DIFICLIR 200 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - DIFICLIR 200 mg
DIFICLIR filmom obalené tablety je indikovaný na liečbu infekcií Clostridioides difficile (CDI), taktiež známe ako hnačka vyvolaná C. difficile (CDAD) u dospelých a pediatrických pacientov
s telesnou hmotnosťou minimálne 12,5 kg (pozri časť 4.2 a 5.1).
Je potrebné vziať do úvahy oficiálne nariadenia pre správne používanie antibakteriálnych látok.
Dávkovanie
Dospelí
Obvyklé dávkovanie
Odporúčaná dávka je 200 mg (jedna tableta) podávaných dvakrát denne (raz za 12 hodín) počas 10 dní (pozri časť 5.1).
DIFICLIR 40 mg/ml granulát na perorálnu suspenziu sa môže používať u dospelých, ktorí majú problémy s prehĺtaním tabliet.
Predĺžené pulzné dávkovanie
Jedna 200 mg tableta fidaxomicínu podávaná dvakrát denne počas prvých 5 dní (bez užitia tablety na 6. deň) potom od 7. dňa po 25. deň jedna 200 mg tableta podávaná každý druhý deň (pozri časť 5.1).
Ak sa dávka vynechala, vynechanú dávku treba užiť čo najskôr, alebo ak je už takmer čas na ďalšiu dávku, užitie vynechanej tablety treba úplne vynechať.
Osobitné skupiny pacientov
Populácia starších pacientov
Úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú. Vzhľadom na obmedzené klinické údaje u tejto skupiny pacientov sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú. Vzhľadom na obmedzené klinické údaje u tejto skupiny pacientov sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov s hmotnosťou minimálne 12,5 kg je 200 mg podávaných dvakrát denne (raz za 12 hodín) počas 10 dní za použitia filmom obalených tabliet alebo granulátu na perorálnu suspenziu.
U pacientov s telesnou hmotnosťou menšou než 12,5 kg sa odporúčajú nižšie dávky. Pozri súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) DIFICLIR 40 mg/ml granulát na perorálnu suspenziu.
Spôsob podávania
DIFICLIR je určený na perorálne použitie.
Filmom obalené tablety sa majú užívať vcelku spolu s vodou.
Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Hypersenzitívne reakcie
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane závažného angioedému (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby fidaxomicínom vyskytnú závažné alergické reakcie, liečba sa má ukončiť a majú sa prijať vhodné opatrenia.
Niektorí pacienti s hypersenzitívnymi reakciami uvádzali v anamnéze alergiu na makrolidy. Fidaxomicín sa má používať obozretne u pacientov so známou alergiou na makrolidy.
Porucha funkcie obličiek a pečene
Vzhľadom na obmedzené klinické údaje sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov
so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pseudomembranózna kolitída, fulminantná alebo život ohrozujúca CDI
Vzhľadom na obmedzené klinické údaje sa má fidaxomicín používať obozretne u pacientov
s pseudomembranóznou kolitídou, fulminantnou alebo život ohrozujúcou CDI. Súbežné podávanie silných inhibítorov P-glykoproteínu
Neodporúča sa súbežné podávanie silných inhibítorov P-glykoproteínu, ako je cyklosporín, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, verapamil, dronedarón a amiodarón (pozri časti 4.5 a 5.2). V prípade súbežného podávania fidaxomicínu a silných inhibítorov P-glykoproteínu sa odporúča postupovať opatrne.
Pediatrická populácia
V klinických skúšaniach bol len jeden pediatrický pacient mladší ako 6 mesiacov vystavený fidaxomicínu. Preto treba pri liečbe pacientov mladších ako 6 mesiacov postupovať opatrne.
Testovanie na kolonizáciu C. difficile alebo stanovenie toxínov sa neodporúča u detí mladších ako 1 rok, vzhľadom na vysoký pomer asymptomatickej kolonizácie, pokiaľ nie je prítomná závažná hnačka u detí s rizikovými faktormi stázy ako Hirschsprungova choroba, operovaná análna atrézia alebo ďalšie závažné poruchy (črevnej) motility. Vždy sa majú hľadať alternatívne etiológie a musí sa potvrdiť enterokolitída spôsobená C. difficile.
Účinok inhibítorov P-gp na fidaxomicín
Fidaxomicín je substrátom P-gp. Súbežné podávanie jednorazových dávok inhibítora P-gp, cyklosporínu A a fidaxomicínu spôsobilo u zdravých dobrovoľníkov 4-násobné zvýšenie Cmax a 2- násobné zvýšenie AUC fidaxomicínu a 9,5-násobné zvýšenie Cmax a 4-násobné zvýšenie AUC hlavného aktívneho metabolitu OP-1118. Klinický význam tohto zvýšenia expozície nie je jasný,
a preto sa neodporúča súbežné podávanie silných inhibítorov P-gp, ako je cyklosporín, ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, verapamil, dronedarón a amiodarón (pozri časti 4.4 a 5.2).
Účinok fidaxomicínu na substráty P-gp
Fidaxomicín môže byť miernym až stredným inhibítorom P-gp v čreve.
Fidaxomicín (200 mg dvakrát denne) mal slabý, ale klinicky nevýznamný účinok na expozíciu digoxínu. Nie je však možné vylúčiť väčší účinok na substráty P-gp s nižšou biologickou dostupnosťou, ktoré sú citlivejšie na inhibíciu P-gp v čreve, ako je napríklad dabigatran etexilát.
Účinok fidaxomicínu na iné prenášače
Fidaxomicín nemá klinicky významný účinok na expozíciu rosuvastatínu, ktorý je substrátom pre prenášače OATP2B1 a BCRP. Súbežné podanie 200 mg fidaxomicínu dvakrát denne
s jednorazovou dávkou 10 mg rosuvastatínu zdravým dobrovoľníkom nemalo klinicky signifikantný účinok na AUCinf rosuvastatínu.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
Gravidita
K dispozícii nie sú údaje o použití fidaxomicínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu fidaxomicínu počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa fidaxomicín a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Hoci sa neočakáva žiaden účinok u dojčených novorodencov alebo dojčiat, keďže systémová expozícia fidaxomicínu je nízka, riziko pre novorodencov alebo dojčatá nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť, alebo prerušiť liečbu fidaxomicínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia
pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Fertilita
V hodnotení na potkanoch nemal fidaxomicín žiadny vplyv na plodnosť (pozri časť 5.3).
DIFICLIR nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami bolo vracanie (1,2 %), nauzea (2,7 %) a zápcha (1,2 %). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce účinky spojené s podávaním fidaxomicínu dvakrát denne v liečbe infekcií spôsobených C. difficile podľa triedy orgánových systémov a hlásené najmenej u dvoch pacientov.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100
až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000), nie sú známe (nie je možné určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Časté | Menej časté | Neznáme(z dostupných údajov) |
| Poruchy imunitného systému | vyrážka, svrbenie | hypersenzitivita (angioedém, dyspnoe) | |
| Poruchymetabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla | ||
| Poruchy nervovéhosystému | závrat, bolesť hlavy, dysgeúzia | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | vracanie, nauzea, zápcha | nafúknutie brucha, flatulencia,sucho v ústach |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Akútne alergické reakcie, ako je angioedém a dyspnoe, boli hlásené po uvedení na trh (pozri časti 4.3
a 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť fidaxomicínu sa hodnotila u 136 pacientov vo veku od 0 do < 18 rokov. Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú rovnaké ako u dospelých. Okrem nežiaducich reakcií na liek, ktoré sú uvedené v tabuľke 1, sa zaznamenali dva prípady urtikárie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - DIFICLIR 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: antidiaroiká, črevné antiflogistiká a antiinfektíva, antibiotiká, ATC kód: A07AA12
Mechanizmus účinku
Fidaxomicín je antibiotikum patriace do triedy makrocyklických antibakteriálnych látok.
Fidaxomicín je baktericídny a inhibuje syntézu RNA bakteriálnou RNA polymerázou. Interferuje
s RNA polymerázou v odlišnom mieste než rifamycíny. K inhibícii klostridiálnej RNA polymerázy dochádza pri 20-násobne nižšej koncentrácii než je tomu pri enzýme baktérie E. coli (1 μM oproti 20 μM), čo čiastočne vysvetľuje značnú špecifickosť aktivity fidaxomicínu. Bolo preukázané, že fidaxomicín inhibuje tvorbu spór C. difficile in vitro.
Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vzťahy
Fidaxomicín je lokálne pôsobiaci liek. Keďže ide o lokálne liečivo, nie je možné stanoviť systémové FK/FD vzťahy, avšak z údajov in vitro vyplýva, že baktericídna aktivita fidaxomicínu má časovú závislosť a naznačujú, že čas, kedy koncentrácie fidaxomicínu presahujú MIC, môže byť parametrom viac vypovedajúcim o klinickej účinnosti.
Hraničné hodnoty
Fidaxomicín je lokálne pôsobiaci liek, ktorý nemôže byť použitý na liečbu systémových infekcií,
a teda stanovenie klinickej hraničnej hodnoty citlivosti nie je relevantné. Epidemiologická hraničná hodnota fidaxomicínu a C. difficile, rozlišujúca populáciu divokého typu od izolantov so získanými znakmi rezistencie, je ≥ 1,0 mg/l.
Antimikrobiálne spektrum
Fidaxomicín je antimikrobiálne liečivo s úzkym spektrom účinku a s baktericídnou aktivitou proti
C. difficile. Fidaxomicín má MIC90 0,25 mg/l proti C. difficile a jeho hlavný metabolit, OP-1118 má
MIC90 8 mg/l. Gram negatívne organizmy nie sú vo svojej podstate citlivé na fidaxomicín. Účinok na črevnú flóru
Klinické skúšania preukázali, že liečba fidaxomicínom neovplyvňuje koncentrácie bakteroidov alebo iné hlavné zložky mikroflóry v stolici pacientov s CDI.
Mechanizmus rezistencie
Nie sú známe žiadne prenosné častice, ktoré vyvolajú rezistenciu voči fidaxomicínu. Taktiež nebola zistená žiadna skrížená rezistencia s antibiotikami inej triedy, vrátane β-laktámov, makrolidov, metronidazolu, chinolónov, rifampicínu a vankomycínu. Špecifické mutácie RNA polymerázy sú spojené so zníženou citlivosťou na fidaxomicín.
Klinická účinnosť u dospelých
Účinnosť fidaxomicínu sa hodnotila v dvoch hlavných, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách 3. fázy (štúdia 003 a 004). Fidaxomicín sa porovnával s perorálne podávaným vankomycínom. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo klinické vyliečenie hodnotené po 12 dňoch.
Non-inferiorita fidaxomicínu v porovnaní s vankomycínom bola preukázaná v oboch štúdiách (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2 Súhrnné výsledky štúdií 003 a 004
| Podľa protokolu(PP) | Fidaxomicín (200 mg dvakrát denne počas 10 dní) | Vankomycín (125 mg štyrikrátdenne počas 10dní) | 95 % intervalspoľahlivosti* |
| Klinická liečba | 91,9 %(442/481 pacientov) | 90,2 %(467/518 pacientov) | (-1,8, 5,3) |
| Upravený zámerliečiť (mITT) | Fidaxomicín (200 mgdvakrát denne) | Vankomycín (125 mg štyrikrátdenne) | 95 % intervalspoľahlivosti* |
| Klinická liečba | 87,9 %(474/539 pacientov) | 86,2 %(488/566 pacientov) | (-2,3, 5,7) |
*pre rozdiel v liečbe
Miera recidívy počas 30 dní po liečbe bola hodnotená ako sekundárny koncový ukazovateľ. Miera recidívy (vrátane relapsov) bola výrazne nižšia pri fidaxomicíne (14,1 % oproti 26,0 % s 95 % IS [- 16,8 %, -6,8 %]), tieto štúdie však neboli prospektívne určené na preukázanie prevencie pred opakovanou infekciou novým kmeňom.
Opis populácie pacientov v hlavných klinických skúšaniach u dospelých
V dvoch hlavných klinických skúšaniach u pacientov s CDI bolo 47,9 % (479/999) pacientov (populácia podľa protokolu) ≥ 65 rokov a 27,5 % (275/999) pacientov bolo súbežne liečených antibiotikami počas trvania skúšania. Dvadsaťštyri percent pacientov spĺňalo na začiatku skúšania minimálne jedno z nasledujúcich troch kritérií pre hodnotenie závažnosti: telesná teplota > 38,5 °C, počet leukocytov > 15 000 alebo hodnota kreatinínu ≥ 1,5 mg/dl. Pacienti s fulminantnou kolitídou
a pacienti s viacerými epizódami CDI (definované ako viac než jedna epizóda počas predchádzajúcich 3 mesiacov) boli z týchto skúšaní vylúčení.
Skúšanie s predĺženým pulzným dávkovaním fidaxomicínu (EXTEND)
EXTEND bola randomizovaná, otvorená štúdia, ktorá porovnávala predĺžené pulzné dávkovanie fidaxomicínu s perorálne podávaným vankomycínom. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo trvalé klinické vyliečenie 30 dní po ukončení liečby (55. deň v prípade fidaxomicínu, 40. deň v prípade vankomycínu). Trvalé klinické vyliečenie 30 dní po ukončení liečby bolo signifikantne vyššie pre fidaxomicín v porovnaní s vankomycínom (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3 Výsledky štúdie EXTEND
| Upravený zámerliečiť (mITT) | Fidaxomicín(200 mg dvakrát denne prvých 5 dní, potom 200 mg každý druhý deň) | Vankomycín (125 mg štyrikrát denne počas 10 dní) | 95 % intervalspoľahlivosti* |
| Klinické vyliečenie 30 dní po ukončení liečby | 70,1 %(124/177 pacientov) | 59,2 %(106/179 pacientov) | (1,0, 20,7) |
*pre rozdiel v liečbe
Opis populácie pacientov v skúšaní s predĺženým pulzným dávkovaním fidaxomicínu
Skúšania sa uskutočnilo s dospelými vo veku 60 rokov a staršími. Stredný vek pacientov bol 75. 72 % (257/356) dostávalo počas posledných 90 dní iné antibiotiká. 36,5 % malo závažnú infekciu.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť fidaxomicínu u pediatrických pacientov vo veku 0 až < 18 rokov sa skúmala v multicentrickej, pre skúšajúceho zaslepenej, randomizovanej štúdii s paralelnou skupinou, v ktorej sa 148 pacientov randomizovalo buď k fidaxomicínu, alebo vankomycínu v pomere 2 : 1. Celkovo sa randomizovalo 30 pacientov vo vekovej skupine < 2 roky, 49 pacientov vo vekovej skupine 2 až < 6 rokov, 40 pacientov vo vekovej skupine 6 až < 12 rokov a 29 pacientov vo vekovej skupine 12 až < 18 rokov. Potvrdená klinická odpoveď 2 dni po ukončení liečby bola v skupine s fidaxomicínom a v skupine s vankomycínom podobná (77,6 % vs. 70,5 % s bodovým rozdielom 7,5 % a 95 % IS pre rozdiel [-7,4 %, 23,9 %]). Miera recidívy 30 dní po ukončení liečby bola pri fidaxomicíne numericky nižšia (11,8 % vs. 29,0 %), avšak rozdiel miery nie je štatisticky významný (bodový rozdiel -15,8 % a 95 % IS pre rozdiel [-34,5 %, 0,5 %]). Obe liečby mali podobný bezpečnostný profil.
Absorpcia
Biodostupnosť u ľudí nie je známa. U zdravých dospelých jedincov je Cmax približne 9,88 ng/ml
a AUC0-t je 69,5 ng.hod/ml po podaní 200 mg fidaxomicínu s Tmax 1,75 hodín. U pacientov s CDI majú priemerné maximálne plazmatické koncentrácie fidaxomicínu a jeho hlavného metabolitu OP-1118 tendenciu byť 2- až 6-krát vyššie než u zdravých dospelých jedincov. Po podaní 200 mg fidaxomicínu každých 12 hodín počas 10 dní bola pozorovaná veľmi obmedzená akumulácia fidaxomicínu alebo
OP-1118 v plazme.
Plazmatické koncentrácie Cmax fidaxomicínu boli o 22 % nižšie a plazmatické koncentrácie Cmax OP- 1118 boli o 33 % nižšie po jedle s vysokým obsahom tuku v porovnaní so stavom nalačno, ale rozsah expozície (AUC0-t) bol ekvivalentný.
Fidaxomicín a metabolit OP-1118 sú substráty P-gp.
In vitro štúdie preukázali, že fidaxomicín a jeho metabolit OP-1118 sú inhibítory prenášačov BCRP, MRP2 a OATP2B1, no nebolo zistené, že sú substrátmi. V rámci klinického používania nemá fidaxomicín žiadny klinicky relevantný účinok na expozíciu rosuvastatínu, ktorý je substrátom
pre OATP2B1 a BCRP (pozri časť 4.5). Klinický význam inhibície MRP2 nie je známy. Distribúcia
Distribučný objem u ľudí nie je známy vzhľadom na veľmi obmedzené vstrebávanie fidaxomicínu.
Biotransformácia
Vzhľadom na nízku systémovú absorpciu fidaxomicínu nebola vykonaná žiadna rozsiahla analýza metabolitov v plazme. Hlavný metabolit OP-1118 sa vytvára prostredníctvom hydrolýzy izobutyrylesteru. In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že tvorba OP-1118 nie je závislá na enzýmoch CYP450. Tento metabolit taktiež vykazuje antimikrobiálnu aktivitu (pozri časť 5.1).
Fidaxomicín neindukuje ani neinhibuje enzýmy CYP450 in vitro.
Eliminácia
Po jednorazovej dávke 200 mg fidaxomicínu bola väčšia časť podanej dávky (viac ako 92 %) zachytená v stolici ako fidaxomicín alebo jeho metabolit OP-1118 (66 %). Hlavné eliminačné cesty systémovo dostupného fidaxomicínu neboli dosiaľ popísané. Eliminácia močom je zanedbateľná
(< 1 %). V ľudskom moči boli zaznamenané len veľmi nízke hladiny OP-1118 a žiaden fidaxomicín. Polčas rozpadu fidaxomicínu je približne 8 – 10 h.
Osobité skupiny pacientov
Starší ľudia
Zdá sa, že plazmatické hladiny sú zvýšené u starších pacientov (vek ≥ 65 rokov). Hladiny fidaxomicínu a OP-1118 boli približne 2-krát väčšie u pacientov ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi
< 65 rokov. Tento rozdiel nie je považovaný za klinicky významný.
Pediatrická populácia
Po podaní filmom obalených tabliet boli priemerné (SD) hladiny v plazme u pediatrických pacientov vo veku 6 až < 18 rokov po 1 až 5 hodinách po podaní dávky 48,53 (69,85) ng/ml pre fidaxomicín
a 143,63 (286,31) ng/ml pre jeho hlavný metabolit OP-1118.
Zápalové črevné ochorenie
Údaje z otvorenej štúdie s jednou skupinou dospelých pacientov s CDI so súbežným zápalovým ochorením čriev (IBD) neukázali významný rozdiel v plazmatických koncentráciách fidaxomicínu alebo jeho hlavného metabolitu OP-1118 u pacientov s IBD v porovnaní s pacientami bez IBD v iných štúdiách. Maximálne plazmatické hladiny fidaxomicínu a OP-1118 u pacientov s CDI so súbežným IBD boli v rozmedzí hodnôt, ktoré boli zistené u pacientov s CDI bez IBD.
Porucha funkcie pečene
Obmedzené údaje od dospelých pacientov s anamnézou chronickej aktívnej cirhózy pečene
z klinických skúšaní fázy III ukázali, že priemerné plazmatické hladiny fidaxomicínu môžu byť približne 2-krát vyššie a priemerné plazmatické hladiny OP-1118 približne 3-krát vyššie ako
u pacientov bez cirhózy.
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené údaje od dospelých pacientov naznačujú, že neexistuje výrazný rozdiel v plazmatickej koncentrácii fidaxomicínu alebo OP-1118 medzi pacientmi so zníženou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) a pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 50 ml/min).
Pohlavie, hmotnosť a rasa
Obmedzené údaje naznačujú, že pohlavie, hmotnosť alebo rasa nemajú žiadny významný vplyv na koncentráciu fidaxomicínu alebo OP-1118 v plazme.
