MINJUVI 200 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Liek MINJUVI je indikovaný v kombinácii s lenalidomidom, po ktorom nasleduje monoterapia liekom MINJUVI na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým lymfómom z B-buniek (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), ktorí nespĺňajú podmienky pre autológnu transplantáciu kmeňových buniek (autologous stem-cell transplant, ASCT).

Liek MINJUVI je indikovaný v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom na liečbu dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom (FL) (1.-3a. stupňa) po minimálne jednej línii systémovej liečby.

Liek MINJUVI musí podávať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami s liečbou pacientov s rakovinou.

Odporúčaná premedikácia

Premedikácia na zníženie rizika reakcií súvisiacich s infúziou sa má podať 30 minút až 2 hodiny pred infúziou tafasitamabu. U pacientov, u ktorých sa nevyskytli reakcie súvisiace s infúziou počas prvých 3 infúzií, je premedikácia voliteľná pri následných infúziách.

Premedikácia môže zahŕňať antipyretiká (napr. paracetamol), blokátory receptorov histamínu H1 (napr. difenhydramín), blokátory receptorov histamínu H2 (napr. cimetidín) a/alebo glukokortikosteroidy (napr. metylprednizolón).

Liečba reakcií súvisiacich s infúziou

Ak sa vyskytne reakcia súvisiaca s infúziou (2. stupeň a vyššia), podávanie infúzie sa má prerušiť. Okrem toho sa má začať vhodná liečba príznakov. Po vymiznutí alebo znížení prejavov a príznakov na 1. stupeň možno pokračovať v infúzii lieku MINJUVI pri zníženej rýchlosti infúzie (pozri tabuľku č. 1).

Ak sa u pacienta vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou 1. až 3. stupňa, pred podaním následných infúzií tafasitamabu sa má podať premedikácia.

Kombinácia s lenalidomidom

Keďže liek MINJUVI je indikovaný v kombinácii s lenalidomidom, odporúčania týkajúce sa podávania profylaktických antitrombotík si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) pre lenalidomid.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka pri liečbe dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym DLBCL Odporúčaná dávka lieku MINJUVI je 12 mg na kg telesnej hmotnosti podávaná ako intravenózna infúzia podľa nasledujúceho harmonogramu:

• 1. cyklus: infúzia v 1., 4., 8., 15. a 22. deň cyklu,

• 2. a 3. cyklus: infúzia v 1., 8., 15. a 22. deň každého cyklu,

• 4. cyklus až do progresie ochorenia: infúzia v 1. a 15. deň každého cyklu. Každý cyklus trvá 28 dní.

  Okrem toho si majú pacienti samostatne podávať kapsuly lenalidomidu v odporúčanej začiatočnej dávke 25 mg denne v 1. až 21. deň každého cyklu. Začiatočná dávka a následné dávkovanie sa môžu upraviť podľa SPC lenalidomidu.

  Liek MINJUVI v kombinácii s lenalidomidom sa podáva najviac dvanásť cyklov.

  Liečba lenalidomidom sa má ukončiť po maximálne dvanástich cykloch kombinovanej liečby. Pacienti majú pokračovať v podávaní infúzií lieku MINJUVI ako samostatnej látky v 1. a 15. deň každého 28-dňového cyklu, až kým sa nevyskytne progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita.

  Odporúčaná dávka pri liečbe dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym FL po

  minimálne jednej línii systémovej liečby

  Odporúčaná dávka lieku MINJUVI je 12 mg na kg telesnej hmotnosti podávaná vo forme intravenóznej infúzie podľa nasledovného harmonogramu:

• 1. až 3. cyklus: infúzia na 1., 8., 15. a 22. deň každého cyklu.

• 4. až 12. cyklus: infúzia na 1. a 15. deň každého cyklu. Každý cyklus trvá 28 dní.

  Odporúčaná začiatočná dávka rituximabu je 375 mg/m² podávaná vo forme intravenóznej infúzie podľa nasledovného harmonogramu:

• 1. cyklus: infúzia na 1., 8., 15. a 22. deň.

• 2. až 5. cyklus: infúzia na 1. deň každého cyklu.

  Každý cyklus trvá 28 dní. Informácie o spôsobe podávania a premedikácii ako aj profylaktickej liečbe si prečítajte v SPC pre intravenózne liekové formy rituximabu.

  Okrem toho majú pacienti samostatne užívať kapsuly lenalidomidu v odporúčanej začiatočnej dávke 20 mg denne na 1. až 21. deň každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a následné dávkovanie sa môžu upraviť podľa SPC lenalidomidu.

  Liek MINJUVI v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom sa podáva maximálne počas dvanástich cyklov pre liek MINJUVI a lenalidomid a piatich cyklov pre rituximab. Liečba rituximabom sa má po piatich cykloch kombinovanej liečby ukončiť. Pacienti majú naďalej dostávať infúzie lieku MINJUVI v kombinácii s perorálne podávaným lenalidomidom až do dvanásteho cyklu. Liečba tafasitamabom

  a lenalidomidom sa má po maximálne dvanástich cykloch ukončiť.

  Úpravy dávok

  V tabuľke č. 1 sú uvedené úpravy dávky pre liek MINJUVI v prípade nežiaducich reakcií. Úpravy dávky lenalidomidu nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností lieku pre lenalidomid.

  Tabuľka č. 1: Úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií

  Nežiaduca reakcia	Závažnosť	Úprava dávky
  Reakcie súvisiace s infúziou	2. stupeň (stredný)	pri 50 % rýchlosti, pri ktorej sa reakcia vyskytla. Ak sa u pacienta do 1 hodiny nevyskytne ďalšia reakcia a životné funkcie sú stabilné, rýchlosť infúzie sa môže zvýšiť každých 30 minút podľaznášanlivosti maximálne na rýchlosť, pri ktorej sa reakcia vyskytla.
  	3. stupeň (závažný)	pri 25 % rýchlosti, pri ktorej sa reakcia vyskytla. Ak sa u pacienta do 1 hodiny nevyskytne ďalšia reakcia a životné funkcie sú stabilné, rýchlosť infúzie sa môže zvýšiť každých 30 minút podľa znášanlivosti maximálnena 50 % rýchlosti, pri ktorej sa reakcia vyskytla.
  	4. stupeň (život ohrozujúci)
  Myelosupresia	Počet krvných doštičiek nižší ako 50 000/μl	v zníženej dávke, ak sa krvné doštičky vrátia na ≥ 50 000/μl. Úpravy dávkovania sú uvedené v súhrnecharakteristických vlastností lieku pre lenalidomid.
  	Počet neutrofilov nižší ako 1 000/μl po dobu najmenej 7 dníalebopočet neutrofilov nižší ako 1 000/μl so zvýšením	v zníženej dávke, ak sa neutrofily vrátia na ≥ 1 000/μl. Úpravy dávkovania sú

  • Okamžite prerušte infúziu liekom MINJUVI a liečte prejavy a príznaky.

  • Keď prejavy a príznaky ustúpia alebo sa znížia na 1. stupeň, pokračujte v infúzii lieku MINJUVI maximálne

  • Okamžite prerušte infúziu liekom MINJUVI a liečte prejavy a príznaky.

  • Keď prejavy a príznaky ustúpia alebo sa znížia na 1. stupeň, pokračujte v infúzii lieku MINJUVI maximálne

  • Ak sa po opätovnom pokuse reakcia vráti, okamžite zastavte infúziu.

  • Okamžite zastavte infúziu a natrvalo ukončite podávanie lieku MINJUVI.

  • Vysaďte liek MINJUVI a lenalidomid a každý týždeň monitorujte celkový krvný obraz, kým počet krvných doštičiek nebude 50 000/μl alebo vyšší.

  • Pokračujte v užívaní lieku MINJUVI v rovnakej dávke a lenalidomidu

  • Vysaďte liek MINJUVI a lenalidomid a každý týždeň monitorujte celkový krvný obraz, kým počet neutrofilov nebude 1 000/μl alebo vyšší.

  • Pokračujte v užívaní lieku MINJUVI v rovnakej dávke a lenalidomidu

  Nežiaduca reakcia	Závažnosť	Úprava dávky
  	telesnej teploty na 38 °C alebo viacalebopočet neutrofilov nižší ako 500/μl	uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre lenalidomid.

  Osobitné skupiny pacientov

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť lieku MINJUVI u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

  K dispozícii nie sú žiadne údaje.

  Starší pacienti

  U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky.

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odporúčaných dávkach u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

  Porucha funkcie pečene

  U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odporúčaných dávkach u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.

  Spôsob podávania

  Liek MINJUVI je určený na intravenózne použitie po rekonštitúcii a zriedení.

• Pri prvej infúzii 1. cyklu má byť rýchlosť intravenóznej infúzie 70 ml/h počas prvých 30 minút. Potom sa má rýchlosť infúzie zvýšiť, aby sa dokončila prvá infúzia v priebehu 2,5 hodiny.

• Všetky následné infúzie sa majú podať v priebehu 1,5 až 2 hodín.

• V prípade nežiaducich reakcií zvážte odporúčané úpravy dávky uvedené v tabuľke č. 1.

• Liek MINJUVI sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi prostredníctvom tej istej infúznej súpravy.

• Liek MINJUVI sa nesmie podávať ako intravenózna rýchla injekcia ani bolus.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s infúziou

Môžu sa vyskytnúť reakcie súvisiace s infúziou, ktoré boli hlásené častejšie počas prvej infúzie (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť počas celej infúzie pozorne sledovaní. Pacientov je potrebné poučiť, aby kontaktovali svojich zdravotníckych pracovníkov, ak sa u nich vyskytnú prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou vrátane horúčky, zimnice, vyrážky alebo problémov s dýchaním do 24 hodín od podania infúzie. Pred začatím infúzie tafasitamabu sa má pacientom podať premedikácia. Na základe

závažnosti reakcie súvisiacej s infúziou sa má podávanie infúzie tafasitamabu prerušiť alebo ukončiť a má sa začať príslušná liečba (pozri časť 4.2).

Myelosupresia

Liečba tafasitamabom môže spôsobiť závažnú a/alebo ťažkú myelosupresiu vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie (pozri časť 4.8). Kompletný krvný obraz sa má monitorovať počas celej liečby a pred podaním každého liečebného cyklu. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má infúzia tafasitamabu vysadiť (pozri tabuľku č. 1). Úpravy dávkovania sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku pre lenalidomid.

Neutropénia

Počas liečby tafasitamabom bola hlásená neutropénia vrátane febrilnej neutropénie. Je potrebné zvážiť podanie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factors,

G-CSF), najmä u pacientov s neutropéniou 3. alebo 4. stupňa. Všetky príznaky alebo prejavy vzniku infekcie je potrebné predvídať, vyhodnotiť a liečiť.

Trombocytopénia

Počas liečby tafasitamabom bola hlásená trombocytopénia. Je potrebné zvážiť vysadenie súbežných liekov, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania (napr. inhibítory krvných doštičiek, antikoagulanciá).

Pacientov treba poučiť, aby okamžite hlásili prejavy alebo príznaky modrín alebo krvácania.

Infekcie

Smrteľné a závažné infekcie vrátane oportúnnych infekcií sa vyskytli u pacientov počas liečby tafasitamabom. Tafasitamab sa má podávať pacientom s aktívnou infekciou iba vtedy, ak je infekcia primerane liečená a dobre kontrolovaná. Pacienti s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií môžu byť vystavení zvýšenému riziku infekcie a majú byť primerane monitorovaní.

Pacientov je potrebné poučiť, aby kontaktovali svojich zdravotníckych pracovníkov, ak sa vyskytne horúčka alebo iný dôkaz o možnej infekcii, ako je zimnica, kašeľ alebo bolesť pri močení.

Progresívna multifokálna encefalopatia

Počas kombinovanej liečby tafasitamabom sa hlásila progresívna multifokálna encefalopatia (PML). U pacientov sa má monitorovať výskyt nových alebo zhoršenie neurologických príznakov alebo prejavov, ktoré by mohli naznačovať PML. Príznaky PML sú nešpecifické a môžu sa líšiť v závislosti od postihnutej oblasti mozgu. Zahŕňajú zmenený mentálny stav, stratu pamäti, poruchu reči, motorické deficity (hemiparéza alebo monoparéza), ataxiu končatín, ataxiu chôdze a vizuálne príznaky ako je hemianopia a diplopia. Ak existuje podozrenie na PML, ďalšie podávanie tafasitamabu sa musí ihneď prerušiť. Má sa zvážiť odporučenie navštíviť neurológa. Vhodné diagnostické opatrenia môžu zahŕňať sken MRI, testovanie mozgovomiechového moku ohľadne JC vírusovej DNA a opakované neurologické vyhodnotenia. Ak sa potvrdí PML, podávanie sa musí natrvalo ukončiť.

Syndróm z rozpadu nádoru

U pacientov s vysokou nádorovou záťažou a rýchlo proliferujúcim nádorom môže byť zvýšené riziko syndrómu rozpadu nádoru. Počas liečby tafasitamabom sa hlásil syndróm z rozpadu nádoru. Pred liečbou tafasitamabom sa majú prijať vhodné opatrenia/profylaxia v súlade s miestnymi odporúčaniami. Počas liečby tafasitamabom sa má u pacientov dôkladne monitorovať výskyt syndrómu rozpadu nádoru.

CD19-negatívne alebo CD20-negatívne ochorenie

U pacientov s CD19-negatívnym alebo CD20-negatívnym FL liečených tafasitamabom v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom nie sú k dispozícii žiadne údaje, a je možné, že u pacientov

s CD19-negatívnym alebo CD20-negatívnym FL môže byť prínos nižší ako u pacientov

s CD19-pozitínym a CD20-pozitívnym FL. U pacientov s CD19-negatívnym alebo CD20-negatívnym FL je potrebné zohľadniť potenciálne riziká a prínosy súvisiace s liečbou tafasitamabom v kombinácii s lenalidomidom a rituximabom.

Očkovanie

Bezpečnosť očkovania živými vakcínami po liečbe tafasitamabom nebola skúmaná a očkovanie živými vakcínami sa neodporúča súbežne s liečbou tafasitamabom.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 37,0 mg sodíka na 5 injekčných liekoviek (dávka pre pacienta s telesnou hmotnosťou 83 kg), čo zodpovedá 1,85 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Tento liek obsahuje 5,0 mg polysorbátu 20 v 5 injekčných liekovkách. Polysorbát 20 môže vyvolať alergické reakcie.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Liečba tafasitamabom v kombinácii s lenalidomidom sa nemá začať u pacientok, pokiaľ nie je vylúčené tehotenstvo. Pozrite si aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre lenalidomid.

Ženy v plodnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy v plodnom veku majú byť poučené, že majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby tafasitamabom a najmenej 3 týždne po skončení liečby.

Gravidita

Neuskutočnili sa štúdie reprodukčnej toxicity a vývinu tafasitamabu.

Nie sú k dispozícii údaje o použití tafasitamabu u gravidných žien. Je však známe, že IgG prechádza placentou a tafasitamab môže spôsobiť depléciu B-buniek plodu na základe farmakologických vlastností (pozri časť 5.1). V prípade expozície počas gravidity sa má u novorodencov monitorovať deplécia B-buniek a vakcinácie živými vakcínami proti vírusom sa majú odložiť, až kým sa počet

B-buniek dieťaťa nevráti na normálnu hodnotu (pozri časť 4.4).

Tafasitamab sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Lenalidomid môže spôsobiť embryofetálne poškodenie a je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity počas užívania lenalidomidu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tafasitamab vylučuje do ľudského mlieka. Je však známe, že materský IgG sa vylučuje do materského mlieka. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití tafasitamabu u dojčiacich žien a riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Ženy majú byť poučené, aby počas liečby tafasitamabom a aspoň 3 mesiace po poslednej dávke nedojčili.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na vyhodnotenie účinku tafasitamabu na fertilitu. V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u zvierat neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri časť 5.3).

Liek MINJUVI nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov používajúcich tafasitamab však bola hlásená únava, čo je potrebné vziať do úvahy v prípade vedenia vozidla alebo obsluhy strojov.

Súhrn profilu bezpečnosti

Pacienti s recidivujúcim alebo refraktérnym DLBCL

Bezpečnosť tafasitamabu u pacientov s DLBCL sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 2 s jednou skupinou L-MIND s 81 pacientmi s recidivujúcim alebo refraktérnym DLBCL. Pacienti dostávali tafasitamab 12 mg/kg intravenózne v kombinácii s lenalidomidom počas maximálne

12 cyklov, po čom nasledovala monoterapia tafasitamabom až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Medián trvania expozície tafasitamabu bol 7,7 mesiaca.

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli: infekcie (73 %), neutropénia (51 %), asténia (40 %), anémia (36 %), hnačka (36 %), trombocytopénia (31 %), kašeľ (26 %), periférny edém (24 %), pyrexia (24 %), znížená chuť do jedla (22 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli infekcia (26 %) vrátane pneumónie (7 %) a febrilná neutropénia (6 %).

Trvalé ukončenie liečby tafasitamabom z dôvodu nežiaducej reakcie sa vyskytlo u 15 % pacientov.

Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby tafasitamabom boli infekcie a nákazy (5 %), poruchy nervového systému (2,5 %) a poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (2,5 %).

Frekvencia úpravy dávky alebo prerušenia v dôsledku nežiaducich reakcií bola 65 %. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby tafasitamabom boli poruchy krvi a lymfatického systému (41 %).

Pacienti s recidivujúcim alebo refraktérnym FL po minimálne jednej línii systémovej liečby Bezpečnosť tafasitamabu u pacientov s FL sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii inMIND fázy 3 s 652 pacientmi vrátane

546 účastníkov s recidivujúcim alebo refraktérnym (R/R) folikulovým lymfómom a 106 účastníkov s R/R lymfómom marginálnej zóny. Pacienti dostávali tafasitamab 12 mg/kg (n = 327) alebo placebo (n = 325) intravenózne v kombinácii s rituximabom 375 mg/m² intravenózne (počas maximálne

5 cyklov) a lenalidomid 20 mg perorálne (počas maximálne 12 cyklov). Liečba tafasitamabom sa ukončila po 12 cykloch. U pacientov, ktorí dostávali tafasitamab, bolo 83 % vystavených účinku 6 mesiacov alebo dlhšie. Medián trvania expozície tafasitamabu bol 322 dní.

V štúdii inMIND boli najčastejšie nežiaduce reakcie infekcie (68 %) vrátane vírusových infekcií (41 %) a bakteriálnych infekcií (27 %), neutropénia (57 %), vyrážka (36,4 %), asténia (34,9 %), pyrexia (19 %), trombocytopénia (17 %), anémia (17 %), reakcia súvisiaca s infúziou (15,9 %), pruritus (15,6 %) a bolesť hlavy (10,4 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli infekcie (26 %) vrátane vírusových infekcií (13 %) a bakteriálnych infekcií (6 %), febrilná neutropénia (2,8 %), akútne poškodenie obličiek (2,8 %) a pyrexia (1,8 %).

Trvalé ukončenie liečby tafasitamabom z dôvodu nežiaducej reakcie sa vyskytlo u 11,6 % pacientov. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby tafasitamabom boli vírusové infekcie (2,4 %) vrátane ochorenia COVID-19 (1,5 %) a zápalu pľúc z dôvodu ochorenia COVID-19 (1,2 %), reakcia súvisiaca s infúziou (0,9 %) a pyrexia (0,9 %).

Frekvencia úpravy dávky tafasitamabu alebo prerušenia v dôsledku nežiaducich reakcií bola 74,9 %. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k úprave dávky tafasitamabu a prerušeniu liečby boli neutropénia (38,8 %) a vírusové infekcie (23,9 %) vrátane ochorenia COVID-19 (21,1 %) a zápalu pľúc z dôvodu ochorenia COVID-19 (3,7 %).

Súhrnný zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené po tafasitamabe v klinických skúšaniach sú zoradené podľa tried orgánových systémov databázy MedDRA a podľa frekvencie.

Frekvencie nežiaducich reakcií z klinických skúšaní sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí všetkých príčin, kde časť udalostí nežiaducich reakcií môže mať iné príčiny ako liek, napr. ochorenie, iné lieky alebo nesúvisiace príčiny. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10); časté

(≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 2: Nežiaduce reakcie u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym DLBCL, ktorí používali tafasitamab v kombinácii s lenalidomidom v klinickom skúšaní MOR208C203 (L-MIND)

+ Ďalšie informácie o tejto nežiaducej reakcii sú uvedené v nasledujúcom texte.

++ Asténia zahŕňa asténiu, únavu a malátnosť.

V porovnaní s výskytom pri kombinovanej liečbe s lenalidomidom sa výskyt nehematologických nežiaducich reakcií pri monoterapii tafasitamabom znížil najmenej o 10 % pre zníženú chuť do jedla, asténiu, hypokaliémiu, zápchu, nevoľnosť, svalové kŕče, dyspnoe a zvýšenie C-reaktívneho proteínu.

Tabuľka č. 3: Nežiaduce reakcie u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym FL, ktorí dostávali tafasitamab v kombinácii s rituximabom a lenalidomidom v štúdii INCMOR 0208-301 (inMIND)

a Závažnosť nežiaducich reakcií sa hodnotila na základe terminológie CTCAE definujúcej 1. stupeň 1 = mierna,

2. stupeň 2 = stredne závažná, 3. stupeň 3 = závažná, 4. stupeň 4 = život ohrozujúca a 5.stupeň = smrť.

^bZahŕňa vírusovú infekciu, ochorenie COVID-19, zápal pľúc z dôvodu ochorenia COVID-19, koronavírusovú infekciu, pozitívny test na koronavírus, chorioretinitídu zapríčinenú cytomegalovírusom, reaktiváciu infekcie zapríčinenej cytomegalovírusom, gastroenteritídu zapríčinenú rotavírusom, genitálny herpes, hepatitídu B, herpes oka, herpes simplex, reaktiváciu herpes simplex, infekciu zapríčinenú Herpes vírusom, herpes zoster, reaktiváciu herpes zoster, chrípku, vírusovú laryngitídu, herpes v nose, norovírusovú infekciu, orálny herpes, infekciu zapríčinenú vírusom parainfluenzy, vírusovú pneumóniu, progresívnu multifokálnu leukoencefalopatiu, infekciu zapríčinenú respiračným syncyciálnym vírusom, pozitívny test na respirovírus, infekciu zapríčinenú rinovírusom, kožný papilóm, pneumóniu zapríčinenú Varicella zoster, infekciu zapríčinenú vírusom Varicella zoster a vírusovú infekciu horných dýchacích ciest.

^cZahŕňa bakteriálnu infekciu, infekciu brucha, absces, apendicitídu, asymptomatickú bakteriúriu, atypickú pneumóniu, bakteriémiu, bakteriálnu sepsu, absces prsníka, bronchopulmonálnu aspergilózu, gastroenteritídu zapríčinenú Campylobacter, infekciu zapríčinenú Campylobacter, karbunkul, infekciu v mieste zavedenia katétra, celulitídu, cholecystitídu, chronickú sinusitídu, kolitídu zapríčinenú Clostridium difficile, infekciu zapríčinenú Clostridium difficile, infekciu zapríčinenú Corynebacterium, infekciu súvisiacu s pomôckou, divertikulitídu, infekciu ucha, infekciu ušného laloku, empyém, bakteriémiu zapríčinenú Enterobacter, eryzipel, erytrazmu, infekciu zapríčinenú Escherichia, sepsu zapríčinenú Escherichia, infekciu oka, folikulitídu, furunkul, bakteriémiu zapríčinenú Haemophilus, infekciu zapríčinenú Haemophilus, gastritídu zapríčinenú Helicobacter, infekciu zapríčinenú Helicobacter, infikovanú cystu, infikovanú dermálnu cystu, infekciu dolných dýchacích ciest, infekciu zapríčinenú

Moraxella, infekciu zapríčinenú Mycobacterium chelonae, myoperikarditídu, myringitídu, zápal vonkajšieho ucha, zápal stredného ucha, perineálnu infekciu, periodontitídu bakteriálnu peritonitídu, pneumóniu zapríčinenú Pneumocystis jirovecii, pneumóniu zapríčinenú Moraxella, pneumokokovú pneumóniu, streptokokovú pneumóniu, infekciu pooperačnej rany, proktitídu, prostatitídu, pseudomonádovú sepsu, pseudomonádovú infekciu kože, infekciu zapríčinenú Pseudomonas, pľúcnu sepsu, dentálnu pulpitídu, pyelonefritídu, salmonelózu, septický šok, sinusitídu, infekciu kože, infekciu mäkkého tkaniva, stafylokokovú bakteriémiu, stafylokokovú infekciu, absces zuba, infekciu zuba, infekciu močových ciest, urosepsu, vaginálnu infekciu a infekciu rany.

d Zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov.

e Zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek.

f Zahŕňa anémiu a znížený hematokrit.

g Zahŕňa bolesť brucha, brušný diskomfort, bolesť v podbrušku, bolesť v hornej časti brucha a gastrointestinálnu bolesť.

h Zahŕňa vyrážku, erytémovú vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, pruritickú vyrážku, pustulóznu vyrážku, vezikulárnu vyrážku a urtikáriu.

i Zahŕňa asténiu, malátnosť a únavu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia

Liečba tafasitamabom môže spôsobiť závažnú alebo ťažkú myelosupresiu vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie (pozri časti 4.2 a 4.4).

V štúdii L-MIND sa myelosupresia (t. j. neutropénia, febrilná neutropénia, trombocytopénia, leukopénia, lymfopénia alebo anémia) vyskytla u 65,4 % pacientov liečených tafasitamabom. Myelosupresia viedla k prerušeniu liečby tafasitamabom u 41 % a k ukončeniu liečby tafasitamabom u 1,2 %.

V štúdii inMIND sa myelosuppresia (t. j. neutropénia, febrilná neutropénia, trombocytopénia, leukopénia, lymfopénia alebo anémia) vyskytla u 63,3 % pacientov liečených tafasitamabom, lenalidomidom a rituximabom (skupina s tafasitamabom) a 63,1 % pacientov liečených lenalidomidom a rituximabom (skupina s placebom). Hematologické nežiaduce reakcie 4. stupňa zahŕňali neutropéniu, trombocytopéniu a febrilnú neutropéniu. Myelosupresia viedla k prerušeniu liečby tafasitamabom u 42,8 % a k ukončeniu liečby tafasitamabom u 1,5 %.

Myelosupresia bola liečená redukciou alebo prerušením lenalidomidu, prerušením tafasitamabu a/alebo rituximabu. Okrem toho sa závažná neutropénia liečila podaním G-CSF (pozri časti 4.2 a 4.4).

Neutropénia/febrilná neutropénia

V štúdii L-MIND bol výskyt neutropénie 51 %. Výskyt neutropénie 3. alebo 4. stupňa bol 49 %

a febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa 12 %. Medián trvania akejkoľvek nežiaducej reakcie neutropénie bol 8 dní (rozsah 1 – 222 dní); medián času do nástupu prvého výskytu neutropénie bol 49 dní (rozsah 1 – 994 dní).

V štúdii inMIND bol výskyt neutropénie 56,9 % v skupine s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a 54,2 % v skupine s placebom (lenalidomid a rituximab). Výskyt neutropénie 3. alebo

4. stupňa bol 46,8 % v skupine s tafasitamabom a 45,5 % v skupine s placebom. Výskyt febrilnej neutropénie 3. stupňa alebo 4. stupňa bol 4,3 % v skupine s tafasitamabom a 3,4 % v skupine

s placebom. Medián trvania akejkoľvek nežiaducej reakcie neutropénie bol 11 dní (rozsah 1 - 433 dní). Medián trvania febrilnej neutropénie bol 5 dní (rozsah 1 – 57 dní); medián času do nástupu prvého výskytu neutropénie bol 57 dní (rozsah 1 – 338 dní); medián času do nástupu prvého výskytu febrilnej neutropénie bol 77 dní (rozsah 3 – 304 dní).

Trombocytopénia

V štúdii L-MIND bol výskyt trombocytopénie 31 %. Výskyt trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa bol 17 %. Medián trvania akejkoľvek nežiaducej reakcie trombocytopénie bol 11 dní (rozsah 1 – 470 dní); medián času do nástupu prvého výskytu trombocytopénie bol 71 dní (rozsah 1 – 358 dní).

V štúdii inMIND bol výskyt trombocytopénie 17,1 % v skupine s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a 20,6 % v skupine s placebom (lenalidomid a rituximab). Výskyt trombocytopénie 3. stupňa alebo 4. stupňa bol 6,4 % v skupine s tafasitamabom a 9,8 % v skupine

s placebom. Medián trvania trombocytopénie bol 16 dní (rozsah 2 – 434 dní); medián času do nástupu prvého výskytu trombocytopénie bol 33 dní (rozsah 1 – 324 dní).

Anémia

V štúdii L-MIND bol výskyt anémie 36 %. Výskyt anémie 3. alebo 4. stupňa bol 7 %. Medián trvania akejkoľvek nežiaducej anemickej reakcie bol 15 dní (rozsah 1 – 535 dní); medián času do nástupu prvej anémie bol 49 dní (rozsah 1 – 1 129 dní).Keď pacienti v štúdii L-MIND prešli z tafasitamabu

a lenalidomidu v kombinovanej liečebnej fáze na tafasitamab samotný v rozšírenej fáze monoterapie, výskyt hematologických udalostí sa znížil najmenej o 20 % pri neutropénii, trombocytopénii a anémii; pri monoterapii tafasitamabom nebol hlásený žiadny výskyt febrilnej neutropénie (pozri

časti 4.2 a 4.4).

V štúdii inMIND bol výskyt anémie 17,1 % v skupine s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid

a rituximab) a 14,5 % v skupine s placebom (lenalidomid a rituximab). Výskyt anémie 3. stupňa alebo

4. stupňa bol 6,4 % v skupine s tafasitamabom a 6,5 % v skupine s placebom. Medián trvania akejkoľvek nežiaducej reakcie anémie bol 23 dní (rozsah 1 – 432 dní); medián času do nástupu prvého výskytu anémie bol 49 dní (rozsah 1 – 274 dní).

Infekcie

V štúdii L-MIND sa infekcie vyskytli u 73 % pacientov. Výskyt infekcií 3. alebo 4. stupňa bol 28 %. Najčastejšie hlásenými infekciami 3. alebo vyššieho stupňa boli pneumónia (7 %), infekcie dýchacích ciest (4,9 %), infekcie močových ciest (4,9 %) a sepsa (4,9 %). Infekcia bola smrteľná

u < 1 % pacientov (pneumónia) do 30 dní od poslednej liečby.

Medián času do prvého nástupu infekcie 3. alebo 4. stupňa bol 62,5 dňa (4 – 1 014 dní). Medián trvania akejkoľvek infekcie bol 11 dní (1 – 392 dní).

Infekcia viedla k prerušeniu podávania tafasitamabu u 27 % a k ukončeniu podávania tafasitamabu u 4,9 % pacientov.

V štúdii inMIND sa infekcie vyskytli u 52,3 % pacientov v skupine s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a u 45,2 % v skupine s placebom (lenalidomid a rituximab). Vírusové infekcie sa vyskytli u 41,3 % pacientov v skupine s tafasitamabom a 32 % v skupine s placebom. Bakteriálne infekcie sa vyskytli u 27,2 % pacientov v skupine s tafasitamabom a 25,2 % v skupine s placebom. Výskyt vírusových infekcií 3. alebo 4. stupňa bol 11,6 % v skupine s tafasitamabom

a 4,6 % v skupine s placebom. Výskyt bakteriálnych infekcií 3. alebo 4. stupňa bol 7,6 % v skupine s tafasitamabom a 7,7 % v skupine s placebom. Infekcie boli smrteľné u 3 pacientov v skupine

s tafasitamabom (dva prípady ochorenia COVID-19 a jeden prípad sepsy).

Medián času do prvého nástupu akejkoľvek infekcie ≥ 3. stupňa bol 10 dní (2 – 311 dní). Odporúčania týkajúce sa liečby infekcií sú uvedené v časti 4.4.

Reakcie súvisiace s infúziou

V štúdii L-MIND sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 6 % pacientov. Všetky reakcie súvisiace s infúziou boli 1. stupňa a ustúpili v deň výskytu. Osemdesiat percent týchto reakcií sa vyskytlo počas 1. alebo 2. cyklu.

V štúdii inMIND sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 15,9 % pacientov v skupine

s tafasitamabom (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a u 15,1 % v skupine s placebom (lenalidomid a rituximab). Reakcie súvisiace s infúziou 3. stupňa sa vyskytli u 6,1 % pacientov v skupine

s tafasitamabom. V skupine s tafasitamabom sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 15,3 % pacientov počas 1. cyklu, u 1,3 % pacientov počas 2. cyklu a u 0,3 % pacientov počas 3. cyklu. Medzi príznaky patrili zimnica, návaly tepla, dyspnoe, hypertenzia a vyrážka (pozri časti 4.2 a 4.4).

Imunogenicita

U 245 pacientov liečených tafasitamabom v úvodných klinických štúdiách neboli pozorované žiadne protilátky proti tafasitamabu, ktoré by sa vyskytli počas liečby, alebo ktorých hladiny by boli zvýšené počas liečby. Už existujúce protilátky proti tafasitamabu boli zistené u 17/245 pacientov (6,9 %) bez vplyvu na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť tafasitamabu.

Protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) boli testované u 327 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym folikulovým lymfómom alebo recidivujúcim lymfómom marginálnej zóny, ktorí dostávali tafasitamab v štúdii inMIND. Výskyt ADA vyskytujúcich sa počas liečby tafasitamabom bol 0,9 % (3/327) určený použitím mostíkovej enzýmovej imunoabsorpčnej analýzy.

Neboli detekované žiadne neutralizujúce protilátky. Nezistil sa žiadny zjavný klinicky významný účinok ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnosť alebo účinnosť tafasitamabu počas mediánu trvania liečby 322,5 dní.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Z 81 pacientov liečených v štúdii L-MIND bolo 56 (69 %) pacientov vo veku > 65 rokov. Pacienti vo veku > 65 rokov mali numericky vyšší výskyt závažných nežiaducich udalostí vzniknutých počas liečby (treatment emergent adverse events, TEAE) (55 %) ako pacienti vo veku ≤ 65 rokov (44 %).

Z 274 pacientov s FL liečených tafasitamabom v štúdii inMIND bolo 50 % vo veku ≥ 65 rokov a 20 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi, no nie je možné vylúčiť vyššiu citlivosť niektorých starších osôb.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania sa majú pacienti pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytujú prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií, a podľa potreby sa má poskytnúť podporná starostlivosť.