Kisunla 350 mg Koncentrát na infúzny roztok

Donanemab je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s klinickou diagnózou miernej kognitívnej poruchy a miernej demencie spôsobenej Alzheimerovou chorobou (včasná symptomatická Alzheimerova choroba - AD), ktorí sú heterozygoti alebo nenosiči génu pre apolipoproteín E ε4 (ApoE ε4), s potvrdenou amyloidovou patológiou (pozri časť 4.4).

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v diagnostike a liečbe Alzheimerovej choroby (Alzheimer’s disease - AD) s včasným prístupom k magnetickej rezonancii (Magnetic Resonance Imaging - MRI). Donanemab sa má podávať pod dohľadom multidisciplinárneho tímu vyškoleného v rozpoznávaní, monitorovaní a manažmente liečby zobrazovacích abnormalít súvisiacich s amyloidom (Amyloid-related Imaging Abnormalities - ARIA) a so skúsenosťami v rozpoznaní a liečbe reakcií súvisiacich s podaním infúzie.

Pacienti liečení donanemabom musia obdržať kartu pacienta a musia byť informovaní o rizikách donanemabu (pozri tiež písomnú informáciu pre používateľa).

Testovanie ApoE ε4

Genotyp ApoE ε4 sa má hodnotiť pomocou diagnostiky in vitro (IVD) s certifikáciou CE s príslušným určením. Ak IVD diagnostika s certifikáciou CE nie je k dispozícii, je potrebné použiť alternatívny validovaný test (pozri časť 5.1).

Pred začatím liečby donanemabom sa má vykonať testovanie statusu ApoE ε4, aby bolo možné posúdiť riziko vzniku ARIA (pozri časti 4.1 a 4.4). Pacienti majú byť pred vykonaním vyšetrenia primerane poučení a musia poskytnúť informovaný súhlas v súlade s platnými národnými alebo miestnymi usmerneniami.

Dávkovanie

Dôkaz o prítomnosti beta-amyloidu súvisiaci s Alzheimerovou chorobou, by mal byť potvrdený pomocou validovaného vyšetrenia (napr. pozitrónová emisná tomografia [PET - positron emission tomography], vyšetrenie mozgovomiechového moku [CSF- cerebrospinal fluid] alebo iný vhodný test).

Donanemab sa má podávať každé 4 týždne. Odporúčaná dávka donanemabu je 350 mg pre prvú dávku, 700 mg pre druhú dávku, 1 050 mg pre tretiu dávku, po ktorých nasleduje 1 400 mg každé 4 týždne. Liečba má pokračovať dovtedy, kým nevymiznú amyloidové plaky (napr. v 6 alebo 12 mesiaci, pozri časť 5.1), čo sa potvrdí overenou metódou.

Maximálna doba trvania liečby je 18 mesiacov, ktorá sa nemá prekročiť, aj keď sa nepotvrdí odstránenie plaku.

Prínos a riziko liečby sa má prehodnocovať v pravidelných intervaloch individuálne a s ohľadom na rýchlosť progresie ochorenia.

Je potrebné zvážiť prerušenie liečby pred uplynutím maximálnej doby liečby 18 mesiacov, ak u pacientov dôjde k progresii na stredne ťažkú Alzheimerovu chorobu.

Vynechaná dávka

V prípade vynechania infúzie sa má podanie lieku obnoviť v rovnakej dávke a pokračovať v intervale každé 4 týždne, a to čo najskôr.

Monitorovanie, prerušenie a ukončenie podávánia lieku kvôli zobrazovacím abnormalitám súvisiacich s amyloidom

Donanemab môže spôsobiť ARIA, charakterizovanú ako ARIA s edémom (ARIA-E), ktoré možno pozorovať na MRI ako edém mozgu alebo efúziu v oblasti sulkov a ARIA s ukladaním hemoziderínu (ARIA-H), ktorá zahŕňa mikrohemorágiu a povrchovú siderózu. Okrem ARIA sa u pacientov liečených donanemabom vyskytli intracerebrálne hemorágie s priemerom väčším ako 1 cm.

Pred začiatkom liečby donanemabom má byť k dispozícii nové (najviac 6 mesiacov staré) MRI mozgu na vyhodnotenie prítomnosti už existujúcich ARIA. MRI sa má vykonávať pred podaním druhej dávky (v 1 mesiaci), pred treťou dávkou (v 2 mesiacoch), pred štvrtou dávkou (v 3 mesiacoch) a pred siedmou dávkou (v 6 mesiacoch). U pacientov s rizikovými faktormi pre vznik ARIA, ako sú heterozygoti ApoE ε4, a/alebo u pacientov s predchádzajúcim výskytom ARIA v skoršej fáze liečby, sa má vykonať dodatočné MRI po jednom roku liečby (pred podaním dvanástej dávky). Ak sa u pacienta kedykoľvek počas liečby vyskytnú príznaky naznačujúce ARIA, má sa vykonať klinické vyšetrenie vrátane MRI (pozri časť 4.4).

Odporúčania týkajúce sa prerušenia alebo ukončenia podávania dávky u pacientov s (ARIA-E) a s

(ARIA-H) sú uvedené v tabuľke č.1.

Tabuľka č. 1: Odporúčané dávkovanie pre pacientov s ARIA-E a ARIA-H

a Kritériá klasifikácie závažnosti pre rádiografiu ARIA MRI, pozri tabuľku č. 2

V prípade asymptomatickej miernej ARIA zvážte prerušenie dávkovania na základe rádiologických znakov ARIA, počtu epizód ARIA a klinického stavu.

V prípade asymptomatických stredne závažných ARIA a symptomatických miernych/stredných ARIA prerušte dávkovanie dovtedy, kým MRI nepreukáže rádiografické vymiznutie (ARIA-E) alebo stabilizáciu (ARIA-H) a príznaky, ak sú prítomné, vymiznú. Následná MRI na vyhodnotenie vymiznutia (ARIA-E) alebo stabilizácie (ARIA-H) sa má vykonať 2 až 4 mesiace od počiatočnej identifikácie. Obnovenie dávkovania alebo trvalé ukončenie dávkovania po vymiznutí ARIA-E a stabilizácii ARIAH sa má riadiť klinickým posudkom vrátane prehodnotenia rizikových faktorov (pozri časť 4.4). V prípade ARIA-E sa môže zvážiť podporná liečba vrátane kortikosteroidov (pozri časť 4.8).

V prípade rádiologicky alebo klinicky závažných ARIA-E alebo ARIA-H je potrebné liečbu donanemabom trvalo ukončiť.

Po klinicky závažných ARIA-E, závažných ARIA-H alebo intracerebrálnej hemorágií väčšej ako 1 cm

je taktiež potrebné podávanie donanemabu trvalo ukončiť.

Pri rozhodovaní o pokračovaní v podávaní donanemabu u pacientov s opakovaným výskytom ARIA sa má uplatniť klinický posudok. Liečba donanemabom sa má ukončiť po opakovaných klinicky symptomatických alebo rádiologicky stredne závažných až závažných udalostiach ARIA.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek/porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie donanemabu na liečbu Alzheimerovej choroby sa netýka pediatrickej populácie. Spôsob podávania

Donanemab je určený len na intravenózne použitie. Každá injekčná liekovka je určená iba na jedno použitie. Zriedený roztok sa má podávať najmenej po dobu 30 minút. Pacienti majú byť po podaní infúzie pozorovaní najmenej 30 minút. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Nálezy na MRI pred začatím liečby poukazujúce na predchádzajúce intracerebrálne krvácanie, viac ako 4 mikrohemorágie, povrchovú siderózu alebo vazogénny edém (ARIA-E), prípadne iné nálezy naznačujúce cerebrálnu amyloidnú angiopatiu (CAA) (pozri časť 4.4).

• Pacienti s poruchami zrážania krvi, ktoré nie sú pod dostatočnou kontrolou.

• Zahájenie liečby u pacientov užívajúcich pokračujúcu antikoagulačnú liečbu (pozri časť 4.4).

• Závažné ochorenie bielej mozgovej hmoty (pozri časť 4.4).

• Pacienti so zle kompenzovanou hypertenziou.

• Stavy, ktoré neumožňujú vyšetrenie MRI, vrátane klaustrofóbie alebo v dôsledku prítomnosti kovových (feromagnetických) implantátov/kardiostimulátorov.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa riadne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Program s kontrolovaným prístupom

Za účelom podpory bezpečného a efektívneho používania donanemabu sa má liečba všetkých pacientov začať implementáciou centrálneho registračného systému ako súčasť programu s kontrolovaným prístupom.

Vzdelávacie materiály

Predpisujúci lekári musia byť oboznámení so vzdelávacími materiálmi pripravenými na identifikáciu a riešenie ARIA a majú s pacientom/opatrovateľom prediskutovať prínosy a riziká liečby donanemabom. S pacientom je potrebné prediskutovať aj MRI vyšetrenie, možné prejavy a príznaky nežiaducich reakcií, ako aj to, kedy vyhľadať lekársku pomoc. Pacientovi bude poskytnutá karta pacienta a bude poučený, aby ju mal neustále pri sebe.

Prítomnosť patologického beta-amyloidu

Pred začatím liečby musí byť vhodným vyšetrením potvrdená prítomnosť patologického beta-amyloidu.

Zobrazovacie abnormality súvisiace s amyloidom (ARIA)

ARIA-H sa zvyčajne vyskytuje súčasne v súvislosti s prítomnosťou ARIA-E.

V klinických štúdiách donanemabu boli veľmi často pozorované ARIA. K ARIA obvykle dochádza na začiatku liečby a sú zvyčajne asymptomatické. Ak sú prítomné, hlásené príznaky spojené s ARIA môžu zahŕňať bolesť hlavy, zmätenosť, nevoľnosť, vracanie, poruchy rovnováhy, závrat, tras, poruchy zraku, poruchy reči, zhoršenie kognitívnych funkcií, poruchy vedomia a záchvaty. Príznaky spojené s ARIA zvyčajne časom vymiznú (pozri časť 4.8). Po počiatočnej príhode ARIA, je miera recidívy pri obnovení liečby donanemabom veľmi častá; 24,3 % u pacientov s ARIA-E a 35,9 % u pacientov s ARIA-H (pozri časť 4.8). Boli pozorované závažné prípady ARIA a niektoré boli fatálne (pozri

časť 4.8). ARIA je možné detekovať pomocou MRI a zatiaľ čo pri opakovanom zobrazovaní sa typicky pozoruje vymiznutie ARIA-E, ARIA-H môžu pretrvávať a stabilizovať sa.

Väčšina prípadov ARIA bola po prvýkrát pozorovaná do 24 týždňov od začiatku liečby. Najzávažnejšie prípady ARIA sa vyskytli do 12 týždňov od začiatku liečby. V priebehu liečby donanemabom má byť voľný prístup k MRI. Vzhľadom na už existujúce rizikové faktory, pacienti, ktorí sú vhodní na liečbu amyloidom, sú taktiež vystavení riziku spontánnych ARIA. ARIA by sa mali považovať za možnú príčinu neurologických príznakov bez ohľadu na liečbu.

Pri rozhodovaní o začatí liečby donanemabom zvážte prínos donanemabu pri liečbe AD a potenciálne riziko závažných nežiaducich účinkov spojených s ARIA (pozri časť 4.8).

Monitorovanie ARIA pomocou MRI

Odporúča sa východiskové MRI mozgu a pravidelné monitorovanie pomocou vyšetrenia MRI (pozri bod 4.2). Počas prvých 24 týždňov liečby donanemabom sa odporúča zvýšená klinická ostražitosť voči ARIA.

Ak sa u pacienta objavia príznaky naznačujúce výskyt ARIA (pozri bod 4.8), je potrebné vykonať klinické vyšetrenie vrátane ďalšieho MRI vyšetrenia (pozri body 4.2 a 4.4 „Zobrazovacie abnormality súvisiace s amyloidom – ARIA“).

Odporúčania na prerušenie dávkovania a ukončenie liečby u pacientov s ARIA

Ak sa vyskytnú prípady ARIA-H, je to často v prítomnosti ARIA-E a liečia sa tiež ako ARIA-E. Odporúčania týkajúce sa prerušenia dávkovania a ukončenie liečby u pacientov s ARIA-E a ARIA-H sú uvedené v tabuľke č.1 (pozri časť 4.2).

Liečba donanemabom sa má natrvalo ukončiť v prípade, ak sa vyskytne závažná ARIA-E, závažná ARIA-H, intracerebrálna hemorágia väčšia ako 1 cm alebo opakujúce sa klinicky symptomatické či rádiografické stredne závažné až závažné príhody ARIA.

Rádiografická závažnosť

Rádiografická závažnosť ARIA súvisiaca s donanemabom bola klasifikovaná podľa kritérií uvedených v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2: Kritériá pre MRI klasifikáciu ARIA

Skratky: FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery (tekutinou oslabené inverzné obnovenie ); ARIA-

E = amyloid-related imaging abnormalities-oedema/effusions (odchýlky v zobrazení súvisiace

s amyloidom:edémy/efúzie); ARIA-H = amyloid-related imaging abnormalities haemorrhage/hemosiderin deposition (odchýlky v zobrazení hemorágie/hemosiderínovej depozície súvisiace s amyloidom)

Stav nositeľa ApoE ε4 a riziko ARIA

Nositelia génu pre ApoE ε4 majú vyššiu frekvenciu (homozygoti vyššiu ako heterozygoti) ARIA-E a ARIA-H, vrátane závažných a symptomatických ARIA, v porovnaní s ľuďmi, ktorí nie sú nosičmi. Donanemab je kontraindikovaný u pacientov, ktorí sú ApoE ε4 homozygoti (pozri časť 4.1).

Vyšetrenie prítomnosti alely ApoE ε4 je potrebné vykonať pred začatím liečby, aby bolo možné posúdiť riziko rozvoja ARIA (pozri časť 4.2). Pred genetickým testovaním musia predpisujúci lekári prediskutovať s pacientmi riziko vzniku ARIA naprieč jednotlivými genotypmi.

Zvýšené riziko intracerebrálnej hemorágie.

Pri zvažovaní použitia donanemabu u pacientov s faktormi naznačujúcimi zvýšené riziko intracerebrálnej hemorágie je potrebná opatrnosť.

U pacientov liečených donanemabom sa vyskytli intracerebrálne hemorágie s priemerom väčším ako

1 cm, vrátane fatálnych prípadov (pozri bod 4.8).

Súbežná antitrombotická liečba

Pri vstupe do klinických štúdií s donanemabom bolo povolené používanie antitrombotických liekov (kyseliny acetylsalicylovej, iných antiagregancií alebo antikoagulancií).

U pacientov, ktorí dostávali donanemab a antitrombotikum (kyselinu acetylsalicylovú, iné antiagreganciá alebo antikoagulanciá), nebola zvýšená frekvencia ARIA. Počet prípadov a limitovaná expozícia antitrombotikám bez kyseliny acetysalicylovej obmedzujú definitívne závery a odporúčania o riziku ARIA alebo intracerebrálnej hemorágie u pacientov užívajúcich antitrombotiká.

Keďže sa u pacientov užívajúcich donanemab a u pacientov užívajúcich antitrombotické liekov počas liečby donanemabom pozorovali intracerebrálne hemorágie v priemere väčšie ako 1 cm, je aj naďalej potrebné podávanie antitrombotík alebo trombolytickch liekov (napr. aktivátora tkanivového plazminogénu) pacientovi, ktorý sa už lieči donanemabom.

• Ak je potrebné začať antikoagulačnú liečbu počas liečby donanemabom (napríklad incidenčná arteriálna trombóza, akútna pľúcna embólia alebo iné život ohrozujúce indikácie), potom sa má liečba donanemabom prerušiť. Liečba donanemabom sa môže znova obnoviť, ak už antikoagulačná liečba nie je lekársky indikovaná. Súbežné podávanie kyseliny acetylsalicylovej a inej antiagregačnej liečby je povolené.

• I keď bola v klinických štúdiách len obmedzená expozícia trombolytikám, existuje pravdepodobné riziko závažného intrakraniálneho krvácania v dôsledku súbežného užívania s trombolytikami. Je potrebné vyhnúť sa používaniu trombolytík s výnimkou bezprostredne život ohrozujúcich indikácií bez alternatívnej liečby (napr. pľúcna embólia s hemodynamickým kompromitovaním), keď prínosy môžu prevážiť riziká. Prínosy a riziká liečby majú byť individuálne prehodnotené odborným lekárom a pacientom.

ARIA môže spôsobovať ložiskové neurologické deficity podobné tým, ktoré boli pozorované pri ischemickej cievnej mozgovej príhode. Lekári, ktorí liečia ischemickú cievnu mozgovú príhodu majú pred podaním trombolytickej liečby pacientovi liečenému donanemabom zvážiť, či takéto príznaky môžu byť následkami ARIA. MRI vyšetrenie alebo identifikácia vaskulárnej oklúzie môže pomôcť rozpoznať, že etiológiou je skôr ischemická cievna mozgová príhoda než ARIA a môže informovať o použití trombolytík alebo vykonaní trombektómie, ak je to vhodné.

Liečba donanemabom sa nesmie začať u pacientov, ktorí sú na pokračujúcej antikoagulačnej liečbe (pozri časť 4.3).

Ďalšie rizikové faktory ARIA a intracerebrálnych hemorágií

V klinických hodnoteniach donanemabu nebola bezpečnosť donanemabu stanovená u pacientov, ktorých MRI vyšetrenie pred začiatkom liečby preukázalo výskyt ARIA-E, viac ako 4 mikrohemorágie, viac ako 1 oblasť superficiálnej siderózy, závažné ochorenie bielej hmoty alebo intracerebrálnu hemorágiu väčšiu ako 1 cm (pozri časť 4.3).

Vyššia frekvencia výskytu ARIA bola taktiež pozorovaná u pacientov, ktorí mali pred liečbou cerebrálne mikrohemorágie a/alebo superficiálnu siderózu. Liečba donanemabom je kontraindikovaná u pacientov s predchádzajúcou superficiálnou siderózou a u pacientov s viac ako 4 mikrohemorágiami pred začiatkom liečby (pozri časť 4.3).

Prítomnosť alely ApoE ε4 je spojená s cerebrálnou amyloidovou angiopatiou (CAA), ktorá je spojená so zvýšeným rizikom intracerebrálnych hemorágií.

Individuálny pomer prínosu a rizika na základe patológie tau proteínu

Pomer prínosu a rizika môže závisieť od hladiny vstupného tau proteínu. Numericky vyššia hladina účinnosti bola pozorovaná u pacientov s nízkym až stredným tau v porovnaní s vysokým tau (pozri časť 5.1). Klinická účinnosť u pacientov so žiadnou alebo veľmi nízkou hladinou tau nebola ešte stanovená. Výsledky testovania patológie tau, ak sa uskutočnilo, sa majú zvážiť pri individuálnych diskusiách o pomere prínosu a rizika u pacienta.

Reakcie súvisiace s infúziou

Reakcie súvisiace s infúziou sa pri podávaní donanemabu vyskytovali často (pozri bod 4.8). Tieto reakcie môžu byť menej často závažné alebo život ohrozujúce a/alebo môžu zahŕňať anafylaxiu. Typicky sa objavujú počas infúzie alebo do 30 minút po jej podaní. Medzi prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou môžu patriť erytém, zimnica, nevoľnosť, vracanie, potenie, bolesť hlavy, tlak na hrudi, dýchavičnosť a zmeny krvného tlaku.

V prípade závažných reakcií súvisiacich s infúziou alebo podľa klinickej indikácie je potrebné podávanie donanemabu okamžite ukončiť a začať s vhodnou liečbou.

Imunogenita

V klinických, placebom kontrolovaných štúdiách sa u 88,1 % pacientov liečených donanemabom vyvinuli protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) a u všetkých pacientov s ADA sa vyskytli neutralizačné protilátky. U všetkých pacientov, ktorí hlásili reakcie súvisiace s infúziou, sa vyskytli ADA. Vyšší titer ADA súvisel so zvýšeným výskytom reakcií súvisiacich s

infúziou/s bezprostrednými prípadmi hypersenzitivity. Pacienti vylúčení z klinických skúšaní (pozri tiež časť 5.1)

Pacienti s Downovým syndrómom môžu mať zvýšené riziko výskytu príhod súvisiacich s CAA a ARIA. Pacienti s Downovým syndrómom neboli zahrnutí do klinických štúdií s donanemabom. Bezpečnosť a účinnosť donanemabu u týchto pacientov nie je známa.

Sodík

Tento liek obsahuje 46 mg sodíka v 1 400 mg dávke, čo podľa WHO (World health organization – WHO ) zodpovedá 2 % odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka u dospelého.

Pri príprave injekčného roztoku s 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného sa bude množstvo sodíka pochádzajúceho z roztoku na riedenie chloridu sodného pohybovať v rozsahu od 53 mg (u 350 mg dávky zriedenej na 10 mg/ml) do 956 mg (u 1 400 mg dávky zriedenej na 4 mg/ml), čo podľa WHO zodpovedá 3 % – 48 % odporúčaného maximálneho denného príjmu. Ide o dodatočné množstvo, ktoré pochádza z lieku.

Polysorbát 80

Tento liek obsahuje 16 mg polysorbátu 80 v každej 1 400 mg dávke, čo zodpovedá približne 0,23 mg/kg. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Na základe charakteristických vlastností donanemabu sa neočakávajú žiadne farmakokinetické liekové interakcie.

U pacientov užívajúcich donanemab boli pozorované ARIA-H a intracerebrálne hemorágie s priemerom väčším ako 1 cm. Z tohto dôvodu sa odporúča opatrnosť pri zvažovaní podania antitrombotík, pretože riziko intracerebrálnej hemorágie pri súčasnom podávaní s donanemabom môže byť zvýšené (pozri časti 4.3 a 4.4).

Gravidita

K dispozícii nie je žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov o používaní donanemabu u tehotných žien. Prístup založený na váhe dôkazov neindikuje priame ani nepriame škodlivé účinky týkajúce sa reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie sa počas gravidity vyhnúť užívaniu donanemabu. Dojčenie

Nie je známe, či sa donanemab vylučuje do ľudského materinského mlieka. Je známe, že sa humánny imunoglobulín G (IgG) v priebehu prvých dní po pôrode vylučuje do materinského mlieka, hneď potom jeho množstvo klesá na nízke koncentrácie, a preto počas tohto krátkeho obdobia nemožno vylúčiť riziko pre dojčené deti. Potom sa užívanie donanemabu počas dojčenia môže zvážiť iba v prípade, ak je to klinicky potrebné.

Fertilita

Nie sú žiadne údaje o účinkoch donanemabu na ľudskú fertilitu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách za účelom testovania donanemabu na potenciálne poruchy fertility.

Donanemab má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vtedy, ak sa vyskytnú neurologické deficity, napríklad poruchy videnia, poruchy vedomia a záchvaty (časť 4.4).

Zhrnutie profilu bezpečnosti

V placebom kontrolovanej pivotnej klinickej štúdii u pacientov s miernou kognitívnou poruchou spôsobenou Alzheimerovou chorobou alebo miernou demenciou spôsobenou Alzheimerovou chorobou (pozri časť 5.1), dostalo celkovo 853 dospelých jedincov aspoň jednu dávku donanemabu. Z týchto účastníkov 710 patrilo do indikovanej populácie (ApoE ε4 heterozygoti a nenosiči).

Na základe statusu nositeľa ApoE ε4 bolo z pacientov liečených donanemabom 29,9 % (255/853) nenosičov, 53,0 % (452/853) boli heterozygoti a 16,8 % (143/853) boli homozygoti. S výnimkou prípadov ARIA bol bezpečnostný profil podobný naprieč genotypmi.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) a bolesť hlavy (14,6 %). Najvýznamnejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli: závažné ARIA-E (1,3 %), závažné ARIA-H (0,3 %) a závažná hypersenzitivita vrátane reakcií súvisiacich s infúziou (0,4%).

Anafylaxia bola hlásená menej často (0,4 %) (pozri časť 4.4). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinických štúdií s donanemabom (tabuľka č. 3) sú uvedené v triede orgánových systémov podľa MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom prvé sú najčastejšie reakcie. Okrem toho zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú reakciu sa zakladá na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté

(≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka č. 3 Nežiaduce reakcie

a Hodnotené podľa MRI.

b Príznaky môžu zahŕňať bolesť hlavy, zmätenosť, nauzeu, vracanie, poruchu rovnováhy, závrat, triašku, poruchy videnia, poruchy reči, zhoršené kognitívne funkcie, zmenu vedomia a záchvaty.

c Zahŕňa subdurálny hematóm, subarachnoidálnu hemorágiu, cerebrálnu hemorágiu, hemoragickú cievnu mozgovú príhodu a cerebrovaskulárnu príhodu.

d Prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou a hypersenzitivity môžu zahŕňať erytém, zimnicu, nauzeu, vracanie, potenie, bolesť hlavy, tlak na hrudníku, dyspnoe a zmeny krvného tlaku.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zobrazovacie abnormality súvisiace s amyloidom v indikovanej populácii

V pivotnej placebom kontrolovanej štúdii, v ktorej bol donanemab podávaný v dávkovacom režime 700 mg každé 4 týždne počas prvých 3 dávok a následne 1 400 mg každé 4 týždne, boli ARIA (ARIA-E alebo ARIA-H) pozorované u 33 % (234/710) pacientov - heterozygotov a nenosičov liečených donanemabom, v porovnaní s 13,5 % (98/728) pacientov – heterozygotov a nenosičov v skupine užívajúcich placebo. Závažné prípady ARIA boli hlásené u 1,4 % (10/710) pacientov liečených donanemabom. Fatálne prípady ARIA spôsobené donanemabom sa v pivotnej štúdii vyskytli menej často (0,4%, traja pacienti). Klinické príznaky súvisiace s ARIA-E ustúpili u približne 80 % pacientov. K príznakom ARIA-E môžu patriť bolesť hlavy, zmätenosť, nauzea, vracanie, porucha rovnováhy, závrat, triaška, poruchy videnia, poruchy reči, zhoršené kognitívne funkcie, zmena vedomia a záchvaty.

ARIA-E boli pozorované u 20,6 % (146/710) pacientov – heterozygotov a nenosičov liečených donanemabom v porovnaní s 1,8 % (13/728) pacientov užívajúcich placebo. Maximálna rádiografická závažnosť ARIA-E bola mierna u 6,2 % (44/710) pacientov, stredne závažná u 12,7 % (90/710) pacientov a závažná u 1,4 % (10/710) pacientov. Symptomatická ARIA-E bola hlásená u 5,6 % (40/710) pacientov v pivotnej štúdii liečených donanemabom. Stredná hodnota času do vyliečenia ARIA-E bola približne 8,3 týždňa. U pacientov liečených donanemabom s ARIA-E sa približne u 24,3 % (35/144) vyskytlo viacero prípadov ARIA-E.

ARIA-H boli pozorované u 27,6 % (196/710) pacientov – heterozygotov a nenosičov alely ApoE ε4 liečených donanemabom v porovnaní s 12,2 % (89/728) pacientov s placebom. Maximálna rádiografická závažnosť ARIA-H bola mierna u 14,4 % (102/710) pacientov, stredne závažná u 5,5 % (39/710) pacientov a závažná u 7,6 % (54/710) pacientov. Symptomatické ARIA-H boli hlásené u

1,1 % (8/710) pacientov liečených donanemabom v porovnaní s 0,3 % (2/728) pacientov s placebom. Izolované ARIA-H (t.j. ARIA-H u pacientov, u ktorých sa nevyskytli aj ARIA-E) boli pozorované u 12,4 % (88/710) donanemabom liečených pacientov v porovnaní s 11,5 % (84/728) pacientov s placebom. U pacientov liečených donanemabom s ARIA-H sa približne u 35,9 % (70/195) účastníkov vyskytlo viacero prípadov ARIA-H.

Väčšina prvých rádiografických prípadov ARIA v placebom kontrolovaných štúdiách sa vyskytli na začiatku liečby (do 24 týždňov od začiatku liečby), hoci ARIA sa môžu vyskytnúť hocikedy a u pacientov sa môže vyskytnúť viac ako jedna epizóda.

V prípade ARIA-E sa môže zvážiť podporná liečba vrátane kortikosteroidov, avšak účinnosť liečby ešte nebola stanovená.

Intrakraniálna hemorágia u indikovanej populácii

Intrakraniálna hemorágia bola hlásená u 1,4 % (10/710) pacientov, heterozygotov a nenosičov po liečbe donanemabom v porovnaní s 0,8 % (6/728) pacientov s placebom. Z týchto prípadov bola intracerebrálna hemorágia väčšia ako 1 cm pozorovaná u 0,4 % (3/710) pacientov liečených donanemabom a u 0,3 % (2/728) pacientov liečených placebom. Okrem toho bola u pacienta s povrchovou siderózou liečeného donanemabom v pivotnej štúdii, hlásená fatálna ARIA-H so súbežnou intracerebrálnou hemorágiou.

Stav nositeľa ApoE ε4 a riziko ARIA

V pivotnej štúdii bol celkový výskyt ARIA nižší u pacientov, ktorí neboli nosičmi (24,7 % donanemab oproti 12,0 % placebo) a u heterozygotov (37,6 % donanemab oproti 14,1 % placebo) ako u homozygotov (55,9 % donanemab oproti 21,9 % placebo). Medzi pacientmi užívajúcimi donanemab sa ARIA-E vyskytli u 15,7 % nenosičov a u 23,2 % heterozygotov v porovnaní s 41,3 % homozygotov. Symptomatické ARIA-E sa vyskytli u 3,9 % nenosičov a u 6,6 % heterozygotov,

v porovnaní s 8,4 % homozygotov. ARIA-H sa vyskytli u 18,8 % a u 32,5 % heterozygotov,

v porovnaní s 50,3 % homozygotov. Symptomatické ARIA-H sa vyskytli u 0,4 % nenosičov, u 1,5 % heterozygotov a 1,4 % homozygotov. Závažné ARIA sa vyskytli u 0,8 % nenosičov a u 1,8 % heterozygotov v porovnaní s 2,8 % homozygotov.

Reakcie súvisiace s infúziou v indikovanej populácii

V pivotnej, placebom kontrolovanej štúdii boli reakcie súvisiace s podaním infúzie pozorované u 8,3 % pacientov liečených donanemabom v porovnaní s 0,4 % pacientov s placebom. Anafylaktická

reakcia bola hlásená menej často (0,4 %). Závažné reakcie súvisiace s infúziou alebo hypersenzitivita sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených donanemabom v porovnaní s 0,1 % pacientov s placebom.

Všetci pacienti, ktorí hlásili reakcie súvisiace s infúziou, mali ADA. Vyšší titer ADA súvisel so zvýšeným výskytom reakcií súvisiacich s infúziou/s bezprostrednými prípadmi hypersenzitivity.

Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou a hypersenzitívnych reakcií sa vyskytla počas podávania prvých 4 dávok donanemabu, hoci sa môžu vyskytovať kedykoľvek. Dôvod na ukončenie liečby u donanemabom liečených pacientov zahŕňal IRR (3,5 %), hypersenzitivitu (0,6 %) a anafylaktickú reakciu (0,4 %), avšak v skupine s placebom sa nevyskytlo žiadne ukončenie liečby z tohto dôvodu.

Opakované nasadenie liečby viedlo k ďalším prípadom IRR/hypersenzitivity asi u 46,9 % pacientov, pričom závažnosť a typ príznakov boli obvykle podobné tým počiatočným.

Preventívna medikácia pred podaním ďalších infúzií nezabránila recidíve IRR. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Podané boli jednotlivé dávky do 40 mg/kg (približne 2 800 mg u osoby s hmotnosťou 70 kg).

ARIA-E sa vyskytla u 2 zo 4 pacientov, ktorým bola táto dávka podaná, a potom ustúpila. V prípade predávkovania sa môže v prípade potreby začať s MRI monitorovaním a podpornou liečbou.