RAVICTI 1,1 g/ml Perorálna kvapalina
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - RAVICTI 25 ml/27,5 g
RAVICTI je indikovaný na použitie ako prídavná terapia na chronickú liečbu pacientov s poruchami močovinového cyklu (urea cycle disorder, UCD) vrátane nedostatočnosti karbamoylfosfátsyntetázy (CPS) I, ornitín karbamoyltransferázy (OTC), argininosukcinát syntetázy (ASS), argininosukcinát lyázy (ASL), arginázy (ARG) I, a nedostatku ornitíntranslokázy, hyperornitínémia-hyperamonémia-homocitrulínúria syndróm (HHH), ktoré sa nedajú liečiť obmedzením príjmu bielkovín a/alebo samotným doplnením aminokyseliny.
RAVICTI sa musí užívať s obmedzením príjmu bielkovín a v niektorých prípadoch s potravinovými doplnkami (napr. esenciálne aminokyseliny, arginín, citrulín, kalorické doplnky neobsahujúce bielkoviny).
RAVICTI má predpisovať lekár so skúsenosťami v oblasti liečby UCD. Dávkovanie
RAVICTI sa musí užívať s obmedzením príjmu bielkovín a v niektorých prípadoch s potravinovými doplnkami (napr. esenciálne aminokyseliny, arginín, citrulín, kalorické doplnky neobsahujúce bielkoviny) v závislosti od denného príjmu bielkovín potrebného na rast a vývoj.
Denná dávka musí byť individuálne upravená podľa pacientovej znášanlivosti bielkovín a potrebného denného príjmu potravinových bielkovín.
Môže byť potrebná celoživotná liečba liekom RAVICTI, pokiaľ sa nezvolí transplantácia pečene.
Dospelí a deti
Odporúčaná dávka u pacientov, ktorí nikdy neužívali kyselinu fenylbutyrovú a u pacientov, ktorí prechádzajú z fenylbutyrátu sodného alebo z injekcií fenylacetátu sodného/benzoátu sodného na RAVICTI, sa líši.
Odporúčaná celková denná dávka lieku RAVICTI sa zakladá na ploche telesného povrchu a je
v rozsahu od 4,5 ml/m2/deň do 11,2 ml/m2/deň (od 5,3 g/m2/deň do 12,4 g/m2/deň), a musí sa do úvahy vziať nasledovné:
Celková denná dávka sa musí rozdeliť na rovnaké časti a podávať s každým jedlom alebo kŕmením (napr. trikrát až šesťkrát denne). Každá dávka sa musí zaokrúhliť smerom nahor na najbližších 0,1 ml pre pacientov vo veku do 2 rokov a 0,5 ml pre pacientov vo veku 2 roky a starších.
Odporúčaná počiatočná dávka u pacientov, ktorí nikdy neužívali fenylbutyrát
-
8,5 ml/m2/deň (9,4 g/m2/deň) u pacientov s plochou telesného povrchu (BSA) < 1,3 m2
-
7 ml/m2/deň (8 g/m2/deň) u pacientov s BSA ≥ 1,3 m2
Počiatočná dávka u pacientov, ktorí prechádzajú z fenylbutyrátu sodného na RAVICTI
Pacienti, ktorí prechádzajú z fenylbutyrátu sodného na RAVICTI, majú užívať dávku lieku RAVICTI, ktorá obsahuje rovnaké množstvo kyseliny fenylbutyrovej. Prevod je nasledovný:
-
Celková denná dávka lieku RAVICTI (ml) = celková denná dávka tabliet fenylbutyrátu sodného
(g) x 0,86
-
Celková denná dávka lieku RAVICTI (ml) = celková denná dávka prášku fenylbutyrátu sodného
(g) x 0,81
Počiatočná dávka u pacientov, ktorí prechádzajú z injekcií fenylacetátu sodného/benzoátu sodného na RAVICTI:
Po stabilizácii s kontrolovaným amoniakom majú pacienti, ktorí prechádzajú z fenylacetátu sodného/benzoátu sodného na RAVICTI dostať dávku lieku RAVICTI vo vyššom konci liečebného rozsahu (11,2 ml/m2/deň) s meraním amoniaku v plazme na úpravu ďalšieho dávkovania.
Odporúčaný denný rozvrh dávky 8,5 ml/m2/deň - 11,2 ml/m2/deň počas obdobia až 24 hodín pre stabilizovaných pacientov bez ďalšej hyperamonémie je nasledovný:
-
Krok 1: 100 % dávky fenylacetátu sodného/benzoátu sodného a 50 % dávky lieku RAVICTI po dobu 4 - 8 hodín,
-
Krok 2: 50 % dávky fenylacetátu sodného/benzoátu sodného a 100 % RAVICTI po dobu 4 - 8 hodín,
-
Krok 3: prerušenie podávania fenylacetátu sodného/benzoátu sodného a pokračovanie s plnou dávkou lieku RAVICTI podľa rozvrhu kŕmenia po dobu 4 - 8 hodín.
Údaje týkajúce sa farmakodynamických a farmakokinetických vlastností u tejto vekovej skupiny, pozri časti 5.1 a 5.2.
Úprava dávok a sledovanie u dospelých a detí:
Denná dávka sa musí individuálne upraviť podľa odhadovanej schopnosti syntézy močoviny u pacienta, ak existuje, podľa tolerancie bielkovín a denného príjmu bielkovín potrebného na rast a vývoj. Potravinové bielkoviny predstavujú približne 16 % dusíka podľa hmotnosti. Ak zoberieme do úvahy, že približne 47 % potravinového dusíka sa vylúči ako odpad a približne 70 % podanej dávky kyseliny 4-fenylbutyrovej (PBA) sa premení na močový fenylacetylglutamín (U-PAGN), počiatočná odhadovaná dávka glycerolfenylbutyrátu po dobu 24 hodín je 0,6 ml glycerolfenylbutyrátu na gram potravinových bielkovín požitých za 24 hodín za predpokladu, že všetok odpadový dusík pokrýva glycerolfenylbutyrát a vylučuje sa ako fenylacetylglutamín (PAGN).
Úprava na základe hladiny amoniaku v plazme
Dávka glycerolfenylbutyrátu sa musí upraviť tak, aby hladina amoniaku v plazme dosiahla nalačno menej ako polovicu hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) u pacientov vo veku najmenej 6 rokov. U dojčiat a malých detí (obvykle mladších ako 6 rokov), u ktorých je problémom dosiahnuť hladinu amoniaku nalačno vzhľadom na časté kŕmenie, by mala byť prvá hladina amoniaku ráno nižšia ako ULN.
Úprava na základe močového fenylacetylglutamínu
Merania hladiny U-PAGN môžu pomôcť pri usmernení úpravy dávkovania glycerolfenylbutyrátu a pri posúdení dodržania užívania. Každý gram U-PAGN vylúčený za 24 hodín pokrýva odpadový dusík vytvorený z 1,4 gramu potravinových bielkovín. Ak je vylučovanie U-PAGN nedostatočné na pokrytie denného príjmu potravinových bielkovín a hladina amoniaku nalačno je vyššia ako polovica
odporúčanej hodnoty ULN, dávka glycerolfenylbutyrátu sa musí upraviť smerom nahor. Miera úpravy dávky sa musí riadiť podľa množstva potravinových bielkovín, ktoré bolo pokryté, na základe 24-hodinovej hladiny U-PAGN a odhadovanej dávky glycerolfenylbutyrátu potrebnej na gram strávených potravinových bielkovín.
Pozorované koncentrácie U-PAGN, ktoré sú nižšie ako nasledujúce hladiny, môžu naznačovať nesprávne podanie lieku a/alebo nedostatočné dodržiavanie užívania lieku:
-
9 000 mikrogramov (µg)/ml u pacientov mladších ako 2 roky
-
7 000 mikrogramov (µg)/ml u pacientov vo veku > 2 roky s BSA ≤ 1,3
-
5 000 mikrogramov (µg)/ml u pacientov vo veku > 2 roky s BSA > 1,3
Ak pozorované koncentrácie U-PAGN klesnú pod tieto hladiny, zhodnoťte dodržiavanie užívania lieku a/alebo účinnosť podávania lieku (napr. prostredníctvom vyživovacej sondy) a zvážte zvýšenie dávky glycerolfenylbutyrátu u pacientov, ktorí dodržiavajú pokyny pre užívanie, s cieľom dosiahnuť optimálnu reguláciu amoniaku (v rámci normálnej hranice u pacientov mladších ako 2 roky a nižšej ako polovičnej ULN u starších pacientov v stave nalačno).
Úprava na základe fenylacetátu a fenylacetylglutamínu v plazme
Príznaky vracania, nevoľnosti, bolesti hlavy, somnolencie, zmätenosti alebo ospanlivosti za neprítomnosti vysokej hladiny amoniaku alebo interkurentného ochorenia môžu byť prejavmi toxicity spôsobenej kyselinou fenyloctovou (PAA) (pozri časť 4.4 Toxicita spôsobená kyselinou PAA). Preto meranie plazmatických hladín PAA a PAGN môže byť užitočné pri stanovení dávky. Bolo pozorované, že pomer plazmatickej hladiny PAA ku PAGN (obidve merané v mikrogramoch/ml) je celkovo nižší ako 1 u pacientov bez akumulácie PAA. U pacientov s pomerom PAA ku PAGN prevyšujúcim hodnotu 2,5 ďalšie zvyšovanie dávky glycerolfenylbutyrátu nemusí zvýšiť tvorbu PAGN dokonca aj napriek tomu, že plazmatické koncentrácie PAA sú zvýšené, v dôsledku saturácie konjugačnej reakcie. V takýchto prípadoch zvýšenie frekvencie dávky môže spôsobiť zníženie plazmatickej hladiny PAA a pomeru PAA ku PAGN. Pri zmene dávky glycerolfenylbutyrátu sa musia hladiny amoniaku starostlivo sledovať.
Nedostatok syntázy N-acetylglutamátu (NAGS) a CITRÍNU (citrulinémia 2. typu)
Bezpečnosť a účinnosť lieku RAVICTI na liečbu pacientov s nedostatkom syntázy N-acetylglutamátu (NAGS) a CITRÍNU (citrulinémia 2. typu) neboli stanovené.
Pediatrická populácia
Dávkovanie je rovnaké u dospelých a pediatrických pacientov. Vynechaná dávka
Prípadnú vynechanú dávku je potrebné užiť čo najskôr po zistení, že bola vynechaná. Ak nasledujúca plánovaná dávka nasleduje do 2 hodín pri dospelých a do 30 minút pri detských pacientoch, vynechanú dávku je potrebné preskočiť a pokračovať vo zvyčajnom časovom pláne dávkovania.
Dávka sa nesmie zdvojnásobiť ako náhrada za vynechanú dávku. Osobitné populácie
Starší pacienti (najmenej 65 rokov)
Klinické štúdie lieku RAVICTI nezahŕňali dostatočný počet účastníkov vo veku najmenej 65 rokov, aby sa mohlo stanoviť, či odpovedajú inak než mladší účastníci. Vo všeobecnosti je pri výbere dávky u starších pacientov potrebná zvýšená opatrnosť, pričom sa má zvyčajne začať s dolnou hranicou rozsahu dávkovania, a do úvahy sa musí vziať vyššia frekvencia poklesu funkcie pečene, obličiek alebo srdca a súčasne sprievodné ochorenie alebo liečba iným liekom.
Porucha funkcie pečene
Keďže ku konverzii PAA na PAGN dochádza v pečeni, pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene môžu mať zníženú schopnosť konverzie a vyššiu plazmatickú hladinu PAA a plazmatický pomer PAA ku PAGN. Preto sa dávka u dospelých a pediatrických pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo
ťažkou poruchou funkcie pečene musí začať s dolnou hranicou odporúčaného rozsahu dávkovania (4,5 ml/m2/deň) a udržiavať na najnižšej dávke nevyhnutnej na reguláciu hladín amoniaku u pacienta. Plazmatický pomer PAA ku PAGN prevyšujúci hodnotu 2,5 môže naznačovať saturáciu kapacity konverzie PAA na PAGN a potrebu zníženia dávky a/alebo zvýšenia frekvencie dávky. Plazmatický pomer PAA ku PAGN môžu byť užitočný pri monitorovaní dávky. (Pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Neboli vykonané žiadne štúdie u pacientov s UCD s poruchou funkcie obličiek; bezpečnosť glycerolfenylbutyrátu u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je známa. RAVICTI sa má používať s obozretnosťou u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Podľa možností takíto pacienti musia začať s najnižšou dávkou nevyhnutnou na reguláciu hladiny amoniaku v krvi a túto dávku si udržiavať.
Spôsob podávania
Perorálne alebo gastrointestinálne použitie.
RAVICTI sa má užívať s jedlom a podávať priamo do úst prostredníctvom perorálnej striekačky. Liek sa nemá pridávať do veľkého množstva inej kvapaliny, ani miešať s inou kvapalinou, pretože glycerolfenylbutyrát je ťažší než voda, čo môže spôsobiť neúplné podanie. Boli vykonané štúdie kompatibility (pozri časť 4.5). RAVICTI sa môže pridať do malého množstva jablkového pyré, kečupu alebo tekvicového pyré a musí sa užiť do 2 hodín pri uchovávaní pri izbovej teplote (25 °C). Liek sa môže zmiešať s medicínskymi výživami (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pre Phree a Citrulline) a užiť do 2 hodín pri uchovávaní pri teplote 25 °C alebo do 24 hodín pri uchovávaní v chladničke.
Pacienti majú byť informovaní, že z lekárne je možné získať perorálne striekačky označené značkou CE, ktoré sú kompatibilné s integrovaným striekačkovým nadstavcom vo fľaši a ktoré majú vhodnú veľkosť na predpísaný objem dávky.
Fľaša s liekom RAVICTI sa má otvárať zatlačením na vrchnák a jeho otočením smerom doľava. Do striekačkového nadstavca je potrebné vložiť hrot perorálnej striekačky. Fľašu spolu so stále zasunutou perorálnou striekačkou treba otočiť dnom nahor. Perorálna striekačka sa má naplniť ťahaním piestu dovtedy, kým sa striekačka nenaplní predpísaným množstvom lieku. Po perorálnej striekačke je potrebné poklepať, aby sa z nej odstránili vzduchové bubliny a zaistilo sa, že je naplnená správnym množstvom kvapaliny. Kvapalinu z perorálnej striekačky je možné prehltnúť alebo perorálnu striekačku pripevniť na gastrostomickú či nazogastrickú sondu. Tá istá perorálna striekačka sa má použiť na podanie všetkých dávok za jeden deň. Je dôležité, aby sa zabezpečilo udržiavanie čistoty perorálnej striekačky a vysušenie medzi jednotlivými podaniami dávok. Perorálna striekačka sa nemá medzi jednotlivými dávkami počas dňa vyplachovať, keďže prítomnosť vody spôsobuje degradáciu glycerolfenylbutyrátu. Po použití sa má fľaša pevne zatvoriť. Perorálna striekačka sa má zlikvidovať po podaní poslednej dávky v daný deň.
Tým pacientom, ktorí nie sú schopní užiť liek ústami, sa RAVICTI môže podávať pomocou nazogastrickej alebo gastrostomickej sondy zo silikónu medicínskej triedy označenej symbolom CE.
Ďalšie informácie týkajúce sa spôsobu podávania a štúdií kompatibility/stability pri používaní nájdete v časti 6.6.
Príprava podávania pomocou nazogastrickej alebo gastrostomickej sondy:
Štúdie in vitro hodnotiace percentuálne spracovanie celkovej dávky podanej pomocou nazogastrickej, nozojejunálnej alebo gastrostomickej sondy preukázali, že percento spracovanej dávky bolo > 99 % pri dávkach >1 ml a 70 % pri 0,5 ml dávke. Pacienti, ktorí sú schopní prehltnúť tekutiny, majú užívať RAVICTI perorálne, a to platí aj pre pacientov s nazogastrickou a/alebo gastrostomickou sondou.
Avšak u pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tekutiny, sa môže použiť nazogastrická a/alebo gastrostomická sonda na podávanie lieku RAVICTI takto:
-
Pomocou perorálnej striekačky sa má z fľaše natiahnuť predpísaná dávka lieku RAVICTI.
-
Hrot perorálnej striekačky treba vložiť do hrotu gastrostomickej/nazogastrickej sondy.
-
RAVICTI sa má do sondy podať pomocou piestu perorálnej striekačky.
-
Sonda sa má jedenkrát prepláchnuť pomocou 10 ml vody alebo medicínskeho prípravku a vyplachovacia tekutina sa má po podaní nechať odtiecť.
Podanie dávok 0,5 ml alebo menších sa neodporúča nazogastrickými, nazojejunálnymi alebo gastrostomickými sondami kvôli nízkemu spracovaniu lieku v dávke.
Dokonca aj počas liečby glycerolfenylbutyrátom sa u určitej skupiny pacientov môže vyskytnúť akútna hyperamonémia vrátane hyperamonemickej encefalopatie.
Znížená absorpcia fenylbutyrátu pri pankreatickej nedostatočnosti alebo pri črevnej malabsorpcii
Exokrinné pankreatické enzýmy hydrolyzujú glycerolfenylbutyrát v tenkom čreve a oddeľujú účinnú časť, fenylbutyrát, od glycerolu. Tento proces umožňuje absorbovanie fenylbutyrátu do krvného obehu. Nízka hladina pankreatických enzýmov alebo ich neprítomnosť, alebo črevné ochorenie spôsobujúce malabsorpciu tukov môžu spôsobiť zníženie alebo neprítomnosť trávenia glycerolfenylbutyrátu a/alebo absorpcie fenylbutyrátu a zníženie regulácie plazmatickej hladiny amoniaku. Hladiny amoniaku sa musia starostlivo monitorovať u pacientov s pankreatickou nedostatočnosťou alebo s črevnou malabsorpciou.
Neurotoxicita
U pacientov s rakovinou, ktorí užívali kyselinu PAA intravenózne, boli hlásené reverzibilné klinické prejavy naznačujúce neurotoxicitu (napr. nauzea, vracanie, somnolencia) v súvislosti s hladinami fenylacetátu v rozsahu od 499 do 1 285 mikrogramov/ml. Napriek tomu, že to nebolo pozorované
v klinických skúšaniach u pacientov s UCD, podozrenie z vysokých hladín kyseliny PAA sa musí uplatniť u pacientov (najmä u detí vo veku < 2 mesiace) s nevysvetlenou somnolenciou, zmätenosťou, nauzeou a letargiou, ktorí majú normálnu alebo nízku hladinu amoniaku.
Ak sú prítomné príznaky vracania, nevoľnosti, bolesti hlavy, somnolencie, zmätenosti alebo ospanlivosti za neprítomnosti vysokej hladiny amoniaku alebo iného interkurentného ochorenia, je potrebné zmerať plazmatickú hladinu kyseliny PAA a plazmatický pomer PAA ku PAGN a zvážiť zníženie dávky glycerolfenylbutyrátu alebo zvýšenie frekvencie dávkovania, ak hladina kyseliny PAA prekročí hodnotu 500 mikrogramov/ml a plazmatický pomer PAA ku PAGN prekročí hodnotu 2,5.
Monitorovanie a laboratórne testy.
Denná dávka sa musí individuálne upraviť podľa odhadovanej schopnosti syntézy močoviny
u pacienta, ak existuje, podľa profilu aminokyselín, podľa tolerancie bielkovín a denného príjmu bielkovín potrebných na rast a vývoj. Na udržanie hladín esenciálnych aminokyselín a aminokyselín s rozvetveným reťazcom v normálnom rozmedzí môžu byť nevyhnutné dodatočné prípravky obsahujúce aminokyseliny. Ďalšia úprava môže vychádzať z monitorovania plazmatickej hladiny amoniaku, glutamínu, U-PAGN a/alebo plazmatickej hladiny PAA a PAGN, ako aj plazmatického pomeru PAA ku PAGN (pozri časť 4.2).
Schopnosť ďalších liekov ovplyvniť hladinu amoniaku
Kortikosteroidy
Použitie kortikosteroidov môže spôsobiť rozklad telesných bielkovín a zvýšenie plazmatických hladín amoniaku. Pri súčasnom užívaní kortikosteroidov a glycerolfenylbutyrátu dôkladne monitorujte hladiny amoniaku.
Kyselina valproová a haloperidol
Hyperamonémia môže byť indukovaná haloperidolom a kyselinou valproovou. U pacientov s UCD je nevyhnutné monitorovať hladiny amoniaku pri použití kyseliny valproovej alebo haloperidolu.
Probenecid
Probenecid môže inhibovať vylučovanie metabolitov glycerolfenylbutyrátu vrátane PAGN obličkami. Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Gravidita
RAVICTI sa nemá používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich
antikoncepciu, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu glycerolfenylbutyrátom, pozri časť 4.6.
Súčasné užívanie liekov, o ktorých je známe, že inhibujú lipázu, sa má vykonávať opatrne, pretože glycerolfenylbutyrát je hydrolyzovaný tráviacou lipázou na fenylbutyrátovú kyselinu a glycerol. Môže to súvisieť so zvýšeným rizikom liekových interakcií s inhibítormi lipázy a s lipázou obsiahnutou v enzymatických substitučných liečbach pankreasu.
Nedá sa vylúčiť potenciálny účinok na izoenzým CYP2D6 a u pacientov, ktorí užívajú lieky, ktoré sú substrátmi CYP2D6, sa odporúča opatrnosť.
Preukázalo sa že, glycerolfenylbutyrát a/alebo jeho metabolity, PAA a PBA, sú slabými induktormi enzýmu CYP3A4 in vivo. Expozícia glycerolfenylbutyrátu in vivo má za následok približne 32 % zníženie systémovej expozície midazolamu a zvýšenie expozície 1-hydroxy metabolitu midazolamu, čo naznačuje, že stabilné dávkovanie glycerolfenylbutyrátu spôsobuje indukciu CYP3A4. Je možná potenciálna interakcia glycerolfenylbutyrátu ako induktora CYP3A4 a liekov prevažne metabolizovaných cestou CYP3A4. Preto liečebné účinky a/alebo hladiny metabolitov liekov vrátane perorálnej antikoncepcie, ktoré sú substrátmi pre tento enzým, môžu byť znížené a ich úplný účinok nemôže byť zaručený po súčasnom podaní spolu s glycerolfenylbutyrátom.
Iné lieky, ako kortikosteroidy, kyselina valproová, haloperidol a probenecid, môžu potenciálne ovplyvniť hladiny amoniaku, pozri časť 4.4.
Účinky glycerolfenylbutyrátu na izoenzým cytochrómu P450 (CYP) 2C9 a potenciál interakcie s celekoxibom sa skúmali u ľudí, pričom sa nezistili žiadne dôkazy o interakcii.
Účinky glycerolfenylbutyrátu na iné izoenzýmy CYP neboli u ľudí preskúmané a nemožno ich vylúčiť.
Štúdie kompatibility preukázali chemickú a fyzikálnu stabilitu pri používaní glycerolfenylbutyrátu spolu s nasledujúcimi potravinami a výživovými doplnkami: jablkové pyré, kečup, tekvicové pyré a päť medicínskych výživ (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree a Citrulline), ktoré zvyčajným spôsobom konzumovali pacienti z UCD (pozri časť 4.2).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Použitie lieku RAVICTI u žien vo fertilnom veku musí byť sprevádzané s používaním účinnej antikoncepcie (pozri časť 4.4).
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Je iba obmedzené množstvo údajov o použití glycerolfenylbutyrátu u gravidných žien.
Glycerolfenylbutyrát sa nemá užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu glycerolfenylbutyrátom (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Nie je známe, či sa glycerolfenylbutyrát alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu glycerolfenylbutyrátom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Glycerolfenylbutyrát nemal žiadny účinok na fertilitu alebo reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa plodnosti u ľudí.
RAVICTI môže mať veľký vplyv na schopnostť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže liečba glycerolfenylbutyrátom môže spôsobiť závrat alebo bolesť hlavy (pozri časť 4.8). Pacienti nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa u nich prejavujú tieto nežiaduce reakcie.
Súhrn bezpečnostného profilu
Hodnotenie nežiaducich reakcií vychádzalo z expozície u 114 pacientov s UCD (65 dospelých a
49 detí vo veku od 2 mesiacov do 17 rokov) s nedostatočnosťami v CPS, OTC, ASS, ASL, ARG alebo HHH v rámci 4 krátkodobých a 3 dlhodobých klinických skúšaní, v ktorých 90 pacientov absolvovalo 12 mesačné trvanie (stredná hodnota expozície = 51 týždňov).
Na začiatku liečby sa môže vyskytnúť bolesť brucha, nevoľnosť, hnačka a/alebo bolesť hlavy. Tieto reakcie zvyčajne vymiznú do niekoľkých dní, aj keď liečba pokračuje. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (> 5 %) počas liečby glycerolfenylbutyrátom boli hnačka, flatulencia a bolesť hlavy (8,8 % pri každej); znížená chuť do jedla (7,0 %), vracanie (6,1 %); únava, nevoľnosť a abnormálny zápach kože (5,3 % pri každej).
Ďalšie nežiaduce reakcie sa vyhodnocovali v klinickej štúdii zahŕňajúcej 16 pacientov s UCD vo veku do 2 mesiacov. Medián expozície bol 10 mesiacov (v rozsahu 2 až 20 mesiacov).
Prehľad nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.
Každá nežiaduca reakcia hlásená u jedného pacienta splnila kritériá pre kategóriu menej časté. V dôsledku zriedkavosti populácie s UCD a malej veľkosti databázy populácie na zistenie bezpečnosti lieku (N = 114) je frekvencia nežiaducich reakcií v kategórii zriedkavé a veľmi zriedkavé neznáma.
Tabuľka 1. Zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Menej časté | Gastrointestinálne vírusové infekcie |
| Poruchy endokrinného systému | Menej časté | Hypotyreóza |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté | Zníženie chuti do jedla, zvýšenie chuti do jedla |
| Menej časté | Hypoalbuminémia, hypokaliémia | |
| Psychické poruchy | Časté | Averzia voči jedlu |
| Poruchy nervového systému | Časté | Závrat, bolesť hlavy, tras |
| Menej časté | Dysgeúzia, letargia, parestézia, psychomotorická hyperaktivita, somnolencia, poruchy reči | |
| Menej časté | Stav zmätenosti, depresívna nálada | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Menej časté | Komorová arytmia |
| Poruchy ciev | Menej časté | Nával horúčavy |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Menej časté | Dysfónia, epistaxa, upchatý nos, bolesť v orofaryngeálnej oblasti, podráždenie hrdla |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Flatulencia, hnačka, vracanie, nevoľnosť, bolesť brucha, dyspepsia, abdominálna distenzia, zápcha, nepríjemný pocit v ústach, napínanie na vracanie |
| Menej časté | Nepríjemný pocit v bruchu, abnormálna stolica, sucho v ústach, grganie, nutkanie na defekáciu, bolesť v nadbrušku alebo podbrušku, bolestivá defekácia, steatorea, stomatitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Menej časté | Bolesť žlčníka |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Abnormálny zápach kože, akné |
| Menej časté | Alopécia, hyperhidróza, svrbivé vyrážky | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Menej časté | Bolesť chrbta, opuch kĺbov, svalové kŕče, bolesti v končatinách, plantárna fascitída |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Menej časté | Bolesť mechúra |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Časté | Metrorágia |
| Menej časté | Amenorea, nepravidelná menštruácia | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Únava, periférny edém |
| Menej časté | Hlad, pyrexia | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy, zvýšená aniónová medzera, znížený počet lymfocytov, znížená hladina vitamínu D |
| Menej časté | Zvýšená hladina draslíka v krvi, zvýšená hladina triglyceridov v krvi, abnormálne hodnoty elektrokardiogramu, zvýšená hladina lipoproteínov s nízkou hustotou, predĺžený protrombínový čas, zvýšený počet bielych krviniek, nárast telesnej hmotnosti, pokles telesnej hmotnosti |
Pediatrická populácia
K nežiaducim reakciám hláseným viac u pediatrických než u dospelých pacientov počas dlhodobej liečby glycerolfenylbutyrátom patrili bolesť v nadbrušku (3 zo 49 pediatrických pacientov [6,1 %] v porovnaní s 1 z 51 dospelých [2,0 %] a zvýšená aniónová medzera (2 zo 49 pediatrických pacientov [4,1 %] v porovnaní s 0 z 51 dospelých [0%].
V ďalšej dlhodobej (24 mesiacov), nekontrolovanej, otvorenej klinickej štúdii sa vyhodnocovala bezpečnosť lieku RAVICTI u 16 pacientov s UCD vo veku do 2 mesiacov a u 10 pediatrických pacientov s UCD vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov. Medián expozície bol 10 mesiacov (v rozsahu 2 až 20 mesiacov) a medián expozície u vekovej skupiny od 2 mesiacov do 2 rokov bol 9 mesiacov
(v rozsahu 0,2 až 20,3 mesiacov). Nežiaduce reakcie sú zhrnuté nižšie.
Tabuľka 2. Zoznam nežiaducich reakcií u pacientov vo veku do 2 mesiacov
| Trieda orgánových systémov Preferovaný názov | Spolu (N = 16) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | 2 (12,5 %) |
| Trombocytóza | 1 (6,3 %) |
| Poruchy metabolizmu a výživy | 1 (6,3 %) |
| Hypofágia | 1 (6,3 %) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | 3 (18,8 %) |
| Hnačka, | 2 (12,5 %) |
| Zápcha | 1 (6,3 %) |
| Gastroezofágová refluxová choroba | 1 (6,3 %) |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | 3 (18,8 %) |
| Vyrážka | 3 (18,8 %) |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | 4 (25 %) |
| Znížená hladina aminokyselín | 1 (6,3 %) |
| Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy | 1 (6,3 %) |
| Zvýšená hladina pečeňových enzýmov | 1 (6,3 %) |
Tabuľka 3. Zoznam nežiaducich reakcií u pacientov vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov
| Trieda orgánových systémov Preferovaný názov | Spolu (N = 10) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | 2 (20 %) |
| Zápcha | 1 (10 %) |
| Hnačka | 1 (10 %) |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | 2 (20 %) |
| Ekzém | 1 (10 %) |
| Vrúbkované nechty | 1 (10 %) |
| Vyrážka | 1 (10 %) |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Kyselina PAA, aktívny metabolit glycerolfenylbutyrátu, súvisí s prejavmi a príznakmi neurotoxicity (pozri časť 4.4) a môže dôjsť ku kumulácii u pacientov s predávkovaním. V prípade predávkovania treba užívanie lieku prerušiť a pacienta treba monitorovať z hľadiska akýchkoľvek prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií.
Farmakologické vlastnosti - RAVICTI 25 ml/27,5 g
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX09
Mechanizmus účinku
Glycerolfenylbutyrát je liek viažuci dusík. Je to triglycerid obsahujúci 3 molekuly PBA napojené na hlavný reťazec glycerolu.
4
UCD sú dedičné nedostatky enzýmov alebo transportérov nevyhnutných na syntézu močoviny z amoniaku (NH3, NH +). Absencia týchto enzýmov alebo transportérov vedie k hromadeniu toxických hladín dusíka v krvi a mozgu postihnutých pacientov. Glycerolfenylbutyrát hydrolyzujú pankreatické lipázy, čím sa získava PBA, ktorá sa konvertuje beta oxidáciou na PAA, aktívnu časť glycerolfenylbutyrátu. PAA konjuguje s glutamínom (ktorý obsahuje 2 molekuly dusíka) prostredníctvom acetylácie v pečeni a v obličkách a tvorí PAGN, ktorý sa vylučuje obličkami. Na molárnom základe, PAGN, podobne ako močovina, obsahuje 2 móly dusíka a poskytuje alternatívny prostriedok vylučovania odpadového dusíka.
Farmakodynamické účinky
Farmakologické účinky
V súhrnnej analýze štúdií, v ktorých pacienti prešli z fenylbutyrátu sodného na glycerolfenylbutyrát, bola hodnota AUC0-24h amoniaku 774,11 [(mikromolov/l)*hodina] počas liečby glycerolfenylbutyrátom a 991,19 [(mikromólov/l)*hodina] počas liečby fenylbutyrátom sodným (n = 80, pomer geometrických stredných hodnôt 0,84; 95 % intervaly spoľahlivosti 0,740; 0,949).
Elektrofyziológia srdca
Účinok opakovaných dávok glycerolfenylbutyrátu 13,2 g/deň a 19,8 g/deň (približne 69 % a 104 % maximálnej odporúčanej dennej dávky) na QTc interval bol hodnotený v randomizovanom, placebom a účinnou látkou kontrolovanom (moxifloxacín 400 mg) krížovom skúšaní so štyrmi liečebnými skupinami u 57 zdravých účastníkov. Horná hranica jednostranného 95 % IS u najväčšieho, placebom upravovaného a východiskovou hodnotou korigovaného intervalu QTc bola u glycerolfenylbutyrátu nižšia ako 10 ms, čo preukazuje, že glycerolfenylbutyrát nemal žiadny účinok na predĺženie intervalu QT/QTc. Test citlivosti bol potvrdený významným predĺžením intervalu QTc pozitívnej kontroly moxifloxacínom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie u dospelých pacientov s UCD
Aktívne kontrolovaná, 4-týždňová, neinferiórna, zaslepená, skrížená štúdia (Štúdia 1) Randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná, krížová, neinferiórna štúdia (Štúdia 1) porovnávala ekvivalentné dávky glycerolfenylbutyrátu s fenylbutyrátom sodným hodnotením
24-hodinových venóznych hladín amoniaku u pacientov s UCD, ktorí užívali fenylbutyrát sodný pred zaradením na reguláciu UCD. Pacienti museli mať diagnózu UCD zahŕňajúcu nedostatky CPS, OTC alebo ASS potvrdené enzymatickým, biochemickým alebo genetickým testovaním. Pacienti nesmeli mať klinicky potvrdenú hyperamonémiu pri zaradení a nesmeli užívať lieky, o ktorých je známe, že zvyšujú hladinu amoniaku (napr. valproát), zvyšujú katabolizmus bielkovín (napr. kortikosteroidy) alebo významne ovplyvňujú renálny klírens (napr. probenecid).
Glycerolfenylbutyrát nebol inferiórny voči fenylbutyrátu sodnému vzhľadom na 24-hodinovú hodnotu AUC u amoniaku. V tejto analýze bolo hodnotených štyridsaťštyri pacientov. Stredné 24-hodinové hodnoty AUC amoniaku počas stabilného dávkovania boli 866 mikromolov/l*hodina u
glycerolfenylbutyrátu a 977 mikromolov/l*hodina u fenylbutyrátu sodného (n = 44, pomer geometrických stredných hodnôt 0,91; 95 % intervaly spoľahlivosti 0,799; 1,034).
V súlade s plazmatickou hladinou amoniaku boli hladiny glutamínu v krvi nižšie počas liečby glycerolfenylbutyrátom oproti liečbe fenylbutyrátom sodným v každom ramene krížovej štúdie (pokles o 44,3 ± 154,43 mikromólov/l po glycerolfenylbutyráte v porovnaní s NaPBA, p = 0,064, párový t-test; p = 0,048, Wilcoxonov znamienkový test poradí).
Otvorená nekontrolovaná rozšírená štúdia u dospelých
Bola vykonaná dlhodobá (12 mesačná), nekontrolovaná, otvorená štúdia (Štúdia 2) na zhodnotenie regulácie mesačných hladín amoniaku a hyperamonemickej krízy za 12-mesačné obdobie. Do štúdie bolo zaradených celkovo 51 dospelých pacientov vykazujúcich nedostatočnosti CPS, OTC, ASS, ASL, ARG a HHH a všetci okrem 6 pacientov prešli z fenylbutyrátu sodného na ekvivalentné dávky glycerolfenylbutyrátu. Venózne hladiny amoniaku boli monitorované mesačne. Priemerné venózne hladiny amoniaku nalačno u dospelých pacientov v Štúdii 2 boli v normálnom rozmedzí počas dlhodobej liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 6 – 30 mikromólov/l). Z 51 dospelých pacientov zúčastňujúcich sa na Štúdii 2 bolo u 7 pacientov (14 %) hlásených celkovo 10 hyperamonemických kríz počas liečby glycerolfenylbutyrátom v porovnaní s 9 pacientmi (18 %), ktorí hlásili celkovo
15 kríz za 12-mesačné obdobie po vstupe do štúdie, pričom boli liečení fenylbutyrátom sodným. Pediatrická populácia
Klinické štúdie u pediatrických pacientov s UCD
Účinnosť glycerolfenylbutyrátu u pediatrických pacientov vo veku 2 mesiace až 17 rokov vykazujúcich nedostatočnosti OTC, ASS, ASL a ARG bola hodnotená v 2 otvorených štúdiách s fixnou následnosťou a prechodom z fenylbutyrátu sodného na ekvivalentné dávkovanie glycerolfenylbutyrátu (Štúdia 3 a 4). Štúdia 3 trvala 14 dní a Štúdia 4 trvala 10 dní.
Zistilo sa, že glycerolfenylbutyrát nebol inferiórny voči fenylbutyrátu sodnému, čo sa týka regulácie amoniaku v obidvoch z týchto pediatrických štúdií. V súhrnnej analýze krátkodobých štúdií u detí (Štúdia 3 a Štúdia 4) plazmatická hladina amoniaku bola významne nižšia po prechode na glycerolfenylbutyrát; hodnota AUC0-24h amoniaku bola 626,79 mikromólov/l*hodina počas liečby glycerolfenylbutyrátom a 871,72 mikromólov/l*hodina počas liečby fenylbutyrátom sodným (n = 26, pomer geometrických stredných hodnôt 0,79; 95 % intervaly spoľahlivosti 0,647; 0,955).
Priemerné hladiny glutamínu v krvi boli takisto nevýznamne nižšie po liečbe glycerolfenylbutyrátom oproti liečbe fenylbutyrátom sodným o -45,2 ± 142,94 mikromólov/l (p = 0,135, párový t-test; p = 0,114, Wilcoxonov znamienkový test poradí).
Otvorené, nekontrolované, rozšírené štúdie u pediatrických pacientov
Boli vykonané dlhodobé (12-mesačné), nekontrolované, nezaslepené štúdie na zhodnotenie regulácie mesačných hladín amoniaku a hyperamonemickej krízy za 12-mesačné obdobie v troch štúdiách (Štúdia 2, do ktorej boli zaradení aj dospelí, a rozšírenia Štúdie 3 a 4). Zaradených bolo celkovo
49 detí vo veku 2 mesiace až 17 rokov s nedostatočnosťami OTC, ASS, ASL a ARG a všetky okrem 1 prešli z fenylbutyrátu sodného na glycerolfenylbutyrát. Priemerné venózne hladiny amoniaku nalačno boli v normálnom rozmedzí počas dlhodobej liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 17 –
25 mikromólov/l). Zo 49 pediatrických pacientov zúčastnených na týchto rozšírených štúdiách
12 pacientov (25 %) hlásilo celkovo 17 hyperamonemických kríz počas liečby glycerolfenylbutyrátom v porovnaní s 38 krízami u 21 pacientov (43 %) za predchádzajúce 12-mesačné obdobie pred vstupom do štúdie, pričom boli liečení fenylbutyrátom sodným.
Bola vykonaná otvorená, dlhodobá štúdia (štúdia 5) na zhodnotenie regulácie amoniaku
u pediatrických pacientov s UCD. Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 45 pediatrických pacientov s UCD vo veku od 1 do 17 rokov, ktorí dokončili štúdiu 2 a rozšírenia štúdií 3 a 4 zamerané na bezpečnosť. Dĺžka účasti na štúdii bola v rozmedzí od 0,2 do 5,9 roka. Venózne hladiny amoniaku sa sledovali najmenej každých 6 mesiacov. Priemerné venózne hladiny amoniaku boli počas dlhodobej (24-mesačnej) liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 15 - 25 mikromólov/l) u pediatrických
pacientov v štúdii 5 v normálnom rozmedzí. 11 pacientov (24 %) zo 45 pediatrických pacientov zúčastňujúcich sa otvorenej fázy liečby glycerolfenylbutyrátom hlásilo celkovo
22 hyperamonemických kríz.
V ďalšej dlhodobej (24 mesiacov), nekontrolovanej, otvorenej klinickej štúdii sa bezpečnosť lieku RAVICTI vyhodnocovala u 16 pacientov s UCD vo veku do 2 mesiacov a u 10 pediatrických pacientov s UCD vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov.
Štúdia u detí vo veku do 2 mesiacov
Celkovo 16 pediatrických pacientov s UCD vo veku do 2 mesiacov sa zúčastnilo dlhodobej
(24 mesiacov), nekontrolovanej, otvorenej štúdie, z ktorých 10 prešlo z fenylbutyrátu sodného na RAVICTI. Traja pacienti neboli predtým liečení a traja ďalší pacienti postupne ukončovali liečbu intravenóznym benzoátom sodným a fenylacetátom sodným, zatiaľ čo sa u nich začínala liečba liekom RAVICTI. Všetci pacienti úspešne prešli na liek RAVICTI do 3 dní, pričom úspešný prechod bol definovaný ako neprítomnosť prejavov a príznakov hyperamonémie a venózne hladiny amoniaku nižšie ako 100 mikromólov/l. Priemerné normalizované venózne hladiny amoniaku u pediatrických pacientov vo veku do 2 mesiacov boli v normálnom rozsahu počas dlhodobej liečby glycerolfenylbutyrátom (rozsah: 35 až 94 mikromólov/l).
Hyperamonémia bola hlásená u 5 (50 %) účastníkov vo veku < 1 mesiac (všetky prípady boli závažné, ale nie smrteľné) a u 1 účastníka (16,7 %) vo veku 1 - 2 mesiace (nezávažná), čo je v súlade so závažnejšími typmi ochorenia diagnostikovaného vo fáze novorodenca. U 4 z 5 účastníkov vo veku
< 1 mesiac zahŕňali možné rizikové faktory infekčné precipitanty, hyperamonemickú krízu na začiatku liečby a vynechanú dávku. U ďalších 2 účastníkov (1 vo veku < 1 mesiac, 1 vo veku 1 - 2 mesiace) sa nehlásil žiadny precipitačný vyvolávač alebo vynechaná dávka. U 3 účastníkov vo veku < 1 mesiac sa upravila dávka.
Štúdia u detí vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov
Celkovo 10 pediatrických pacientov s UCD vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov sa zúčastnilo dlhodobej (24 mesiacov), nekontrolovanej, otvorenej štúdie, z ktorých 6 prešlo z fenylbutyrátu sodného na RAVICTI a 1 prešiel z fenylbutyrátu sodného a benzoátu sodného na RAVICTI. Dvaja pacienti neboli predtým liečení a jeden ďalší pacient postupne ukončoval liečbu intravenóznym benzoátom sodným
a fenylacetátom sodným, zatiaľ čo sa u neho začínala liečba liekom RAVICTI.
Deväť pacientov úspešne prešlo na liek RAVICTI do 4 dní, po ktorých nasledovali 3 dni pozorovania po dobu celkovo 7 dní, pričom úspešný prechod bol definovaný ako neprítomnosť prejavov
a príznakov hyperamonémie a venózne hladiny amoniaku nižšie ako 100 mikromólov/l. U jedného ďalšieho pacienta sa vyvinula hyperamonémia na 3. deň dávkovania a vyskytli sa u neho chirurgické komplikácie (perforácia čreva a peritonitída), po ktorých na 4. deň nasledovalo zavedenie jejunálnej trubice. U tohto pacienta sa rozvinula na 6. deň hyperamonemická kríza a následne zomrel na sepsu spôsobenú peritonitídou nesúvisiacou s liekom. Aj keď dvaja pacienti mali hodnoty amoniaku 7. deň 150 mikromólov/l a 111 mikromólov/l, u žiadneho z nich sa nevyskytli súvisiace prejavy a príznaky hyperamonémie.
U troch pacientov sa hlásilo celkovo 7 hyperamonemických kríz definovaných ako prítomnosť prejavov a príznakov konzistentných s hyperamonémiou (ako časté vracanie, nevoľnosť, bolesť hlavy, letargia, podráždenosť, agresivita a/alebo ospalosť) súvisiace s vysokými venóznymi hladinami amoniaku a vyžadujúcich lekársky zásah. Hyperamonemické krízy boli urýchlené vracaním, infekciou horných dýchacích ciest, gastroenteritídou, zníženým príjmom kalórií alebo nemali žiadnu urýchľovaciu udalosť (3 prípady). U jedného ďalšieho pacienta presahovala venózna hladina amoniaku 100 mikromólov/l, čo sa nespájalo s hyperamonemickou krízou.
Nežiaduce reakcie sú zhrnuté v časti 4.8.
Zvrat už existujúceho neurologického postihnutia je nepravdepodobný po liečbe a neurologické zhoršenie môže u niektorých pacientov pokračovať.
Absorpcia
RAVICTI je prekurzor PBA. Po perorálnom užití sa PBA uvoľní z hlavného reťazca glycerolu do gastrointestinálneho traktu pankreatickou lipázou. PBA získaná z glycerolfenylbutyrátu sa ďalej konvertuje β-oxidáciou na kyselinu PAA.
U zdravých, dospelých účastníkov, ktorí nalačno užili jednorazovú perorálnu dávku 2,9 ml/m2 glycerolfenylbutyrátu, boli vrcholové plazmatické hladiny PBA, PAA a PAGN dosiahnuté v 2., 4. a 4. hodine v danom poradí. Po podaní jednorazovej dávky glycerolfenylbutyrátu plazmatické koncentrácie PBA boli kvantifikovateľné u 15 z 22 účastníkov v prvom časovom bode vzorky po podaní dávky (0,25 h). Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) u PBA, PAA a PAGN bola
37,0 mikrogramov/ml, 14,9 mikrogramov/ml a 30,2 mikrogramov/ml v danom poradí. U zdravých účastníkov nebol v plazme zistený neporušený glycerolfenylbutyrát.
U zdravých účastníkov sa systémová expozícia kyseline PAA, PBA a PAGN zvýšila úmerne veľkosti dávky. Po užívaní 4 ml glycerolfenylbutyrátu po dobu 3 dní (3-krát denne [TID]) boli stredné hodnoty Cmax a AUC 66 mikrogramov/ml a 930 mikrogramov•h/ml u PBA a 28 mikrogramov/ml
a 942 mikrogramov•h/ml u PAA v danom poradí. V rovnakej štúdii po užívaní 6 ml glycerolfenylbutyrátu po dobu 3 dní (TID) boli stredné hodnoty Cmax a AUC 100 mikrogramov/ml a 1400 mikrogramov•h/ml u PBA a 65 mikrogramov/ml a 2064 mikrogramov•h/ml u PAA v danom poradí.
U dospelých pacientov s UCD, ktorí užili viaceré dávky glycerolfenylbutyrátu, boli maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax,ss) PBA, PAA a PAGN v stabilizovanom stave dosiahnuté v 8., 12. a
10. hodine v danom poradí po podaní prvej dávky v daný deň. U pacientov s UCD nebol v plazme zistiteľný neporušený glycerolfenylbutyrát.
Podľa modelovania farmakokinetiky populácie a podľa simulácií dávkovania kyselina PBA vstúpi do obehu asi 70 – 75 % pomalšie pri perorálnom podávaní glycerolfenylbutyrátu než u fenylbutyrátu sodného, čo tiež naznačuje, že plocha telesného povrchu je najvýznamnejším kovariátom vysvetľujúcim variabilitu klírensu kyseliny PAA.
Distribúcia
V podmienkach in vitro rozsah väzby ľudskej plazmatickej bielkoviny u metabolitov označených 14C bol 80,6 až 98,0 % u PBA (viac ako 1-250 mikrogramov/ml) a 37,1 až 65,6 % u PAA (viac ako
5-500 mikrogramov/ml). Bielkovinová väzba u PAGN bola 7 až 12 % a neboli zaznamenané žiadne účinky na koncentráciu.
Biotransformácia
Po perorálnom podaní pankreatické lipázy hydrolyzujú glycerolfenylbutyrát a uvoľňujú kyselinu PBA. PBA sa podrobuje β-oxidácii na PAA, ktorá je konjugovaná glutamínom v pečeni a v obličkách prostredníctvom enzýmu fenylacetyl-CoA: Lglutamín-N-acetyltransferázou s tvorbou PAGN. PAGN sa následne vylučuje do moču.
Saturácia konjugácie PAA a glutamínu s tvorbou PAGN bola naznačená zvýšením plazmatického pomeru PAA ku PAGN pri zvýšení dávky a so zvyšujúcou sa závažnosťou poruchy funkcie pečene.
U zdravých účastníkov po podávaní 4 ml, 6 ml a 9 ml 3-krát denne po dobu 3 dní bol pomer strednej hodnoty AUC0-23h PAA ku PAGN 1; 1,25 a 1,6 v danom poradí. V samostatnej štúdii u pacientov s poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B a C) boli pomery stredných hodnôt PAA ku PAGN v rámci všetkých pacientov, ktorí užívali 6 ml a 9 ml dvakrát denne, v rozmedzí od 0,96 do 1,28, a u pacientov, ktorí užívali 9 ml dvakrát denne, boli v rozmedzí od 1,18 do 3,19.
V štúdiách in vitro špecifická aktivita lipáz u glycerolfenylbutyrátu bola pozorovaná v nasledujúcom zostupnom poradí: pankreatická lipáza triglyceridov, karboxyl ester lipáza a pankreatická lipáza napojená na bielkovinu 2. Okrem toho bol glycerolfenylbutyrát hydrolyzovaný in vitro esterázami v ľudskej plazme. V týchto štúdiách in vitro úplné vymiznutie glycerolfenylbutyrátu nevytvorilo molárne ekvivalentnú PBA, čo naznačuje tvorbu mono- alebo bis-esterových metabolitov. Tvorba mono- alebo bis-esterov však nebola skúmaná u ľudí.
Eliminácia
Stredná (SD) percentuálna hodnota podanej PBA eliminovanej ako PAGN bola približne 68,9 % (17,2) u dospelých pacientov a 66,4 % (23,9) u pediatrických pacientov s UCD v stabilizovanom stave. PAA a PBA predstavovali menšie metabolity v moči, pričom každá vykazovala < 1 % podanej dávky PBA.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
V štúdii u pacientov s klinicky dekompenzovanou cirhózou a pečeňovou encefalopatiou (Child-Pugh B a C) stredná hodnota Cmax kyseliny PAA bola 144 mikrogramov/ml (rozsah: 14-
358 mikrogramov/ml) po podávaní každodennej dávky 6 ml glycerolfenylbutyrátu dvakrát denne, pričom stredná hodnota Cmax kyseliny PAA bola 292 mikrogramov/ml (rozsah: 57-
655 mikrogramov/ml) po podávaní každodennej dávky 9 ml glycerolfenylbutyrátu dvakrát denne. Pomer stredných hodnôt PAA ku PAGN v rámci všetkých pacientov, ktorí užívali 6 ml dvakrát denne, bol v rozmedzí od 0,96 do 1,28 a u pacientov, ktorí užívali 9 ml dvakrát denne, bol v rozmedzí od 1,18 do 3,19. Po viacerých dávkach koncentrácia kyseliny PAA > 200 mikrogramov/l súvisela s plazmatickým pomerom koncentrácií PAA ku PAGN vyšším ako 2,5.
Tieto zistenia súhrnne naznačujú, že konverzia PAA na PAGN môže byť horšia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a že plazmatický pomer PAA ku PAGN > 2,5 identifikuje pacientov s rizikom zvýšených hladín kyseliny PAA.
Porucha funkcie obličiek
Nebola skúmaná farmakokinetika glycerolfenylbutyrát u pacientov s poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov s ochorením obličiek v poslednom štádiu (end-stage renal disease, ESRD) alebo pacientov na hemodialýze.
Pohlavie
U zdravých dospelých dobrovoľníkov sa zistil vplyv pohlavia u všetkých metabolitov, pričom ženy vo všeobecnosti mali vyššie plazmatické koncentrácie všetkých metabolitov než muži pri danej veľkosti dávky. U zdravých dobrovoľníčok bola stredná hodnota Cmax kyseliny PAA o 51 % a 120 % vyššia než u dobrovoľníkov mužského pohlavia po podaní 4 ml a 6 ml 3-krát denne po dobu 3 dní v danom poradí. Stredná hodnota AUC0-23h kyseliny PAA normalizovaná dávkou bola o 108 % vyššia u žien než u mužov. Dávkovanie u pacientov s UCD však musí byť individuálne prispôsobené podľa špecifických metabolických potrieb a kapacity zostatkového enzýmu u pacienta, a to bez ohľadu na pohlavie.
Pediatrická populácia
Podľa modelovania farmakokinetiky populácie a podľa simulácií dávkovania je plocha telesného povrchu najvýznamnejším kovariátom vysvetľujúcim variabilitu klírensu kyseliny PAA. Klírens kyseliny PAA bol 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h a 24,4 l/h v danom poradí u pacientov s UCD vo veku ≤ 2, 3 až 5, 6 až 11, a 12 až 17 rokov. U 16 pediatrických pacientov vo veku do 2 mesiacov bol klírens kyseliny PAA 3,8 l/h. U 7 pediatrických pacientov vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov, ktorí užívali RAVICTI po dobu 12 mesiacov, sa koncentrácie PAA, PBA a PAGN nezvýšili za celé liečebné obdobie a celkové stredné hodnoty koncentrácií PAA, PBA a PAGN u týchto pacientov boli podobné hodnotám pozorovaným u pediatrických skupín v staršom veku.
Priemerný maximálny pomer PAA ku PAGN u pacientov s UCD od narodenia do 2 mesiacov bol vyšší (priemer: 1,65; rozsah 0,14 až 7,07) ako u pacientov s UCD vo veku od 2 mesiacov do 2 rokov (priemer 0,59; rozsah 0,17 až 1,21). U účastníkov vo veku < 2 mesiace sa nepozorovala žiadna toxicita spôsobená kyselinou PAA.
Farmaceutické informácie - RAVICTI 25 ml/27,5 g
2 roky.
Po prvom otvorení fľaše sa liek musí použiť do 14 dní a fľašu a jej obsah treba znehodnotiť, aj keď nie je prázdna.
Fľaša z číreho skla typu III s detským bezpečnostným uzáverom z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s integrovaným striekačkovým nadstavcom.
Každá fľaša obsahuje 25 ml kvapaliny. Veľkosť balenia: 1 fľaša.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Podľa objemu predpísanej dávky treba dať pacientom pokyn, aby si v lekárni zaobstarali perorálne striekačky s označením CE, ktoré majú objem primeraný dávke a sú kompatibilné so striekačkovým nadstavcom vo fľaši.
Každý deň sa má používať jedna perorálna striekačka. Perorálna striekačka sa nemá medzi jednotlivými dávkami počas dňa vyplachovať, pretože prítomnosť vody spôsobuje degradáciu glycerolfenylbutyrátu. Perorálna striekačka sa musí zlikvidovať po podaní poslednej dávky v daný deň.
Bola preukázaná chemická kompatibilita glycerolfenylbutyrátu s nazogastrickou, gastrostomickou a nozojejunálnou sondou zo silikónu medicínskej triedy. Štúdie in vitro hodnotiace percentuálne spracovanie celkovej dávky podanej pomocou nazogastrickej alebo gastrostomickej sondy preukázali, že percento spracovanej dávky bolo > 99 % pri dávkach > 1 ml a 70 % pri 0,5 ml dávke. Preto sa odporúča, aby sa nazogastrické, nazojejunálne alebo gastrostomické sondy používali iba na podanie dávok > 1 ml. Ak je potrebné podať dávku do 0,5 ml pomocou takejto nazogastrickej, nazojejunálnej alebo gastrostomickej sondy, je potrebné vziať na vedomie nízke spracovanie lieku v dávke.