Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR20

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky

Biktegravir je inhibítor prenosu reťazcov integrázou (integrase strand transfer inhibitor, INSTI), ktorý sa viaže na aktívne miesto integrázy a blokuje fázu prenosu reťazcov pri integrácii retrovírusovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV. Biktegravir je účinný proti HIV-1 a HIV-2.

Emtricitabín je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI) a analóg 2’-deoxycytidínu. Emtricitabín sa fosforyluje celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát. Emtricitabíntrifosfát inhibuje replikáciu HIV integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom HIV reverznej transkriptázy (RT), čo vedie k prerušeniu reťazca DNA. Emtricitabín je účinný proti HIV-1, HIV-2 a HBV.

Tenofovir-alafenamid je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI) a fosfonamidátový prekurzor tenofoviru (analóg 2’-deoxyadenozínmonofosfátu). Tenofovir-alafenamid preniká do buniek a v dôsledku zvýšenej plazmatickej stability a vnútrobunkovej aktivácie cez hydrolýzu prostredníctvom katepsínu A je tenofovir-alafenamid účinnejší než tenofovir-dizoproxil pri prenikaní tenofoviru do mononukleárnych buniek periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágov. Vnútrobunkový tenofovir sa následne fosforyluje na farmakologicky aktívny metabolit tenofovirdifosfát. Tenofovirdifosfát inhibuje replikáciu HIV integráciou do vírusovej DNA prostredníctvom RT HIV, čo vedie

k prerušeniu reťazca DNA. Tenofovir je účinný proti HIV-1, HIV-2 a HBV. Antivírusová aktivita in vitro

Antivírusová aktivita biktegraviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty 50 % účinnej koncentrácie (EC⁵⁰) biktegraviru boli v rozsahu od

< 0,05 do 6,6 nmol/l. Hodnota EC⁹⁵ biktegraviru upravená vzhľadom na proteíny bola 361 nmol/l (0,162 µg/ml) pre vírus HIV-1 divokého typu. Biktegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od < 0,05 do 1,71 nmol/l) a aktivitu proti HIV-2 (EC⁵⁰ = 1,1 nmol/l).

Antivírusová aktivita emtricitabínu proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, bunkovej línii MAGI CCR5 a PBMC. Hodnoty EC⁵⁰ emtricitabínu boli v rozsahu od 0,0013 do 0,64 μmol/l. Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu

v bunkovej kultúre proti kmeňom HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od 0,007 do 0,075 μmol/l) a vykazoval aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od 0,007 do 1,5 μmol/l).

Antivírusová aktivita tenofovir-alafenamidu proti laboratórnym a klinickým izolátom

HIV-1 podtypu B bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytových/makrofágových bunkách a v T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC⁵⁰ tenofovir-alafenamidu boli v rozsahu od 2,0 do 14,7 nmol/l. Tenofovir-alafenamid vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N a O) vrátane podtypov A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC⁵⁰ boli v rozsahu od 0,10 do 12,0 nmol/l) a aktivitu proti HIV-2 (hodnoty

EC⁵⁰ boli v rozsahu od 0,91 do 2,63 nmol/l). Rezistencia

In vitro

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na biktegravir boli vyselektované v bunkovej kultúre. V jednej selekcii sa pozorovali substitúcie aminokyselín M50I a R263K a fenotypová citlivosť na biktegravir sa znížila 1,3-, 2,2- a 2,9-násobne pre M50I, R263K a M50I + R263K, v uvedenom poradí. V druhej selekcii sa pozorovali substitúcie aminokyselín T66I a S153F a fenotypová citlivosť na biktegravir sa posunula 0,4-, 1,9- a 0,5-násobne pre T66I, S153F aT66I + S153F, v uvedenom poradí.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na emtricitabín boli vyselektované v bunkovej kultúre a mali

mutácie M184V/I v RT HIV-1.

Izoláty HIV-1 so zníženou citlivosťou na tenofovir-alafenamid boli vyselektované v bunkovej kultúre a v RT HIV-1 mali mutáciu K65R. Okrem toho sa prechodne pozorovala mutácia K70E v RT HIV-1. Izoláty HIV-1 s mutáciou K65R majú nízku úroveň zníženej citlivosti na abakavir, emtricitabín, tenofovir a lamivudín. V selekčných štúdiách liekovej rezistencie in vitro s tenofovir-alafenamidom sa nepreukázal rozvoj vysokej úrovne rezistencie po rozšírení kultúry.

In vivo

U predtým neliečených pacientov (štúdie GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490) nemal žiadny pacient užívajúci Biktarvy s HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania alebo pri predčasnom vysadení skúšaného lieku počas 144 týždňov dvojito zaslepenej fázy ani počas

96 týždňov otvorenej predĺženej fázy HIV-1 genotypovú alebo fenotypovú rezistenciu voči biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu súvisiacu s liečbou pri konečnej analýze rezistencie u populácie (n = 11 s údajmi). V čase vstupu do štúdie mal jeden predtým neliečený pacient existujúce mutácie Q148H + G140S súvisiace s rezistenciou INSTI a v 4. až 144. týždni mal hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Navyše 6 pacienti mali existujúcu mutáciu T97A súvisiacu

s rezistenciou INSTI; všetci mali v 144. týždni alebo pri poslednej kontrole hodnotu HIV-1 RNA < 50

kópií/ml.

Pri konečnej analýze rezistencie u populácie (n = 2) nemal u pacientov s virologickou supresiou (štúdie GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878) žiadny pacient užívajúci Biktarvy s HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania v 48. týždni ani pri predčasnom vysadení skúšaného lieku HIV-1 genotypovú alebo fenotypovú s liečbou súvisiacu rezistenciu voči biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu.

Skrížená rezistencia

Citlivosť biktegraviru sa testovala na 64 INSTI-rezistentných klinických izolátoch (20 s jednou substitúciou a 44 s 2 alebo viacerými substitúciami). Z toho všetky izoláty s jednou mutáciou a s dvomi mutáciami, ktorým chýba Q148H/K/R a 10 z 24 izolátov s Q148H/K/R s ďalšími substitúciami súvisiacimi s rezistenciou INSTI vykazovali ≤ 2,5-násobne zníženú citlivosť na biktegravir;

> 2,5-násobne znížená citlivosť na biktegravir sa zistila u 14 z 24 izolátov, ktoré obsahovali substitúcie G140A/C/S a Q148H/R/K v integráze. Deväť zo 14 izolátov malo ďalšie mutácie v L74M, T97A alebo E138A/K. V oddelenej štúdii mali miestne cielené mutanty s G118R a T97A+G118R 3,4-

a 2,8-násobne zníženú citlivosť na biktegravir, v uvedenom poradí. Význam týchto údajov o skríženej rezistencii in vitro musí byť stanovený v klinickej praxi.

Biktegravir vykazoval rovnakú antivírusovú aktivitu proti 5 nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NNRTI)-rezistentným, 3 NRTI-rezistentným a 4 inhibítorom proteázy (PI)-rezistentným HIV-1 mutantným klonom v porovnaní s kmeňom divého typu.

Vírusy rezistentné voči emtricitabínu so substitúciou M184V/I boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu.

Mutácie K65R a K70E spôsobujú zníženú citlivosť voči abakaviru, didanozínu, lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru, ale zachovávajú citlivosť voči zidovudínu. Vírus HIV-1 rezistentný voči viacerým nukleozidom s mutáciou dvojitej inzercie T69S alebo s komplexom mutácií Q151M vrátane K65R vykazoval zníženú citlivosť voči tenofovir-alafenamidu.

Klinické údaje

Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u predtým neliečených dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 sú založené na údajoch z dvoch 48-týždňových a 144-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívnou látkou kontrolovaných štúdií GS-US-380-1489 (n = 629) a GS-US-380-1490 (n = 645). Okrem toho sú k dispozícii ďalšie údaje o účinnosti a bezpečnosti od dospelých, ktorí po

144. týždni dostávali liek Biktarvy v otvorenom režime ďalších 96 týždňov vo voliteľnej predĺženej

fáze týchto štúdií (n = 1 025).

Účinnosť a bezpečnosť Biktarvy u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 s virologickou supresiou sú založené na údajoch zo 48-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS-US-380-1844 (n = 563) a randomizovanej, otvorenej, aktívnou látkou kontrolovanej štúdie GS-US-380-1878 (n = 577).

Predtým neliečení pacienti infikovaní vírusom HIV-1

V štúdii GS-US-380-1489 boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu buď biktegravirom/emtricitabínom/tenofovir-alafenamidom (B/F/TAF) (n = 314) alebo abakavirom/dolutegravirom/lamivudínom (600/50/300 mg) (n = 315) jedenkrát denne. V

štúdii GS-US-380-1490 boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu buď B/F/TAF (n = 320) alebo dolutegravirom + emtricitabínom/tenofovir-alafenamidom (50+200/25 mg) (n = 325) jedenkrát denne.

V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 bol priemerný vek pacientov 35 rokov (rozsah od 18 do 77), 89 % boli muži, 58 % boli belosi, 33 % boli černosi, and 3 % boli Ázijci. Dvadsaťštyri percent (24 %) pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Výskyt rôznych podtypov bol porovnateľný vo všetkých troch liečebných skupinách, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 11 % boli non-B podtypy. Priemerná východisková plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,4 log¹⁰ kópií/ml (rozsah od 1,3 do 6,6). Priemerný východiskový počet CD4+ buniek bol

460 buniek/mm³ (rozsah od 0 do 1 636) a 11 % malo počet CD4+ buniek nižší než 200 buniek/mm³. Osemnásť percent pacientov malo východiskovú vírusovú záťaž vyššiu než 100 000 kópií/ml.

V oboch štúdiách boli pacienti stratifikovaní podľa východiskovej hladiny HIV-1 RNA (nižšia alebo

rovnajúca sa 100 000 kópií/ml, vyššia než 100 000 kópií/ml až nižšia alebo rovnajúca sa 400

000 kópií/ml alebo vyššia než 400 000 kópií/ml), podľa počtu CD4+ buniek (menej než 50 buniek/μl, 50-199 buniek/μl alebo rovnajúci sa 200 buniek/μl alebo vyšší) a podľa oblasti (USA alebo mimo USA).

Výsledky liečby v štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 do 48. a 144. týždňa sú uvedené

v tabuľke 3.

Tabuľka 3: Zhrnuté virologické výsledky štúdií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 v 48.^a a 144.^b týždni

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudín F/TAF = emtricitabín/tenofovir-alafenamid

1. Obdobie 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane).

2. Obdobie 144. týždňa bolo medzi 967. a 1 050. dňom (vrátane).

3. Zhrnuté zo štúdie GS-US-380-1489 (n = 314) a štúdie GS-US-380-1490 (n = 320).

4. Štúdia GS-US-380-1489.

5. Štúdia GS-US-380-1490.

6. Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. alebo 144. týždňa; pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti (n = 0); pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti (B/F/TAF n = 12 a 15; ABC/DTG/3TC n = 2 a 7; DTG+F/TAF n = 3 a 6, v 48. a 144. týždni, v uvedenom poradí) a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže

   ≥ 50 kópií/ml.

7. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to viedlo k chýbajúcim virologickým údajom o liečbe počas špecifikovaného obdobia.

8. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

B/F/TAF bol noninferiórny v dosahovaní hodnoty HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. aj 144. týždni v

porovnaní s kombináciou abakavir/dolutegravir/lamivudín a s kombináciou

dolutegravir + emtricitabín/tenofovir-alafenamid. Výsledky liečby boli medzi liečebnými skupinami podobné vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, východiskovej vírusovej záťaže, východiskového počtu buniek CD4+ a oblasti.

V štúdiách GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 bolo priemerné zvýšenie počtu buniek CD4+

v 144. týždni oproti východiskovému počtu 288, 317 a 289 buniek/mm³ pre skupiny B/F/TAF, abakavir/dolutegravir/lamivudín a dolutegravir + emtricitabín/tenofovir-alafenamid, v uvedenom poradí.

Vo voliteľnej 96-týždňovej otvorenej predĺženej fáze štúdií GS-US-380-1489 a GS-US-380-1490 boli

dosiahnuté a zachované vysoké miery virologickej supresie.

Pacienti s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou

V štúdii GS-US-380-1844 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie dolutegravir + abakavir/lamivudín alebo abakavir/dolutegravir/lamivudín na B/F/TAF v

randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s dospelými pacientmi s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) (n = 563). Pacienti museli mať stabilnú supresiu (HIV-1 RNA

< 50 kópií/ml) pri svojom východiskovom režime aspoň počas 3 mesiacov pred vstupom do štúdie. Pacienti boli na začiatku randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na prechod na liečbu B/F/TAF (n = 282) alebo boli ďalej liečení svojim východiskovým antiretrovírusovým režimom (n = 281). Pacienti mali priemerný vek 45 rokov (rozsah od 20 do 71 rokov), 89 % boli muži, 73 % boli belosi a 22 % boli černosi. Sedemnásť percent (17 %) pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Výskyt rôznych podtypov HIV-1 bol v liečebných skupinách porovnateľný, pričom podtyp B prevažoval

v oboch skupinách; 5 % boli non-B podtypy. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku bol 723 buniek/mm³ (rozsah od 124 do 2 444).

V štúdii GS-US-380-1878 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z kombinácie abakavir/lamivudín alebo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (200/300 mg) plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom) na B/F/TAF v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými pacientmi s HIV-1 infekciou a virologickou supresiou (n = 577). Pacienti museli mať stabilnú supresiu pri svojom východiskovom režime aspoň počas 6 mesiacov a nesmeli byť predtým liečení žiadnym INSTI. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 buď na prechod na liečbu B/F/TAF (n = 290) alebo boli ďalej liečení svojim východiskovým antiretrovírusovým režimom

(n = 287). Pacienti mali priemerný vek 46 rokov (rozsah od 20 do 79 rokov), 83 % boli muži, 66 % boli belosi a 26 % boli černosi. Devätnásť percent (19 %) pacientov bolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu. Priemerný počet CD4+ buniek na začiatku bol

663 buniek/mm³ (rozsah od 62 do 2 582). Výskyt rôznych podtypov bol v liečebných skupinách porovnateľný, pričom podtyp B prevažoval v oboch skupinách; 11 % boli non-B podtypy. Pacienti boli stratifikovaní podľa predchádzajúceho liečebného režimu. Pri skríningu užívalo 15 % pacientov abakavir/lamivudín plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom) a 85 % pacientov užívalo emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát plus atazanavir alebo darunavir (posilnené buď kobicistátom alebo ritonavirom).

Výsledky liečby v štúdiách GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 do 48. týždňa sú uvedené v

tabuľke 4.

Tabuľka 4: Virologické výsledky štúdií GS-US-380-1844 a GS-US-380-1878 v 48. týždni^a

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudín

1. Obdobie 48. týždňa bolo medzi 295. a 378. dňom (vrátane).

2. Zahŕňa pacientov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 48. týždňa; pacientov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti; pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nedostatočná

   účinnosť alebo strata účinnosti a v čase ukončenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml.

3. Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť sledovania atď.

B/F/TAF bol noninferiórny ku kontrolnému režimu v oboch štúdiách. Výsledky liečby medzi liečebnými skupinami boli podobné vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy a oblasti.

V štúdii GS-US-380-1844 bola priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu -31 buniek/mm³ u pacientov, ktorí prešli na B/F/TAF, a 4 bunky/mm³

u pacientov, ktorí naďalej užívali abakavir/dolutegravir/lamivudín. V štúdii GS-US-380-1878 bola

priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu 25 buniek/mm³

u pacientov, ktorí prešli na B/F/TAF, a 0 buniek/mm³ u pacientov, ktorí boli naďalej liečení svojim východiskovým režimom.

Pacienti súbežne infikovaní vírusmi HIV a HBV

Počet pacientov súbežne infikovaných vírusmi HIV a HBV liečených B/F/TAF je obmedzený. V štúdii GS-US-380-1490 bolo 8 pacientov so súbežnou infekciou HIV/HBV vo východiskovom bode randomizovaných na liečbu B/F/TAF. V 48. týždni malo 7 pacientov supresiu HBV (HBV DNA

< 29 IU/ml) a hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. U jedného pacienta chýbali údaje o HBV DNA

v 48. týždni. V 144. týždni mali 5 pacienti supresiu HBV a hodnotu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml.

U troch pacientov chýbali v 144. týždni údaje o hodnotách HBV DNA (u 1 pacienta chýbali údaje zo sledovania zo 48. týždňa, u 1 pacienta chýbali údaje zo sledovania po 72. týždni a u 1 pacienta chýbali údaje zo sledovania po 120. týždni).

V štúdii GS-US-380-1878 si v 48. týždni 100 % (8 z 8) pacientov v liečebnej skupine s B/F/TAF, ktorí boli súbežne infikovaní vírusmi HIV/HBV vo východiskovom bode, udržali hodnoty HBV DNA

< 29 IU/ml (chýbajúce = vylúčené z analýzy) a HIV RNA < 50 kópií/ml.

Gravidita

V nezaslepenej klinickej štúdii GS-US-380-5310 sa hodnotili farmakokinetika, účinnosť a bezpečnosť B/F/TAF podávaných jedenkrát denne u gravidných dospelých žien s virologickou supresiou, infikovaných vírusom HIV-1, od druhého alebo tretieho trimestra do obdobia po pôrode (n = 33).

U všetkých 32 dospelých účastníčok, ktoré dokončili štúdiu, sa zachovala virologická supresia počas gravidity, pri pôrode a až do 18. týždňa po pôrode. Medián (Q1, Q3) počtu buniek CD4+ vo východiskovom stave bol 558 (409, 720) buniek/μl a medián (Q1, Q3) zmeny počtu buniek CD4+ od východiskového stavu do 12. týždňa po pôrode bol 159 (27, 296) buniek/μl. Všetkých 29 zúčastnených novorodencov malo negatívny/nedetegovateľný výsledok PCR pre HIV-1 pri pôrode a/alebo vo veku 4 až 8 týždňov.

Pediatrická populácia

V štúdii GS-US-380-1474 sa hodnotila farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť B/F/TAF u detí

a dospievajúcich s virologickou supresiou s HIV infekciou vo veku od 12 do < 18 rokov (≥ 35 kg)

(n = 50), vo veku od 6 do < 12 rokov (≥ 25 kg) (n = 50) a vo veku ≥ 2 roky (≥ 14 až < 25 kg) (n = 22).

1. skupina: dospievajúci s virologickou supresiou (n = 50; 12 až < 18 rokov; ≥ 35 kg)

   Pacienti v 1. skupine mali priemerný vek 14 rokov (rozsah: 12 až 17) a priemernú východiskovú hmotnosť 51,7 kg (rozsah: 35 až 123), 64 % boli ženy, 27 % boli Ázijci a 65 % boli černosi. Stredná hodnota počtu buniek CD4+ vo východiskovom bode bola 750 buniek/mm³ (rozsah: 337 až 1 207)

   a stredná hodnota CD4+% bola 33 % (rozsah: 19 % až 45 %).

   Po prechode na B/F/TAF ostalo v 48. týždni 98 % (49/50) pacientov v 1. skupine suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml). Priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu bola –22 buniek/mm³. Dvaja z 50 účastníkov spĺňali kritériá na zaradenie do populačnej analýzy rezistencie do 48. týždňa. Do 48. týždňa sa nezistila vznikajúca rezistencia na B/F/TAF.

2. skupina: deti s virologickou supresiou (n = 50; 6 až < 12 rokov; ≥ 25 kg)

   Pacienti v 2. skupine mali priemerný vek 10 rokov (rozsah: 6 až 11) a priemernú východiskovú hmotnosť 31,9 kg (rozsah: 25 až 69), 54 % boli ženy, 22 % boli Ázijci a 72 % boli černosi. Stredná hodnota počtu buniek CD4+ vo východiskovom bode bola 898 buniek/mm³ (rozsah 390 až 1 991) a stredná hodnota CD4+% vo východiskovom bode bola 37 % (rozsah: 19 % až 53 %).

   Po prechode na B/F/TAF ostalo v 48. týždni 98 % (49/50) pacientov v 2. skupine suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml). Priemerná zmena počtu buniek CD4+ v 48. týždni oproti východiskovému počtu bola –40 buniek/mm³. Na analýzu rezistencie do 48. týždňa nebol vhodný žiaden pacient.

3. skupina: deti s virologickou supresiou (n = 22; ≥ 2 roky; ≥ 14 kg až < 25 kg)

Pacienti v 3. skupine mali priemerný vek 5 rokov (rozsah: 3 až 9) a priemernú východiskovú hmotnosť 18,8 kg (rozsah: 14 až 24), 50 % boli ženy, 23 % boli Ázijci a 73 % boli černosi. Stredná hodnota počtu buniek CD4+ vo východiskovom bode bola 962 buniek/mm³ (rozsah 365 až 1 986) a stredná hodnota CD4+% vo východiskovom bode bola 32 % (rozsah: 24 % až 46 %).

Po prechode na B/F/TAF ostalo v 24. týždni 91 % (20/22) pacientov v 3. skupine suprimovaných (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml). Priemerná zmena oproti východiskovému počtu buniek CD4+

v 24. týždni bola -126 buniek/mm³ a priemerná zmena CD4+% od východiskového bodu do

24. týždňa bola 0,2 % (rozsah -7,7 % až 7,5 %). Na analýzu rezistencie do 24. týždňa nebol vhodný žiaden pacient.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Biktarvy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie ľudským vírusom HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Biktegravir sa absorbuje po perorálnom podaní a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu 2 až 4 hodiny po podaní B/F/TAF. V porovnaní so stavom nalačno viedlo podanie B/F/TAF s jedlom so stredným obsahom tuku (~600 kcal, 27 % tuku) alebo s jedlom s vysokým obsahom tuku (~800 kcal, 50 % tuku) k zvýšeniu AUC (24 %) biktegraviru. Táto malá zmena sa nepovažuje za klinicky významnú a B/F/TAF sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po perorálnom podaní B/F/TAF s jedlom alebo bez jedla dospelým pacientom infikovaným vírusom HIV-1 boli priemerné farmakokinetické parametere po podaní viacerých dávok biktegraviru (CV %) C^max = 6,15 µg/ml (22,9 %), AUC^tau = 102 µg•h/ml (26,9 %) a C^trough = 2,61 µg/ml (35,2 %).

Emtricitabín sa po perorálnom podaní rýchlo a rozsiahle absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými 1,5 až 2 hodiny po podaní B/F/TAF. Priemerná absolútna biologická dostupnosť emtricitabínu z 200 mg tvrdých kapsúl bola 93 %. Systémová expozícia emtricitabínu nebola pri podávaní emtricitabínu s jedlom ovplyvnená a B/F/TAF sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po perorálnom podaní B/F/TAF s jedlom alebo bez jedla dospelým pacientom infikovaným vírusom HIV-1 boli priemerné farmakokinetické parametre po podaní viacerých dávok (CV%) emtricitabínu C^max = 2,13 µg/ml (34,7 %), AUC^tau = 12,3 µg•h/ml (29, 2 %) a C^trough = 0,096 µg/ml (37,4 %).

Tenofovir-alafenamid sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s maximálnymi plazmatickými koncentráciami dosahovanými 0,5 až 2 hodiny po podaní B/F/TAF. V porovnaní so stavom nalačno podanie tenofovir-alafenamidu s jedlom so stredným obsahom tuku (~600 kcal, 27 % tuku) a s jedlom s vysokým obsahom tuku (~800 kcal, 50 % tuku) viedlo k zvýšeniu AUC^last o 48 % a 63 %,

v uvedenom poradí. Tieto malé zmeny sa nepovažujú za klinicky významné a B/F/TAF sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Po perorálnom podaní B/F/TAF s jedlom alebo bez jedla dospelým pacientom infikovaným vírusom HIV-1 boli priemerné farmakokinetické parametre po podaní viacerých dávok (CV %) tenofovir-alafenamidu C^max = 0,121 µg/ml (15,4 %) a AUC^tau = 0,142 µg•h/ml (17,3 %).

Distribúcia

In vitro väzba biktegraviru na ľudské plazmatické proteíny bola > 99 % (voľná frakcia ~0,25 %).

In vitro pomer koncentrácie biktegraviru v ľudskej krvi k plazme bol 0,64.

In vitro väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny bola < 4 % a nebola závislá od koncentrácie v rozmedzí 0,02 až 200 µg/ml. Pri maximálnej plazmatickej koncentrácii bol priemerný pomer koncentrácie emtricitabínu v plazme ku krvi ~1,0 a priemerný pomer koncentrácie emtricitabínu v spermiách k plazme bol ~4,0.

In vitro väzba tenofoviru na ľudské plazmatické proteíny je < 0,7 % a nie je závislá od koncentrácie

v rozmedzí 0,01 do 25 µg/ml. Väzba tenofovir-alafenamidu na ľudské plazmatické proteíny ex vivo vo

vzorkách odobraných počas klinických štúdií bola približne 80 %. Biotransformácia

Metabolizmus je hlavnou dráhou klírensu biktegraviru u ľudí. V štúdiách fenotypov in vitro sa preukázalo, že biktegravir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A a UGT1A1. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [¹⁴C]-biktegraviru obsahovalo približne 60 % tejto dávky získanej zo stolice nezmenenú pôvodnú zlúčeninu, konjugát cysteínu s defluórhydroxy-BIC a iné menej významné oxidačné metabolity. Tridsaťpäť percent dávky sa získalo z moču a pozostávalo najmä z glukuronidu biktegraviru a iných menej významných oxidačných metabolitov a ich konjugátov II. fázy. Renálny klírens nezmenenej pôvodnej zlúčeniny bol minimálny.

Po podaní [¹⁴C]-emtricitabínu sa kompletná dávka emtricitabínu získala v moči (približne 86 %)

a stolici (približne 14 %). Trinásť percent dávky sa získalo v moči vo forme troch predpokladaných metabolitov. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny za vytvorenia

3'-sulfoxidových diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou za

vytvorenia 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). Neboli identifikované žiadne iné metabolity.

Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie tenofovir-alafenamidu u ľudí a predstavuje > 80 % perorálnej dávky. In vitro štúdie preukázali, že tenofovir-alafenamid sa metabolizuje na tenofovir (hlavný metabolit) prostredníctvom katepsínu A v PBMC (vrátane lymfocytov a iných cieľových buniek HIV) a makrofágoch a prostredníctvom karboxylesterázy-1 v hepatocytoch. In vivo sa tenofovir-alafenamid hydrolyzuje v bunkách na tenofovir (hlavný metabolit), ktorý sa fosforyluje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát. V klinických štúdiách u ľudí viedla perorálna dávka 25 mg tenofovir-alafenamidu k > 4-násobne vyššej koncentrácii tenofovir-difosfátu v PBMC a > 90 % nižšej koncentrácii tenofoviru v plazme v porovnaní s perorálnou dávkou 245 mg tenofovir-dizoproxilu.

Eliminácia

Biktegravir sa vylučuje najmä metabolizmom v pečeni. Renálna exkrécia nezmeneného biktegraviru predstavuje menej významnú dráhu (~1 % dávky). Plazmatický polčas biktegraviru bol 17,3 hodiny.

Emtricitabín sa vylučuje najmä obličkami glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Plazmatický polčas emtricitabínu bol približne 10 hodín.

Tenofovir-alafenamid sa eliminuje po metabolizovaní na tenofovir. Tenofovir-alafenamid a tenofovir majú strednú hodnotu plazmatického polčasu 0,51 a 32,37 hodiny, v uvedenom poradí. Tenofovir sa eliminuje obličkami prostredníctvom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie. Renálna exkrécia nezmeneného tenofovir-alafenamidu predstavuje menej významnú dráhu, pričom v moči sa eliminuje menej než 1 % dávky.

Linearita

Farmakokinetika biktegraviru po podaní viacerých dávok je úmerná dávke v dávkovom rozsahu od 25 do 100 mg. Farmakokinetika emtricitabínu po podaní viacerých dávok je úmerná dávke v dávkovom rozsahu od 25 do 200 mg. Expozície tenofovir-alafenamidu sú úmerné dávke v dávkovom rozsahu od 8 mg do 125 mg.

Iné špeciálne populácie

Porucha funkcie pečene

U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nepozorovali klinicky významné zmeny vo farmakokinetike biktegraviru. Farmakokinetika emtricitabínu sa neskúmala u osôb s poruchou funkcie pečene; emtricitabín sa však významne nemetabolizuje pečeňovými enzýmami a preto by mal byť vplyv poruchy funkcie pečene obmedzený. U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa nepozorovali klinicky významné zmeny vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu alebo jeho metabolitu tenofoviru.

Porucha funkcie obličiek:

Ťažká porucha funkcie obličiek (odhadovaný klírens kreatinínu ≥ 15 a <30 ml/min)

Medzi zdravými osobami a osobami s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaný CrCl

≥ 15 ml/min a < 30 ml/min) v štúdiách fázy 1 sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike biktegraviru, tenofovir-alafenamidu ani tenofoviru. V samostatnej štúdii fázy 1 so samotným emtricitabínom bola priemerná systémová expozícia emtricitabínu vyššia u pacientov

s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) než u osôb s normálnou funkciou obličiek (11,8 µg•h/ml). Bezpečnosť Biktarvy nebola stanovená u osôb s odhadovaným klírensom kreatinínu ≥ 15 ml/min a < 30 ml/min.

Ochorenie obličiek v konečnom štádiu (odhadovaný klírens kreatinínu < 15 ml/min) Expozície emtricitabínu a tenofoviru u 12 pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu (odhadovaný CrCl < 15 ml/min) na chronickej hemodialýze, ktorí dostávali emtricitabín + tenofovir-alafenamid v kombinácii s elvitegravirom + kobicistátom vo forme tablety s pevnou

kombináciou dávok v štúdii GS-US-292-1825, boli výrazne vyššie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu na chronickej hemodialýze sa v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike tenofovir-alafenamidu. V predĺženej fáze štúdie GS-US-292-1825 sa u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu, ktorí dostávali Biktarvy, pozorovala nižšia hodnota C^trough biktegraviru v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, ale tento rozdiel sa nepovažoval za klinicky významný. V tejto štúdii neboli zistené žiadne ďalšie nežiaduce reakcie u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu na chronickej hemodialýze (pozri časť 4.8).

Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o biktegravire, emtricitabíne alebo tenofovir-alafenamide u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu (odhadovaný CrCl < 15 ml/min), ktorí nie sú na chronickej hemodialýze. Bezpečnosť Biktarvy nebola u týchto pacientov stanovená.

Vek, pohlavie a rasa

Farmakokinetika biktegraviru, emtricitabínu a tenofoviru nebola úplne vyhodnotená u starších pacientov (≥ 65 rokov). Podľa populačnej analýzy, pri ktorej sa použili súhrnné farmakokinetické údaje zo štúdií s dospelými pacientmi, sa nezistili klinicky významné rozdiely v dôsledku veku, pohlavia alebo rasy v expozícii biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu.

Pediatrická populácia

Priemerná hodnota C^max biktegraviru a expozície emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu (AUC a/alebo C^max) dosiahnuté u 50 detí vo veku 6 až < 12 rokov (≥ 25 kg), ktoré dostávali dávku

50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF, a u 22 detí vo veku ≥ 2 roky (≥ 14 až < 25 kg), ktoré dostávali dávku

30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF v štúdii GS-US-380-1474, boli vo všeobecnosti vyššie ako expozície u

dospelých. Expozície biktegraviru, emtricitabínu, tenofovir-alafenamidu a tenofoviru u detí, dospievajúcich a dospelých sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Expozície biktegraviru, emtricitabínu, tenofovir-alafenamidu a tenofoviru u detí,

dospievajúcich a dospelých

BIC = biktegravir; FTC = emtricitabín; TAF = tenofovir-alafenamidfumarát; TFV = tenofovir

– = nevzťahuje sa; %CV = percentuálny variačný koeficient Údaje sú uvedené ako priemer (%CV).

1. Intenzívne farmakokinetické údaje zo štúdie GS-US-380-1474

2. Intenzívne farmakokinetické údaje zo štúdií GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 pre farmakokinetické expozície BIC, FTC a TAF a údaje populačnej farmakokinetiky zo štúdií GS-US-292-0104 a

   GS-US-292-0111 pre farmakokinetické expozície TFV

3. n = 11

4. n = 24

5. n = 22

6. n = 23

7. n = 75

8. n = 74

9. n = 841

Gravidita

Expozície biktegraviru, emtricitabínu alebo tenofovir-alafenamidu v plazme boli nižšie počas gravidity

v porovnaní s obdobím po pôrode, pričom expozície po pôrode boli vo všeobecnosti vyššie ako

u dospelých žien, ktoré neboli gravidné (tabuľka 6). Expozície boli vo všeobecnosti podobné medzi druhým a tretím trimestrom gravidity a boli tiež vo všeobecnosti podobné medzi 6. a 12. týždňom po pôrode. Vzhľadom na vzťah expozície a odpovede v prípade biktegraviru, emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu sa zmeny v expozícii počas gravidity nepovažujú za klinicky významné, u gravidných

pacientok sa však odporúčajú špecifické úpravy dávkovania súbežne podávaných perorálnych liekov alebo výživových doplnkov obsahujúcich polyvalentné katióny (pozri časť 4.5).

Tabuľka 6: FK parametre biktegraviru, emtricitabínu a tenofovir-alafenamidu v rovnovážnom stave u gravidných žien infikovaných vírusom HIV s virologickou supresiou v treťom trimestri a 12. týždni po pôrode v porovnaní s historickými údajmi u dospelých žien s HIV-1, ktoré neboli gravidné

CV = variačný koeficient; – = nevzťahuje sa

1. Vypočítane s použitím korekcie individuálnych odhadov AUCtau pomocou % neviazanej frakcie.

2. Z populačnej FK analýzy v štúdiách 1489, 1490, 1844 a 1878; N = 1 193.

3. Z intenzívnej FK analýzy v štúdiách 1489, 1490, 1844 a 1878; N = 77.

4. Z populačnej FK analýzy v štúdiách 1489 a 1490; N = 486.