Ixfenro 10 mg/160 mg Filmom obalená tableta

Ixfenro je indikované ako doplnok k diéte a inej nefarmakologickej liečbe (napr. cvičenie, redukcia telesnej hmotnosti) na liečbu zmiešanej dyslipidémie ako substitučná liečba u dospelých pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorí sú už adekvátne kontrolovaní jednotlivými liečivami v rovnakých dávkach ako vo fixnej kombinácii, ale v samostatných liekoch.

Dávkovanie

Pacient má byť na vhodnej diéte znižujúcej lipidy a počas liečby liekom Ixfenro má v tejto diéte

pokračovať.

Odporúčaná denná dávka je jedna filmom obalená tableta danej sily, užívaná s jedlom.

Ixfenro nie je vhodné na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť vykonaná len s jednozložkovými liekmi a po nastavení na vhodné dávky je možné prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť rosuvastatínu + fenofibrátu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania

na dávkovanie.

Starší pacienti

U pacientov vo veku nad 70 rokov sa odporúča začiatočná dávka 5 mg rosuvastatínu. Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť vykonaná len s jednozložkovými liekmi a po nastavení na vhodné dávky je možné prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Porucha funkcie obličiek

Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Použitie lieku Ixfenro u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je kontraindikované pre všetky dávky (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Ixfenro nebolo skúmané u pacientov s poruchou funkcie pečene, a preto sa v tejto populácii pacientov neodporúča. Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. U pacientov s aktívnym ochorením pečene je Ixfenro kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu (pozri časti 4.4 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka rosuvastatínu u pacientov ázijského pôvodu je 5 mg.

Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávkovania sa majú

použiť jednozložkové lieky.

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k zvýšenej expozícii rosuvastatínu (pozri časť 5.2). U pacientov, o ktorých je známe, že majú takýto špecifický polymorfizmus sa odporúča nižšia denná dávka lieku Ixfenro.

Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávkovania sa majú použiť jednozložkové lieky.

Dávkovanie u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatiu

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg/160 mg u pacientov s predispozičnými faktormi pre myopatiu (pozri časť 4.4). Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Na začatie liečby alebo úpravu dávkovania sa majú použiť jednozložkové lieky.

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko vzniku myopatie (vrátane rabdomyolýzy) narastá, ak sa rosuvastatín podáva súbežne s liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rosuvastatínu kvôli interakcii s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín, tikagrelor a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácií ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom, a/alebo tipranavirom; pozri časti 4.4 a 4.5).

Vždy, ak je to možné, je potrebné zvážiť použitie alternatívnej liečby a v prípade potreby zvážiť aj dočasné prerušenie liečby liekom Ixfenro. V situáciách, keď nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s liekom Ixfenro, je potrebné dôkladne zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a úpravu dávkovania lieku Ixfenro (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania Perorálne použitie.

Ixfenro sa má užívať každý deň raz denne, v rovnakom čase s jedlom a zapiť vodou.

Ixfenro je kontraindikované:

• u pacientov s precitlivenosťou na liečivá (rosuvastatín, fenofibrát) alebo na ktorúkoľvek

  z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• u pacientov so známou fotoalergiou alebo fototoxickou reakciou počas liečby fibrátmi alebo

  ketoprofénom.

• u pacientov s aktívnym ochorením pečene, vrátane biliárnej cirhózy a nevysvetliteľného, pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz ktoré 3-násobne prekračuje hornú hranicu normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN) (pozri časť 4.4).

• u pacientov so známym ochorením žlčníka.

• u pacientov s chronickou alebo akútnou pankreatitídou, s výnimkou akútnej pankreatitídy spôsobenej závažnou hypertriglyceridémiou.

• počas gravidity, dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

• u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

  < 60 ml/min) (pozri časť 5.2).

• u pacientov s osobnou anamnézou myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri užívaní statínov a/alebo fibrátov alebo potvrdeným zvýšením hladiny kreatínfosfokinázy na viac ako 5-násobok horného limitu normy (ULN) pri predchádzajúcej liečbe statínom (pozri časť 4.4).

• u pacientov súbežne užívajúcich cyklosporín (pozri časť 4.5)

• u pacientov súbežne užívajúcich kombináciu sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (pozri

  časť 4.5).

  (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2)

Účinky na obličky

Ixfenro je kontraindikované u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min). Ixfenro sa má používať s opatrnosťou u pacientov s miernou renálnou insuficienciou, ktorých odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie je 60 až

89 ml/min/1,73 m² (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených vyššou dávkou rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču diagnostickým prúžkom zistila proteinúria, ktorá mala zväčša tubulárny pôvod a vo väčšine prípadov mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nebola indikátorom akútneho alebo progresívneho ochorenia obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych udalostí pri používaní lieku po uvedení na trh je vyšší pri dávke 40 mg rosuvastatínu.

U pacientov užívajúcich fenofibrát v monoterapii alebo v kombinácii so statínmi bolo hlásené reverzibilné zvýšenie hladín sérového kreatinínu. Zvýšenie hladín sérového kreatinínu bolo vo všeobecnosti stabilné, bez známok ďalšieho zvyšovania pri dlhodobej liečbe a s tendenciou návratu k východiskovým hodnotám po ukončení liečby. Počas klinických skúšaní sa u 10 % pacientov liečených kombináciou fenofibrátu a simvastatínu zaznamenalo zvýšenie kreatinínu o viac ako

30 μmol/l oproti východiskovým hodnotám, u pacientov liečených statínmi v monoterapii to bolo 4,4 %. U 0,3 % pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu sa pozorovalo klinicky relevantné zvýšenie kreatinínu na hodnoty > 200 μmol/l.

Liečba sa má prerušiť, keď hladina kreatinínu presiahne hornú hranicu normálnych hodnôt o 50 %. Odporúča sa kontrolovať hladinu kreatinínu počas prvých 3 mesiacov od začiatku liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Účinky na kostrové svalstvo

U pacientov liečených rosuvastatínom vo všetkých dávkach, najmä v dávkach > 20 mg a u pacientov

liečených fenofibrátom boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, napr. myalgia, myopatia

a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza.

Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo je potvrdená hladinou kreatínkinázy (creatine kinase, CK) > 5-násobok ULN, je potrebné okamžite ukončiť užívanie fenofibrátu, akéhokoľvek statínu a ktoréhokoľvek z týchto liečiv, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy, ktoré pacient užíva súbežne. Všetkých pacientov, ktorí začínajú liečbu, je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Riziko svalovej toxicity môže byť zvýšené, ak sa fenofibrát podáva súbežne s iným fibrátom alebo s inhibítorom HMG-CoA reduktázy, hlavne v prípade s už existujúcim ochorením svalstva.

Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy boli vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásené prípady rabdomyolýzy. Nedajú sa celkom vylúčiť farmakodynamické interakcie a preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri ich kombinovanom používaní.

Stanovenie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanoviť po fyzickej námahe alebo ak existuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť interpretáciu výsledku. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5 x ULN), je potrebné vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5 – 7 dní. Ak opakovaný test potvrdí východiskovú hodnotu CK > 5 x ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

Ixfenro sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdomyolýzy. Medzi takéto faktory patrí:

• porucha funkcie obličiek

• hypotyreoidizmus

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch

• výskyt svalovej toxicity v minulosti po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátu

• abúzus alkoholu

• vek > 70 rokov

• hypoalbuminémia

• stavy, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hodnôt (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2)

U takýchto pacientov je potrebné zvážiť riziká liečby v porovnaní s možnými prínosmi a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5 x ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľnú svalovú bolesť, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú sprevádzané malátnosťou a horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladiny CK. Liečba sa má ukončiť, ak sú hladiny CK výrazne zvýšené (> 5 x ULN) alebo ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú denný diskomfort (dokonca aj keď sú hodnoty CK ≤ 5 x ULN). Ak príznaky odznejú a hodnoty CK sa vrátia na pôvodnú hladinu, potom sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke

a pacienta je treba starostlivo sledovať. Rutinné sledovanie hladín CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné.

Počas liečby alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu, sa veľmi zriedkavo hlásila imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktorá pretrváva napriek ukončeniu liečby statínmi.

V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny vyvolávajú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť 4.8). Liečba liekom Ixfenro sa má v prípade zhoršenia príznakov ukončiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.

V klinických skúšaniach u malého počtu pacientov, ktorí užívali rosuvastatín a súbežnú liečbu, sa nepreukázalo zvýšenie účinkov na kostrové svalstvo. Pozorovala sa však zvýšená incidencia myozitídy a myopatie u pacientov užívajúcich iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny firnovej, vrátane gemfibrozilu, cyklosporínu, kyseliny nikotínovej, azolových antimykotík, inhibítorov proteázy a makrolidových antibiotík. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, keď sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto sa neodporúča kombinovať Ixfenro

a gemfibrozil. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním lieku Ixfenro s niacínom je

potrebné dôkladne zvážiť v porovnaní s potenciálnymi rizikami takýchto kombinácií.

Ixfenro sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným stavom naznačujúcim myopatiu alebo

s predispozíciou na rozvoj zlyhania obličiek v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľký chirurgický zákrok, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované záchvaty).

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Pri liečbe rosuvastatínom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie vrátane

Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. Pri predpisovaní tohto lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií a majú byť dôkladne sledovaní. Ak sa objavia prejavy a príznaky pripomínajúce tieto reakcie, liečba liekom Ixfenro sa má okamžite ukončiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

Ak sa u pacienta počas užívania lieku Ixfenro objavila závažná reakcia, ako SJS alebo DRESS, liečba

liekom Ixfenro u tohto pacienta sa nesmie nikdy znovu začať.

Ak sa u pacienta počas užívania rosuvastatínu objavila závažná reakcia, ako SJS alebo DRESS, liečba

rosuvastatínom u tohto pacienta sa nesmie nikdy znovu začať.

Účinky na pečeň

U niektorých pacientov liečených rosuvastatínom alebo fenofibrátom boli hlásené zvýšenia hladín transamináz. Vo väčšine prípadov boli tieto zvýšenia prechodné, mierne a asymptomatické, nevyžadujúce prerušenie liečby. Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní rosuvastatínu je potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Odporúča sa urobiť vyšetrenie funkcie pečene pred začatím liečby a 3 mesiace po začatí liečby. Následne sa v pravidelných intervaloch vykonávajú vyšetrenia funkcie pečene. Liečba liekom Ixfenro sa má ukončiť alebo dávkovanie znížiť, ak je hladina sérových transamináz vyššia ako 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt. Ak sa objavia príznaky naznačujúce hepatitídu (napr. žltačka, pruritus) a diagnóza sa potvrdí pomocou laboratórnych vyšetrení, liečbu liekom Ixfenro treba prerušiť.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich fenofibrát bol hlásený výskyt pankreatitídy (pozri časti 4.3 a 4.8). Tento prejav môže predstavovať zlyhanie účinnosti liečby u pacientov so závažnou hypertriacylglycerolémiou, priamy účinok lieku alebo sekundárny jav sprostredkovaný tvorbou žlčových kameňov alebo žlčového bahna s obštrukciou hlavného žlčovodu.

Intersticiálna choroba pľúc

Výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc boli hlásené pri niektorých statínoch a pri fenofibráte, najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, strata hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinutú intersticiálnu chorobu pľúc, liečba liekom Ixfenro sa má ukončiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že skupinovým účinkom statínov je zvýšenie hladiny glukózy v krvi

a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov

(hodnota glukózy nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými usmerneniami.

V štúdii JUPITER sa hlásila celková frekvencia diabetu mellitus 2,8 % po rosuvastatíne a 2,3 % po

placebe, väčšinou u pacientov s hodnotou glukózy nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l.

Venózne tromboembolické príhody

V štúdii FIELD sa zaznamenalo štatisticky signifikantné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 % v placebo skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p = 0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie výskytu hlbokej venóznej trombózy (placebo: 1,0 %, 48/4 900 pacientov) v porovnaní s fenofibrátom 1,4 %, (67/4 895 pacientov); p = 0,074. Zvýšené riziko venóznych trombotických príhod môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu, rizikového faktora pre trombózu a inými nedefinovanými faktormi. Klinický význam tejto skutočnosti nie je jasný. Preto je potrebné venovať špecifickú pozornosť pacientom s anamnézou pľúcnej embólie.

Sekundárne príčiny hyperlipidémie

Sekundárne príčiny hyperlipidémie, ako je farmakologická liečba (ako amiodarón, cyklosporín, estrogén, progestíny, glukokortikoidy, izotretinoín, tiazidové diuretiká) alebo nekontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, hypotyreóza, nefrotický syndróm, dysproteinémia, obštrukčné ochorenie pečene, alkoholizmus, sa majú adekvátne liečiť ešte pred zvažovaním liečby liekom Ixfenro a pacienti majú dodržiavať štandardnú diétu na znižovanie hladín cholesterolu a triacylglycerolov, ktorá má pokračovať aj počas liečby.

Cyklosporín: Pozri časti 4.3 a 4.5.

Antikoagulanciá

Ak je Ixfenro pridané k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulanciu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Kyselina fusidová

Ixfenro sa nesmie podávať súbežne s kyselinou fusidovou v liekových formách na systémové podanie ani v priebehu 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých sa považuje systémové podanie kyseliny fusidovej za nevyhnutné, sa má liečba statínmi prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou. U pacientov liečených kombináciou kyseliny fusidovej a statínov bola hlásená rabdomyolýza (vrátane niekoľkých smrteľných prípadov) (pozri časť 4.5). Pacientov je potrebné upozorniť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia akékoľvek príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti. Liečba statínmi sa môže opätovne zaviesť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Za výnimočných okolností, keď je potrebné dlhodobé systémové podávanie kyseliny fusidovej, napr. na liečbu závažných infekcií, nutnosť súbežného podávania lieku Ixfenro a kyseliny fusidovej sa má zvážiť len v individuálnom prípade a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Inhibítory proteázy

Pozorovala sa zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu u osôb užívajúcich rosuvastatín súbežne

s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Je potrebné zvážiť ako prínos znižovania hladiny lipidov užívaním lieku Ixfenro u HIV pacientov, ktorým sa podávajú inhibítory proteázy, tak aj možné zvýšenie plazmatických koncentrácií rosuvastatínu pri začatí liečby a postupnom zvyšovaní dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, pokiaľ sa dávka lieku Ixfenro neupraví (pozri časti 4.2 a 4.5).

Rasa

Farmakokinetické štúdie s rosuvastatínom preukázali zvýšenie expozície u osôb ázijského pôvodu v porovnaní s bielou rasou (pozri časti 4.2. a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť fenofibrátu + rosuvastatínu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené,

preto sa neodporúča jeho používanie v tejto vekovej skupine.

Intolerancia laktózy

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy

alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Rosuvastatín

Vplyv súbežne podávaných liekov na rosuvastatín

Inhibítory transportných proteínov: Rosuvastatín je substrátom pre určité transportné proteíny vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie lieku Ixfenro s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie rosuvastatínu v plazme a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľku 1).

Cyklosporín: Počas súbežnej liečby rosuvastatínom a cyklosporínom, boli hodnoty AUC rosuvastatínu v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hodnotami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri tabuľku 1).

Ixfenro je kontraindikované u pacientov súbežne užívajúcich cyklosporín (pozri časť 4.3). Súbežné

podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Inhibítory proteázy: Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetickej štúdie ^{bolo spojené s približne trojnásobným zvýšením AUC a sedemnásobným zvýšením C}max rosuvastatínu. Súbežné užívanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy sa môže zvážiť po starostlivom zhodnotení úpravy dávky rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľku 1).

Táto kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť vykonaná len s jednozložkovými liekmi a po nastavení na vhodné dávky je možné prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k 2-násobnému vzostupu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky

relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu.

Ezetimib: Súbežné užívanie 10 mg rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu u pacientov

s hypercholesterolémiou malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu (tabuľka 1). Farmakodynamické interakcie medzi liekom Ixfenro a ezetimibom, čo sa týka nežiaducich účinkov, sa nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Antacidá: Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý

a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín: Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC a k 30 % zníženiu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Tikagrelor

Tikagrelor inhibuje transportný proteín BCRP, čo spôsobuje 2,6-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku myopatie. Je potrebné zvážiť prínosy prevencie závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod užívaním rosuvastatínu a riziká spojené so zvýšenými plazmatickými koncentráciami rosuvastatínu. V niektorých prípadoch viedlo súbežné užívanie tikagreloru a rosuvastatínu k zníženiu funkcie obličiek, zvýšeniu hladiny CK a rabdomyolýze.

Enzýmy cytochrómu P450: Výsledky štúdií in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4) alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež tabuľku 1): Ak je nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávku rosuvastatínu. Ak je očakávané zvýšenie expozície (AUC) približne 2-násobné alebo vyššie, má sa začať s dávkou 5 mg rosuvastatínu jedenkrát denne. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu nepresahovala dávku

40 mg rosuvastatínu denne užívaného bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir/ritonavir (3,1-násobné zvýšenie).

V prípade, že liek zvyšuje AUC rosuvastatínu o menej ako 2-násobok, nie je nutné znižovať začiatočnú dávku, avšak je potrebná opatrnosť, ak sa dávka rosuvastatínu zvýši na viac ako 20 mg. Začatie liečby alebo úprava dávky, ak je potrebná, má byť vykonaná len s jednozložkovými liekmi a po nastavení na vhodné dávky je možné prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Tabuľka 1. Vplyv súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom

poradí podľa hodnoty) z publikovaných klinických skúšaní

*Údaje uvádzané ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním

a podávaním rosuvastatínu samotného. Údaje uvedené ako percentuálna zmena predstavujú percentuálny rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným.

Zvýšenie je vyjadrené ako „↑”, zníženie ako „↓”

**Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií zameraných s rôznymi dávkami rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejšie pomery.

plocha pod krivkou (area under curve, AUC), raz denne (once daily, OD), dvakrát denne (twice daily, BID), trikrát denne (three times daily, TID), štyrikrát denne (four times daily, QID)

Nasledujúce liečivá/kombinácie nemali klinicky významný vplyv na pomer AUC rosuvastatínu pri súbežnom podávaní:

aleglitazar v dávke 0,3 mg podávanej počas 7 dní; fenofibrát v dávke 67 mg podávanej TID počas

7 dní; cholínová soľ kyseliny fenofibrovej v dávke 135 mg (s oneskoreným uvoľňovaním) podávaná OD počas 10 dní, flukonazol v dávke 200 mg podávanej OD počas 11 dní; fosamprenavir v dávke 700 mg/ritonavir v dávke 100 mg podávanej BID počas 8 dní; ketokonazol v dávke 200 mg podávanej BID počas 7 dní; rifampicín v dávke 450 mg podávanej OD počas 7 dní; silymarín v dávke 140 mg podávanej TID počas 5 dní.

Vplyv rosuvastatínu na súbežne podávané lieky

Antagonisty vitamínu K: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, môže začatie liečby alebo zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanciá) viesť k zvýšeniu medzinárodného

normalizovaného pomeru (INR). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky rosuvastatínu môže viesť

k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Perorálne kontraceptíva/substitučná hormonálna liečba (hormon replacement therapy, HRT): Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie hladín v plazme je potrebné vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientiek užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť

k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách

a bola dobre tolerovaná.

Iné lieky

Digoxín: Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky

relevantné interakcie s digoxínom.

Kyselina fusidová: Interakčné štúdie s rosuvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamika alebo farmakokinetika alebo obe) zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorým bola podávaná táto kombinácia, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátanie niekoľkých fatálnych prípadov).

Pokiaľ je systémová liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, počas liečby kyselinou fusidovou sa má liečba rosuvastatínom prerušiť. Pozri tiež časť 4.4.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie boli uskutočnené len u dospelých. Fenofibrát

Vplyv fenofibrátu na súbežne podávané lieky

Perorálne antikoagulanciá: Fenofibrát zvyšuje účinok perorálnych antikoagulancií a môže zvýšiť riziko krvácania. Na začiatku liečby liekom Ixfenro sa odporúča znížiť dávku antikoagulancií približne o tretinu, a potom ju postupne, ak je to potrebné, upravovať podľa merania INR.

Cyklosporín: Zaznamenalo sa niekoľko závažných prípadov reverzibilnej poruchy renálnej funkcie pri súbežnom užívaní fenofibrátu a cyklosporínu. Preto sa u týchto pacientov musí dôkladne sledovať renálna funkcia a v prípade závažnej zmeny laboratórnych parametrov sa musí liečba fenofibrátom zastaviť.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy a iné fibráty:

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakáva žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia medzi rosuvastatínom a fenofibrátom, môže sa však vyskytnúť farmakodynamická interakcia. Inhibítory HMG-CoA reduktázy, gemfibrozil a iné fibráty zvyšujú riziko myopatie pri súbežnom podávaní s fenofibrátom, pravdepodobne preto, že môžu vyvolať myopatiu aj pri samostatnom podávaní.

Glitazóny:

Pri súbežnom podávaní fenofibrátu a glitazónov bolo hlásených niekoľko prípadov reverzibilného paradoxného poklesu HDL cholesterolu. Preto, ak sa pridáva jeden z týchto liekov k druhému, odporúča sa monitorovanie hladiny HDL cholesterolu a ukončenie liečby jedným z nich, ak je HDL cholesterol veľmi nízky.

Enzýmy cytochrómu P450: In vitro štúdie s použitím ľudských pečeňových mikrozómov ukazujú, že fenofibrát a kyselina fenofibrová nie sú inhibítormi izoforiem cytochrómu (CYP) P450: CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, alebo CYP1A2. V terapeutických koncentráciách sú slabými inhibítormi CYP2C19 a CYP2A6 a miernymi až stredne silnými inhibítormi CYP2C9.

Pacienti užívajúci fenofibráty spolu s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, metabolizujúcimi CYP2C19, CYP2A6 a obzvlášť CYP2C9, majú byť dôkladne kontrolovaní a ak je to nevyhnutné, odporúča sa úprava dávky týchto liekov.

Ixfenro je kontraindikované počas gravidity a dojčenia.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Rosuvastatín

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývin plodu nenahraditeľné, potenciálne riziko vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažuje nad prínosom liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytujú obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liečbu je potrebné okamžite ukončiť.

Fenofibrát

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o užívaní fenofibrátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách

preukázali embryotoxické účinky pri dávkach na úrovni maternálnej toxicity (pozri časť 5.3

„Predklinické údaje o bezpečnosti“). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky.

Dojčenie

Obmedzené údaje z publikovaných hlásení naznačujú, že rosuvastatín je prítomný v materskom mlieku. Nie je známe, či sa fenofibrát a/alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Rosuvastatín a fenofibrát sa u potkanov vylučujú do materského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto je Ixfenro kontraindikované počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o vplyve užívania lieku Ixfenro na fertilitu. Rosuvastatín vo vyšších dávkach preukázal testikulárnu toxicitu u opíc a psov. U zvierat dostávajúcich fenofibrát boli pozorované reverzibilné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

Ixfenro nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch rosuvastatínu a/alebo fenofibrátu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné vziať do úvahy možnosť, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na základe údajov z klinických štúdií a rozsiahlych skúseností po uvedení lieku na trh je

v nasledujúcej tabuľke uvedený profil nežiaducich reakcií pre rosuvastatín a fenofibrát. Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, incidencia nežiaducich liekových reakcií zvyčajne závisí od dávky. Nežiaduce reakcie uvedené nižšie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (system organ class, SOC).

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je usporiadaná nasledovne: časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie na základe údajov z klinických štúdií a skúseností po uvedení lieku na trh

1Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia v anamnéze).

2Profil nežiaducich reakcií pre rosuvastatín založený na údajoch z klinických skúšaní a rozsiahlych skúseností po uvedení na trh.

3Profil nežiaducich reakcií pre fenofibrát založený na údajoch z klinických skúšaní.

4Profil nežiaducich reakcií pre fenofibrát založený na rozsiahlych skúsenostiach po uvedení na trh.

5V štúdii FIELD, v randomizovanom placebom kontrolovanom skúšaní, uskutočnenom na 9 795 pacientoch s diabetom mellitus 2. typu bolo pozorované štatisticky signifikantné zvýšenie prípadov pankreatitídy

u pacientov užívajúcich fenofibrát v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (0,8 % verzus 0,5 %; p = 0,031).

V tej istej štúdii bolo hlásené štatisticky signifikantné zvýšenie prípadov pľúcnej embólie (0,7 % v skupine

s placebom verzus 1,1 % v skupine s fenofibrátom; p = 0,022) a štatisticky nesignifikantné zvýšenie prípadov hlbokej žilovej trombózy (placebo: 1,0 % [48/4, 900 pacientov] verzus fenofibrát 1,4 % [67/4, 895 pacientov]; p = 0,074).

6V štúdii FIELD, priemerný vzostup hladín homocysteínu v krvi u pacientov liečených fenofibrátom bol

6,5 µmol/l a bol reverzibilný po prerušení liečby. Zvýšené riziko výskytu venóznych trombotických príhod môže súvisieť so zvýšenými hladinami homocysteínu. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.

7Frekvencia hnačky pre rosuvastatín = neznáme, frekvencia pankreatitídy pre rosuvastatín = zriedkavé, frekvencia zvýšených pečeňových transamináz pre rosuvastatín = zriedkavé, frekvencia hepatitídy pre rosuvastatín = veľmi zriedkavé, frekvencia myopatie, vrátane myozitídy pre rosuvastatín = zriedkavé, frekvencia rabdomyolýzy pre fenofibrát = neznáme, frekvencia bolesti hlavy pre fenofibrát = menej časté, frekvencia žltačky pre fenofibrát = neznáme, frekvencia myalgie pre fenofibrát = menej časté

Na základe údajov z klinických štúdií s kombináciou rosuvastatínu a fenofibrátu sú najčastejšie hlásenými nežiaducimi udalosťami zvýšené pečeňové transaminázy a gastrointestinálne poruchy (nauzea a vracanie).

Farmakodynamickú interakciu medzi rosuvastatínom a fenofibrátom, čo sa týka nežiaducich účinkov, nemožno vylúčiť (pozri časť 4.5).

Účinky na obličky: U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pri vyšetrení moču vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní rosuvastatínu 10 a 20 mg u < 1 % pacientov. Pri podávaní dávky 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby sa vo väčšine prípadov proteinúria spontánne zníži alebo vymizne. Z hodnotenia údajov z klinických skúšaní a skúseností po uvedení na trh sa doteraz nezistila príčinná súvislosť medzi proteinúriou

a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

Hematúria: U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozorovala hematúria a údaje z klinických štúdií ukazujú, že jej výskyt je nízky.

Účinky na kostrové svalstvo: U pacientov liečených rosuvastatínom v akýchkoľvek dávkach, obzvlášť v dávkach > 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, napríklad myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym zlyhaním obličiek alebo bez neho.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozorovalo zvýšenie koncentrácie kreatínkinázy súvisiace

s dávkou, vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny

CK zvýšia (> 5 x ULN), liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.4).

Účinky na pečeň: Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín pozorovalo zvýšenie transamináz súvisiace s dávkou, vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené pri iných statínoch:

Sexuálna dysfunkcia

Výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neexistuje žiadna špecifická liečba v prípade predávkovania. V prípade predávkovania sa má pacient liečiť symptomaticky a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Majú sa sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy (CK). Hemodialýza pravdepodobne nebude prínosom, fenofibrát sa nedá eliminovať hemodialýzou.