RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory Janusových kináz (JAK). ATC kód: L04AF03

Mechanizmus účinku

Upadacitinib je selektívny a reverzibilný inhibítor Janusovej kinázy (JAK). JAK sú intracelulárne enzýmy, ktoré prenášajú signály cytokínov alebo rastových faktorov zapojených do širokej škály bunkových procesov vrátane zápalových odpovedí, hematopoézy a imunitných reakcií. Do skupiny enzýmov JAK patria štyria zástupcovia JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, ktoré vo dvojiciach fosforylujú a aktivujú signálne transduktory a aktivátory transkripcie (signal transducers and activators of transcription, STAT). Táto fosforylácia následne moduluje génovú expresiu a bunkovú funkciu. JAK1 má dôležitú úlohu pri prenášaní signálov zápalových cytokínov, zatiaľ čo JAK2 je dôležitá pre dozrievanie erytrocytov a signály JAK3 hrajú dôležitú úlohu pri imunitnom mechanizme a funkcii lymfocytov.

V testoch na ľudských bunkách upadacitinib prednostne inhibuje signály JAK1 alebo JAK1/3

s funkčnou selektivitou oproti cytokínovým receptorom, ktoré prenášajú signál prostredníctvom párov JAK2. Atopická dermatitída je vyvolaná prozápalovými cytokínmi (vrátane IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 a IFN-y), ktoré prenášajú signály cestou JAK1. Inhibícia JAK1 upadacitinibom znižuje signalizáciu mnohých mediátorov, ktoré vyvolávajú prejavy a príznaky atopickej dermatitídy, ako sú ekzematózne kožné lézie a svrbenie. Prozápalové cytokíny prenášajúce signály dráhou JAK1 sú súčasťou patológie alopécie areata, aj keď úplná patofyziológia stále nie je objasnená. Inhibícia JAK1 upadacitinibom moduluje zápal sprostredkovaný JAK, čo umožňuje opätovný rast vlasov u pacientov s alopéciou areata. Prozápalové cytokíny, ktoré prenášajú signály cestou JAK1, sú zahrnuté

v patogenéze vitiliga, aj keď úplná patofyziológia nie je ešte stále plne objasnená. Inhibícia JAK1 upadacitinibom blokuje signalizáciu cytokínov závislých na JAK a chemokínov (napr. IFNγ, IL-15, IL-7, CXCL9, CXCL10) na obnovu normálnej funkcie melanocytov, čím umožňuje stabilizáciu ochorenia a repigmentáciu. Prozápalové cytokíny (primárne IL-6, IL-7, IL-15 a IFNγ) prenášajú signály dráhou JAK1 a sú súčasťou patológie zápalových ochorení čriev. Inhibícia JAK1 upadacitinibom moduluje signalizáciu cytokínov závislých na JAK, čo je základ pre zápalovú záťaž a prejavy a príznaky zápalových ochorení čriev.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia fosforylácie STAT3 indukovanej IL-6 a fosforylácie STAT5 indukovanej IL-7

U zdravých dobrovoľníkov viedlo podanie upadacitinibu (lieková forma s okamžitým uvoľňovaním) k inhibícii fosforylácie STAT3 indukovanej IL-6 (JAK1/JAK2) a fosforylácie STAT5 indukovanej IL-7 (JAK1/JAK3) závislej od dávky a koncentrácie v krvi. Maximálna inhibícia bola pozorovaná

1 hodinu od podania dávky, do konca dávkovacieho intervalu sa upravila na takmer východiskovú úroveň.

Lymfocyty

U pacientov s reumatoidnou artritídou bola liečba upadacitinibom spojená s malým prechodným zvýšením priemerného ALC od východiskového stavu až do 36. týždňa, ktoré sa pri pokračovaní v liečbe upravilo na takmer východiskový stav.

hsCRP

U pacientov s reumatoidnou artritídou bola liečba upadacitinibom spojená s poklesmi priemerných hladín hsCRP od východiskového stavu už v 1. týždni, ktoré sa udržali pri pokračovaní v liečbe.

Vakcinačné štúdie

Vplyv upadacitinibu na humorálnu odpoveď po podaní adjuvantnej rekombinantnej vakcíny

s glykoproteínom E proti herpes zoster sa hodnotil u 93 pacientov s reumatoidnou artritídou pri stabilnej liečbe upadacitinibom 15 mg. 98 % pacientov užívalo súbežne metotrexát. 49 % pacientov užívalo na začiatku liečby perorálne kortikosteroidy. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov s uspokojivou humorálnou odpoveďou definovanou ako ≥ 4-násobné zvýšenie predvakcinačnej koncentrácie titra anti-glykoproteínu E v 16. týždni (4 týždne po očkovaní druhou dávkou). Vakcinácia pacientov liečených upadacitinibom 15 mg viedla k uspokojivej humorálnej odpovedi u 79/90 (88 % [95 % CI: 81,0; 94,5]) pacientov v 16. týždni.

Vplyv upadacitinibu na humorálnu odpoveď po podaní inaktivovanej pneumokokovej polysacharidovej konjugovanej vakcíny (13-valentnej, adsorbovanej) sa hodnotil u 111 pacientov s reumatoidnou artritídou pri stabilnej liečbe upadacitinibom 15 mg (n = 87) alebo 30 mg (n = 24).

97 % pacientov (n = 108) užívalo súbežne metotrexát. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov s uspokojivou humorálnou odpoveďou definovanou ako ≥ 2-násobné zvýšenie koncentrácie protilátok od východiskovej hodnoty do 4. týždňa u najmenej 6 z 12 pneumokokových antigénov (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F a 23F). Výsledky v 4. týždni preukázali uspokojivú humorálnu odpoveď u 67,5 % (95 % CI: 57,4; 77,5) a 56,5 % (95 % CI: 36,3; 76,8) pacientov liečených

upadacitinibom 15 mg resp. 30 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť

Reumatoidná artritída

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne boli hodnotené v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách fázy 3 u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou a ktorí spĺňali klasifikačné kritéria ACR/EULAR 2010 (pozri tabuľku 5). Zúčastniť sa mohli pacienti vo veku 18 rokov a starší. Na začiatku sa vyžadovala prítomnosť minimálne 6 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov a dôkaz systémového zápalu na základe zvýšenia hladiny hsCRP. Štyri štúdie zahŕňali dlhodobé predĺženia až do 5 rokov a jedna štúdia (SELECT-COMPARE) zahŕňala dlhodobé predĺženie až do 10 rokov.

Primárna analýza pri každej z týchto štúdií zahŕňala všetkých randomizovaných jedincov, ktorí dostali aspoň 1 dávku upadacitinibu alebo placeba, a pri kategorických cieľových ukazovateľoch boli pripočítaní aj pacienti bez odpovede.

V štúdiách fázy 3 bola účinnosť pozorovaná pri upadacitinibe 15 mg jedenkrát denne vo všeobecnosti podobná účinnosti, ktorá sa pozorovala pri upadacitinibe 30 mg jedenkrát denne.

Tabuľka 5 Súhrn klinických skúšaní

• upadacitinib 15 mg

• upadacitinib 30 mg

• MTX

• Primárny cieľový ukazovateľ: klinická remisia (DAS28-CRP) v 24. týždni

• Nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP)

• ACR50

• Rádiografická progresia (mTSS)

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• upadacitinib 15 mg

• upadacitinib 30 mg

• Primárny cieľový ukazovateľ: nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) v 14. týždni

• Klinická remisia (DAS28-CRP)

• MTX

• ACR20

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Ranná stuhnutosť

• upadacitinib 15 mg

• upadacitinib 30 mg

• placebo

• Primárny cieľový ukazovateľ: nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) v 12. týždni

• Klinická remisia (DAS28-CRP)

• ACR20

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Nízka aktivita ochorenia (CDAI)

• Ranná stuhnutosť

• FACIT-F

• upadacitinib 15 mg

• placebo

• adalimumab 40 mg

• Primárny cieľový ukazovateľ: klinická remisia (DAS28-CRP) v 12. týždni

• Nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP)

• ACR20

• Nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) vs. adalimumab

• Rádiografická progresia (mTSS)

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Nízka aktivita ochorenia (CDAI)

• Ranná stuhnutosť

• FACIT-F

• upadacitinib 15 mg

• upadacitinib 30 mg

• placebo

• Primárny cieľový ukazovateľ: nízka aktivita ochorenia (DAS28-CRP) v 12. týždni

• ACR20

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

Klinická odpoveď

Remisia a nízka aktivita ochorenia

Nízku aktivitu ochorenia (DAS28-CRP ≤ 3,2) a klinickú remisiu (DAS28-CRP < 2,6) v štúdiách dosiahol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom v porovnaní s placebom, MTX alebo adalimumabom (tabuľka 6). V štúdii SELECT-COMPARE sa v 12. týždni dosiahli významne vyššie podiely nízkej aktivity ochorenia v porovnaní s adalimumabom. Celkove bola nízka aktivita ochorenia a miera klinickej remisie konzistentné v skupinách pacientov s MTX alebo bez neho.

V 3. roku ostalo 297/651 (45,6 %) a 111/327 (33,9 %) pacientov na pôvodne randomizovanej liečbe upadacitinibom 15 mg resp. adalimumabom v štúdii SELECT COMPARE a 216/317 (68,1 %)

a 149/315 (47,3 %) pacientov ostalo na pôvodne randomizovanej liečbe upadacitinibom 15 mg resp. monoterapiou MTX v štúdii SELECT-EARLY. Medzi pacientmi, ktorí ostali na svojej pôvodne pridelenej liečbe, sa nízka aktivita ochorenia a klinická remisia udržali počas 3 rokov.

Odpoveď ACR

Vo všetkých štúdiách sa odpoveď ACR20, ACR50 a ACR70 v 12. týždni dosiahla u väčšieho počtu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg v porovnaní s placebom, MTX alebo adalimumabom (tabuľka 6). Nástup účinku bol rýchly vo všetkých sledovaných parametroch s väčšou odpoveďou pozorovanou už v 1. týždni pre ACR20. Boli pozorované pretrvávajúce miery odpovede (s MTX alebo bez neho), pričom odpovede ACR20/50/70 boli zachované po dobu 3 rokov u pacientov, ktorí ostali na pôvodne pridelenej liečbe.

Liečba upadacitinibom 15 mg samostatne alebo v kombinácii s csDMARD viedla k zlepšeniam

v jednotlivých zložkách ACR vrátane počtu bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkového hodnotenia pacientom a lekárom, HAQ-DI, hodnotenia bolesti a hsCRP.

Tabuľka 6 Odpoveď na liečbu a remisia

Rádiografická odpoveď

Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov bola hodnotená pomocou modifikovaného celkového Sharpovho skóre (modified Total Sharp Score, mTSS) a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbnych štrbín v 24./26. týždni a 48. týždni v štúdii SELECT-EARLY a SELECT-COMPARE.

Liečba upadacitinibom 15 mg viedla k významne väčšej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v porovnaní s placebom v kombinácii s MTX v štúdii SELECT-COMPARE a v monoterapii

v porovnaní s MTX v štúdii SELECT-EARLY (tabuľka 7). Analýzy skóre erózie a zúženia kĺbnych štrbín boli totožné s celkovým skóre. Podiel pacientov bez rádiografickej progresie (zmena mTSS ≤ 0) bol významne vyšší pri upadacitinibe 15 mg v obidvoch štúdiách. Inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov bola zachovaná až do 96. týždňa v obidvoch štúdiách u pacientov, ktorí ostali na svojej pôvodne pridelenej liečbe upadacitinibom 15 mg (na základe dostupných výsledkov od

327 pacientov v štúdii SELECT-COMPARE a 238 pacientov v SELECT-EARLY).

Tabuľka 7 Rádiografické zmeny

Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky vzťahujúce sa ku zdravotnému stavu

Liečba upadacitinibom 15 mg samostatne alebo v kombinácii s csDMARD viedla k významne väčšiemu zlepšeniu fyzických funkcií v porovnaní so všetkými porovnávanými liekmi, merané pomocou HAQ-DI (pozri tabuľku 8). Zlepšenie HAQ-DI sa udržalo počas 3 rokov u pacientov, ktorí ostali na svojej pôvodne pridelenej liečbe upadacitinibom 15 mg na základe dostupných výsledkov zo štúdií SELECT COMPARE a SELECT EARLY.

Tabuľka 8 Priemerná zmena HAQ-DI oproti východiskovému stavu^a,b

V štúdiách SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT a SELECT-COMPARE viedla liečba upadacitinibom 15 mg k významne väčšiemu zlepšeniu v priemernom trvaní rannej stuhnutosti kĺbov v porovnaní s placebom alebo MTX.

V klinických štúdiách vykazovali pacienti liečení upadacitinibom významné zlepšenie v pacientmi hlásenej kvalite života, ktorá bola meraná pomocou Stručného formulára (36) prieskumu zdravia

(SF-36) v súhrne fyzických zložiek v porovnaní s placebom a MTX. Okrem toho vykazovali pacienti liečení upadacitinibom významné zlepšenie, ktoré bolo hodnotené Funkčným hodnotením skóre liečby chronických ochorení – skóre únavy (FACIT-F) v porovnaní s placebom.

Psoriatická artritída

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne boli hodnotené v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou psoriatickou artritídou. Všetci pacienti mali podľa klasifikačných kritérií pre psoriatickú artritídu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) aktívnu psoriatickú artritídu minimálne 6 mesiacov, minimálne 3 bolestivé kĺby a minimálne 3 opuchnuté kĺby a aktívnu ložiskovú psoriázu alebo ložiskovú psoriázu v anamnéze. Pri obidvoch štúdiách bol primárnym cieľovým ukazovateľom podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni.

SELECT-PsA 1 bola 24-týždňová štúdia, ktorá skúmala 1705 pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na aspoň jedno nebiologické DMARD. Na začiatku 1393 (82 %) pacientov používalo súbežne minimálne jedno nebiologické DMARD; 1084 (64 %) pacientov užívalo súbežne iba MTX a 311 (18 %) pacientov bolo liečených v monoterapii. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne, adalimumab alebo placebo. V 24. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli zaslepenou metódou na upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne. SELECT-PsA 1 zahŕňala dlhodobé predĺženie až do 5 rokov.

SELECT-PsA 2 bola 24-týždňová štúdia, ktorá skúmala 642 pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou na aspoň jedno biologické DMARD. Na začiatku 296 (46 %) pacientov používalo súbežne minimálne jedno nebiologické DMARD; 222 (35 %) pacientov dostávalo súbežne iba MTX

a 345 (54 %) pacientov bolo liečených monoterapiou. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 24. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli zaslepenou metódou na upadacitinib 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne. SELECT-PsA 2 zahŕňala dlhodobé predĺženie až do 3 rokov.

Klinická odpoveď

V oboch štúdiách dosiahol štatisticky významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg odpoveď ACR20 v porovnaní s placebom v 12. týždni (tabuľka 9). Nástup účinku bol rýchly vo všetkých sledovaných parametroch s väčšou odpoveďou pozorovanou už v 2. týždni pre ACR20.

Liečba upadacitinibom 15 mg viedla k zlepšeniam v jednotlivých zložkách ACR vrátane počtu citlivých/bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkového hodnotenia pacientom a lekárom, HAQ-DI, hodnotenia bolesti a hsCRP v porovnaní s placebom.

V štúdii SELECT-PsA 1 dosiahol upadacitinib 15 mg neinferioritu v porovnaní s adalimumabom

v pomere pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 12. týždni. Superioritu voči adalimumabu však nebolo možné preukázať.

V obidvoch štúdiách boli pozorované v primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľoch konzistentné odpovede pri upadacitinibe samostatne alebo v kombinácii

s metotrexátom.

Účinnosť upadacitinibu 15 mg bola preukázaná bez ohľadu na hodnotené podskupiny vrátane východiskového BMI, východiskového hsCRP a počtu predchádzajúcich nebiologických DMARD (≤ 1 alebo > 1).

Tabuľka 9 Klinická odpoveď v štúdiách SELECT-PsA 1 a SELECT-PsA 2

Rádiografická odpoveď

V štúdii SELECT-PsA 1 sa inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia hodnotila rádiograficky

a vyjadrila sa ako zmena oproti východiskovej hodnote v modifikovanom celkovom Sharpovom skóre (mTSS) a jeho zložkách, skóre erózie a skóre zúženia kĺbnych štrbín v 24. týždni.

Liečba upadacitinibom 15 mg viedla v 24. týždni k štatisticky významne väčšej inhibícii progresie štrukturálneho poškodenia kĺbov v porovnaní s placebom (tabuľka 10). Skóre erózie a skóre zúženia kĺbnych štrbín boli v súlade s celkovým skóre. Podiel pacientov bez rádiografickej progresie (zmena mTSS ≤ 0,5) bol v 24. týždni vyšší pri upadacitinibe 15 mg v porovnaní s placebom.

Tabuľka 10 Rádiografické zmeny v SELECT-PsA 1

Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky vzťahujúce sa ku zdravotnému stavu

V štúdii SELECT-PsA 1 vykazovali pacienti liečení upadacitinibom 15 mg štatisticky významné zlepšenie fyzických funkcií oproti východiskovej hodnote na základe hodnotenia pomocou HAQ-DI v 12. týždni (-0,42 [95 % CI: -0,47; -0,37]) v porovnaní s placebom (-0,14 [95 % CI: -0,18; -0,09]);

zlepšenie u pacientov liečených adalimumabom predstavovalo -0,34 (95 % CI: -0,38; -0,29). V štúdii SELECT-PsA 2 vykazovali pacienti liečení upadacitinibom 15 mg štatisticky významné zlepšenie oproti východiskovej hodnote v dotazníku HAQ-DI v 12. týždni (-0,30 [95 % CI: -0,37; -0,24])

v porovnaní s placebom (-0,10 [95 % CI: -0,16; -0,03]). V oboch štúdiách sa zlepšenie fyzických funkcií udržalo do 56. týždňa.

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou SF-36v2. V obidvoch štúdiách došlo v 12. týždni u pacientov, ktorí užívali upadacitinib 15 mg k štatisticky významnému väčšiemu zlepšeniu skóre súhrnu fyzických zložiek oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom. V oboch štúdiách sa zlepšenia oproti východiskovej hodnote udržali do 56. týždňa.

U pacientov, ktorí užívali upadacitinib 15 mg, došlo v 12. týždni k štatisticky významnému zlepšeniu z hľadiska únavy oproti východiskovej hodnote, a to na základe merania skóre FACIT-F, v porovnaní s placebom v obidvoch štúdiách. V oboch štúdiách sa zlepšenia oproti východiskovej hodnote udržali do 56. týždňa.

Na začiatku bola psoriatická spondylitída hlásená u 31 % pacientov v štúdii SELECT-PsA 1 a u 34 % pacientov v štúdii SELECT-PsA 2. U pacientov so psoriatickou spondylitídou, ktorí sa liečili upadacitinibom v dávke 15 mg, došlo v 24. týždni k zlepšeniu skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Bathov index aktivity ankylozujúcej spondylitídy) oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom. V oboch štúdiách sa zlepšenia oproti východiskovej hodnote udržali do 56. týždňa.

Axiálna spondyloartritída

Axiálna spondyloartritída bez rádiografického dôkazu

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších s aktívnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu. Štúdia SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) predstavovala 52-týždňové, placebom kontrolované skúšanie u 314 pacientov s aktívnou axiálnou spondyloartritídou bez rádiografického dôkazu s nedostatočnou odpoveďou na minimálne dva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) alebo s intoleranciou alebo kontraindikáciou NSAID. Pacienti museli mať objektívne príznaky zápalu indikované zvýšeným C-reaktívnym proteínom (CRP) (definované ako > horná hranica normálu) a/alebo sakroiliitídy na základe vyšetrenia magnetickou rezonanciou (MRI) a žiadny definitívny rádiografický dôkaz štrukturálneho poškodenia sakroiliakálnych kĺbov. Pacienti mali pri skríningu a návštevách na stanovenie východiskového stavu aktívne ochorenie, na základe skóre podľa Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (BASDAI) ≥ 4 a skóre v hodnotení celkovej bolesti chrbta pacientom ≥ 4 na číselnej hodnotiacej stupnici (NRS) 0 – 10. Pacienti mali vo východiskovom stave príznaky axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu v priemere 9,1 roka a 29,1 % pacienta súbežne používalo csDMARD. 32,9 % pacienta malo nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na liečbu bDMARD. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 52. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli na upadacitinib 15 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí v 14. týždni dosiahli odpoveď ASAS40 podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS). Súčasťou štúdie bolo dlhodobé predĺženie až do 2 rokov. Z pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní na upadacitinib, 75 % (117/156) pokračovalo v štúdii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) v liečbe počas 2 rokov.

Klinická odpoveď

V štúdii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) dosiahol významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg odpoveď ASAS40 v porovnaní s placebom v 14. týždni (tabuľka 11). Číselný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol pozorovaný vo všetkých časových bodoch od 2. týždňa až do

14. týždňa.

Liečba upadacitinibom 15 mg viedla v porovnaní s placebom v 14. týždni k zlepšeniu jednotlivých zložiek ASAS (celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom, hodnotenie celkovej bolesti chrbta, zápalu a funkcie) a ďalších parametrov aktivity ochorenia vrátane hsCRP.

Účinnosť upadacitinibu 15 mg bola preukázaná vo všetkých podskupinách vrátane pohlavia, východiskového BMI, trvania príznakov axiálnej spondyloartritídy bez rádiografického dôkazu, východiskovej hodnoty hsCRP, MRI sakroiliitídy a predchádzajúceho použitia bDMARD.

Tabuľka 11 Klinická odpoveď v SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Na základe hodnotenia cieľových ukazovateľov uvedených v tabuľke 11 sa udržala účinnosť počas 2 rokov.

Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky súvisiace so zdravím

Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenie fyzických funkcií oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia pomocou BASFI v 14. týždni.

Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia celkovej bolesti chrbta a nočnej bolesti chrbta v porovnaní s placebom v 14. týždni.

Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím a celkového zdravia v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia podľa ASQoL, resp. indexu zdravia ASAS v 14. týždni.

Zlepšenie BASFI, celkovej a nočnej bolesti chrbta, ASQoL a indexu zdravia ASAS sa udržali počas 2 rokov.

Objektívne meranie zápalovej aktivity

Príznaky zápalu sa hodnotili pomocou MRI a vyjadrovali sa ako zmena oproti východiskovému stavu v skóre Kanadského konzorcia pre výskum spondyloartritídy (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) pre sakroiliakálne kĺby. V 14. týždni bolo pozorované významné zlepšenie zápalových príznakov na sakroiliakálnych kĺboch u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg

v porovnaní s placebom. Zlepšenie zápalu hodnotené pomocou MRI sa udržalo počas 2 rokov.

Ankylozujúca spondylitída (AS, rádiografická axiálna spondyloartritída)

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických, placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku 18 rokov alebo starších s aktívnou ankylozujúcou spondylitídou na základe skóre podľa Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)

≥ 4 a skóre v hodnotení celkovej bolesti chrbta pacientom ≥ 4. Obe štúdie zahŕňali dlhodobé predĺženie až do 2 rokov.

Štúdia SELECT-AXIS 1 predstavovala 14-týždňové, placebom kontrolované skúšanie u 187 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou s nedostatočnou odpoveďou na minimálne dva NSAID alebo s intoleranciou alebo kontraindikáciou NSAID bez predchádzajúcej liečby biologickými DMARD.

Pacienti mali vo východiskovom stave príznaky ankylozujúcej spondylitídy v priemere 14,4 rokov a približne 16 % pacientov súbežne používalo csDMARD. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 14. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli na upadacitinib 15 mg jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel

pacientov, ktorí v 14. týždni dosiahli odpoveď ASAS40 podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS).

Štúdia SELECT-AXIS 2 (AS) predstavovala 14-týždňové, placebom kontrolované skúšanie

u 420 pacientov s ankylozujúcou spondylitídou s predchádzajúcou expozíciou bDMARD (77,4 % pacientov malo nedostatočnú účinnosť na inhibítor TNF alebo inhibítor interleukínu-17 (IL-17i); 30,2 % pacienta malo intoleranciu; 12,9 % pacienta malo predchádzajúcu expozíciu ale nie nedostatočnú účinnosť na dva bDMARD). Pacienti mali vo východiskovom stave príznaky ankylozujúcej spondylitídy v priemere 12,8 roka a približne 31 % pacientov bolo na súbežnej liečbe

použitím csDMARD. Pacienti užívali upadacitinib 15 mg jedenkrát denne alebo placebo. V 14. týždni všetci pacienti randomizovaní do skupiny s placebom prešli na upadacitinib 15 mg jedenkrát denne.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí v 14. týždni dosiahli odpoveď ASAS40 podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS).

Z pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na upadacitinib, pokračovalo 72 % (67/93) v štúdii SELECT-AXIS 1 a 77 % (163/211) v štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) v liečbe počas 2 rokov.

Klinická odpoveď

V oboch štúdiách dosiahol významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg odpoveď ASAS40 v porovnaní s placebom v 14. týždni (tabuľka 12). Číselný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol pozorovaný od 2. týždňa v štúdii SELECT-AXIS a od 4. týždňa v štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) podľa ASAS40.

Liečba upadacitinibom 15 mg viedla v porovnaní s placebom v 14. týždni k zlepšeniu jednotlivých zložiek ASAS (celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom, hodnotenie celkovej bolesti chrbta, zápalu a funkcie) a ďalších parametrov aktivity ochorenia vrátane hsCRP.

Účinnosť upadacitinibu 15 mg bola preukázaná bez ohľadu na hodnotené podskupiny vrátane pohlavia, východiskového BMI, trvania príznakov AS, východiskovej hodnoty hsCRP

a predchádzajúceho použitia bDMARD.

Tabuľka 12 Klinická odpoveď

Na základe hodnotenia cieľových ukazovateľov uvedených v tabuľke 12 sa v oboch štúdiách udržala účinnosť počas 2 rokov.

Odpoveď súvisiaca s fyzickými funkciami a výsledky súvisiace so zdravím

Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali v oboch štúdiách významné zlepšenie fyzických funkcií oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia pomocou zmeny

Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) v 14. týždni. Zlepšenie BASFI sa udržalo počas 2 rokov.

V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia celkovej bolesti chrbta a nočnej bolesti chrbta v porovnaní s placebom v 14. týždni. Zlepšenie celkovej bolesti chrbta a nočnej bolesti chrbta sa udržalo počas 2 rokov.

V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS) pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenia kvality života súvisiacej so zdravím a celkového zdravia v porovnaní s placebom v rámci hodnotenia podľa ASQoL, resp. indexu zdravia ASAS v 14. týždni. Zlepšenie ASQoL a indexu zdravia ASAS sa udržalo počas 2 rokov.

Entezitída

V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS), pacienti s existujúcou entezitídou (n = 310) liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenie entezitídy v porovnaní s placebom v rámci merania zmeny Maastrichtského skóre ankylozujúcej spondylitídy a entezitídy (Maastrich Ankylosing Spondylitis Enthsitis Score, MASES) v porovnaní s východiskovým stavom v 14. týždni. Zlepšenie entezitídy sa udržalo počas 2 rokov.

Mobilita chrbtice

V štúdii SELECT-AXIS 2 (AS), pacienti liečení upadacitinibom 15 mg preukázali významné zlepšenie mobility chrbtice v porovnaní s placebom v rámci merania zmeny Bathovho indexu aktivity ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) v porovnaní

s východiskovým stavom v 14. týždni. Zlepšenie BASMI sa udržalo počas 2 rokov.

Objektívne meranie zápalovej aktivity

Príznaky zápalu sa hodnotili pomocou MRI a vyjadrovali sa ako zmena oproti východiskovému stavu v skóre SPARCC pre chrbticu. V oboch štúdiách bolo v 14. týždni pozorované významné zlepšenie zápalových príznakov na chrbtici u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg v porovnaní

s placebom. Zlepšenie zápalovej aktivity hodnotené MRI sa udržalo počas 2 rokov.

Obrovskobunková arteritída

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii SELECT-GCA fázy 3 u pacientov vo veku 50 rokov a starších s novým nástupom alebo relapsom obrovskobunkovej arteritídy.

SELECT-GCA (obdobie 1) bola 52-týždňová štúdia, v ktorej bolo 428 pacientov randomizovaných

v pomere 2 : 1 : 1 na upadacitinib 15 mg, upadacitinib 7,5 mg alebo placebo. Všetci pacienti dostávali sprievodnú liečbu kortikosteroidmi (prednizón alebo prednizolón). Skupiny liečené upadacitinibom mali vopred špecifikovaný režim postupného znižovania dávky kortikosteroidov s cieľom dosiahnuť 0 mg do 26. týždňa. Skupina liečená placebom mala vopred špecifikovaný režim postupného znižovania dávky kortikosteroidov s cieľom dosiahnuť 0 mg do 52. týždňa. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli trvalú remisiu v 52. týždni, definovanú neprítomnosťou prejavov a príznakov obrovskobunkovej arteritídy od 12. do 52. týždňa a dodržaním protokolom definovaného režimu postupného znižovania dávky kortikosteroidov. Pacienti, ktorí predčasne prerušili liečbu v štúdii (upadacitinib alebo placebo) alebo u ktorých chýbalo hodnotenie, boli klasifikovaní ako pacienti, ktorí neodpovedali na liečbu. Súčasťou štúdie bolo 52 týždňové zaslepené predĺženie (obdobie 2), čím sa celkové trvanie štúdie predĺžilo až na 2 roky.

Klinická odpoveď

Upadacitinib 15 mg a 26-týždňové postupné znižovanie dávky kortikosteroidov preukázali superioritu pri dosiahnutí pretvávajúcej remisie bez kortikosteroidov v 52. týždni v porovnaní s placebom

a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov (tabuľka 13). Výsledky pre každú

zložku pretvávajúcej remisie a pretvávajúcej úplnej remisie v 52. týždni boli konzistentné

s výsledkami zložených cieľových ukazovateľov. Pre pretvávajúcu remisiu v 52. týždni (primárny cieľový ukazovateľ) bolo v každom ramene podobné percento pacientov klasifikované ako pacienti neodpovedajúci na liečbu buď z dôvodu predčasného prerušenia liečby v štúdii (placebo: 19,6 %; upadacitinib 15 mg: 20,1 %) alebo kvôli chýbajúcemu hodnoteniu (placebo: 0,9%; upadacitinib

15 mg: 0,5 %).

Liečebné účinky v podskupinách (pohlavie, vek, rasa, predchádzajúce používanie inhibítora interleukínu 6, nový nástup alebo relaps obrovskobunkovej arteritídy, východisková dávka kortikosteroidov a obrovskobunková arteritída s reumatickou polymyalgiou alebo bez nej) boli konzistentné s výsledkami v celkovej populácii štúdie.

Významne nižší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov mal aspoň jedno vzplanutie obrovskobunkovej arteritídy

v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo a mali 52-týždňové postupné znižovanie dávky kortikosteroidov až do 52. týždňa. Okrem toho bolo riziko vzplanutia v ramene

s upadacitinibom významne nižšie v porovnaní s ramenom s placebom, merané časom do prvého vzplanutia do 52. týždňa (tabuľka 13).

Tabuľka 13 Klinická odpoveď v štúdii SELECT-GCA (obdobie 1)

Kumulatívna dávka kortikosteroidov

Medzi pacientmi, ktorí dokončili 52 týždňov následného sledovania, bola kumulatívna expozícia kortikosteroidom v 52. týždni významne nižšia u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg

a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov v porovnaní s placebom

a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov (medián 1615 mg vs. 2882 mg).

Porovnanie kumulatívnej dávky kortikosteroidov medzi ramenom s upadacitinibom a ramenom

s placebom je ovplyvnené rôznymi vopred špecifikovanými režimami postupného znižovania dávky steroidov v ramene s upadacitinibom v porovnaní s ramenom s placebom.

Výsledky vzťahujúce sa ku zdravotnému stavu

Únava bola hodnotená pomocou skóre únavy (FACIT-Fatigue). Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov mali významne väčšie zlepšenie

v skóre únavy (FACIT-Fatigue) od východiskového stavu v porovnaní s placebom a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov v 52. týždni (4,0; 95 % CI: 1,33; 6,76).

Kvalita života súvisiaca so zdravím bola hodnotená pomocou SF-36. Pacienti liečení upadacitinibom 15 mg a s 26-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov mali významne väčšie zlepšenie v skóre súhrnu fyzických zložiek SF-36 v 52. týždni od východiskovej hodnoty v porovnaní s placebom a 52-týždňovým postupným znižovaním dávky kortikosteroidov (3,75; 95 % CI: 1,39; 6,11).

Udržanie odpovede

Do zaslepeného predĺženého obdobia (2. časť) štúdie SELECT-GCA vstúpilo celkovo 223 pacientov. Pacienti, ktorí boli v 1. časti pôvodne randomizovaní na upadacitinib 15 mg, a ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu (definovanú ako neprítomnosť prejavov a príznakov obrovskobunkovej arteritídy a zároveň bez kortikosteroidov) počas aspoň 24 týždňov pred 52. týždňom boli znovu randomizovaní na pokračovanie liečby upadacitinibom 15 mg (N = 68) alebo na placebo (N = 35).

Medzi pacientmi, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu v 52. týždni si 71,7 % pacienta znovu randomizovaných na pokračovanie liečby upadacitinibom 15 mg udržalo remisiu bez kortikosteroidov až do 104. týždňa v porovnaní s 31,4 % pacienta znovu randomizovaných na placebo.

Medzi pacientmi, ktorí boli znovu randomizovaní na placebo došlo u 59,5 % k vzplanutiu obrovskobunkovej arteritídy v porovnaní so 7,4 % pacienta znovu randomizovaných na pokračovanie liečby upadacitinibom 15 mg. Medián času do vzplanutia bol 113 dní u pacientov znovu randomizovaných na placebo a bol dlhší ako 365 dní (medián nedosiahnutý) u pacientov znovu randomizovaných na upadacitinib 15 mg.

Atopická dermatitída

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg a 30 mg jedenkrát denne sa hodnotili v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách fázy 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 a AD UP) na celkovom počte 2 782 pacientov (vo veku 12 rokov a starších). Upadacitinib bol hodnotený u 542 (344 v primárnej analýze) dospievajúcich a 2 240 dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou (AD), ktorí neboli adekvátne kontrolovaní lokálnymi liekmi. Na začiatku museli mať pacienti všetky z nasledovných parametrov: skóre v hodnotení Investigator's Global Assessment (vIGAAD) ≥ 3 v celkovom hodnotení AD (erytém, indurácia/papulácia a sekrécia/tvorba krusty) na stupnici závažnosti od 0 do 4, skóre indexu oblasti a závažnosti ekzému (EASI) ≥ 16 (zložené skóre hodnotiace rozsah a závažnosť erytému, edému/papulácie, škrabancov a lichenifikácie na 4 rôznych miestach na tele), postihnutie minimálneho povrchu tela (BSA) ≥ 10 % a týždenný priemer na číselnej stupnici najhoršieho svrbenia (NRS) ≥ 4.

Vo všetkých troch štúdiách dostávali pacienti upadacitinib v dávkach 15 mg, 30 mg jedenkrát denne alebo zodpovedajúce placebo počas 16 týždňov. V štúdii AD UP dostávali pacienti súbežne aj lokálne kortikosteroidy (TCS). Po ukončení dvojito zaslepeného obdobia mali pacienti pôvodne randomizovaní na liečbu upadacitinibom pokračovať v užívaní rovnakej dávky až do 260. týždňa.

Pacienti v skupine s placebom boli znovu randomizovaní v pomere 1 : 1 na upadacitinib 15 mg alebo 30 mg do 260. týždňa.

Východiskové charakteristiky

V monoterapeutických štúdiách (MEASURE UP 1 a 2) malo 50,0 % pacienta východiskové skóre vIGA-AD 3 (stredné) a 50,0 % pacienta malo východiskové skóre vIGA-AD 4 (závažné). Priemerné východiskové skóre EASI bolo 29,3 a stredová východisková hodnota týždenného priemeru na číselnej stupnici najhoršieho svrbenia bola 7,3. V súbežnej štúdii TCS (AD UP) malo 47,1 % pacienta východiskové skóre vIGA-AD 3 (stredné) a 52,9 % pacienta malo východiskové skóre vIGA-AD 4 (závažné). Priemerné východiskové skóre EASI bolo 29,7 a stredová východisková hodnota týždenného priemeru na číselnej stupnici najhoršieho svrbenia bola 7,2.

Klinická odpoveď

Štúdie monoterapie (MEASURE UP 1 A MEASURE UP 2) a súbežná štúdia TCS (AD UP)

Významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg alebo 30 mg dosiahol v 16. týždni skóre vIGA-AD 0 alebo 1, EASI 75 alebo ≥ 4-bodové zlepšenie najhoršieho svrbenia NRS

v porovnaní s placebom. Dosiahlo sa aj rýchle zlepšenie hojenia kože a svrbenia (pozri tabuľku 14).

Obrázok 1 ukazuje podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď EASI 75, a priemernú percentuálnu zmenu od východiskovej hodnoty pri najhoršom svrbení NRS do 16. týždňa v štúdiách MEASURE UP 1 a 2.

Tabuľka 14 Výsledky účinnosti upadacitinibu

Obrázok 1 Podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď EASI 75 a priemerná percentuálna zmena od východiskovej hodnoty pri najhoršom svrbení NRS v štúdiách MEASURE UP 1

a MEASURE UP 2

Podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď EASI 75

Priemerná percentuálna zmena

od východiskovej hodnoty pri najhoršom svrbení NRS

Miera odpovede (%) a 95 % interval spoľahlivosti

Percentuálna zmena od východiskovej hodnoty (%) a 95 % interval spoľahlivosti

Týždne Týždne

Placebo Placebo

RINVOQ 15 mg QD RINVOQ 15 mg QD

RINVOQ 30 mg QD RINVOQ 30 mg QD

*: p < 0,001 verzus placebo, bez kontroly multiplicity

**: štatisticky významné v porovnaní s placebom s p < 0,001

Účinky liečby v podskupinách (hmotnosť, vek, pohlavie, rasa a predchádzajúca systémová liečba imunosupresívami) boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii štúdie.

Výsledky v 16. týždni sa zachovali až do 52. týždňa u pacientov liečených upadacitinibom 15 mg alebo 30 mg.

Kvalita života/výsledky hlásené pacientom

Tabuľka 15 Výsledky upadacitinibu hlásené pacientom v 16. týždni

Alopécia areata

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg a 30 mg jedenkrát denne sa hodnotili v dvoch identických randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických klinických štúdiách fázy 3, AA-1 (UP-AA-1) a AA-2 (UP-AA-2), u celkovo 1 399 pacientov vo veku 12 až 64 rokov (1 281 dospelých

a 118 dospievajúcich) s aspoň 50 % stratou vlasov na hlave (ťažká alopécia areata) podľa meraní nástrojom závažnosti alopécie (Severity of Alopecia Tool, SALT) vrátane pacientov s alopéciou totalis a alopéciou universalis. Súbežné liečby na liečbu alopécie areata neboli povolené.

V oboch štúdiách pacienti dostávali upadacitinib jedenkrát denne v dávkach 15 mg, 30 mg alebo zodpovedajúce placebo počas 24 týždňov. Pacienti pôvodne randomizovaní na dávku 15 mg alebo 30 mg pokračovali s rovnakou dávkou do 52. týždňa. Pacienti pôvodne randomizovaní na placebo, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď (SALT skóre ≤ 20) v 24. týždni, boli znovu randomizovaní na upadacitinib 15 mg alebo 30 mg; pacienti pôvodne randomizovaní na placebo, ktorí dosiahli SALT skóre ≤ 20 v 24. týždni, pokračovali s placebom do 52. týždňa. V 40. týždni pacienti, ktorí nedosiahli aspoň 30 % zlepšenie v SALT skóre, boli priradení na otvorené podávanie 30 mg upadacitinibu. Po dokončení týchto 52-týždňových štúdií boli pacienti vhodní na pokračovanie v dlhodobom predĺžení štúdie, v ktorom sa skúmala optimalizácia dávky až 160 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom pre štúdie bolo dosiahnutie aspoň 80 % pokrytia hlavy vlasmi (SALT skóre ≤ 20) v 24. týždni.

Kľúčové multiplicitne kontrolované sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali dosiahnutie aspoň 90 % pokrytia hlavy vlasmi (SALT skóre ≤ 10), dosiahnutie úplného opätovného rastu vlasov na hlave (SALT skóre 0), výrazné zlepšenie v ukazovateľoch pre vypadávanie obočia a mihalníc a skóre emočných a funkčných domén Skindex-16 AA v 24. týždni.

Východiskové charakteristiky

V štúdiách bol medián veku 36 rokov, 59 % pacientov bolo žien, 62 % bolo belochov, 30 % bolo aziatov a 6 % bolo černochov. Priemerné východiskové SALT skóre bolo 84 (84 % strata vlasov) a 51 % pacientov vykazovalo stratu vlasov na hlave v rozsahu aspoň 95 %. Na začiatku štúdie sa

u 66 % pacientov vyskytovali významné neochlpené plochy alebo nerovnomerný porast či úplná strata ochlpenia obočia, a podobne sa u 55 % pacientov vyskytovali významné neochlpené plochy alebo nerovnomerný porast alebo úplná strata chĺpkov na mihalniciach podľa meraní hlásených lekárom (Clinician-Reported Outcome, ClinRO) pre skóre obočia a mihalníc 2 alebo 3. Priemerná dĺžka trvania alopécie areata (AA) od stanovenia diagnózy bola 10 rokov, priemerná dĺžka trvania aktuálnej epizódy bola 3 roky. U vhodných pacientov sa nevyskytol spontánny opätovný rast vlasov na hlave za posledných 6 mesiacov a aktuálna epizóda alopécie areata trvala menej ako 8 rokov. Približne 84 % pacientov podstúpilo aspoň jednu liečbu AA predtým, ako vstúpili do štúdie, a 64 % podstúpilo aspoň jednu systémovú liečbu.

Klinická odpoveď

V štúdiách AA-1 a AA-2 dosiahol v 24. týždni výrazne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom v dávke 15 mg alebo 30 mg skóre SALT ≤ 20 v porovnaní s placebom. Výsledky primárnych a kľúčových multiplicitne kontrolovaných sekundárnych koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľkách 16 a 17. Štatisticky významné rozdiely v SALT skóre ≤ 20 sa pozorovali už v 8. týždni pri upadacitinibe v dávke 15 mg a 30 mg v porovnaní s placebom (obrázok 2).

Zlepšenia v opätovnom raste obočia, mihalníc a brady (tabuľka 16) sa pozorovali v 24. týždni u pacientov s podstatnou stratou ochlpenia tváre na začiatku štúdie.

Tabuľka 16. Výsledky účinnosti štúdií s upadacitinibom

Obrázok 2. Odpoveď SALT ≤ 20 do 24. týždňa

Účinky liečby v podskupinách (pohlavie, váha, rasa, geografická oblasť, trvanie aktuálnej epizódy, závažnosť ochorenia a predchádzajúca farmakologická liečba) v oboch štúdiách boli konzistentné

s výsledkami v celkovej populácii štúdie. Účinky liečby v 24. týždni u dospievajúcich vo veku 12 až 18 rokov boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii štúdie.

Výsledky v 24. týždni sa zachovali alebo zlepšili u pacientov, ktorí pokračovali s liečbou upadacitinibom 15 mg alebo 30 mg po 24. týždni.

Tabuľka 17. Pacientmi hlásené výsledky štúdií s upadacitinibom v 24. týždni

Vitiligo

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu 15 mg jedenkrát denne boli hodnotené v dvoch replikovaných randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách fázy 3 (VITI-UP-1 a VITI-UP-2) u celkom 614 pacientov vo veku 12 rokov a starších (561 dospelých a 53 dospievajúcich) s vitiligom s východiskovou hodnotou indexu skóre vitiliga

v oblasti tváre (F-VASI) ≥ 0,5 a východiskovou hodnotou indexu skóre celotelového vitiliga (T-VASI)

≥ 5.

V oboch klinických skúšaniach bol východiskový rozsah ochorenia F-VASI 0,5 až 3 a T-VASI 5 až 57,5. Priemerný vek bol 44,5 roka (8,6 % pacientov bolo vo veku 12 až 17 rokov a 9,0 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších); 50,0 % pacientov boli ženy; 79,1 % bolo belochov; 3,8 % bolo černochov

a 16,0 % bolo Aziatov. Typy kože podľa Fitzpatricka zahŕňali typ I (2,9 %), II (25,9 %), III (39,3 %), IV (24,6 %), V (5,9 %) alebo VI (1,5 %). Aktívne progredujúce vitiligo (definované ako nové alebo expandujúce lézie do 6 mesiacov pred stanovením východiskových hodnôt alebo aspoň 1 lézia

s konfetovitou depigmentáciou, trichrómovým vzorom a/alebo Köbnerovým fenoménom typu 2B) bolo prítomné u 62,2 % pacientov. Priemerný čas od stanovenia diagnózy vitiliga bol 16,2 roka pred zaradením pacientov do týchto klinických skúšaní.

V oboch klinických štúdiách pacienti dostávali upadacitinib 15 mg jedenkrát denne alebo placebo. Obe klinické štúdiezahŕňali 48-týždňové, placebom kontrolované, dvojito zaslepené liečebné obdobie (obdobie A) a 112-týždňové, otvorené predĺžené obdobie (obdobie B).

Klinická odpoveď

Koprimárnymi koncovými ukazovateľmi boli dosiahnutie ≥ 75 % repigmentácie vitiliga v oblasti tváre (F-VASI 75) a ≥ 50 % repigmentácia celotelového vitiliga (T-VASI 50) oproti východiskovej hodnote v 48. týždni. Hlavné multiplicitne kontrolované sekundárne koncové ukazovatele hodnotili rôzne prahy repigmentácie na základe skóre T-VASI a F-VASI a stabilizáciu rozsahu ochorenia definovanú ako žiadne zhoršenie skóre T-VASI oproti východiskovej hodnote v 8. a 12. týždni u pacientov

s aktívne progredujúcim vitiligom na začiatku.

V klinických štúdiách VITI-UP-1 a VITI-UP-2 dosiahli v 48. týždni významne vyššie podiely pacientov liečených upadacitinibom 15 mg skóre F-VASI 75 a T-VASI 50 v porovnaní s placebom (tabuľka 18). V klinických štúdiách VITI-UP-1 a VITI-UP-2 boli už v 24. týždni pozorované štatisticky významné rozdiely v dosahovaní skóre F-VASI 75 oproti placebu (obrázok 3).

Významne väčší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg dosiahol úplnú alebo takmer úplnú repigmentáciu tváre (podľa hodnotenia skóre F-VASI 90) v 48. týždni v porovnaní s placebom (tabuľka 18).

V klinických štúdiách VITI-UP-1 a VITI-UP-2 sa liečebné účinky v podskupinách (vek, hmotnosť, pohlavie, rasa, typ kože podľa Fitzpatricka, východiskový rozsah ochorenia, východisková aktivita ochorenia, trvanie ochorenia a predchádzajúca liečba) zhodovali s celkovými výsledkami. Liečebné účinky v 48. týždni u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov sa zhodovali s výsledkami pozorovanými v celkovej populácii štúdie.

U pacientov s aktívne progredujúcim ochorením na začiatku sa stabilizácia ochorenia hodnotila na základe skóre T-VASI. V klinických štúdiáchVITI-UP-1 aj VITI-UP-2 sa u významne vyššieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg v porovnaní s placebom nezaznamenalo zhoršenie rozsahu ochorenia, čo bolo potvrdené tým, že v 8. aj 12. týždni nedošlo k nárastu skóre T-VASI oproti východiskovej hodnote (tabuľka 18).

Výsledky hlásené pacientom

Významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg dosiahol významné zlepšenie skóre celkového dojmu pacienta z vitiliga (PaGIC-V, „oveľa lepšie”) a škály viditeľnosti vitiliga (VNS, „výrazne menej viditeľné” alebo „už neviditeľné”).

Tabuľka 18 Výsledky účinnosti u pacientov s nesegmentálnym vitiligom (VITI-UP-1 a VITI-UP-2)

Obrázok 3 zobrazuje podiel pacientov dosahujúcich skóre F-VASI 75 a T-VASI 50 do 48. týždňa.

Obrázok 3 Podiel pacientov, ktorí dosiahli F-VASI 75 a T-VASI 50 do 48. týždňa v klinických štúdiách VITI-UP-1 a VITI-UP-2, spojené

F-VASI 75 T-VASI 50

Placebo RINVOQ 15 mg QD

+ p-hodnota ≤ 0,05 oproti placebu

++ p-hodnota ≤ 0,01 oproti placebu

+++ p-hodnota ≤ 0,001 oproti placebu

*** štatisticky významné oproti placebu s p ≤ 0,001

Obrázok 4 zobrazuje percentuálnu zmenu skóre F-VASI a T-VASI oproti východiskovej hodnote do

48. týždňa.

Obrázok 4 Percentuálna zmena skóre F-VASI a T-VASI oproti východiskovej hodnote do

48. týždňa v klinických štúdiách VITI-UP-1 a VITI-UP-2, spojené

Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote skóre F-VASI

Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote skóre T-VASI

Placebo RINVOQ 15 mg QD

++ p-hodnota ≤ 0,01 oproti placebu

+++ p-hodnota ≤ 0,001 oproti placebu

*** štatisticky významné oproti placebu s p ≤ 0,001

Ulcerózna kolitída

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu boli hodnotené v troch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3: dve replikované štúdie úvodnej dávky, UC-1

(U-ACHIEVE Induction) a UC-2 (U-ACCOMPLISH) a štúdia udržiavacej dávky UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Okrem toho sa toho bezpečnosť a účinnosť upadacitinibu hodnotila v dlhodobej predĺženej štúdii UC-4 (U-ACTIVATE).

Aktivita ochorenia bola hodnotená na základe prispôsobeného Mayo skóre (adapted Mayo score, aMS, systém Mayo skóre s výnimkou Celkového posúdenia lekárom), ktoré je v rozsahu od 0 do 9 a má tri podskóre, kde je každému pridelené hodnotenie 0 (normálne) až 3 (najzávažnejšie): podskóre frekvencie stolice (stool frequency subscore, SFS), podskóre krvácania z konečníka (rectal bleeding subscore, RBS) a podskóre centrálne hodnotenej endoskopie (centrally-reviewed endoscopy subscore, ES).

Štúdie úvodnej dávky (UC-1 a UC-2)

V štúdiách UC-1 a UC-2 bolo randomizovaných 988 pacientov (473 resp. 515 pacientov) na upadacitinib 45 mg jedenkrát denne alebo placebo v trvaní 8 týždňov s pomerom pridelenia liečby 2 : 1 a zahrnutím do analýzy účinnosti. Všetci zaradení pacienti mali stredne ťažkú až ťažkú aktívnu ulceróznu kolitídu definovanú ako hodnota aMS 5 až 9 a hodnota ES 2 alebo 3 a preukázanú neúspešnú liečbu vrátane nedostatočnej odpovede, straty odpovede, intolerancie predchádzajúcej konvenčnej a/alebo biologickej liečby. Neúspešná predchádzajúca liečba minimálne 1 biologickou

liečbou (predchádzajúca neúspešná biologická liečba) bola pozorovaná u 52 % (246/473) resp. 51 % (262/515) pacientov. Neúspešná predchádzajúca liečba konvenčnou liečbou, nie však biologickou (bez predchádzajúcej neúspešnej biologickej liečby) bola pozorovaná u 48 % (227/473) resp. 49 % (253/515) pacientov.

Na začiatku liečby v štúdiách UC-1 a UC-2 39 % resp. 37 % pacientov užívalo kortikosteroidy, 1,1 % resp. 0,6 % pacientov dostávalo metotrexát a 68 % resp. 69 % pacientov dostávalo aminosalicyláty.

Súbežné podávanie tiopurínu nebolo počas trvania štúdií povolené. Aktivita ochorenia pacientov bola stredne závažná (aMS ≥ 5, ≤ 7) u 61 % resp. 60 % pacientov a závažná (aMS > 7) u 39 %

resp. 40 % pacientov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia podľa aMS v 8. týždni. V tabuľke 19 sú uvedené primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele vrátane klinickej odpovede, hojenia sliznice, histologicko-endoskopického hojenia sliznice a hlbokého hojenia sliznice.

Tabuľka 19 Podiel pacientov, ktorí splnili primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti v 8. týždni v štúdiách úvodnej dávky UC-1 a UC-2

Aktivita ochorenia a príznaky

Čiastočne prispôsobené Mayo skóre (partial adapted Mayo score, paMS) sa skladá z SFS a RBS. Symptomatická odpoveď podľa paMS je definovaná ako zníženie o ≥ 1 bod a ≥ 30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou a zníženie RBS o ≥ 1 alebo absolútne RBS ≤ 1. Štatisticky významné

zlepšenie pri porovnaní s placebom podľa paMS bolo pozorované už v 2. týždni (štúdia UC-1: 60,1 % v porovnaní s 27,3 % a štúdia UC-2: 63,3 % v porovnaní s 25,9 %).

Predĺžené obdobie úvodnej liečby

Celkovo 125 pacientov v štúdiách UC-1 a UC-2, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď po 8. týždňoch liečby upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne, vstúpilo do 8-týždňového otvoreného predĺženého obdobia indukcie. Po liečbe ďalších 8 týždňov (celkom 16 týždňov) upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne dosiahlo klinickú odpoveď podľa aMS 48,3 % pacienta. Z pacientov s odpoveďou na liečbu po 16-týždňovej liečbe upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne si 35,7 % resp. 66,7 % pacienta udržalo klinickú odpoveď podľa aMS a 19,0 % resp. 33,3 % pacienta dosiahlo klinickú remisiu podľa aMS

v 52. týždni udržiavacou liečbou s dávkou upadacitinibu 15 mg resp. 30 mg jedenkrát denne.

Štúdia udržiavacej dávky (UC-3)

Analýza účinnosti pre štúdiu UC-3 bola hodnotená u 451 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď podľa aMS 8-týždňovou úvodnou liečbou s dávkou upadacitinibu 45 mg jedenkrát denne. Pacienti boli randomizovaní na užívanie dávky upadacitinibu 15 mg, 30 mg alebo placebo jedenkrát denne v trvaní až 52 týždňov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola klinická remisia podľa aMS v 52. týždni. V tabuľke 20 sú uvedené sekundárne cieľové ukazovatele vrátane udržania klinickej odpovede, klinickej remisie bez užívania kortikosteroidov, hojenia sliznice, histologicko-endoskopického hojenia sliznice a hlbokého hojenia sliznice.

Tabuľka 20 Podiel pacientov, ktorí splnili primárne a kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti v 52. týždni v štúdiách udržiavacej dávky UC-3

Príznaky ochorenia

Symptomatická remisia podľa paMS, definovaná ako SFS < 1 a RBS = 0, sa dosiahla v priebehu času do 52. týždňa viac pacientov liečených obomi dávkami upadacitinibu 15 mg a 30 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (obrázok 5).

Obrázok 5 Podiel pacientov so symptomatickou remisiou podľa čiastočného prispôsobeného Mayo skóre v priebehu času v štúdiách udržiavacej dávky UC-3

64,5

57,4

17,5

Percento responderov a 95 % interval spoľahlivosti

Týždne

Placebo (N = 149) UPA 15 mg jedenkrát denne (N = 148) UPA 30 mg jedenkrát denne (N = 154)

Endoskopické vyšetrenie

Endoskopická remisia (normalizácia endoskopického vzhľadu sliznice) bola definovaná ako skóre ES na úrovni 0. V 8. týždni dosiahol endoskopickú remisiu významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (UC-1: 13,7 % vs. 1,3 %; UC-2: 18,2 % vs. 1,7 %). V štúdii UC-3 podstatne väčší podiel pacientov užívajúcich upadacitinib 15 mg a 30 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo dosiahol endoskopickú remisiu v 52. týždni (24,2 % a 25,9 % vs. 5,6 %). Udržanie hojenia sliznice v 52. týždni (ES ≤ 1 bez krehkosti) bolo pozorované u podstatne väčšieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg jedenkrát denne v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (61,6 % a 69,5 % vs. 19,2 %) medzi pacientmi, ktorí dosiahli hojenie sliznice na konci úvodného obdobia.

Kvalita života

U pacientov liečených upadacitinibom bolo preukázané podstatne väčšie a klinicky významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, merané celkovým skóre Dotazníka pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) v porovnaní s placebom. Zlepšenia boli pozorované v skóre všetkých 4 oblastí: systémové príznaky (vrátane únavy), sociálne fungovanie, emočné fungovanie a črevné príznaky (vrátanie bolesti brucha a nutkania na urgentnú stolicu). Zmeny celkového skóre IBDQ v 8. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou pre upadacitinib 45 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom boli 55,3 resp. 21,7 v štúdii UC-1 a 52,2 resp. 21,1 v štúdii UC-2. Zmeny celkového skóre IBDQ v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou boli 49,2; 58,9 resp. 17,9 pre upadacitinib 15 mg, 30 mg jedenkrát denne, resp. placebo.

Dlhodobá predĺžená štúdia (UC-4)

Pacienti, ktorí dosiahli klinickú remisiu v UC-3 podľa aMS v 1. roku boli spôsobilí pokračovať

s rovnakou dávkou v predĺženej štúdii (UC-4). Na začiatku UC-4 bolo 96 a 146 pacientov v klinickej remisii a 49 a 82 pacientov v endoskopickej remisi s upadacitinibom 15 mg resp. 30 mg. Táto populácia sa čiastočne, ale nie úplne prekrýva s populáciou vo vyššie uvedenej tabuľke znázorňujúcej podiel pacientov spĺňajúcich cieľové ukazovatele v 52. týždni v udržiavacej štúdii UC-3. Medzi pacientmi, ktorí dosiahli remisiu v UC-3 podľa aMS v prvom roku a u ktorých boli dostupné

96-týždňové údaje, si udržalo klinickú remisiu 55/70 (78,6 %) a 75/89 (84,3 %) a endoskopickú remisiu 22/34 (64,7 %) a 40/54 (74,1 %) po 96. týždňovej dodatočnej liečbe upadacitinibom 15 mg resp. 30 mg.

U pacientov, ktorí vstúpili po ukončení UC-3 (1 rok) do predĺženej štúdie a u ktorých boli dostupné 96-týždňové údaje, sa zlepšenia celkového skóre IBDQ a skóre domény IBDQ udržali až do

96. týždňa UC-4.

Bezpečnostný profil upadacitinibu bol pri predĺženej liečbe konzistentný s profilom v placebom kontrolovanom období.

Crohnova choroba

Účinnosť a bezpečnosť upadacitinibu boli hodnotené v troch multicentrických, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3: dvoch štúdiách úvodnej dávky, CD-1

(U-EXCEED) a CD-2 (U-EXCEL), nasledované 52-týždňovým obdobím udržiavacej liečby

a dlhodobým predĺžením CD-3 (U-ENDURE). Koprimárne cieľové ukazovatele boli klinická remisia a endoskopická odpoveď v 12. týždni v CD-1 a CD-2 a v 52. týždni v CD-3.

Zaradení pacienti mali 18 až 75 rokov a stredne ťažkú až ťažkú aktívnu Crohnovu chorobu (CD), definovanú prítomnosťou veľmi mäkkej alebo tekutej stolice s priemernou dennou frekvenciou (stool frequency, SF) ≥ 4 a/alebo skóre bolesti brucha (abdominal pain score, APS) ≥ 2 a jednoduché skóre centrálne hodnotenej endoskopie pri CD (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 alebo ≥ 4 pri izolovanom ochorení ilea s vylúčením zužujúcich zložiek. Pacienti so symptomatickými striktúrami čreva neboli do štúdií CD zaradení.

Štúdie úvodnej dávky (CD-1 a CD-2)

V CD-1 a CD-2 bolo 1021 pacientov (495 resp. 526 pacientov) randomizovaných na upadacitinib 45 mg jedenkrát denne alebo placebo počas 12 týždňov v pomere alokácie liečby 2:1.

V CD-1 mali všetci pacienti nedostatočnú odpoveď alebo intoleraciu na liečbu jedným alebo viacerými biologickými liekmi (predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby). Z týchto pacientov malo 61 % (301/495) nedostatočnú odpoveď alebo intoleraciu na liečbu dvoma alebo viacerými biologickými liekmi.

V CD-2 malo 45 % (239/526) pacientov nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na liečbu jedným alebo viacerými biologickými liekmi (predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby) a 55 % (287/526) malo nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na konvenčnú liečbu, ale nie na biologickú liečbu (bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby).

Na začiatku CD-1 a CD-2 dostávalo 34 % a 36 % pacientov kortikosteroidy, 7 % a 3 % pacientov dostávalo imunomodulátory a 15 % a 25 % pacientov dostávalo aminosalicyláty.

V oboch štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali kortikosteroidy na začiatku štúdie, začalo v 4. týždni s režimom znižovania dávky.

Obe štúdie zahŕňali 12-týždňové obdobie predĺženej liečby upadacitinibom 30 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí dostávali upadacitinib 45 mg jedenkrát denne a nedosiahli v 12. týždni klinickú

odpoveď podľa SF/APS (≥ 30 % pokles priemernej dennej frekvencie veľmi mäkkej alebo tekutej stolice a/alebo ≥ 30 % pokles priemerného denného APS a ani jedna z týchto hodnôt nebola väčšia ako na začiatku štúdie).

Klinická aktivita ochorenia a príznaky

V CD-1 a CD-2 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg, ktorí dosiahli koprimárny cieľový ukazovateľ klinickú remisiu v 12. týždni v porovnaní s placebom (tabuľka 21). Nástup účinnosti bol rýchly a účinnosť bola dosiahnutá už v 2. týždni (tabuľka 21).

V oboch štúdiách bolo v 12. týždni u pacientov užívajúcich upadacitinib 45 mg v porovnaní s placebom oproti začiatku štúdie významne väčšie zlepšenie únavy meranej pomocou skóre FACIT-F.

Endoskopické vyšetrenie

V CD-1 a CD-2 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg, ktorí dosiahli koprimárny cieľový ukazovateľ endoskopickej odpovede v 12. týždni v porovnaní s placebom (tabuľka 21). V CD-1 a CD-2 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 45 mg (14 % resp. 19 %), ktorí dosiahli SES-CD 0-2 v porovnaní s placebom (0 % resp. 5 %).

Tabuľka 21 Podiel pacientov, ktorí splnili primárny a doplňujúce cieľové ukazovatele účinnosti v štúdiách úvodnej dávky CD-1 a CD-2

Štúdia udržiavacej dávky (CD-3)

V analýze účinnosti pre štúdiu CD-3 bolo hodnotených 502 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď podľa SF/APS pri úvodnej liečbe upadacitinibom 45 mg jedenkrát denne počas 12 týždňov. Pacienti boli znovu randomizovaní na režim užívania udržiavacej dávky upadacitinibu 15 mg alebo 30 mg jedenkrát denne alebo placeba v trvaní až 52 týždňov.

Klinická aktivita ochorenia a príznaky

Koprimárny cieľový ukazovateľ klinickej remisie v 52. týždni dosiahol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg, v porovnaní s placebom (obrázok 6, tabuľka 22).

Obrázok 6 Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinickú remisiu v štúdii udržiavacej dávky CD-3

Percento responderov a 95 % interval spoľahlivosti

Týždne

Placebo (N = 165) UPA 15 mg jedenkrát denne (N = 169) UPA

30 mg jedenkrát denne (N = 168)

Patienti. ktorí dostávali upadacitinib 30 mg dosiahli v 52. týždni podľa skóre FACIT-F významne väčšie zmiernenie únavy oproti začiatku štúdie v porovnaní s placebom.

Tabuľka 22 Podiel pacientov, ktorí splnili primárny a doplňujúce cieľové ukazovatele účinnosti v 52. týždni v štúdii udržiavacej dávky CD-3

Pacienti, ktorí nedosiahli podľa SF/APS klinickú odpoveď v 12. týždni úvodnej liečby upadacitinibom v CD-1 a CD-2 (122 pacientov), dostávali upadacitinib 30 mg jedenkrát denne počas ďalších 12 týždňov. Z týchto pacientov dosiahlo klinickú odpoveď v 24. týždni 53 %. Z pacientov, ktorí odpovedali počas obdobia predĺženej liečby a pokračovali v užívaní udržiavacej liečby upadacitinibom 30 mg, dosiahlo v 52. týždni klinickú remisiu 25 % a endoskopickú odpoveď 22 %.

Endoskopické vyšetrenie

V CD-3 bol významne vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg v porovnaní s placebom, ktorí dosiahli koprimárny cieľový ukazovateľ endoskopickej odpovede v 52. týždni (tabuľka 22). Okrem endoskopických cieľových ukazovateľov opísaných v tabuľke 22 dosiahol

v 52. týždni skóre SES-CD 0-2 vyšší podiel pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg (11 % resp. 21 %) v porovnaní s placebom (3 %). Endoskopická remisia bez kortikosteroidov sa u pacientov, ktorí užívali steroidy na začiatku štúdie, dosiahla v 52. týždni u vyššieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg a 30 mg (17 % resp. 25 %) v porovnaní s placebom (3 %).

Zahojenie mimočrevných prejavov

Zahojenie mimočrevných prejavov sa v 52. týždni pozorovalo u vyššieho podielu pacientov liečených upadacitinibom 15 mg (25 %) a u významne vyššieho podielu pacientov liečených upadacitinibom

30 mg (36 %) v porovnaní s placebom (15 %).

Záchranná liečba

Pacienti v CD-3, u ktorých sa prejavila nedostatočná odpoveď alebo strata odpovede počas udržiavacej liečby boli vhodní na užívanie záchrannej liečby upadacitinibom 30 mg. Z pacientov, ktorí boli randomizovaní do skupiny s upadacitinibom 15 mg a dostávali záchrannú liečbu upadacitinib

30 mg počas najmenej 12 týždňov, dosiahlo klinickú odpoveď podľa SF/APS 84 % (76/90) a klinickú remisiu 12 týždňov po začatí záchrannej liečby 48 % (43/90).

Výsledky týkajúce sa kvality života súvisiacej so zdravím

Pacienti liečení upadacitinibom dosiahli v porovnaní s placebom väčšie zlepšenie v kvalite života súvisiacej so zdravím (health-related quality of life, HRQOL) meranej pomocou celkového skóre Dotazníka pre zápalové ochorenia čreva (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Zlepšenia sa pozorovali vo všetkých 4 doménach skóre: systémové príznaky (vrátane únavy) a črevné príznaky (vrátane bolesti brucha a nutkania na urgentnú stolicu), ako aj sociálne a emocionálne fungovanie. Zmeny celkového skóre IBDQ v 12. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou pri upadacitinibe 45 mg jedenkrát denne v porovnaní s placebom boli 46,0 resp. 21,6 v CD-1 a 46,3 resp. 24,4 v CD-2. Zmeny celkového skóre IBDQ v 52. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou boli 59,3; 64,5 a 46,4 u pacientov liečených jedenkrát denne upadacitinibom 15 mg, 30 mg resp. placebom.

Pediatrická populácia

Polyartikulárna juvenilná idiopatická artritída

Účinnosť upadacitinibu u pediatrických pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou je založená na extrapolácii zodpovedajúcej expozícii stanovenej účinnosti upadacitinibu u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou. Tieto údaje podporujú účinnosťa bezpečnosť upadacitinibu hodnoteného v multicentrickej, otvorenej, jednoramennej štúdii u 122 pediatrických

pacientov (vo veku 2 až < 18 rokov) s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou. Podskupiny pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou pri vstupe do štúdie zahŕňali polyartritídu s negatívnym reumatoidným faktorom (67,2 %), polyartritídu s pozitívnym reumatoidným faktorom (16,4 %), rozšírenú oligoartritídu (14,8 %) a systémovú juvenilnú idiopatickú artritídu bez systémových manifestácií (1,6 %). Celkovo 22,1 % pacientov dostávalo predtým biologické DMARD. Celkovo 36,9 % pacientov dostávalo súbežne metotrexát na začiatku liečby.

Počas štúdie boli povolené zmeny dávky metotrexátu alebo iných súbežne podávaných liekov (napr. kortikosteroidy, NSAID). Všetci pacienti dostávali upadacitinib 15 mg vo forme tabliet jedenkrát denne alebo perorálny roztok upadacitinibu ekvivalentným hmotnosti dvakrát denne počas

156 týždňov.

Klinická odpoveď

Podiel pacientov, u ktorých sa preukázala odpoveď v 12. a 48. týždni je uvedený v tabuľke 23. Účinnosť sa vo všeobecnosti zhodovala s odpoveďami u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou.

Tabuľka 23 Klinická odpoveď

Atopická dermatitída

V troch globálnych štúdiách fázy 3 bolo randomizovaných celkom 542 dospievajúcich vo veku

12 až 17 rokov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou, z ktorých 344 bolo hodnotených v rámci primárnej analýzy. Dospievajúci v primárnej analýze boli randomizovaní tak, aby dostávali buď 15 mg (N = 114), alebo 30 mg (N = 114) upadacitinibu, alebo zodpovedajúce placebo (N = 116 ) v monoterapii alebo v kombinácii s lokálnymi kortikosteroidmi. Účinnosť bola konzistentná medzi dospievajúcimi a dospelými. Bezpečnostný profil u dospievajúcich bol všeobecne podobný ako

u dospelých, so zvýšeniami závislými od dávky, pokiaľ ide o mieru výskytu niektorých nežiaducich udalostí vrátane neutropénie a herpes zoster. V prípade oboch dávok bola miera výskytu neutropénie mierne vyššia u dospievajúcich v porovnaní s dospelými. V prípade oboch dávok bola miera výskytu herpes zoster vyššia u dospelých v porovnaní s dospievajúcimi.

Tabuľka 24 Výsledky účinnosti upadacitinibu u dospievajúcich v 16. týždni

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom RINVOQ v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri chronickej idiopatickej artritíde (zahŕňajúcej reumatoidnú artritídu, psoriatickú artritídu, spondyloartritídu a juvenilnú idiopatickú artritídu), atopickej dermatitíde, alopécii areata, vitiligu, ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Plazmatické expozície upadacitinibu sú úmerné dávke v terapeutickom rozmedzí dávok. Rovnovážne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 4 dní s minimálnou akumuláciou po opakovanom podávaní tablety jedenkrát denne.

RINVOQ tablety a RINVOQ perorálny roztok nie sú bioekvivalentné. Preto tieto dve liekové formy nie sú zameniteľné v pomere miligram na miligram (pozri časť 4.2).

Absorpcia

Po perorálnom podaní upadacitinibu vo forme s predĺženým uvoľňovaním sa upadacitinib vstrebáva s mediánom Tmax 2 až 4 hodiny. Súbežné podávanie upadacitinibu s jedlom s vysokým obsahom tuku

nemalo klinicky významný účinok na expozície upadacitinibu (zvýšená AUC o 29 % a Cmax o 39 % až 60 %). V klinických skúšaniach bol upadacitinib podávaný bez ohľadu na jedlo (pozri časť 4.2).

Upadacitinib je substrátom pre efluxné transportéry P-gp a BCRP in vitro.

Distribúcia

52 % upadacitinibu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Upadacitinib sa rozdeľuje v rovnakej miere medzi plazmu a krvné bunkové zložky, ako naznačuje pomer krvi ku plazme 1.0.

Biotransformácia

Metabolizmus upadacitinibu je sprostredkovaný CYP3A4 s potenciálne malým príspevkom CYP2D6. Farmakologická aktivita upadacitinibu sa pripisuje materskej molekule. V štúdii s rádioaktívne značenou látkou u ľudí nezmenený upadacitinib zodpovedal za 79 % celkovej rádioaktivity v plazme pričom hlavný metabolit (produkt monooxidácie, po ktorej nasledovala glukuronidácia) zodpovedal za 13 % celkovej rádioaktivity v plazme. Pri upadacitinibe neboli zistené žiadne aktívne metabolity.

Eliminácia

Po podaní jednorazovej dávky roztoku obsahujúceho [14C]-upadacitinib s okamžitým uvoľňovaním sa upadacitinib prednostne vylučoval vo forme nezmenenej materskej látky do moču (24 %) a stolice

(38 %). Približne 34 % upadacitinibu bolo vylúčených vo forme metabolitov. Priemerný polčas eliminácie upadacitinibu sa pohyboval v rozmedzí od 9 do 14 hodín.

Špeciálne populácie

Porucha funkcie obličiek

AUC upadacitinibu bola o 18 % vyššia u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie 60 až 89 ml/min/1,73 m²), o 33 % u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie 30 až 59 ml/min/1,73 m²) a o 44 %

u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie 15 až 29 ml/min/1,73 m²). Cmax upadacitinibu bola podobná u jedincov s normálnou funkciou obličiek

a jedincov s poruchou funkcie obličiek. Mierne alebo stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemá

klinicky významný vplyv na expozíciu upadacitinibu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Mierna (trieda A podľa Childa-Pugha) a stredne ťažká (trieda B podľa Childa-Pugha) porucha funkcie pečene nemá žiaden klinicky významný účinok na expozíciu upadacitinibu. AUC upadacitinibu bola vyššia o 28 % u jedincov s miernou poruchou funkcie pečene a o 24 % u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkciou pečene v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Cmax upadacitinibu bola nezmenená u jedincov s miernou poruchou funkcie pečene a o 43 % vyššia u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Upadacitinib nebol skúmaný u pacientov s ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika upadacitinibu a koncentrácie v rovnovážnom stave sú podobné u dospelých

a dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s atopickou dermatitídou, a alopéciou areata a vitiligom.

Dávkovanie u dospievajúcich pacientov s hmotnosťou od 30 kg do < 40 kg s atopickou dermatitídou sa stanovilo pomocou populačného farmakokinetického modelovania a simulácie. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o klinickej expozícii u dospievajúcich s hmotnosťou < 40 kg s atopickou dermatitídou.

Predpokladá sa, že plazmatické expozície upadacitinibu (Cmax,ss a AUC24,ss) u pediatrických pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou po odporúčanom pediatrickom dávkovacom režime na základe telesnej hmotnosti budú podobné cieľovej plazmatickej expozícii u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávajú odporúčanú dávku.

Farmakokinetika upadacitinibu u pediatrických pacientov vo veku < 2 roky alebo s hmotnosťou < 10 kg nebola stanovená.

Farmakokinetika upadacitinibu nebola doteraz hodnotená u pediatrických pacientov so psoriatickou artritídou, axiálnou spondylartritídou, ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou (pozri časť 4.2).

Farmakokinetika upadacitinibu u pediatrických pacientov (vo veku < 12 rokov) s atopickou dermatitídou, alopéciou areata alebo vitiligom nebola stanovená.

Vnútorné faktory

Vek, pohlavie, telesná hmotnosť, rasa a etnicita nemali klinicky významný účinok na expozíciu upadacitinibu u dospelých pacientov. Farmakokinetika upadacitinibu je u pacientov s reumatoidnou artritídou, psoriatickou artritídou, axiálnou spondyloartritídou, obrovskobunkovou arteritídou, atopickou dermatitídou, alopéciou areata, vitiligom, ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou konzistentná.

U pediatrických pacientov s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou s východiskovou telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 11 do 114 kg sa klírens upadacitinibu zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou, čo podporuje dávkovanie na základe telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1). Vek (v rozsahu 2 až < 18 rokov) nemal po zohľadnení vplyvu telesnej hmotnosti žiadny ďalší vplyv na farmakokinetiku upadacitinibu.

Obsah tablety

mikrokryštalická celulóza hypromelóza

manitol kyselina vínna

koloidný oxid kremičitý bezvodý stearát horečnatý

Filmový obal

polyvinylalkohol makrogol mastenec

oxid titaničitý (E 171)

čierny oxid železitý (E 172) (len sila 15 mg) červený oxid železitý (E 172)

žltý oxid železitý (E 172) (len sila 45 mg)

Neaplikovateľné.

RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s predĺženým uvoľňovaním v blistroch: 2 roky Tablety s predĺženým uvoľňovaním vo fľaškách: 3 roky

RINVOQ 30 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s predĺženým uvoľňovaním v blistroch: 2 roky Tablety s predĺženým uvoľňovaním vo fľaškách: 3 roky

RINVOQ 45 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Tablety s predĺženým uvoľňovanímv blistroch: 2 roky Tablety s predĺženým uvoľňovanímvo fľaškách: 3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom blistri alebo fľaške na ochranu pred vlhkosťou. Fľašku uchovávajte dôkladne uzatvorenú.

RINVOQ 15 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Polyvinylchloridové/polyetylénové/polychlorotrifluoroetylénové - hliníkové kalendárové blistre v baleniach obsahujúcich 28 alebo 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním alebo multibalenia obsahujúce 84 (3 balenia po 28) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

HDPE fľašky s vysúšadlom a polypropylénovým uzáverom v škatuli obsahujúce 30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Veľkosť balenia: 1 fľaška (30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním) alebo 3 fľašky (90 tabliet s predĺženým uvoľňovaním).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia. RINVOQ 30 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Kalendárové blistre z polyvinylchloridu/polyetylénu/polychlórtrifluóretylénu a hliníka v baleniach obsahujúcich 28 alebo 98 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

HDPE fľašky s vysúšadlom a polypropylénovým uzáverom v škatuli obsahujúce 30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Veľkosť balenia: 1 fľaška (30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním) alebo 3 fľašky (90 tabliet s predĺženým uvoľňovaním).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia. RINVOQ 45 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Polyvinylchloridové/polyetylénové/polychlorotrifluoroetylénové - hliníkové kalendárové blistre v baleniach obsahujúcich 28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

HDPE fľašky s vysúšadlom a polypropylénovým uzáverom v škatuli obsahujúce 28 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.