Enrylaze 10 mg/0,5 ml Injekčný/infúzny roztok

Enrylaze je indikovaný ako súčasť chemoterapeutického režimu s použitím viacerých látok na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL) a lymfoblastického lymfómu (LBL) u dospelých

a pediatrických pacientov (vo veku 1 mesiac a starších), u ktorých sa rozvinula precitlivenosť alebo tichá inaktivácia na asparaginázu odvodenú od E. coli.

Enrylaze môžu predpisovať a podávať iba lekári a zdravotnícky personál so skúsenosťami

s používaním antineoplastických liekov. Pri podávaní Enrylaze musí byť k dispozícii primerané resuscitačné vybavenie a ďalšie látky potrebné na liečbu anafylaxie.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Enrylaze je:

- Každých 48 hodín

Alebo

• 25 mg/m² intramuskulárne alebo intravenózne

  • Pondelok/streda/piatok

    • 25 mg/m² intramuskulárne v pondelok a stredu a 50 mg/m² intramuskulárne v piatok alebo

    • 25 mg/m² intravenózne v pondelok a stredu a 50 mg/m² intramuskulárne v piatok alebo

    • 25 mg/m² intravenózne v pondelok a stredu a 50 mg/m² intravenózne v piatok

  Odporúčaná premedikácia

  Má sa zvážiť premedikácia pacientov paracetamolom, blokátorom H1 receptora a blokátorom

  H2 receptora, 30 – 60 minút pred podaním Enrylaze (keď sa podáva intravenózne) na zníženie rizika a závažnosti reakcie súvisiacej s infúziou/reakcie z precitlivenosti.

  Odporúčané sledovanie

  Aktivita asparaginázy sa môže medzi jednotlivcami líšiť, preto sa má sledovať najnižšia SAA. Pri podávaní každých 48 hodín sa má uskutočniť meranie najnižšej aktivity asparaginázy v čase 48 hodín po podaní dávky. Pri dávkovaní v režime pondelok/streda/piatok sa má najnižšia SAA merať 72 hodín po podaní piatkovej dávky a pred podaním nasledujúcej dávky v pondelok. Režim dávkovania alebo spôsob podávania sa má potom individuálne prispôsobiť (pozri časť 4.4).

  Liečbu je možné ďalej upravovať podľa miestnych liečebných protokolov.

  Dávka Enrylaze sa podáva v mg/m² a nie v jednotkách/m², ako sa používa pri iných prípravkoch obsahujúcich asparaginázu. Enrylaze nie je zameniteľný s inými liekmi obsahujúcimi krisantaspázu na dokončenie liečebného cyklu.

  Osobitné populácie

  Porucha funkcie pečene

  U pacientov, u ktorých sa počas liečby dosiahne hodnota celkového bilirubínu na úrovni ≤ 3-násobok hornej hranice normálu (Upper Limit of Normal, ULN), nie je potrebná úprava dávky.

  Ak je počas liečby hodnota celkového bilirubínu > 3-násobok až ≤ 10-násobok ULN, liečba Enrylaze sa má prerušiť. Po vyriešení môže liečba pokračovať. V prípade závažného výskytu (celkový bilirubín

  > 10-násobok ULN) sa má liečba ukončiť a už sa viac nemá použiť (pozri časť 4.4).

  Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s existujúcou miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1-násobok až 3-násobok ULN alebo hodnota AST vyššia ako ULN). Nie je dostatok údajov u pacientov s existujúcou závažnou poruchou funkcie pečene na podporu odporúčania týkajúceho sa dávky.

  Porucha funkcie obličiek

  Nie je dostatok údajov u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek na podporu odporúčania týkajúceho sa dávky.

  Pediatrická populácia

  U pediatrických pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

  Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku menej ako 1 mesiac neboli doteraz stanovené.

  Staršie osoby

  U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

  Spôsob podávania

  Enrylaze je určený na intramuskulárne a/alebo intravenózne použitie.

  Pri intramuskulárnom použití obmedzte objem Enrylaze na jedno miesto podania injekcie na 2 ml pre pacientov s plochou povrchu tela (BSA) > 0,5 m². Pre pacientov s BSA < 0,5 m² obmedzte objem na 1 ml. Ak objem, ktorý sa má podať, prekračuje uvedené limity, použite viacero miest podania injekcie.

  Pri intravenóznej infúzii sa odporúča podať dávku v priebehu 2 hodín. Pokyny na riedenie lieku pred intravenóznym podaním, pozri časť 6.6.

• Anamnéza závažných reakcií z precitlivenosti na liečivo

• Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Závažná pankreatitída

• Anamnéza závažnej pankreatitídy počas predchádzajúcej liečby použitím asparaginázy

• Závažná trombóza počas predchádzajúcej liečby použitím asparaginázy

• Závažné prípady krvácania počas predchádzajúcej liečby použitím asparaginázy

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Klinické sledovanie

Aktivita asparaginázy

Keď sa liečba podáva intravenózne, SAA sa podstatne líši medzi pacientmi. Optimálna hladina SAA je ≥ 0,1 U/ml. V prípade jej nedodržania je možné harmonogram dávkovania individuálne prispôsobiť. Pri podávaní Enrylaze intravenózne v harmonograme pondelok/streda/piatok sa majú minimálne hladiny SAA merať 72 hodín po podaní piatkovej dávky a pred nasledujúcim podaním

v pondelok. V prípade nedodržania hladín SAA na úrovni ≥ 0,1 U/ml sa má zvážiť intramuskulárne podanie Enrylaze alebo prechod na 48–hodinový interval dávkovania (intravenózne alebo intramuskulárne). Ak sa hladiny SAA monitorujú v 48–hodinových intervaloch intravenózneho podávania Enrylaze a nedodržia sa hladiny SAA na úrovni ≥ 0,1 U/ml, má sa zvážiť podávanie intramuskulárne (pozri časť 4.2).

Reakcie z precitlivenosti

U pacientov sa počas klinických skúšaní po použití Enrylaze vyskytli reakcie z precitlivenosti

stupňa 3 a 4 (pozri časti 4.3 a 4.8). Reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť častejšie pri podávaní liečby intravenózne v porovnaní s podávaním liečby intramuskulárne.

Z dôvodu rizika závažných alergických reakcií sa má Enrylaze podávať v prostredí, kde je k dispozícii resuscitačné vybavenie a ďalšie látky potrebné na liečbu anafylaxie. U pacientov so závažnými reakciami z precitlivenosti sa má liečba Enrylaze ukončiť (pozri časť 4.3).

Pankreatitída

V klinických skúšaniach bola u pacientov liečených Enrylaze hlásená pankreatitída (pozri časť 4.8). Pacienti s príznakmi podobnými pankreatitíde sa majú vyšetriť s cieľom stanoviť diagnózu.

U pacientov, u ktorých sa vyvinie nekrotizujúca alebo hemoragická pankreatitída, sa má liečba Enrylaze ukončiť.

V prípade zvýšenia hladín lipázy alebo amylázy na úroveň > 2-násobok ULN alebo výskytu symptomatickej pankreatitídy sa má podávanie Enrylaze prerušiť až do vyriešenia hladín ULN a príznakov. Po vyriešení pankreatitídy môže liečba Enrylaze pokračovať.

Intolerancia glukózy

V klinických skúšaniach boli u pacientov dostávajúcich Enrylaze hlásené prípady intolerancie glukózy (pozri časť 4.8). Hladiny glukózy u pacientov sa majú sledovať na začiatku liečby

a pravidelne počas liečby. U pacientov s hyperglykémiou sa má v prípade potreby podať inzulínová liečba.

Poruchy koagulácie

Pri liečbe L–asparaginázou boli hlásené trombotické udalosti a udalosti krvácania vrátane trombózy sagitálneho sinusu a pľúcnej embólie. V prípade trombotickej udalosti alebo udalosti krvácania sa má liečba Enrylaze prerušiť až do vyriešenia príznakov. Po vyriešení môže liečba Enrylaze pokračovať.

Hepatotoxicita

Na základe skúseností počas klinických skúšaní môže liečba, ktorej súčasťou je Enrylaze, spôsobovať hepatotoxicitu (pozri časť 4.8).

U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky hepatotoxicity. Pred začiatkom liečby a na základe klinických potrieb počas liečby Enrylaze sa majú sledovať hladiny bilirubínu a transamináz.

V prípade výskytu závažnej toxicity pečene sa musí liečba Enrylaze ukončiť a poskytnúť podporná starostlivosť.

Neurotoxicita

Počas akejkoľvek liečby použitím asparaginázy sa môže vyskytnúť toxicita centrálneho nervového systému (CNS) vrátane encefalopatie, záchvatov a depresie CNS, ako aj syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).

PRES sa počas liečby akoukoľvek asparaginázou môže vyskytovať zriedkavo. Tento syndróm je pri zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MRI) charakteristický reverzibilnými (od pár dní až po mesiace) léziami/edémom, primárne v zadnej časti mozgu. Príznaky PRES v podstate zahŕňajú zvýšený krvný tlak, záchvaty, bolesti hlavy, zmeny duševného stavu a akútne poškodenie zraku (hlavne kortikálna slepota alebo homonymná hemianopsia).

Nie je jasné, či PRES spôsobuje asparagináza, súbežne podávaná liečba alebo základné ochorenia. PRES sa lieči symptomaticky vrátane opatrení na liečbu záchvatov. Môže byť potrebné ukončenie liečby alebo zníženie dávky súbežne podávaných imunosupresívnych liekov. Má sa vyhľadať odborná pomoc.

Antikoncepcia

Počas liečby a 3 mesiace po podaní poslednej dávky Enrylaze sa má používať antikoncepcia. Pred začatím liečby Enrylaze majú ženy taktiež absolvovať tehotenský test. Keďže nie je možné vylúčiť nepriamu interakciu medzi perorálne podávanou antikoncepciou a Enrylaze, pacientky vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinné nehormonálne spôsoby antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Všeobecné informácie

Pri podávaní asparaginázy sa má zobrať do úvahy možnosť interakcií s liekmi, ktorých

farmakokinetika alebo farmakodynamika sú ovplyvňované zmenami funkcie pečene vyvolanými asparaginázou alebo hladinami proteínov v plazme. Asparagináza môže zvyšovať toxicitu iných liekov prostredníctvom jej vplyvu na funkciu pečene.

Vinkristín

S podaním asparaginázy súbežne s vinkristínom alebo tesne pred jeho podaním môže byť spojené zvýšenie toxicity vinkristínu. Asparagináza inhibuje hepatálny klírens vinkristínu.

Metotrexát, cytarabín

Predklinické údaje naznačujú, že predchádzajúce alebo súbežné podávanie L–asparaginázy zoslabuje účinok metotrexátu a cytarabínu. Podanie L–asparaginázy po metotrexáte alebo cytarabíne má synergické účinky. Klinický účinok podávania L–asparaginázy v určitom poradí na účinok metotrexátu a cytarabínu však nie je známy.

Glukokortikoidy

Podávanie asparaginázy spolu s glukokortikoidmi (napr. prednizón) alebo tesne pred nimi môže zmeniť parametre koagulácie, napríklad zníženie hladín fibrinogénu a antitrombínu III.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Počas liečby liekom Enrylaze, ktorý obsahuje chemoterapiu, majú muži a ženy používať antikoncepciu. Keďže časové obdobie po liečbe asparaginázou, kedy je bezpečné otehotnieť alebo splodiť dieťa, je neznáme, minimálne 3 mesiace po ukončení liečby majú muži aj ženy používať účinnú antikoncepciu. Keďže nie je možné vylúčiť nepriamu interakciu medzi perorálnou antikoncepciou a Enrylaze, pacientky vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinné nehormonálne spôsoby antikoncepcie (pozri časť 4.4).

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití rekombinantnej krisantaspázy u gravidných žien. Na základe štúdií s L–asparaginázou baktérie Erwinia chrysanthemi u gravidných zvierat môže rekombinantná krisantaspáza pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie embrya a plodu (pozri časť 5.3).

Ženy vo fertilnom veku majú pred začatím liečby Enrylaze absolvovať tehotenský test. Enrylaze sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu a neodôvodňuje potenciálne riziko pre plod. Ak sa liek používa počas gravidity, prípadne ak pacientka otehotnie počas podávania Enrylaze, pacientka musí byť informovaná o možných rizikách pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa rekombinantná krisantaspáza vylučuje do ľudského mlieka. Z dôvodu možných závažných nežiaducich reakcií pri dojčení dojčiat/detí sa má matkám odporučiť, aby počas liečby Enrylaze a v období 2 týždňov po podaní poslednej dávky nedojčili.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinku rekombinantnej krisantaspázy na fertilitu u ľudí. V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja u potkanov, ktorým bola podávaná krisantaspáza baktérie Erwinia chrysanthemi, neboli pozorované žiadne účinky na samičiu alebo samčiu fertilitu (rozpätia ľudskej expozície < 1) (pozri časť 5.3).

Enrylaze má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Tento vplyv je založený na nežiaducich reakciách, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

V klinickom skúšaní sa závažné nežiaduce reakcie vyskytli u 59 % pacientov, ktorým bol podaný Enrylaze. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli febrilná neutropénia (29 %), pyrexia (10 %), vracanie (8 %), sepsa (7 %), precitlivenosť na liek (6 %), nevoľnosť (6 %), a pankreatitída (5 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli anémia (52 %), vracanie (49 %), trombocytopénia (42 %), neutropénia (41 %), nevoľnosť (38 %), febrilná neutropénia (32 %), únava (32 %), pyrexia (32 %), znížená chuť do jedla (29 %), zvýšená transamináza (29 %), bolesť brucha (27 %), znížený počet bielych krviniek (27 %), bolesť hlavy (25 %), hnačka (22 %) a znížený počet lymfocytov (20 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 1 sú nežiaduce reakcie nahlásené v klinickom skúšaní uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Uvedené frekvencie sú stanovené na základe pacientov (n = 228), ktorým bolo podaných 6 dávok Enrylaze spoločne s chemoterapeutickým režimom s viacerými látkami.

O niektorých nežiaducich reakciách uvedených nižšie (napríklad reakcie zo supresie kostnej drene a infekcie) je známe, že súvisia s chemoterapeutickými režimami s viacerými látkami a podporná

úloha Enrylaze nie je jednoznačná. V individuálnych prípadoch nežiaducich reakcií mohli prispieť iné lieky liečebného režimu.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté

(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < /1 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u pacientov, ktorým bol podaný Enrylaze s chemoterapeutickým

režimom s viacerými látkami (štúdia JZP458-201)

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť

Reakcie z precitlivenosti boli hlásenými nežiaducimi reakciami v klinickom skúšaní Enrylaze. Výskyt precitlivenosti na liek bol 11 %, z toho u 8 % pacientov išlo o závažnú nežiaducu reakciu. Výskyt anafylaktickej reakcie bol 2 %, u všetkých pacientov bola závažná. Celkovo boli reakcie

z precitlivenosti pozorované častejšie u pacientov, ktorým bol Enrylaze podaný intravenózne. Frekvencia výskytu reakcií z precitlivenosti vedúcich k ukončeniu liečby bola 10 % (pozri časť 4.4).

Pankreatitída

V klinickom skúšaní Enrylaze boli hlásené prípady pankreatitídy vrátane život ohrozujúcich prípadov. Výskyt pankreatitídy bol 7 %, výskyt závažných prípadov pankreatitídy bol 5 %, výskyt život ohrozujúcej pankreatitídy bol 1 %. U jedného pacienta sa po akútnej pankreatitíde vyvinula pseudocysta pankreasu, ktorá sa vyriešila bez následkov. Frekvencia výskytu pankreatitídy v štúdii JZP458–201, ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola 5 % (pozri časť 4.4).

Dospelí a iné osobitné populácie

Aj keď bezpečnostný profil dospelých vo veku viac ako 25 rokov nebol skúmaný, niektoré nežiaduce reakcie (napr. hepatotoxicita, trombóza a pankreatitída) boli hlásené častejšie u dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou, ktorým boli podávané iné asparaginázy, ako u pediatrických pacientov.

Imunogenicita

Bolo hlásené, že neexistuje žiadna alebo malá krížová reaktivita medzi krisantaspázou a inou asparaginázou odvodenou od baktérie E. coli.

Ako pri všetkých liečebných proteínoch, aj tu existuje možnosť imunogenicity. Testy imunogenicity sú vo veľkej miere závislé od citlivosti a špecificity testu a môžu byť ovplyvňované viacerými faktormi, ako napríklad metodika testu, manipulácia so vzorkou, načasovanie odberu vzorky, súbežne podávaná liečba a základné ochorenie. Z uvedených dôvodov môže byť porovnanie incidencie protilátok na Enrylaze s incidenciou protilátok na iné lieky zavádzajúce.

Analýza pacientov, ktorým bol podávaný Enrylaze buď intramuskulárnou injekciou (n = 167), alebo

intravenóznou infúziou (n = 61) ukázala, že 116 z 228 (51 %) pacientov malo potvrdené pozitívne protiliekové protilátky (Anti-drug antibodies, ADA) proti Enrylaze, 8 (7 %) z nich boli ADA pozitívne pred podaním 1. dávky.

Celkovo u 23 (20 %) pacientov, ktorí mali ADA, sa vyskytli reakcie z precitlivenosti, z ktorých 6

(5 %) pacientov malo neutralizujúce protilátky. Z pacientov s negatívnymi ADA sa u 7 zo 112 (6 %) pacientov vyskytla reakcia z precitlivenosti.

Počas trvania liečby sa 73 (63 %) pacientov minimálne raz stalo negatívnymi na ADA.

Intravenózna infúzia

• Zistilo sa, že celkom 34 (56 %) pacientov bolo pozitívnych na ADA.

• 1 pacient bol pozitívny na ADA pred podaním 1. dávky.

• U 33 pacientov sa po podaní Enrylaze vyvinula ADA na Enrylaze. 18 z týchto pacientov sa následne počas štúdie minimálne raz stalo negatívnymi na ADA.

• U 12 (35 %) pacientov sa počas štúdie vyskytli reakcie z precitlivenosti, z nich 2 pacienti mali neutralizujúce protilátky. Z pacientov s negatívnymi ADA sa u 4 z 27 (15 %) pacientov vyskytla reakcia z precitlivenosti.

  Intramuskulárna injekcia

• Zistilo sa, že celkom 82 (49 %) pacientov bolo pozitívnych na ADA.

• 7 pacientov bolo pozitívnych na ADA pred podaním 1. dávky.

• U 75 pacientov sa po podaní Enrylaze vyvinula ADA na Enrylaze. 55 z týchto pacientov sa následne počas štúdie minimálne raz stalo negatívnymi na ADA.

• U 11 (13 %) pacientov sa vyskytli reakcie z precitlivenosti, z nich 4 pacienti mali neutralizujúce protilátky. Z pacientov s negatívnymi ADA, u 7 z 85 (8 %) pacientov sa vyskytla reakcia z precitlivenosti.

Vyzerá to tak, že prítomnosť ADA nekoreluje s výskytom reakcií z precitlivenosti. Hladiny SAA neboli ovplyvnené u príslušných pacientov pozitívnych na ADA, keďže si udržali hladiny SAA na úrovni ≥ 0,1 U/ml počas všetkých 48– a 72–hodinových časových bodov počas 1. cyklu. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na farmakokinetiku Enrylaze a nezistilo sa, že by stav ADA bol významným faktorom v analýze populačnej farmakokinetiky.

Pediatrická populácia

Väčšina pacientov v štúdii JZP458–201 boli deti vo veku < 18 rokov (197/228 (86 %)) a preto

porovnanie frekvencie a závažnosti nežiaducich reakcií s inými vekovými skupinami nie je vhodné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania Enrylaze s klinickými príznakmi a neexistuje žiadna konkrétna protilátka. Liečba je symptomatická a podporná.