Daurismo 25 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Daurismo 25 mg
Daurismo je indikovaný v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom na liečbu novodiagnostikovanej de novo alebo sekundárnej akútnej myeloblastovej leukémie (AML) u dospelých pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na štandardnú indukčnú chemoterapiu.
Daurismo má predpisovať alebo má na jeho predpisovanie dohliadať výlučne lekár so skúsenosťami s používaním protinádorových liekov.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 100 mg glasdegibu jedenkrát denne v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom (pozri časť 5.1). Glasdegib sa má podávať dovtedy, pokiaľ sa pozoruje klinický prínos pre pacienta.
Oneskorené alebo vynechané dávky glasdegibu
Ak je dávka vyvrátená, nemá sa podávať náhradná dávka. Pacienti majú počkať na ďalšiu naplánovanú dávku. Ak dôjde k vynechaniu alebo neužitiu dávky v obvyklom čase, má sa užiť čo najskôr, akonáhle si pacient spomenie. Pokiaľ však prešlo viac ako 10 hodín od naplánovaného času podania dávky, pacient vynechanú dávku nemá užívať. Pacienti nemajú užiť 2 dávky naraz, aby nahradili vynechanú dávku.
Úpravy dávkovania
Na základe individuálnej bezpečnosti a tolerancie sa môžu vyžadovať úpravy dávkovania. Ak je potrebné zníženie dávky, dávka glasdegibu sa má znížiť na 50 mg jedenkrát denne užívaných perorálne.
Usmernenia pre úpravy dávkovania a postupu pri špecifických nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľkách 1, 2, 3 a 4.
Nevyžadujú sa žiadne úpravy začiatočnej dávky na základe veku pacienta, jeho rasy, pohlavia ani telesnej hmotnosti (pozri časť 5.2).
Hodnotenie laboratórnych hodnôt a abnormalít QT intervalu pred začiatkom liečby
Pred začiatkom liečby a aspoň jedenkrát týždenne počas prvého mesiaca sa má vyhodnocovať kompletný krvný obraz, hladiny elektrolytov a funkcia obličiek a pečene (pozri časť 4.4).
Pred začiatkom liečby a potom, ak je to klinicky indikované (napr. ak sú hlásené svalové prejavy a príznaky; pozri časť 4.4), sa majú stanoviť hladiny sérovej kreatínkinázy (CK). Pred začiatkom
liečby, približne týždeň po jej začiatku a následne jedenkrát mesačne po dobu ďalších dvoch mesiacov sa majú monitorovať elektrokardiogramy (EKG) za účelom hodnotenia predĺženia QT intervalu korigovaného vzhľadom na frekvenciu srdca (QTc) (pozri časť 4.4).
Tabuľka 1. Úprava dávkovania a postup pri nežiaducich reakciách – predĺženie QT intervalu (korigované predĺženie QT intervalu na aspoň 2 samostatných elektrokardiogramoch (EKG))
| Nežiaduca reakcia:Predĺženie QT intervalu na EKG | Odporúčania pre úpravu dávkovania a postup |
| Korigovaný QT interval medzi 480 ms až 500 ms | Zhodnoťte hladiny elektrolytov a elektrolyty doplňte tak, ako je klinicky indikované.Skontrolujte a upravte súbežne podávané lieky so známym účinkom predlžujúcim QT interval (pozri časť 4.5).Monitorujte EKG aspoň jedenkrát týždenne po dobu 2 týždňovod úpravy predĺženia QT intervalu na hodnotu 480 ms alebo nižšiu. |
| Korigovaný QT interval väčší ako 500 ms | Zhodnoťte hladiny elektrolytov a elektrolyty doplňte tak, ako je klinicky indikované.Skontrolujte a upravte súbežne podávané lieky so známym účinkom predlžujúcim QT interval (pozri časť 4.5).Prerušte liečbu Daurismom.Obnovte podávanie Daurisma v zníženej dávke 50 mg jedenkrátdenne, keď sa korigovaný QT interval vráti na hodnotu v rozsahu 30 ms od začiatočnej hodnoty alebo na hodnotu 480 ms či nižšiu. |
| Monitorujte EKG aspoň jedenkrát týždenne po dobu 2 týždňov od úpravy predĺženia QT intervalu.Zvážte opätovné zvýšenie dávky Daurisma na 100 mg denne, ak je možné identifikovať inú etiológiu predĺženia QT intervalu. | |
| Predĺženie korigovanéhoQT intervalu a život ohrozujúca arytmia | Natrvalo ukončite liečbu Daurismom. |
Tabuľka 2. Úprava dávkovania a postup pri zvýšeniach hladiny CK a nežiaducich udalostiach týkajúcich sa svalov
| Nežiaduca reakcia: Závažnosť zvýšenia hladinyCK | Odporúčania pre úpravu dávkovania a postup |
| Stupeň 1 [zvýšenie hladiny CK > ULN – 2,5 x ULN] | Pokračujte v liečbe Daurismom v rovnakej dávke a každý týždeň monitorujte hladiny CK, pokiaľ nedôjde k návratu na začiatočnú hodnotu, a následne každý mesiac. Monitorujte zmeny svalových príznakov, pokiaľ nedôjdek návratu do pôvodného stavu.Pravidelne kontrolujte funkciu obličiek (sérový kreatinín) a uistite sa, že je pacient dostatočne hydratovaný. |
| Stupeň 2 bez poruchy funkcie obličiek(sérový Cr ≤ ULN) [zvýšenie hladiny CK > 2,5 x ULN –5 x ULN] | Prerušte liečbu Daurismom a monitorujte hladiny CK každý týždeň, pokiaľ nedôjde k návratu na začiatočnú hodnotu.Monitorujte zmeny svalových príznakov, pokiaľ nedôjde k návratu do pôvodného stavu. Po dosiahnutí pôvodného stavu obnovte liečbu Daurismom v rovnakej dávke a vyšetrite hladiny CK každý mesiac. |
| Pravidelne kontrolujte funkciu obličiek (sérový kreatinín) a uistite sa, že je pacient dostatočne hydratovaný. | |
| Ak sa príznaky znovu objavia, prerušte liečbu Daurismom, pokiaľ nedôjde k návratu do pôvodného stavu. Znova obnovte liečbu Daurismom v dávke 50 mg denne a dodržiavajte rovnaké odporúčania pre monitorovanie. Akpríznaky pretrvávajú, zvážte ukončenie liečby Daurismom. | |
| Stupeň 3 alebo 4 bez poruchy funkcie obličiek (sérový Cr ≤ ULN) [3. stupeň (zvýšenie hladiny CK > 5 x ULN – 10 x ULN)][4. stupeň (zvýšenie hladinyCK > 10 x ULN)] | Prerušte liečbu Daurismom a monitorujte hladiny CK každý týždeň, pokiaľ nedôjde k návratu na začiatočnú hodnotu. Monitorujte zmeny svalových príznakov, pokiaľ nedôjde k návratu do pôvodného stavu.Pravidelne kontrolujte funkciu obličiek (sérový kreatinín) a uistite sa, že je pacient dostatočne hydratovaný.Ak funkcia obličiek nie je porušená a hladina CK sa vráti na začiatočnú hodnotu, zvážte obnovenie liečby Daurismom v dávke 50 mg denne. Hladiny CK sa majú vyšetrovať každý týždeň po dobu 2 mesiacov po opätovnomobnovení liečby Daurismom a následne každý mesiac. |
| Stupeň 2, 3 alebo 4 s poruchou funkcie obličiek(sérový Cr > ULN podľa CTCAE 4.0) | Ak funkcia obličiek je porušená, prerušte liečbu Daurismom, uistite sa, že je pacient dostatočne hydratovaný a zhodnoťte iné sekundárne príčiny poruchy funkcie obličiek.Týždenne monitorujte hladiny CK a sérového kreatinínu, pokiaľ sa nevrátia na začiatočnú hodnotu.Monitorujte zmeny svalových príznakov, pokiaľ nedôjde k návratu do pôvodného stavu.Ak sa hladiny CK a sérového kreatinínu vrátia na začiatočnú hodnotu, zvážte obnovu liečby Daurismom v dávke 50 mg denne a každý týždeň vyšetrite hladiny CK po dobu 2 mesiacov a následne každý mesiac. V opačnomprípade natrvalo ukončite liečbu. |
Skratky: CK = kreatínkináza; Cr = kreatinín; ULN = horný limit normálu; CTCAE = bežné terminologické kritériá nežiaducich udalostí.
Tabuľka 3. Úprava dávkovania a postup pri nežiaducich reakciách – hematologická toxicita
| Nežiaduca reakcia: Hematologickátoxicita | Odporúčania pre úpravu dávkovania a postup |
| Počet krvných doštičiek nižší ako 10 x 109/l po dobu viac ako 42 dní bez prítomnostiochorenia | Natrvalo ukončite liečbu Daurismom a nízkodávkovaným cytarabínom. |
| Počet neutrofilov nižší ako 0,5 x 109/l po dobu viac ako 42 dníbez prítomnosti ochorenia | Natrvalo ukončite liečbu Daurismom a nízkodávkovaným cytarabínom. |
Tabuľka 4. Úprava dávkovania a postup pri nežiaducich reakciách – nehematologická toxicita
| Nežiaduca reakcia: Nehematologická toxicita | Odporúčania pre úpravu dávkovania a postupAk je nežiaduca reakcia pripisovaná nízkodávkovanému cytarabínu a nie Daurismu, možno upraviť dávku nízkodávkovaného cytarabínua pokračovať v dávkovaní Daurisma. |
| Stupeň 3* | Pokiaľ sa príznaky nezlepšia na stupeň ≤ 1 alebo sa nevrátia na začiatočnú hodnotu, prerušte liečbu Daurismom a/alebo nízkodávkovaným cytarabínom.Obnovte liečbu Daurismom v rovnakej alebo zníženej dávke 50 mg.Obnovte liečbu nízkodávkovaným cytarabínom v rovnakej alebo zníženej dávke 15 mg či 10 mg.Ak sa toxicita znova objaví, ukončite liečbu Daurismom a/alebo nízkodávkovaným cytarabínom.† |
| Stupeň 4* | Pokiaľ sa príznaky nezlepšia na stupeň ≤ 1 alebo sa nevrátia na začiatočnú hodnotu, prerušte liečbu Daurismom.Po vyliečení obnovte liečbu Daurismom v dávke 50 mg alebo podľa rozhodnutia predpisujúceho lekára ukončite liečbu. |
* Stupne podľa CTCAE 4.0: Stupeň 1 je mierny, stupeň 2 je stredne závažný, stupeň 3 je závažný, stupeň 4 je život ohrozujúci.
† Ak sa prijme rozhodnutie o trvalom ukončení liečby nízkodávkovaným cytarabínom, liečba Daurismom sa má tiež ukončiť, okrem prípadov, kedy má daný pacient klinický prínos z liečby Daurismom a toleruje ju.
Skratky: CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = bežné terminologické kritériá nežiaducich účinkov.
Úprava dávkovania pri súbežnom používaní so stredne silnými induktormi CYP3A4
Je potrebné vyhýbať sa súbežnému používaniu Daurisma a stredne silných induktorov CYP3A4. Ak sa súbežnému používaniu stredne silných induktorov CYP3A4 nedá vyhnúť, dávka Daurisma sa má zvýšiť, pokiaľ to pacient znáša, podľa tabuľky 5. Po 7 dňoch po vynechaní stredne silného induktora CYP3A4 sa má obnoviť dávka Daurisma užívaná pred začiatkom podávania stredne silného induktora CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Tabuľka 5. Odporúčania pre úpravy dávkovania Daurisma pri súbežnom používaní so stredne silnými induktormi CYP3A4
| Aktuálna dávka | Upravená dávka |
| 100 mg perorálne jedenkrát denne | 200 mg perorálne jedenkrát denne |
| 50 mg perorálne jedenkrát denne | 100 mg perorálne jedenkrát denne |
Osobitné skupiny populácie
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania. U pacientov vyžadujúcich hemodialýzu nie sú dostupné žiadne údaje (pozri časť 5.2).
Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
U starších pacientov sa nevyžadujú žiadne úpravy dávkovania (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Daurisma u pediatrickej populácie (vek < 18 rokov) neboli stanovené. Daurismo sa nemá používať u pediatrickej populácie, pretože sa neočakáva významný liečebný prínos prevažujúci nad existujúcimi liečbami pre pediatrických pacientov (pozri časť 5.1).
Spôsob podávania
Daurismo je na perorálne použitie. Môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Pacientov treba vyzvať, aby užívali dávku každý deň približne v rovnakom čase.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Embryofetálna toxicita
Na základe mechanizmu účinku a zistení z embryofetálnych štúdií vývojovej toxicity u zvierat môže Daurismo spôsobiť úmrtie embrya alebo plodu či závažné vrodené chyby, keď sa podáva gravidným ženám. Gravidné ženy majú byť poučené o možnom riziku pre plod (pozri časť 4.6).
Daurismo sa nemá podávať počas gravidity ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Pred začiatkom liečby Daurismom je potrebné vylúčiť graviditu u pacientok
vo fertilnom veku. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o tom, aby počas liečby Daurismom a aspoň 30 dní po poslednej dávke vždy používali účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).
Muži
Glasdegib môže byť prítomný v sperme. Pacienti, ktorí majú partnerky, majú byť poučení o možnom riziku expozície prostredníctvom spermy a o tom, že majú počas liečby Daurismom a aspoň 30 dní po poslednej dávke vždy používať účinnú antikoncepciu vrátane kondómu (so spermicídmi, ak je to možné), a to aj v prípade, že sú po vazektómii, aby sa predišlo expozícii gravidnej partnerky alebo partnerky vo fertilnom veku (pozri časť 4.6).
Ak pacientka alebo partnerka pacienta otehotnie alebo má podozrenie na tehotenstvo počas liečby Daurismom alebo počas 30 dní od poslednej dávky, musí o tom ihneď informovať svojho poskytovateľa zdravotnej starostlivosti (pozri časť 4.6).
Na základe predklinických zistení ohľadom bezpečnosti má glasdegib potenciál narušiť reprodukčnú funkciu u mužov. Muži sa majú poradiť o účinnej ochrane plodnosti pred začiatkom liečby Daurismom (pozri časť 4.6).
Predĺženie QT intervalu
V randomizovanej štúdii (štúdia 1) u pacientov s AML a vysokorizikovým MDS (myelodysplastickým syndrómom) liečených Daurismom a nízkodávkovaným cytarabínom oproti samostatnému nízkodávkovanému cytarabínu bolo hlásené predĺženie QT intervalu na EKG stupňa 3/4 u 3,5 % pacientov liečených Daurismom v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom oproti 2,4 % pacientov liečených samostatným nízkodávkovaným cytarabínom.
Elektrolyty sa majú vyhodnocovať pred začiatkom liečby Daurismom, aspoň jedenkrát týždenne počas prvého mesiaca a následne jedenkrát mesačne po dobu trvania liečby. Abnormality elektrolytov sa majú upraviť.
Majú sa zhodnotiť súbežne podávané lieky. Majú sa zvážiť alternatívy liekov, ktoré majú známy účinok predlžujúci QT interval a/alebo majú potenciál byť silnými inhibítormi CYP3A4.
Pred začiatkom liečby Daurismom, približne týždeň po jej začiatku a následne jedenkrát mesačne po dobu ďalších dvoch mesiacov sa má monitorovať EKG za účelom hodnotenia predĺženia QTc intervalu. U pacientov s kongenitálnym syndrómom dlhého QT intervalu, kongestívnym srdcovým zlyhávaním, abnormalitami elektrolytov alebo užívajúcich lieky, pri ktorých je známe, že predlžujú QT interval, sa odporúča častejšie monitorovanie EKG. Ak je EKG abnormálne, má sa zopakovať. Abnormality sa majú riešiť okamžite a majú sa zvážiť úpravy dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.5).
Monitorovanie krvného obrazu a funkcie pečene
Pred začiatkom liečby a aspoň jedenkrát týždenne počas prvého mesiaca sa má vyhodnocovať kompletný krvný obraz a funkcia pečene. Potom sa má monitorovať funkcia pečene a krvný obraz, ak je to klinicky indikované, ale aspoň jedenkrát mesačne. V prípade pečeňovej alebo hematologickej toxicity môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2).
Nežiaduce udalosti týkajúce sa svalov
V štúdii 1 boli svalové spazmy pozorované u 22,6 % pacientov liečených Daurismom
s nízkodávkovaným cytarabínom oproti 4,8 % pacientov liečených samostatným nízkodávkovaným cytarabínom.
Všetci pacienti začínajúci liečbu Daurismom musia byť informovaní o riziku nežiaducich udalostí týkajúcich sa svalov. Musia byť inštruovaní, že majú ihneď hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť, citlivosť alebo slabosť svalov vyskytujúcu sa počas liečby Daurismom, alebo ak príznaky pretrvávajú po ukončení liečby.
Pred začiatkom liečby Daurismom a potom podľa klinických indikácií (napr. ak sú hlásené svalové prejavy a príznaky) sa majú stanoviť hladiny sérovej CK. Odporúča sa zaviesť postupy pri zvýšení hladiny CK na vysoký stupeň na základe súčasných štandardov lekárskej praxe a dodržiavať príslušné odporúčané liečebné postupy. Majú sa nasledovať odporúčania pre úpravu dávkovania a postup (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Pacienti s existujúcou poruchou funkcie obličiek alebo rizikovými faktormi renálnej dysfunkcie sa majú pozorne monitorovať. Funkcia obličiek sa má zhodnotiť pred začiatkom liečby a aspoň jedenkrát týždenne po dobu prvého mesiaca liečby Daurismom. Počas trvania liečby sa majú jedenkrát mesačne monitorovať hladiny elektrolyty a funkcia obličiek (pozri časť 4.2).
Pomocné látky
Laktózová intolerancia
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinky iných liekov na farmakokinetiku glasdegibu
In vitro zodpovedá CYP3A4 za väčšinu vyčerpania glasdegibu a prispieva k tvorbe ďalších menej významných oxidačných metabolitov. CYP2C8 a UGT1A9 zohrávajú v metabolizme glasdegibu malú úlohu.
Látky, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu glasdegibu v plazme Inhibítory CYP3A4
Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4, podávaný v dávke 400 mg jedenkrát denne po dobu 7 dní zvýšil priemernú plochu pod krivkou (AUCinf) ~2,4-násobne a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) o 40 % po podaní jednej 200 mg perorálnej dávky glasdegibu u zdravých účastníkov.
Pri súbežnom podávaní silných inhibítorov CYP3A4 (napr. boceprevir, kobicistat, konivaptan, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telaprevir, troleandomycín, vorikonazol, ritonavir, grapefruit alebo grapefruitový džús) je potrebné dávať pozor, pretože môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie glasdegibu v plazme. Ak je to možné, odporúča sa výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnym alebo minimálnym potenciálom pre inhibíciu CYP3A4 (pozri časť 4.4).
Lieky ovplyvňujúce pH žalúdka
Súbežné podávanie jednej 100 mg dávky glasdegibu nalačno s viacerými dávkami rabeprazolu, inhibítora protónovej pumpy (PPI), neviedlo k žiadnej zmene expozície glasdegibu v plazme (pomer AUCinf : 100,6 %). Súbežné podávanie glasdegibu s látkami znižujúcimi kyslosť (vrátane PPI, antagonistov H2-receptora a lokálne pôsobiacich antacíd) je povolené.
Látky, ktoré môžu znížiť koncentráciu glasdegibu v plazme Induktory CYP3A4
Rifampicín, silný induktor CYP3A4, podávaný v dávke 600 mg jedenkrát denne počas 11 dní, znížil priemer AUCinf o 70 % a Cmax o 35 % po podaní jednej 100 mg dávky glasdegibu u zdravých účastníkov. Súbežnému používaniu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, enzalutamid, mitotán, fenytoín a ľubovník bodkovaný) sa má vyhnúť, keďže môžu pravdepodobne znížiť koncentrácie glasdegibu v plazme.
Simulácie využívajúce farmakokinetické modelovanie založené na fyziológii naznačujú, že súbežné podávanie efavirenzu (stredne silný induktor CYP3A4) s glasdegibom znížilo AUCinf glasdegibu
o 55 % a Cmax o 25 %. Súbežnému používaniu stredne silných induktorov CYP3A4 (napr. bosentan, efavirenz, etravirín, modafinil, nafcilín) je potrebné sa vyhnúť, pretože tiež môžu znižovať koncentrácie glasdegibu v plazme (pozri časť 4.4). Ak sa súbežnému používaniu stredne silných induktorov CYP3A4 nedá vyhnúť, má sa zvýšiť dávka Daurisma (pozri časť 4.2).
Účinky glasdegibu na farmakokinetiku iných liekov
Farmakodynamické interakcie
Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval
Glasdegib môže predlžovať QT interval. Preto sa má súbežné používanie glasdegibu s inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo indukujú Torsades de Pointes (ako napríklad amiodarón, dizopyramid, dofetilid, ibutilid, sotalol, chinidín, droperidol, haloperidol, metadón, moxifloxacín, pimozid), dôkladne zvážiť (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmakokinetické interakcie
Transportéry liečiv
In vitro štúdie ukazujú, že glasdegib v klinicky relevantných koncentráciách môže mať potenciál inhibovať transport sprostredkovaný P-glykoproteínom (P-gp, gastrointestinálny [GI] trakt)
a proteínom rezistencie karcinómu prsníka (z angl. breast cancer resistance protein, BCRP, systémovo a v GI trakte). Preto sa majú substráty P-gp (napr. digoxín) alebo BCRP s úzkym terapeutickým indexom v kombinácii s glasdegibom používať opatrne.
In vitro štúdie inhibície transportérov
In vitro štúdie ukázali, že glasdegib v klinicky významných koncentráciách môže mať potenciál inhibovať (MATE)1 a MATE2K.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ak sa Daurismo používa u žien vo fertilnom veku, majú byť poučené, aby neotehotneli.
Pred začiatkom liečby Daurismom je potrebné u pacientok vo fertilnom veku vylúčiť graviditu. Ak pacientka počas užívania Daurisma otehotnie, má byť oboznámená o možnom riziku pre plod.
Na základe mechanizmu účinku a zistení z embryofetálnych vývojových štúdií môže Daurismo spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Ženy vo fertilnom veku dostávajúce tento liek majú počas liečby Daurismom a aspoň 30 dní po poslednej dávke vždy používať účinnú antikoncepciu. Ak pacientka otehotnie alebo má podozrenie na graviditu počas liečby Daurismom alebo počas 30 dní od poslednej dávky, musí o tom ihneď informovať svojho poskytovateľa zdravotnej starostlivosti (pozri časť 4.4).
Muži
Glasdegib môže byť prítomný v sperme. Mužskí pacienti nesmú počas liečby Daurismom a aspoň 30 dní po poslednej dávke darovať spermu. Pacienti, ktorí majú partnerky, majú byť poučení
o možnom riziku expozície prostredníctvom spermy a o tom, že majú počas liečby Daurismom a aspoň 30 dní po poslednej dávke vždy používať účinnú antikoncepciu vrátane kondómu
(so spermicídmi, ak je to možné), a to aj v prípade, že sú po vazektómii, aby sa predišlo expozícii gravidnej partnerky alebo partnerky vo fertilnom veku. Mužskí pacienti musia okamžite informovať svojho poskytovateľa zdravotnej starostlivosti, ak ich partnerka otehotnie počas liečby Daurismom alebo do 30 dní od poslednej dávky (pozri časť 4.4).
Gravidita
O používaní Daurisma u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Na základe mechanizmu účinku a zistení z embryofetálnych štúdií vývojovej toxicity u zvierat môže glasdegib spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidným ženám (pozri časť 5.3). Daurismo sa nemá používať počas gravidity ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.4).
Dojčenie
U ľudí sa nevykonali žiadne štúdie hodnotiace účinok glasdegibu na tvorbu mlieka, jeho prítomnosť v materskom mlieku ani jeho účinok na dojčené dieťa. Nie je známe, či sa glasdegib alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Keďže existuje potenciál závažných nežiaducich reakcií glasdegibu pre dojčené deti, počas liečby Daurismom a aspoň týždeň po poslednej dávke sa dojčenie neodporúča (pozri časť 5.3).
Fertilita
Na základe predklinických zistení o bezpečnosti má glasdegib potenciál narušiť reprodukčnú funkciu u mužov. Muži sa majú poradiť o účinnej ochrane plodnosti pred začiatkom liečby Daurismom.
Na základe mechanizmu účinku môže Daurismo poškodzovať ženskú plodnosť (pozri časť 5.3).
Daurismo má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa však vyskytne únava alebo iné príznaky (napr. svalové kŕče, bolesť, nevoľnosť) ovplyvňujúce schopnosť reagovať normálne počas užívania Daurisma, majú počas vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov dávať pozor.
Súhrn bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil Daurisma je založený na údajoch z klinických štúdií vrátane štúdie 1 zahŕňajúcej 84 pacientov s AML (n = 75) a vysokorizikovým MDS (n = 9). Medián expozície Daurismu v rámci súboru dát bol 75,5 dňa.
Najčastejšie (≥ 20 %) hlásené nežiaduce reakcie u pacientov dostávajúcich Daurismo boli anémia (45,2 %), hemorágie (45,2 %), febrilná neutropénia (35,7 %), nevoľnosť (35,7 %), znížená chuť do jedla (33,3 %), únava (30,9 %), svalové spazmy (30,9 %), trombocytopénia (30,9 %), horúčka
(29,7 %), hnačka (28,5 %), pneumónia (28,5 %), dysgeúzia (26,1 %), periférny edém (26,1 %), zápcha (25 %), bolesť brucha (25 %), vyrážka (25 %), dyspnoe (25 %), vracanie (21,4 %) a znížená hmotnosť (20,2 %).
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky u pacientov dostávajúcich Daurismo boli svalové spazmy (4,7 %), únava (3,5 %), febrilná neutropénia (3,5 %), anémia (2,3 %), trombocytopénia (2,3 %) a predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (2,3 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby u pacientov dostávajúcich Daurismo boli pneumónia (5,9 %), febrilná neutropénia (3,5 %) a nevoľnosť (2,3 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 6 uvádza nežiaduce reakcie hlásené s Daurismom. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené zostupne podľa frekvencií každého stupňa.
Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (n = 84)
| Trieda orgánových systémov | Preferovaný termín | Všetky stupne | ||
| Frekvencia | Všetky stupne (%) | Stupeň ≥ 3 (%) | ||
| Infekcie a nákazy | Pneumónia SepsaInfekcia močového systému | Veľmi časté Časté Časté | 28,55,95,9 | 23,85,91,1 |
| Poruchy krvi | Anémia | Veľmi časté | 45,2 | 41,6 |
| a lymfatického | Febrilná neutropénia | Veľmi časté | 35,7 | 35,7 |
| systému | Trombocytopénia Neutropénia | Veľmi časté Veľmi časté | 30,915,4 | 30,911,9 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Znížená chuť do jedla | Veľmi časté | 33,3 | 3,5 |
| Poruchy nervového systému | Dysgeúziaa | Veľmi časté | 26,1 | 0 |
| Poruchy srdca | Predĺženie QT | Časté | 8,3 | 3,5 |
| a srdcovej činnosti | intervaluna elektrokardiograme | |||
| b | ||||
| Atriálna fibrilácia | Časté | 7,1 | 2,3 | |
| Poruchy ciev | Hemorágiec | Veľmi časté | 45,2 | 11,9 |
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | Dyspnoe | Veľmi časté | 25 | 7,1 |
| Trieda orgánových systémov | Preferovaný termín | Všetky stupne | ||
| Frekvencia | Všetky stupne (%) | Stupeň ≥ 3 (%) | ||
| Poruchy | Nevoľnosť | Veľmi časté | 35,7 | 2,3 |
| gastrointestinálneho | Hnačka | Veľmi časté | 28,5 | 4,7 |
| traktu | Zápcha | Veľmi časté | 25 | 1,1 |
| Bolesť bruchad | Veľmi časté | 25 | 0 | |
| Vracanie | Veľmi časté | 21,4 | 2,3 | |
| Stomatitída | Časté | 4,7 | 0 | |
| Poruchy kože | Vyrážkae | Veľmi časté | 25 | 2,3 |
| a podkožného tkaniva | Alopécia | Veľmi časté | 10,7 | 0 |
| Poruchy kostrovej | Svalové spazmyf | Veľmi časté | 30,9 | 5,9 |
| a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Artralgia | Veľmi časté | 11,9 | 0 |
| Celkové poruchy | Únava | Veľmi časté | 30,9 | 14,2 |
| a reakcie v mieste | Zníženie telesnej | Veľmi časté | 20,2 | 2,3 |
| podania | hmotnosti | |||
| Horúčka | Veľmi časté | 29,7 | 2,3 | |
| Periférny edém | Veľmi časté | 26,1 | 0 | |
| Laboratórne | Znížený počet | Veľmi časté | 16,6 | 16,6 |
| a funkčné vyšetrenia | krvných doštičiek | |||
| Znížený počet bielych | Veľmi časté | 15,4 | 13 | |
| krviniek | ||||
| Znížený počet | Veľmi časté | 13 | 13 | |
| neutrofilov | ||||
a. Dysgeúzia zahŕňa nasledovné preferované termíny: dysgeúzia, ageúzia
b. Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme zahŕňa nasledovné preferované termíny: predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme, ventrikulárna tachykardia.
c. Hemorágia zahŕňa nasledovné preferované termíny: petechie, epistaxa, kontúzia, hematóm, vnútrolebečné krvácanie, purpura, rektálne krvácanie, análne krvácanie, podliatiny, gastrointestinálne krvácanie, krvácanie ďasien, hematúria, hemorágia, krvácanie z úst, mozgové krvácanie, krvácanie spojiviek, kontúzia očí, očné krvácanie, žalúdočné krvácanie, hemateméza, hemoptýza, hemoroidálne krvácanie, hematóm v mieste implantátu, modrina v mieste podania injekcie, retroperitoneálny hematóm, subarachnoidálne krvácanie, trombotická trombocytopenická purpura, tracheálne krvácanie, uretrálne krvácanie.
d. Bolesť brucha zahŕňa nasledovné preferované termíny: bolesť brucha, bolesť hornej časti brucha, bolesť dolnej časti brucha.
e. Vyrážka zahŕňa nasledovné preferované termíny: erytém, žihľavka, vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, žihľavková vyrážka.
f. Svalové spazmy zahŕňajú nasledovné preferované termíny: nedobrovoľné sťahy svalov, svalové spazmy, svalové napätie, muskuloskeletálna bolesť, myalgia.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Svalové spazmy
V štúdii 1 boli svalové spazmy (všetkých stupňov) pozorované u 22,6 % pacientov v ramene s Daurismom v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom oproti 4,8 % pacientov v ramene
so samostatným nízkodávkovaným cytarabínom. Svalové spazmy stupňa 3 a 4 boli pozorované u 4,7 % pacientov v ramene s Daurismom v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom
oproti žiadnemu pacientovi z pacientov v ramene so samostatným nízkodávkovaným cytarabínom. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Pre Daurismo neexistuje žiadne špecifické antidotum. Manažment predávkovania Daurismom má pozostávať zo symptomatickej liečby a EKG monitorovania.
Glasdegib bol v klinických štúdiách podávaný v dávkach až do 640 mg/deň. Hlásené toxicity limitujúce dávku boli nevoľnosť, vracanie, dehydratácia, hypotenzia, únava, závrat, hypoxia, pleurálny výpotok a periférny edém.
Farmakologické vlastnosti - Daurismo 25 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XJ03 Mechanizmus účinku
Glasdegib je inhibítor signálnej transdukčnej dráhy Hedgehog (Hh), ktorý sa viaže
na transmembránový proteín Smoothened (SMO), čo vedie k zníženej aktivite transkripčného faktora GLI (onkogén súvisiaci s gliómom) a downstream signalizácii. Signálna dráha Hh sa vyžaduje
na udržiavanie populácie leukemických kmeňových buniek (LSC), preto väzba glasdegibu na SMO
a jeho inhibícia znižuje hladiny GLI1 v AML bunkách a leukemický iniciačný potenciál AML buniek. Signálna dráha Hh sa tiež podieľa na rezistencii voči chemoterapii a cielenej terapii. V predklinickom modeli AML inhiboval glasdegib v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom rast nádoru vo väčšej miere ako samostatný glasdegib či nízkodávkovaný cytarabín. Mechanizmus účinku tejto kombinácie však nie je úplne objasnený.
Elektrofyziológia srdca
U pacientov liečených Daurismom v supraterapeutických dávkach > 270 mg bolo pozorované predĺženie QT intervalu korigovaného vzhľadom na frekvenciu srdca (QTc interval). Účinok podávania glasdegibu na korigovaný QT interval bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, 4-cestne kríženej, placebom a moxifloxacínom kontrolovanej otvorenej štúdii s jednorazovou dávkou zahŕňajúcej 36 zdravých účastníkov. Pri terapeutických plazmatických koncentráciách (dosiahnutých pri jednej 150 mg dávke) bola najväčšia zmena korigovaného QT intervalu upravená podľa placeba
a východiskovej hodnoty 8,03 ms (90 % IS: 5,85; 10,22 ms). Pri približne dvojnásobku terapeutickej koncentrácie (supraterapeutická, dosiahnutá pri jednej 300 mg dávke) bola zmena QTc intervalu 13,43 ms (95 % IS: 11,25; 15,61 ms). Moxifloxacín (400 mg) používaný ako pozitívna kontrola vykazoval priemernú zmenu QTc intervalu od začiatočnej hodnoty 13,87 ms. Žiaden z účastníkov po podaní akejkoľvek liečby nesplnil kategorické kritérium absolútneho korigovaného QT intervalu
≥ 480 ms ani predĺženie korigovaného QT intervalu od začiatočnej hodnoty ≥ 30 ms. Žiadna
z abnormalít EKG nebola považovaná za klinicky významnú ani hlásená skúšajúcim lekárom ako nežiaduca udalosť (pozri časť 4.4).
Okrem toho, boli po jednom a viacnásobnom podaní dávky (5 mg až 640 mg jedenkrát denne) zozbierané sériové, trikrát vykonané EKG za účelom hodnotenia účinku samotného glasdegibu na korigovaný QT interval u 70 pacientov s pokročilou rakovinou. Na základe analýzy expozície a odpovede bola odhadovaná priemerná zmena QTc intervalu od začiatočnej hodnoty 5,30 ms
(95 % IS: 4,40; 6,24 ms) pri priemernej pozorovanej Cmax v ustálenom stave po podaní odporúčanej dávky 100 mg glasdegibu jedenkrát denne.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Daurismo v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom bol skúmaný v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 2 (štúdia 1) u celkom 132 pacientov, ktorá zahŕňala
116 pacientov s predtým neliečenou de novo alebo sekundárnou AML, ktorí neboli vhodní pre liečbu
intenzívnou chemoterapiou, čo je definované splnením aspoň jedného z nasledovných kritérií: a) vek
> 75 rokov, b) závažné srdcové ochorenie, c) začiatočný stav ECOG (z angl. Eastern Cooperative Oncology Group) skóre 2 alebo d) začiatočná hladina kreatinínu v sére > 1,3 mg/dl. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 k liečbe s Daurismom (100 mg perorálne jedenkrát denne) v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom (20 mg subkutánne dvakrát denne v 1. až 10. deň 28-denného cyklu) (n = 78) alebo k liečbe samostatným nízkodávkovaným cytarabínom (n = 38) v 28-denných cykloch až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti boli pri randomizácii stratifikovaní
podľa prognostického rizikového faktora (nízke/stredné alebo vysoké riziko) na základe cytogenetiky.
Vstupné demografické parametre a charakteristiky ochorenia sú zobrazené v tabuľke 7. Obe ramená liečby boli vo všeobecnosti vyrovnané, čo sa týka vstupných demografických parametrov
a charakteristík ochorenia. V oboch ramenách malo 40 % pacientov s AML vysoké cytogenetické riziko a 60 % malo nízke/stredné cytogenetické riziko.
Účinnosť bola stanovená na základe zlepšenia celkového prežívania (OS definované od dátumu randomizácie po úmrtie z akejkoľvek príčiny) v ramene s Daurismom v kombinácii
s nízkodávkovaným cytarabínom oproti samostatnému nízkodávkovanému cytarabínu. Po následnom sledovaní s mediánom približne 20 mesiacov, kde bolo pozorovaných 81 % úmrtí, malo u pacientov s AML rameno s Daurismom v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom lepšie výsledky ako samostatný nízkodávkovaný cytarabín (obrázok 1). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 8.
Tabuľka 7. Vstupné demografické parametre a charakteristiky ochorenia u pacientov s AML
| Demografické parametrea charakteristiky ochorenia | Daurismo v kombináciis nízkodávkovaným cytarabínom(n = 78) | Samostatný nízkodávkovaný cytarabín(n = 38) |
| Demografické parametre | ||
| VekMedián (min., max.) (roky)≥ 75 rokov n (%) | 77 (64, 92)48 (62) | 76 (58, 83)23 (61) |
| Pohlavie, n (%)Muž Žena | 59 (76)19 (24) | 23 (61)15 (39) |
| Rasa, n (%)BelosiČernosi alebo afroameričania Aziati | 75 (96)1 (1)2 (3) | 38 (100)0 (0)0 (0) |
| Charakteristiky ochorenia | ||
| Anamnéza ochorenia, n (%)De novo AML Sekundárna AML | 38 (49)40 (51) | 18 (47)20 (53) |
| Predchádzajúce použitie hypometylačného lieku (decitabín aleboazacitidín), n (%) | 11 (14) | 6 (16) |
| Skóre ECOGa, n (%)0 až 12 | 36 (46)41 (53) | 20 (53)18 (47) |
| Cytogenetické riziko, n (%)Nízke/stredné Vysoké | 49 (63)29 (37) | 21 (55)17 (45) |
| Vstupné závažné srdcové ochorenie, n(%) | 52 (67) | 20 (53) |
| Vstupná hladina kreatinínu v sére> 1,3 mg/dl, n (%) | 15 (19) | 5 (13) |
Skratky: AML = akútna myeloblastová leukémia, ECOG PS = stav podľa kritérií ECOG, n = počet pacientov.
a Vstupné skóre ECOG nebolo hlásené u jedného pacienta v ramene s Daurismom v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom.
Tabuľka 8. Výsledky účinnosti u AML zo štúdie 1
| Koncový ukazovateľ/študijná populácia | Daurismo v kombináciis nízkodávkovaným cytarabínom | Samostatný nízkodávkovaný cytarabín |
| OS v rámci študijnej populácie s AML | n = 78 | n = 38 |
| Medián doby prežívania, mesiace (95 % IS) | 8,3 (4,7; 12,2) | 4,3 (1,9; 5,7) |
| Miera rizika (95 % IS)a | 0,463 (0,299; 0,717) | |
| p-hodnotab | 0,0002 | |
| OS v rámci študijnej populácie s de novoAML | n = 38 | n = 18 |
| Medián doby prežívania, mesiace (95 % IS) | 6,6 (3,7; 12,4) | 4,3 (1,3; 10,7) |
| Miera rizika (95 % IS)a | 0,670 (0,362; 1,239) | |
| p-hodnotab | 0,0991 | |
| OS v rámci študijnej populácie so sekundárnou AML | n = 40 | n = 20 |
| Medián doby prežívania, mesiace (95 % IS) | 9,1 (4,4; 16,5) | 4,1 (1,5; 6,4) |
| Miera rizika (95 % IS)a | 0,287 (0,151; 0,548) | |
| p-hodnotab | < 0,0001 | |
| Skupina s nízkym/stredným cytogenetickým rizikom | n = 49 | n = 21 |
| Medián doby prežívania, mesiace (95 % IS) | 11,1 (7,1; 14,9) | 4,4 (1,8; 8,7) |
| Miera rizika (95 % IS)a | 0,417 (0,233; 0,744) | |
| p-hodnotab | 0,0011 | |
| Skupina s vysokým cytogenetickým rizikom | n = 29 | n = 17 |
| Medián doby prežívania, mesiace (95 % IS) | 4,4 (3,4; 9,1) | 3,1 (1,1; 6,4) |
| Miera rizika (95 % IS)a | 0,528 (0,273; 1,022) | |
| p-hodnotab | 0,0269 | |
Skratky: AML = akútna myeloblastová leukémia, IS = interval spoľahlivosti, n = počet pacientov, OS = celkové prežívanie.
a. Miera rizika (Daurismo v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom/samostatný nízkodávkovaný cytarabín) na základe Coxovho modelu proporcionálneho rizika stratifikovaného podľa prognózy.
b. 1-stranná p-hodnota stratifikovaného log-rank testu na základe cytogenetického rizika.
Liečebná skupina:
Daurismo 100 mg + LDAC
Samostatný LDAC
Medián OS (95 % IS):
Daurismo 100 mg – nízkodávkovaný cytarabín:8,3 mesiaca [4,7, 12,2]
Samostatný nízkodávkovaný cytarabín: 4,3 mesiaca [1,9, 5,7]
Miera rizika (95 % IS): 0,463 [0,299 – 0,717]
p-hodnota: 0,0002
Cenzúrované
Pravd epodo bnosť prežív ania
Doba prežívania (mesiace)
Počet v riziku:
Daurismo 100 mg – LDAC: Samostatný LDAC:
Obrázok 1. Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania u pacientov s AML
Skratky: IS = interval spoľahlivosti, LDAC = nízkodávkovaný cytarabín, OS = celkové prežívanie.
Zlepšenie OS bolo konzistentné vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách podľa cytogenetického rizika.
Na základe odpovede hlásenej skúšajúcim lekárom sa u pacientov s AML dosiahla početne vyššia miera úplnej odpovede (CR) (definovaná ako absolútny počet neutrofilov ≥ 1 000/μl, počet krvných doštičiek ≥ 100 000/μl, < 5 % blastov v kostnej dreni, nezávislosť od transfúzie a žiadne extramedulárne ochorenie) v ramene s Daurismom v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom (17,9 % [95 % IS: 9,4 %; 26,5 %]) oproti ramenu so samostatným nízkodávkovaným cytarabínom (2,6 % [95 % IS: 0,0 %; 7,7 %]).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Daurismom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe AML (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po jednej 100 mg dávke glasdegibu sa rýchlo v plazme dosiahla maximálna koncentrácia s mediánom Tmax 2 hodiny. Po podaní opakovanej 100 mg dávky jedenkrát denne do ustáleného stavu bol
pre glasdegib medián Tmax v rozsahu približne od 1,3 hodiny do 1,8 hodiny. Účinok jedla
Po perorálnom podaní tabliet glasdegibu bola priemerná absolútna biologická dostupnosť 77,1 % oproti intravenóznemu podaniu. Podanie glasdegibu s vysokokalorickými jedlami s vysokým obsahom tuku malo za následok o 16 % nižšiu expozíciu (AUCinf) oproti nočnému hladovaniu. Vplyv jedla
na farmakokinetiku glasdegibu sa nepovažuje za klinicky relevantný. Glasdegib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Po podaní glasdegibu 100 mg jedenkrát denne bol u pacientov s rakovinou priemer (variačný koeficient, % VK) pre glasdegib v Cmax 1 252 ng/ml (44 %) a AUCtau 17 210 ng•h/ml (54 %).
Distribúcia
Glasdegib je in vitro z 91 % viazaný na proteíny ľudskej plazmy. Priemer (% VK) zdanlivého distribučného objemu (Vz/F) bol po podaní jednej 100 mg dávky glasdegibu u pacientov
s hematologickými malignitami 188 (20) l. Biotransformácia
Primárne metabolické cesty pre glasdegib pozostávajú z N-demetylácie, glukuronidácie, oxidácie a dehydrogenácie. N-demetylované metabolity glasdegibu dosahovali 7,9 % a N-glukuronidové metabolity glasdegibu 7,2 % cirkulujúcej rádioaktivity v plazme. Ostatné metabolity v plazme samostatne predstavovali < 5 % cirkulujúcej rádioaktivity.
In vitro interakčné štúdie
In vitro inhibícia a indukcia CYP3A4
In vitro štúdie ukázali, že na glasdegib majú vplyv inhibítory a induktory CYP3A4. Podrobnejšiu diskusiu o stredne silných induktoroch CYP3A4 pozri v časti 4.5. Silný inhibítor CYP3A4 zvýšil priemernú plochu pod krivkou (AUCinf) ~2,4-násobne a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax)
o 40 % po podaní jednej 200 mg perorálnej dávky glasdegibu u zdravých účastníkov. Silný induktor CYP3A4 znížil priemer AUCinf o 70 % a Cmax o 35 % po podaní jednej 100 mg dávky glasdegibu
u zdravých účastníkov. Používaniu glasdegibu so silnými induktormi sa má vyhnúť. Pri súbežnom podávaní glasdegibu so silnými inhibítormi CYP3A4 sa má postupovať opatrne (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Priemerný (± SD) polčas rozpadu glasdegibu v plazme bol 17,4 ± 3,7 hodín od podania jednej 100 mg dávky glasdegibu pacientom. Geometrický priemer perorálneho klírensu po viacerých dávkach bol 6,45 l/h. Po perorálne podanej 100 mg rádioaktívne značenej dávke glasdegibu zdravým účastníkom bolo priemerne 48,9 % rádioaktivity podanej v dávke zistené v moči a 41,7 % v stolici. Celková priemerná hmotnostná bilancia rádioaktivity podanej v dávke v exkrementoch bola 90,6 %.
Nezmenený glasdegib bol hlavnou zložkou v ľudskej plazme, tvoril 69,4 % celkového materiálu súvisiaceho s liekom. Nezmenený glasdegib zistený v moči predstavoval 17,2 % dávky a v stolici 19,5 % dávky.
Linearita/nelinearita
Systémová expozícia glasdegibu v ustálenom stave (Cmax a AUCtau) sa úmerne zvyšovala s dávkou v rozsahu dávok 5 mg až 600 mg jedenkrát denne.
Osobitné skupiny populácie
Porucha funkcie pečene
Údaje z cieleného farmakokinetického skúšania ukázali, že expozície celkového glasdegibu (AUCinf
a Cmax) v plazme boli podobné medzi účastníkmi s normálnou funkciou pečene a účastníkmi so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda B), pričom boli hodnoty geometrického priemeru AUCinf a Cmax o 24 %, resp. 42 %, nižšie u účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C) oproti účastníkom s normálnou funkciou pečene. Expozícia neviazaného glasdegibu (AUCinf pre neviazaný) sa zvýšila o 18 % u účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a o 16 % u účastníkov so závažnou poruchou funkcie pečene oproti účastníkom
s normálnou funkciou pečene. Maximálna expozícia neviazaného glasdegibu (Cmax pre neviazaný) sa zvýšila o 1 % pri stredne závažnej poruche funkcie pečene a znížila o 11 % pri závažnej poruche
funkcie pečene oproti účastníkom s normálnou funkciou pečene. Tieto zmeny sa nepovažujú sa klinicky relevantné.
Porucha funkcie obličiek
Údaje z cieleného farmakokinetického skúšania u účastníkov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek ukázali, že celková expozícia glasdegibu (AUCinf) sa zvýšila o 105 % pri stredne závažnej (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) a o 102 % pri závažnej (eGFR < 30 ml/min) poruche funkcie obličiek oproti účastníkom s normálnou (eGFR ≥ 90 ml/min) funkciou obličiek. Maximálna expozícia glasdegibu (Cmax) sa zvýšila o 37 % u účastníkov so stredne závažnou a o 20 % u účastníkov
so závažnou poruchou funkcie obličiek oproti účastníkom s normálnou funkciou obličiek. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky relevantné.
Starší pacienti
U pacientov priradených k liečbe s Daurismom v kombinácii s nízkodávkovaným cytarabínom
(n = 88, štúdia 1) bolo 97,7 % pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 60,2 % pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Štúdia 1 nezahŕňala dostatočné množstvo pacientov mladších ako 65 rokov, aby bolo možné stanoviť rozdiely v nežiaducich reakciách hlásených u pacientov starších ako 65 rokov.
Vek, rasa, pohlavie a telesná hmotnosť
K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov mladších ako 65 rokov. Analýzy populačnej farmakokinetiky u dospelých pacientov (n = 269) ukazujú, že vek, pohlavie, rasa ani telesná hmotnosť nemajú klinicky relevantný účinok na farmakokinetiku glasdegibu.
Farmaceutické informácie - Daurismo 25 mg
Jadro tablety
Sodná soľ karboxymetylškrobu Mikrokryštalická celulóza (E460(i))
Hydrogenfosforečnan vápenatý (bezvodý) (E341ii) Stearát horečnatý (E470b)
Filmový poťah
Monohydrát laktózy Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol (E1521) Triacetín (E1518)
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172) (len 100 mg tablety)
PVC (polyvinylchloridový) blister zapečatený hliníkovou fóliou obsahujúci 10 filmom obalených tabliet alebo fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom obsahujúca 30 alebo 60 filmom obalených tabliet.
Daurismo 25 mg filmom obalené tablety
Jedna škatuľka obsahuje 60 filmom obalených tabliet v 6 blistroch. Jedna škatuľka obsahuje 60 filmom obalených tabliet v HDPE fľaši.
Daurismo 100 mg filmom obalené tablety
Jedna škatuľka obsahuje 30 filmom obalených tabliet v 3 blistroch. Jedna škatuľka obsahuje 30 filmom obalených tabliet v HDPE fľaši.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.