Erbitux 5 mg/ml Infúzny roztok

Cetuximab
A

Inhibítory EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora)Monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

A - liek, ktorému je určený osobitný spôsob úhrady lieku; plne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Špecializácia predpisujúceho lekára

Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia

Indikačné obmedzenie úhrady

Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov s
a)lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku v kombinácii s rádioterapiou a/alebo v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny pri opakovanom a/alebo metastatickom ochorení. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
b) metastatickým kolorektálnym karcinómom s divokým (nezmutovaným) typom génu RAS (exóny 2, 3 a 4 génov KRAS a NRAS) s expresiou epidermálneho receptora rastového faktoru (EGFR) 1.v kombinácii s chemoterapiou na báze irinotekanu. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
b) metastatickým kolorektálnym karcinómom s divokým (nezmutovaným) typom génu RAS (…

Viacej…

Ďalšie informácie

Meno LP

Erbitux 5 mg/ml Infúzny roztok

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Infúzny roztok

Držiteľ registrácie

Merck Europe B.V.

Posledná aktualizácia SmPC

15. 7. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Erbitux 20 ml/100 mg

Terapeutické indikácie

Erbitux je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s divokým (nezmutovaným) typom génov RAS s expresiou epidermálneho receptora rastového faktoru (EGFR - epidermal growth factor receptor)

v kombinácii s chemoterapiou na báze irinotekanu,
pri prvolíniovej liečbe v kombinácii s FOLFOX,
ako samostatne podávaný liek u pacientov, u ktorých zlyhala liečba na základe oxaliplatiny

a irinotekanu a ktorí trpia neznášanlivosťou na irinotekan.

Pre podrobné informácie pozri časť 5.1.

Erbitux je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom

s mutáciou BRAF V600E
v kombinácii s enkorafenibom a FOLFOX na liečbu prvej línie,
v kombinácii s enkorafenibom u pacientov, ktorí predtým dostávali systémovú liečbu.

Pre podrobné informácie pozri časť 5.1. Pre výber pacientov na základe biomarkerov pozri časť 4.2.

Erbitux je indikovaný pri liečbe pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku
v kombinácii s rádioterapiou pri lokálne pokročilom ochorení,
v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny pri opakovanom a/alebo metastatickom ochorení.

Dávkovanie a spôsob podávania

Erbitux musí byť podávaný pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním antineoplastických liekov. Počas infúzie a minimálne 1 hodinu po ukončení infúzie je nutné starostlivé monitorovanie pacienta. Musí sa zabezpečiť, aby bolo k dispozícii resuscitačné vybavenie.

Dávkovanie

Pred prvou infúziou musí byť pacientom podaná premedikácia s použitím antihistaminík

a kortikosteroidov najmenej 1 hodinu pred podaním cetuximabu. Takáto premedikácia sa odporúča pred všetkými následnými infúziami.

Kolorektálny karcinóm

Metastatický kolorektálny karcinómom s divokým typom génu RAS

U pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s divokým typom génu RAS sa cetuximab používa v kombinácii s chemoterapiou alebo ako samostatná látka (pozri časť 5.1). Pred začiatkom liečby Erbituxom sa vyžaduje dôkaz prítomnosti génov RAS divokého (nezmutovaného) typu (KRAS a NRAS). Mutačný stav sa má určovať v laboratóriu so skúsenými pracovníkmi použitím validovaných testovacích metód pre určovanie mutácie génu KRAS a NRAS (exóny 2, 3 a 4) (pozri časť 4.4 a 5.1).

Erbitux sa môže podávať v týždennom alebo dvojtýždennom dávkovacom režime.

Týždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za týždeň. Počiatočná dávka je 400 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Všetky následné dávky sú 250 mg/m².

Dvojtýždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za dva týždne. Každá dávka je 500 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela.

Metastatický kolorektálny karcinóm s mutáciou BRAF V600E

U pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s mutáciou BRAF V600E sa cetuximab používa v kombinácii s enkorafenibom a FOLFOX alebo enkorafenibom (pozri časť 5.1). Pred začiatkom liečby Erbituxom sa vyžaduje dôkaz prítomnosti mutácie BRAF V600E. Prítomnosť mutácie sa má vyhodnotiť pomocou IVD testu s označením CE určeného na tento účel. Ak nie je dostupný IVD test s označením CE, má sa použiť alternatívny validovaný test.

V kombinácii s enkorafenibom u pacientov, ktorí predtým dostávali systémovú liečbu

Erbitux sa podáva raz za týždeň. Úplne prvá dávka je 400 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela (BSA). Všetky následné dávky sú 250 mg/m².

V kombinácii s enkorafenibom a FOLFOX

Erbitux sa podáva raz za dva týždne. Každá dávka je 500 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela.

Informácie o dávkovaní alebo odporúčaných úpravách dávky súbežne podávaných chemoterapeutík a enkorafenibu nájdete v produktovej informácii pre tieto lieky. Chemoterapeutiká sa nesmú podať skôr než 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu. Enkorafenib sa má podávať pred začatím infúzie cetuximabu.

Odporúča sa pokračovať v liečbe cetuximabom len do progresie základnej choroby.

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku

V kombinácii s rádioterapiou

U pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku sa cetuximab používa súbežne s rádioterapiou. Odporúča sa začať liečbu cetuximabom jeden týždeň pred začatím rádioterapie a pokračovať v liečbe cetuximabom až do skončenia rádioterapie.

Erbitux sa podáva raz za týždeň. Počiatočná dávka je 400 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Všetky následné dávky sú 250 mg/m².

V kombinácii s chemoterapiou na báze platiny

U pacientov s opakovaným a/alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku sa cetuximab používa v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasleduje cetuximab ako udržiavacia liečba až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). Chemoterapia sa nesmie podať skôr než 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Erbitux sa môže podávať v týždennom alebo dvojtýždennom dávkovacom režime

Týždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za týždeň. Počiatočná dávka je 400 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela (Body Surface Area, BSA). Všetky následné dávky sú 250 mg/m².

Dvojtýždenný dávkovací režim

Erbitux sa podáva raz za dva týždne. Každá dávka je 500 mg cetuximabu na m² plochy povrchu tela. Osobitné skupiny pacientov

Cetuximab nebol skúšaný u pacientov s už existujúcimi hematologickými poruchami (pozri časť 4.4).

U starších pacientov nie je nutná žiadna úprava dávky, ale táto skúsenosť je obmedzená u pacientov vo veku 75 rokov a starších.

Doteraz sa klinické štúdie vykonávali iba u pacienti s miernou (CRCL ≥ 60 a < 90 ml/min) a stredne závažnou (CRCL ≥ 30 a < 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek, ako aj s miernou poruchou funkcie pečene podľa kritérií pracovnej skupiny Národného onkologického inštitútu pre orgánové dysfunkcie (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG). Vplyv stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie pečene definovanej podľa kritérií NCI-ODWG na farmakokinetiku cetuximabu sa nehodnotil. Farmakokinetika cetuximabu u pacientov so závažnou (CRCL ≥ 15

a < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek alebo konečným štádiom renálneho ochorenia sa nehodnotila. Pozri časť 5.2.

Pediatrická populácia

Použitie cetuximabu sa netýka pediatrickej populácie v schválených indikáciách. Spôsob podávania

Erbitux 5 mg/ml sa podáva intravenózne pomocou infúznej pumpy, infúziou samospádom alebo injekčnou pumpou (pre pokyny na zaobchádzanie pozri časť 6.6).

Na minimalizáciu rizika reakcií súvisiacich s infúziou sa má počiatočná dávka podávať pomaly (pozri časť 4.4). Odporúčaná doba infúzie je 120 minút. Pri následnom podávaní cetuximabu nesmie prietok infúzie prekročiť 10 mg/min. Ak je počiatočná infúzia dobre znášaná, odporúčaná doba infúzie pre týždenný dávkovací režim 250 mg/m² je 60 minút a odporúčaná doba infúzie pre dvojtýždenný dávkovací režim 500 mg/m² je 120 minút.

Kontraindikácie

Erbitux je kontraindikovaný u pacientov so známymi závažnými (stupeň 3 alebo 4) reakciami z precitlivenosti na cetuximab.

Kombinácia Erbituxu s chemoterapiou obsahujúcou oxaliplatinu je kontraindikovaná u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC; metastatic colorectal cancer) s mutovanými génmi RAS a u pacientov, u ktorých nie je stav génov RAS známy (pozri tiež časť 4.4).

Pred začatím kombinovanej liečby sa musia zvážiť kontraindikácie pre súbežne podávané chemoterapeutiká alebo rádioterapiu.

Zvláštne upozornenie

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických

Často sa môžu vyskytnúť závažné reakcie súvisiace s infúziou vrátane anafylaktických reakcií, v niektorých prípadoch končiace smrťou. Výskyt závažnej reakcie súvisiacej s infúziou si vyžaduje okamžité a trvalé prerušenie liečby cetuximabom a môže si vyžiadať urgentnú terapiu. Niektoré z týchto reakcií môžu byť anafylaktickej alebo anafylaktoidnej povahy alebo môžu byť prejavom syndrómu uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS). Symptómy sa môžu vyskytnúť počas prvej infúzie a do niekoľkých hodín po nej alebo počas následných infúzií. Odporúča sa upozorniť pacientov na možnosť takej neskorej reakcie a inštruovať ich, aby kontaktovali svojho lekára, ak sa u nich vyskytnú symptómy alebo príznaky reakcie súvisiacej s infúziou. Medzi príznaky môžu patriť bronchospazmus, žihľavka, zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, strata vedomia alebo šok. V zriedkavých prípadoch boli pozorované angína pektoris, infarkt myokardu alebo zástava srdca.

Anafylaktické reakcie sa môžu vyskytnúť už do niekoľkých minút po prvej infúzii, napríklad z dôvodu vopred vytvorených IgE protilátok krížovo reagujúcich s cetuximabom. Tieto reakcie sú často spojené s bronchospazmom a žihľavkou. Môžu sa vyskytnúť napriek použitiu premedikácie.

Riziko vzniku anafylaktických reakcií je oveľa vyššie u pacientov s alergiou na červené mäso alebo poštípanie kliešťom v anamnéze alebo s pozitívnymi výsledkami testov na IgE protilátky proti cetuximabu (α-1-3-galaktóza). U týchto pacientov sa má cetuximab podávať iba po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosov a rizík vrátane alternatívnych liečob a iba pod dôkladným dohľadom dobre vyškoleného personálu s pripraveným resuscitačným vybavením.

Prvá dávka sa má podávať pomaly, pričom najmenej dve hodiny sa musia dôkladne sledovať všetky životné funkcie. Ak počas prvej infúzie dôjde v priebehu prvých 15 minút k výskytu reakcie súvisiacej s infúziou, infúzia sa musí ukončiť. Pred podaním následnej infúzie sa musí vykonať u pacienta dôkladné vyhodnotenie pomeru prínosov a rizík vrátane zváženia možnosti vykonania testov na IgE protilátky.

Ak dôjde k rozvinutiu reakcie súvisiacej s infúziou neskôr počas infúzie alebo pri následnej infúzii, ďalšia liečba bude závisieť od jej závažnosti:

1. stupeň: pokračujte v pomalej infúzii pod dôkladným dohľadom;
2. stupeň: pokračujte v pomalej infúzii a okamžite nasaďte liečbu symptómov;
3. a 4. stupeň: okamžite zastavte infúziu, dôrazne liečte symptómy a kontraindikujte ďalšie používanie cetuximabu.

Syndróm uvoľňovania cytokínov (cytokine release syndrome, CRS) sa zvyčajne vyskytuje do jednej hodiny po infúzii a je menej často spojený s bronchospazmom a žihľavkou. CRS je obvykle najzávažnejší v spojení s prvou infúziou.

Mierne až stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou sú veľmi časté a zahŕňajú príznaky ako horúčka, zimnica, závrat alebo dýchavica, ktoré sa vyskytujú v tesnom časovom spojení hlavne

s prvou infúziou cetuximabu. Ak sa u pacienta prejaví mierna alebo stredne závažná reakcia súvisiaca s infúziou, môže sa znížiť prietok infúzie. Odporúča sa, aby prietok infúzie pri všetkých následných infúziách ostal na tejto nižšej hodnote.

Vyžaduje sa dôkladné sledovanie pacientov, najmä počas prvého podania lieku. Špeciálna pozornosť sa odporúča venovať pacientom so zníženým výkonnostným stavom a pri už existujúcom srdcovo-pľúcnom ochorení.

Poruchy dýchacej sústavy

Boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (Interstitial Lung Disease, ILD) vrátane smrteľných prípadov, prevažne u pacientov z japonskej populácie.

V smrteľných prípadoch boli časté mätúce alebo prispievajúce faktory, ako napríklad súbežná chemoterapia, o ktorých je známe, že súvisia s ILD a už existujúce pľúcne ochorenia. Takíto pacienti sa majú pozorne sledovať. V prípade príznakov (ako dýchavičnosť, kašeľ, horúčka) alebo nálezov na röntgenových snímkach naznačujúcich ILD sa má bezodkladne vykonať diagnostické vyšetrenie.

V prípade diagnostiky intersticiálneho ochorenia pľúc sa podávanie cetuximabu musí prerušiť a pacienta treba vhodne liečiť.

Kožné reakcie

Hlavnými nežiaducimi účinkami cetuximabu sú kožné reakcie, ktoré sa môžu stať závažnými, najmä v kombinácii s chemoterapiou. Riziko sekundárnych infekcií (hlavne bakteriálnych) je zvýšené a boli hlásené prípady stafylokokového syndrómu obarenej kože, nekrotizujúcej fasciitídy a sepsy,

v niektorých prípadoch so smrteľnými následkami (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie sú veľmi časté a môžu si vyžadovať prerušenie alebo predčasné ukončenie liečby. Na základe smerníc pre klinickú prax sa má zvážiť profylaktické užívanie perorálnych tetracyklínov

(6 - 8 týždňov) a lokálna aplikácia 1 % hydrokortizónového krému s hydratačnou zložkou. Na liečbu kožných reakcií sa používajú stredne až silne účinné lokálne kortikosteroidy alebo perorálne tetracyklíny.

Ak sa u pacienta objaví netolerovateľná alebo závažná kožná reakcia (≥ stupeň 3; Bežné kritérium terminológie pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)), liečba cetuximabom musí byť prerušená. V liečbe možno pokračovať, ak sa reakcia zmiernila na stupeň 2.

Ak sa závažná kožná reakcia vyskytne prvýkrát, možno v liečbe pokračovať bez zmeny dávkovania.

Pri druhom a treťom výskyte závažných kožných reakcií sa liečba cetuximabom musí opäť prerušiť. Ak sa reakcia zmiernila na stupeň 2, liečba sa môže obnoviť len s dávkou zníženou o 20 %

(200 mg/m² BSA v týždennom dávkovacom režime, 400 mg/m² v dvojtýždennom dávkovacom režime) po druhom výskyte a s dávkou zníženou o 40 % (150 mg/m² BSA v týždennom dávkovacom režime, 300 mg/m² v dvojtýždennom dávkovacom režime) po treťom výskyte.

Ak sa závažné kožné reakcie vyskytnú štvrtýkrát alebo sa počas prerušenia liečby nezmiernia na stupeň 2, je nutné trvalé prerušenie liečby cetuximabom.

Poruchy elektrolytovej rovnováhy

Často sa vyskytuje postupné znižovanie hladiny sérového horčíka, čo môže spôsobiť závažnú hypomagneziémiu. Hypomagneziémia je reverzibilná po ukončení liečby cetuximabom. Okrem toho sa môže vyvinúť aj hypokaliémia ako dôsledok hnačky. Môže sa tiež vyvinúť hypokalciémia; hlavne v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny môže byť frekvencia výskytu závažnej hypokalciémie zvýšená.

Stanovenie hladín sérových elektrolytov sa odporúča pred začiatkom liečby cetuximabom a pravidelne počas liečby. Podľa potreby sa odporúča doplnenie elektrolytov.

Neutropénia a súvisiace komplikácie spôsobené infekciou

U pacientov, ktorí dostávajú cetuximab v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, je zvýšené riziko výskytu závažnej neutropénie, ktorá môže viesť k následným komplikáciám spôsobeným infekciou, ako sú horúčkovitá neutropénia, zápal pľúc, alebo sepsa. Odporúča sa dôkladne sledovať týchto pacientov, a to hlavne pacientov, u ktorých sa vyskytnú kožné lézie, zápal sliznice alebo hnačka. Tieto príznaky môžu uľahčiť výskyt infekcií (pozi časť 4.8).

Kardiovaskulárne poruchy

Pri liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc, skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku a kolorektálneho karcinómu sa pozorovala zvýšená frekvencia závažných a občas smrteľných kardiovaskulárnych udalostí a úmrtí počas liečby. V niektorých štúdiách sa pozorovala súvislosť s vekom ≥ 65 rokov alebo výkonnostným stavom. Pri predpisovaní cetuximabu sa má zohľadniť kardiovaskulárny a výkonnostný stav pacientov a súbežné podávanie kardiotoxických látok, ako sú napríklad fluoropyrimidíny.

Poruchy oka

Pacientom, u ktorých sa vyvinuli znaky a príznaky svedčiace pre keratitídu, ako je akútny alebo zhoršený: očný zápal, lakrimácia, citlivosť na svetlo, rozmazané videnie, bolesť oka a/alebo červené oko, má byť odporúčané okamžité vyšetrenie oftalmológom.

V prípade potvrdenia diagnózy ulceróznej keratitídy je potrebné prerušiť alebo ukončiť liečbu cetuximabom. Pri diagnostikovaní keratitídy je potrebné pozorne zvážiť prínosy a riziká spojené s pokračovaním liečby.

U pacientov, ktorí majú v anamnéze keratitídu, ulceróznu keratitídu alebo príliš suché oko, sa má cetuximab používať obozretne. Používanie kontaktných šošoviek je takisto rizikovým faktorom keratitídy a ulcerácie.

Pacienti s kolorektálnym karcinómom, ktorí majú nádory s mutovanými génmi RAS

Cetuximab sa nemá používať pri liečbe pacientov s kolorektálnym karcinómom, ktorých nádory majú mutácie génov RAS alebo u ktorých nie je známy stav mutácie génov RAS nádoru. Výsledky z klinických štúdií preukazujú negatívnu proporcionalitu medzi prínosmi a rizikami u nádorov s mutáciami génov RAS. U týchto pacientov sa pri podávaní ako doplnku k FOLFOX4 pozorovali najmä negatívne účinky na dobu prežívania bez progresie (PFS) a celkovú dobu prežívania (OS) (pozri časť 5.1).

Podobné zistenia boli hlásené aj pri podávaní cetuximabu ako doplnku ku XELOX v kombinácii s bevacizumabom (CAIRO2). V tejto štúdii však neboli preukázané žiadne pozitívne účinky na PFS a OS ani u pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu.

Osobitné skupiny pacientov

Cetuximab nebol skúšaný u pacientov vykazujúcich jeden alebo viaceré z nasledujúcich laboratórnych parametrov:

hemoglobín < 9 g/dl
počet leukocytov < 3 000/mm³
absolútny počet neutrofilov < 1 500/mm³
počet krvných doštičiek < 100 000/mm³

Nie sú dostatočné skúsenosti s používaním cetuximabu v kombinácii s rádioterapiou kolorektálneho karcinómu.

Doteraz sa klinické štúdie vykonávali iba u pacientov s miernou (CRCL ≥ 60 a < 90 ml/min) a stredne závažnou (CRCL ≥ 30 a < 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek, ako aj s miernou poruchou funkcie pečene podľa kritérií NCI-ODWG. Vplyv stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie pečene definovanej podľa kritérií NCI-ODWG na farmakokinetiku cetuximabu sa nehodnotil.

Farmakokinetika cetuximabu u pacientov so závažnou (CRCL ≥ 15 a < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek alebo konečným štádiom renálneho ochorenia sa nehodnotila. Pozri časť 5.2.

Pediatrická populácia

Účinnosť cetuximabu u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov nebola stanovená. Na základe hlásení zo štúdie fázy I neboli identifikované u pediatrických pacientov žiadne nové bezpečnostné signály.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

V kombinácii s chemoterapiou na báze platiny môže byť zvýšená frekvencia výskytu závažnej leukopénie alebo závažnej neutropénie. To môže viesť k vyššiemu výskytu komplikácií spôsobených infekciou, ako sú horúčkovitá neutropénia, zápal pľúc, alebo sepsa, v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny použitou samostatne (pozri časť 4.4).

V kombinácii s fluoropyrimidínmi môže byť zvýšená frekvencia ischémie srdca vrátane infarktu myokardu a kongestívneho zlyhania srdca, ako aj frekvencia syndrómu ruka-noha (palmárno-plantárnej erytrodyzestézie) v porovnaní s fluoropyrimidínmi.

V kombinácii s kapecitabínom a oxaliplatinou (XELOX) môže byť zvýšená frekvencia výskytu závažnej hnačky.

Oficiálna štúdia interakcií ukázala, že pri súčasnom podaní jednorazovej dávky irinotekanu

(350 mg/m² plochy povrchu tela) ostávajú charakteristické farmakokinetické vlastnosti cetuximabu nezmenené. Podobne ostáva nezmenená farmakokinetika irinotekanu pri súčasnom podaní cetuximabu.

Neuskutočnili sa žiadne iné oficiálne interakčné štúdie s cetuximabom u ľudí.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

EGFR sa podieľa na vývoji plodu. Obmedzené pozorovania u zvierat naznačujú možnosť prenosu cetuximabu cez placentu a bolo zistené, že iné protilátky typu IgG1 prechádzajú stenou placenty. Údaje získané u zvierat neodhalili žiadne známky teratogenity. Avšak v závislosti od dávky sa pozoroval zvýšený výskyt potratov (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje u tehotných či dojčiacich žien.

Dôrazne sa odporúča podávať Erbitux počas tehotenstva a ženám, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu len vtedy, ak potenciálny prínos liečby pre matku prevažuje nad rizikom pre plod.

Dojčenie

Odporúča sa, aby ženy počas liečby Erbituxom a 2 mesiace po poslednej dávke nedojčili, pretože nie je známe, či sa cetuximab vylučuje do materského mlieka.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve cetuximabu na fertilitu u ľudí. Vplyvy na samčiu a samičiu fertilitu sa nevyhodnocovali vo formálnych štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak sa u pacientov prejavia symptómy súvisiace s liečbou, ktoré ovplyvňujú ich schopnosť koncentrácie a reakcií, odporúča sa, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje pokým vplyv neustúpi.

Nežiaduce účinky

Hlavnými nežiaducimi účinkami cetuximabu sú kožné reakcie, ktoré sa vyskytujú u viac ako 80 %

pacientov, hypomagneziémia, ktorá sa vyskytuje u viac ako 10 % pacientov, a reakcie súvisiace

s infúziou, ktoré sa vyskytujú s miernymi až stredne závažnými príznakmi u viac ako 10 % pacientov a so závažnými príznakmi u viac ako 1 % pacientov.

Bezpečnosť cetuximabu v kombinácii s enkorafenibom (300 mg perorálne, jedenkrát denne) (dávkovaného podľa jeho Súhrnu charakteristických vlastností lieku) sa hodnotila u 216 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s mutáciou BRAF V600E na základe štúdie fázy III ARRAY-818-302. Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie (> 25 %) hlásené v tejto populácii boli: únava, nevoľnosť, hnačka, akneiformná dermatitída, bolesť brucha, artralgia/muskuloskeletálna bolesť, znížená chuť do jedla, vyrážka a vracanie.

Miera ukončenia liečby všetkými skúšanými liekmi z dôvodu akejkoľvek nežiaducej reakcie bola 1,9% u pacientov liečených cetuximabom v kombinácii s enkorafenibom.

Bezpečnosť cetuximabu v kombinácii s enkorafenibom (300 mg perorálne, jedenkrát denne)

a FOLFOX sa hodnotila u 259 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s mutáciou BRAF V600E na základe štúdie C4221015 – BREAKWATER (ďalej označovaná ako združená populácia EC+FOLFOX, t.j. všetci pacienti, ktorí dostali enkorafenib a cetuximab (EC)+FOLFOX v rôznych častiach štúdie). Najčastejšie nežiaduce liekové reakcie (> 25 %) hlásené v tejto populácii

boli: periférna neuropatia, neutropénia, nevoľnosť, únava, anémia, hnačka, vracanie, znížená chuť do jedla, vyrážka, trombocytopénia, bolesť brucha, krvácanie, artralgia/muskuloskeletálna bolesť, pyrexia, zápcha, zápal sliznice a infekcia.

Miera ukončenia liečby všetkými skúšanými liekmi z dôvodu akejkoľvek nežiaducej reakcie bola 3,5 % u pacientov liečených cetuximabom v kombinácii s enkorafenibom a FOLFOX.

Nasledujúce definície sa týkajú terminológie frekvencie výskytu nežiaducich účinkov, používanej

v texte nižšie:

Veľmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Frekvencia nie je známa (z dostupných údajov)

Tabuľka: Nežiaduce reakcie

	Cetuximab	Cetuximab v kombinácii s enkorafenibom(n = 216)	Cetuximab v kombinácii s enkorafeniboma FOLFOX (n = 259)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté			neutropénia, anémia, trombocytopénia,leukopénia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté		supraventrikulárnatachykardia^a	supraventrikulárnatachykardia^a
Poruchy oka
Časté	konjunktivitída
Menej časté	blefaritída, keratitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté		nevoľnosť, vracanie, zápcha,bolesť brucha, hnačka	nevoľnosť, hnačka, vracanie, bolesť brucha, zápcha,zápal sliznice
Časté	hnačka, nevoľnosť,vracanie
Menej časté		pankreatitída*	pankreatitída*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	mierne až stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.4), mukozitída,v niektorých prípadoch závažná, mukozitída môževiesť k epistaxe.	únava, pyrexia	únava, pyrexia
Časté	závažné reakcie súvisiace s infúziou, v niektorých prípadoch končiace smrťou (pozričasť 4.4),úvana
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté	zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (ASAT,ALAT, AP)
Poruchy imunitného systému
Časté		hypersenzitivita^b
Veľmi časté			hypersenzitivita^b

	Cetuximab	Cetuximab v kombinácii s enkorafenibom(n = 216)	Cetuximab v kombinácii s enkorafeniboma FOLFOX(n = 259)
Infekcie a nákazy
Veľmi časté			infekcie^c,
Časté			infekcia horných dýchacíchciest, sepsa
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté			zvýšená lipáza, znížená hmotnosť, zvýšená transamináza
Časté		zvýšený kreatinín v krvizvýšená transamináza	zvýšený kreatinín v krvi, zvýšená amyláza
Menej časté		zvýšená amyláza, zvýšená lipáza
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	hypomagneziémia (pozri časť 4.4).	znížená chuť do jedla	znížená chuť do jedla, hypokalémia, hypomagneziémia,hypoalbuminémia*
Časté	dehydratácia, hlavne sekundárna ako následok hnačky alebo mukozitídy, hypokalciémia (pozri časť 4.4), anorexia, ktorá môže viesť k zníženiuhmotnosti
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté		artralgia/muskuloskeletálna bolesť,myopatia/svalová porucha,bolesť v končatine,bolesť chrbta	artralgia/muskuloskeletálna bolesť,myopatia/svalováporucha^d, bolesť chrbta
Časté			bolesť v končatine*
Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Veľmi časté		melanocytový névus
Časté		kožný skvamocelulárny karcinóm^e,kožný papilóm,nový primárny melanóm	melanocytový névus, kožný papilóm*, bazocelulárny karcinóm, kožný skvamocelulárnykarcinóm^e
Menej časté		bazocelulárny karcinóm*	nový primárny melanóm*
Poruchy nervového systému
Veľmi časté		periférna neuropatiabolesť hlavy	periférna neuropatia^fdysgeúzia bolesť hlavy*
Časté	Bolesť hlavy	závrat* dysgeúzia	závrat*
Neznáme	aseptickámeningitída

	Cetuximab	Cetuximab v kombinácii s enkorafenibom(n = 216)	Cetuximab v kombinácii s enkorafeniboma FOLFOX(n = 259)
Psychiatrické poruchy
Veľmi časté		nespavosť	nespavosť*
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté		renálne zlyhanie*	renálne zlyhanie*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	pľúcna embólia, intersticiálne ochorenie pľúc, ktoré môže byťsmrteľné (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	kožné reakcie*	akneiformná dermatitída, vyrážka,suchá koža,pruritus	vyrážka, hyperpigmentácia kože, akneiformná dermatitída, suchá koža,alopécia, PPES,pruritus
Časté		hyperpigmentácia kože, PPES,hyperkeratóza*,alopécia, erytém^g	erytém, hyperkeratóza*, exfoliácia kože
Menej časté		exfoliácia kože^h
Veľmi zriedkavé	Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálnanekrolýza
Neznáme	superinfekciakožných lézií
Poruchy ciev
Menej časté	hlboká venózna trombóza
Veľmi časté		krvácanieⁱ	krvácanieⁱ

*združené termíny, ktoré zahŕňali viac ako jeden preferovaný termín

a zahŕňa okrem iného extrasystoly, supraventrikulárnu tachykardiu, predsieňovú tachykardiu a sínusovú tachykardiu

b zahŕňa okrem iného angioedém, anafylaktickú reakciu, liekovú hypersenzitivitu, hypersenzitivitu, hypersenzitívnu vaskulitídu a urtikáriu

c zahŕňa okrem iného infekciu močových ciest, gastroenteritídu, peritonitídu, celulitídu, abdominálnu infekciu, gastrointestinálnu infekciu, infekciu, infekciu dolných dýchacích ciest, vírusovú a bakteriálnu pneumóniu, vírusovú infekciu

d zahŕňa okrem iného myalgiu, svalovú slabosť, spazmus svalov, poranenie svalu, myopatiu, myozitídu

e zahŕňa keratoakantóm, skvamocelulárny karcinóm a skvamocelulárny karcinóm kože

f zahŕňa okrem iného dysestéziu vyvolanú chladom, dysestéziu, hyperestéziu, hypoestéziu, neuralgiu, periférnu neuropatiu, neurotoxicitu, parestéziu, periférnu senzorickú neuropatiu, polyneuropatiu

g zahŕňa erytém, generalizovaný erytém, plantárny erytém

h zahŕňa exfoliatívnu dermatitídu, exfoliáciu kože, exfoliatívnu vyrážku

i zahŕňa krvácanie v rôznych miestach vrátane, ale nie výlučne, cerebrálneho krvácania, intrakraniálneho krvácania, vaginálneho krvácania, silného menštruačného krvácania, intermenštruačného krvácania, hematochézie, epistaxy, hemoptýzy, hemotoraxu, gastrointestinálneho krvácania a hematúrie

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Kožné reakcie

Kožné reakcie sa môžu prejaviť u viac než 80 % pacientov a prejavujú sa hlavne ako vyrážky podobné akné a/alebo menej často ako svrbenie, suchá koža, šupinovité odlupovanie kože, hypertrichóza alebo poruchy nechtov (napríklad paronychia). Približne 15 % kožných reakcií je závažných vrátane ojedinelých prípadov nekrózy kože. Väčšina kožných reakcií sa vyvinie počas prvých troch týždňov liečby. Všeobecne ustúpia bez následkov počas doby nasledujúcej po prerušení liečby, ak sa dodržiavajú odporúčané úpravy dávkového režimu (pozri časť 4.4).

Superinfekcia kožných lézií

Kožné lézie vyvolané cetuximabom môžu predisponovať pacientov na superinfekcie (napríklad stafylokokom S. aureus), ktoré môžu viesť k následným komplikáciám, ako je napríklad celulitída, ruža alebo potenciálne aj so smrteľnými následkami, stafylokokový syndróm obarenej kože (Staphylococcal scalded skin syndrome), nekrotizujúca fasciitída alebo sepsa.

Kombinovaná liečba

Ak sa cetuximab používa v kombinácii s chemoterapeutikami, pozrite aj ich príslušné produktové informácie.

V kombinácii s chemoterapiou na báze platiny môže býť zvýšená frekvencia výskytu závažnej leukopénie alebo závažnej neutropénie. To môže viesť k vyššiemu výskytu komplikácií spôsobených infekciou, ako sú horúčkovitá neutropénia, zápal pľúc, alebo sepsa, v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny použitou samostatne (pozri časť 4.4).

V kombinácii s enkorafenibom a FOLFOX alebo enkorafenibom sa neidentifikovali žiadne nové nežiaduce reakcie okrem tých, ktoré sú už známe pri cetuximabe, enkorafenibe alebo FOLFOX. Nevyskytlo sa významné zvýšenie frekvencie ani závažnosti známych nežiaducich reakcií. Podrobné informácie nájdete v informácii o lieku pre enkorafenib a jednotlivé zložky FOLFOX.

V kombinácii s lokálnou rádioterapiou oblasti hlavy a krku sa vyskytovali ďalšie nežiaduce účinky typické pre rádioterapiu (ako napríklad zápal sliznice, radiačná dermatitída, dysfágia alebo leukopénia, väčšinou vo forme lymfocytopénie). V randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdii so

424 pacientmi bola miera výskytu závažnej akútnej radiačnej dermatitídy a zápalu sliznice ako aj oneskorených príhod súvisiacich s rádioterapiou mierne vyššia u pacientov liečených rádioterapiou v kombinácii s cetuximabom než u pacientov liečených rádioterapiou použitou samostatne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Doteraz existujú iba obmedzené skúsenosti s týždenne podávanými dávkami vyššími než 250 mg/ m² plochy povrchu tela alebo dávkami podávanými raz za dva týždne vyššími ako 500 mg/m² plochy povrchu tela. V klinických štúdiách s dávkami až do 700 mg/m² podávanými každé 2 týždne bol bezpečnostný profil v súlade s bezpečnostným profilom uvedeným v časti 4.8.

Farmakologické vlastnosti - Erbitux 20 ml/100 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FE01 Mechanizmus účinku

Cetuximab je chimérická monoklonálna IgG1 protilátka, ktorá je špecifická proti receptoru epidermálneho rastového faktora (EGFR).

Signalizujúce procesy EGFR sa podieľajú na kontrole prežitia buniek, postupe bunkového cyklu, angiogenéze, migrácii buniek a bunečnej invázii/metastáze.

Cetuximab sa viaže na EGFR s afinitou, ktorá je približne 5- až 10-násobne vyššia než afinita endogénnych ligandov. Cetuximab blokuje naviazanie endogénnych ligandov EGFR, čo vedie

k inhibícii funkcie receptora. Ďalej vyvoláva internalizáciu EGFR, čo môže viesť k regulácii EGFR smerom nadol (down-regulácii). Cetuximab taktiež nasmeruje cytotoxické efektorové bunky imunitného systému na nádorové bunky exprimujúce EGFR (protilátková bunkami sprostredkovaná cytotoxicita, ADCC).

Cetuximab sa neviaže na iné receptory patriace do skupiny HER.

Proteínový produkt protoonkogénu RAS (rat sarcoma, potkaní sarkóm) je centrálny prenášač down-

stream signálu EGFR. V nádoroch prispieva aktivácia onkogénu RAS prostredníctvom EGFR

k zvýšenej proliferácii, prežívaniu a produkcii pro-angiogénnych faktorov sprostredkovaných EGFR.

RAS je jednou z najčastejšie aktivovaných skupín onkogénov v ľudských karcinómoch. Mutácie génov RAS v niektorých ich aktívnych častiach (hot-spots) na exónoch 2, 3 a 4 spôsobujú konštitutívnu aktiváciu proteínov RAS nezávislú od signálu EGFR.

Farmakodynamické účinky

V kvantitatívnych rozboroch in vitro ako aj in vivo cetuximab inhibuje proliferáciu a vyvoláva apoptózu ľudských nádorových buniek exprimujúcich EGFR. In vitro cetuximab inhibuje produkciu angiogénnych faktorov nádorovými bunkami a blokuje migráciu endotelových buniek. In vivo cetuximab inhibuje expresiu angiogénnych faktorov nádorovými bunkami a spôsobuje zníženie neo-vaskularizácie a metastázovanie.

V prípade CRC s mutáciou génu BRAF bola ako mechanizmus rezistencie voči inhibítorom BRAF identifikovaná indukcia aktivácie signálnej dráhy MAPK sprostredkovanej EGFR. Pre kombinácie inhibítora BRAF a látok cielených voči EGFR sa v neklinických modeloch preukázalo zlepšenie protinádorovej účinnosti.

Imunogenicita

Tvorba ľudských anti-chimérických protilátok (HACA) je skupinovým účinkom monoklonálnych chimérických protilátok. Súčasné údaje o tvorbe HACA sú obmedzené. Merateľné titre HACA boli zaznamenané u 3,4 % študovaných pacientov s rozpätím výskytu od 0 % do 9,6 % v štúdiách cielenej indikácie. Doteraz nie sú k dispozícii žiadne presvedčivé dôkazy o neutralizujúcom účinku HACA na cetuximab. Výskyt HACA nekoreloval s výskytom hypersenzitívnych reakcií ani so žiadnym iným nežiaducim účinkom cetuximabu.

Kolorektálny karcinóm

Metastatický kolorektálny karcinómom s divokým typom génu RAS

Pre imunohistochemické zisťovanie expresie EGFR v nádorovom materiále sa použil diagnostický kvantitatívny rozbor (EGFR pharmDx). Nádor bol považovaný za exprimujúci EGRF, ak bola identifikovaná jedna zafarbená bunka. Približne 75 % pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli v rámci klinických štúdií vyšetrení, malo nádor s expresiou EGFR, a preto sa považovali za vhodných kandidátov na liečbu cetuximabom. Účinnosť a bezpečnosť cetuximabu nebola dokumentovaná u pacientov s nádormi, v ktorých nebol zistený EGFR.

Údaje zo štúdií ukazujú, že u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a aktivujúcimi mutáciami génov RAS je vysoko nepravdepodobné, že budú mať prínos z liečby cetuximabom alebo kombináciou cetuximabu a chemoterapie a po pridaní k FOLFOX4 bol preukázaný významný negatívny účinok na dobu prežívania bez progresie (PFS).

Cetuximab sa skúmal v 5 randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a niekoľkých podporných štúdiách ako samostatne podávaná látka alebo v kombinácii s chemoterapiou. V týchto 5 randomizovaných štúdiách sa skúmalo spolu 3734 pacientov s metastatickým kolorektálnym

karcinómom, u ktorých bola detekovateľná expresia EGFR a ktorí mali výkonnostný stav ECOG ≤ 2. Väčšina zúčastnených pacientov mala výkonnostný stav ECOG ≤ 1. Vo všetkých štúdiách sa cetuximab podával podľa popisu v časti 4.2.

Stav exónu 2 génu KRAS bol uznaný za prediktívny faktor pre liečbu cetuximabom

v 4 randomizovaných kontrolovaných štúdiách (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006

a CA225025). Informácie o mutačnom stave génu KRAS boli k dispozícii pre 2072 pacientov. Pre štúdie EMR 62 202-013 a EMR 62 202-047 boli vykonané ďalšie post-hoc analýzy, kde sa zistili aj mutácie génov RAS (NRAS a KRAS) iné než na exóne 2 génu KRAS. Post-hoc analýzu nebolo možné urobiť iba v štúdii EMR 62 202-007.

Cetuximab bol okrem toho skúmaný v kombinácii s chemoterapiou v randomizovanej kontrolovanej klinickej štúdii fázy III iniciovanej skúšajúcim lekárom (COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy; kontinuálna chemoterapia s cetuximabom alebo prerušovaná chemoterapia). V tejto štúdii nebola expresia EGFR kritériom pre zaradenie do štúdie. Vzorky nádorov získané od približne 81 % pacientov sa retrospektívne analyzovali na expresiu génu KRAS.

FIRE-3, klinická štúdia fázy III zadaná skúšajúcim, porovnávala prvolíniovú liečbu pomocou FOLFIRI v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom u pacientov s mCRC s exónom 2 génu KRAS divokého typu. Vyhodnocovali sa ďalšie post-hoc analýzy mutácií génov RAS iných než na exóne 2 génu KRAS.

Cetuximab v kombinácii s chemoterapiou

EMR 62 202-013: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zatiaľ nebolo liečené metastatické ochorenie, sa porovnávala kombinácia cetuximabu a irinotekanu spolu s infúzne podávaným 5-fluórouracilom/kyselinou folinovou (FOLFIRI) (599 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou samostatne

(599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v populácii pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 63 %. Na vyhodnotenie stavu génov RAS sa zisťovali zo všetkých hodnotiteľných vzoriek nádorov v rámci populácie s exónom 2 génu KRAS divokého typu (65 %) iné mutácie než tie na exóne 2 génu KRAS. Populácia s mutáciami génov RAS pozostáva z pacientov so známymi mutáciami na exóne

2 génu KRAS, ako aj s ďalšími identifikovanými mutáciami génov RAS.

Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Populácia s génom RAS divokého typu			Populácia s mutovaným génomRAS
Štatistická premenná	Cetuximab aFOLFIRI	FOLFIRI	Cetuximab aFOLFIRI	FOLFIRI
	(N=178)	(N=189)	(N=246)	(N=214)
OS
mesiace, medián	28,4	20,2	16,4	17,7
(95 % CI)	(24,7; 31,6)	(17,0; 24,5)	(14,9; 18,4)	(15,4; 19,6)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,69 (0,54; 0,88)		1,05 (0,86; 1,28)
Hodnota p	0,0024		0,6355
PFS
mesiace, medián	11,4	8,4	7,4	7,5
(95 % CI)	(10,0; 14,6)	(7,4; 9,4)	(6,4; 8,0)	(7,2; 8,5)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,56 (0,41; 0,76)		1,10 (0,85; 1,42)
Hodnota p	0,0002		0,4696
ORR
%	66,3	38,6	31,7	36,0
(95 % CI)	(58,8; 73,2)	(31,7; 46,0)	(25,9; 37,9)	(29,6; 42,8)
Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
Hodnota p	<0,0001		0,3970

CI = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekan spolu s infúzne podávanými 5-FU/FA, ORR = miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie

EMR 62 202-047: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zatiaľ nebolo liečené metastatické ochorenie, sa porovnávala kombinácia cetuximabu a oxaliplatiny spolu s kontinuálne infúzne podávaným 5-fluórouracilom/kyselinou folinovou (FOLFOX4) (169 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou samostatne (168 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v populácii pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 57 %. Na vyhodnotenie stavu génov RAS sa zisťovali zo všetkých hodnotiteľných vzoriek nádorov

v rámci populácie s exónom 2 génu KRAS divokého typu iné mutácie než tie na exóne 2 génu KRAS. Populácia s mutáciami génov RAS pozostáva z pacientov so známymi mutáciami na exóne 2 génu KRAS, ako aj s ďalšími identifikovanými mutáciami génov RAS.

Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Populácia s génom RAS divokého typu			Populácia s mutovaným génomRAS
Štatistická premenná	Cetuximab a FOLFOX4	FOLFOX4	Cetuximab a FOLFOX4	FOLFOX4
	(N=38)	(N=49)	(N=92)	(N=75)
OS
mesiace, medián	19,8	17,8	13,5	17,8
(95 % CI)	(16,6; 25,4)	(13,8; 23,9)	(12,1; 17,7)	(15,9; 23,6)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,94 (0,56; 1,56)		1,29 (0,91; 1,84)
Hodnota p	0,8002		0,1573
PFS
mesiace, medián	12,0	5,8	5,6	7,8
(95 % CI)	(5,8; NO)	(4,7; 7,9)	(4,4; 7,5)	(6,7; 9,3)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,53 (0,27; 1,04)		1,54 (1,04; 2,29)
Hodnota p	0,0615		0,0309
ORR
%	57,9	28,6	37,0	50,7
(95 % CI)	(40,8; 73,7)	(16,6; 43,3)	(27,1; 47,7)	(38,9; 62,4)
Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	3,3302 (1,375; 8,172)		0,580 (0,311; 1,080)
Hodnota p	0,0084		0,0865

CI = interval spoľahlivosti, FOLFOX4 = oxaliplatina spolu s kontinuálne infúzne podávanými 5-FU/FA, ORR = miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie, NO = nemožno odhadnúť

Pozoroval sa najmä negatívny účinok pridania cetuximabu u populácie s mutovanými génmi RAS.

COIN: Toto bola otvorená randomizovaná štúdia s 2445 pacientmi v 3 skupinách

s neoperovateľným metastatickým alebo lokoregionálnym kolorektálnym karcinómom,

u ktorých zatiaľ nebolo liečené metastatické ochorenie. V štúdii sa porovnávala oxaliplatina spolu s fluoropyrimidínmi (infúzne podávaný 5-fluórouracil/kyselina folinová [OxMdG] alebo kapecitabín [XELOX]) v kombinácii s cetuximabom s rovnakým režimom chemoterapie podávanej samostatne. Tretia experimentálna skupina používala prerušovaný režim s OxMdG alebo XELOX bez cetuximabu. Údaje pre režim s XELOX a tretiu experimentálnu skupinu nie sú uvedené.

Vzorky nádorov získané od približne 81 % pacientov sa retrospektívne analyzovali na expresiu génu KRAS, pričom 55 % z nich boli gény KRAS divokého typu. 362 z týchto pacientov dostávalo cetuximab a oxaliplatinu spolu s fluoropyrimidínmi (117 pacientov OxMdG

a 245 pacientov XELOX) a 367 pacientov dostávalo spolu s fluoropyrimidínmi len oxaliplatinu (127 pacientov OxMdG a 240 pacientov XELOX). V rámci populácie s mutovaným génom KRAS dostávalo 297 pacientov cetuximab a oxaliplatinu spolu s fluoropyrimidínmi

(101 pacientov OxMdG a 196 pacientov XELOX) a 268 pacientov dostávalo spolu

s fluoropyrimidínmi len oxaliplatinu (78 pacientov OxMdG a 190 pacientov XELOX).

Údaje o účinnosti režimu s OxMdG získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Populácia s génom KRAS divokého typu			Populácia s mutovaným génomKRAS
Štatistická premenná	Cetuximab a OxMdG	OxMdG	Cetuximab a OxMdG	OxMdG
	(N=117)	(N=127)	(N=101)	(N=78)
OS
mesiace, medián	16,3	18,2	13,1	14,6
(95 % CI)	(10,3; 32,2)	(9,8; 27,5)	(8,0; 23,9)	(9,5; 22,0)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,93 (0,72; 1,19)		0,99 (0,75; 1,30)
Hodnota p	0,617		0,931
PFS
mesiace, medián	9,0	9,2	6,8	8,5
(95 % CI)	(5,8; 15,5)	(5,8; 12,7)	(5,0; 10,7)	(3,4; 10,8)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,77 (0,59; 1,01)		1,05 (0,77; 1,41)
Hodnota p	0,056		0,78
Najlepšia celková miera odpovede
%	68	59	47	51
(95 % CI)	(58; 76)	(50; 68)	(37; 57)	(40; 63)
Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	1,44 (0,85; 2,43)		0,83 (0,46; 1,49)
Hodnota p	0,171		0,529

CI = interval spoľahlivosti, OxMdG = oxaliplatina spolu s infúzne podávanými 5-FU/FA, OS = celková doba

prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie

U pacientov, ktorým bola podávaná liečba cetuximabom v kombinácii s XELOX, sa nepodarilo preukázať v cieľových ukazovateľoch súvisiacich s časom žiadne trendy svedčiace o klinickom prínose.

V štúdii došlo k značným zníženiam dávok a odkladom podávania kapecitabínu alebo oxaliplatiny, hlavne v dôsledku vyššej frekvencie výskytu hnačky v skupine s cetuximabom. Okrem toho bola ďalšia liečba poskytnutá značne nižšiemu počtu pacientov liečených cetuximabom.

FIRE-3 (prvolíniová kombinácia cetuximabu s FOLFIRI): Skúšanie FIRE-3 malo formu multicentrickej, randomizovanej štúdie fázy III skúmajúcej priamym porovnaním 5-FU, kyselinu folinovú a irinotekan (FOLFIRI) v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom (mCRC) s exónom 2 génu KRAS divokého typu. Stav génov RAS bol hodnotiteľný vo vzorkách nádorov od 407 pacientov

s exónom 2 génu KRAS divokého typu, čo predstavuje 69 % z celkovej populácie pacientov s exónom 2 génu KRAS divokého typu (592 pacientov). Z nich malo 342 pacientov nádory s génmi RAS divokého typu, pričom mutácie génov RAS sa zistili u 65 pacientov. Populácia s mutovanými génmi RAS pozostávajúca z týchto 65 pacientov spolu so 113 pacientmi

s nádormi s mutáciami na exóne 2 génu KRAS liečenými pred zaradením do štúdie bola obmedzená na pacientov s mCRC s exónom 2 génu KRAS divokého typu.

Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Populácia s génom RAS divokého typu			Populácia s mutovaným génom RAS
Štatistická premenná	Cetuximab a FOLFIRI	Bevacizumab a FOLFIRI	Cetuximab a FOLFIRI	Bevacizumab a FOLFIRI
	(N=171)	(N=171)	(N=92)	(N=86)
OS
mesiace, medián	33,1	25,6	20,3	20,6
(95 % CI)	(24,5; 39,4)	(22,7; 28,6)	(16,4; 23,4)	(17,0; 26,7)
Rizikový pomer (95 %CI)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
Hodnota p	0,011		0,60
PFS
mesiace, medián	10,4	10,2	7,5	10,1
(95 % CI)	(9,5; 12,2)	(9,3; 11,5)	(6,1; 9,0)	(8,9; 12,2)
Rizikový pomer (95 %CI)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,96; 1,78)
Hodnota p	0,54		0,085
ORR
%	65,5	59,6	38,0	51,2
(95 % CI)	(57,9; 72,6)	(51,9; 67,1)	(28,1; 48,8)	(40,1; 62,1)
Miera pravdepodobnosti (95 % CI)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
Hodnota p	0,32		0,097

PFS = doba prežívania bez progresie

V populácii s génom KRAS divokého typu v štúdii CALGB/SWOG 80405 (n = 1137) sa nepreukázala lepšia účinnosť liečby cetuximabom s chemoterapiou oproti liečbe bevacizumabom s chemoterapiou.

CA225006: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí dostávali počiatočnú kombinovanú liečbu metastatického ochorenia vo forme oxaliplatiny spolu s fluoropyrimidínom, sa porovnávala kombinácia cetuximabu

a irinotekanu (648 pacientov) s irinotekanom podávaným samostatne (650 pacientov). Po progresii ochorenia sa u 50 % pacientov zo skupiny, ktorej bol podávaný irinotekan samostatne, začala liečba látkami cielenými proti EGFR.

V celkovej populácii boli bez ohľadu na stav génu KRAS u cetuximabu podávaneho spolu s irinotekanom (648 pacientov) v porovnaní so samostatne podávaným irinotekanom

(650 pacientov) zaznamenané tieto výsledky: medián celkovej doby prežívania (OS) 10,71 mesiacov verzus 9,99 mesiaca (HR 0,98), medián doby prežívania bez progresie (PFSP) 4,0 mesiaca verzus 2,6 mesiaca (HR 0,69) a miera objektívnej odpovede (ORR) 16,4 % verzus 4,2 %.

Pokiaľ ide o stav génu KRAS, vzorky nádorov boli získané len od 23 % pacientov (300 z 1298). V populácii, u ktorej sa vyhodnocoval gén KRAS, malo 64 % pacientov (192) nádory s génom KRAS divokého typu a 108 pacientov mutácie génu KRAS. Na základe týchto údajov a keďže nebol prevedený žiaden nezávislý posudok zobrazovacích údajov, sa považujú výsledky týkajúce sa stavu mutácie za neinterpretovateľné.
EMR 62 202-007: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom po zlyhaní liečby metastatického ochorenia na základe irinotekanu ako poslednej liečby pred zaradením do štúdie sa porovnávala kombinácia cetuximabu a irinotekanu

(218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

Kombinácia cetuximabu s irinotekanom v porovnaní so samostatným podávaním cetuximabu znížila celkové riziko progresie ochorenia o 46 % a výrazne zvýšila mieru objektívnej odpovede. V randomizovanej štúdii zlepšenie celkovej doby prežívania nedosiahlo štatistický význam, avšak v následnej liečbe po progresii ochorenia takmer 50 % pacientov v liečebnej skupine so samostatne podávaným cetuximabom dostávalo kombináciu cetuximabu

a irinotekanu, čo mohlo ovplyvniť výsledky celkovej doby prežívania.

Cetuximab ako samostatná látka

CA225025: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým absolvovali liečbu metastatického ochorenia na základe oxaliplatiny, irinotekanu a fluoropyrimidínu, porovnávala pridanie cetuximabu ako samostatnej látky pre najlepšiu podpornú liečbu (BSC - best supportive care) (287 pacientov) s najlepšou podpornou liečbou (285 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v populácii pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 58 %.

Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Populácia s génom KRAS divokého typu			Populácia s mutovaným génomKRAS
Štatistická premenná	Cetuximab aBSC	BSC	Cetuximab a BSC	BSC
	(N=117)	(N=113)	(N=81)	(N=83)
OS
mesiace, medián	9,5	4,8	4,5	4,6
(95% CI)	(7,7; 10,3)	(4,2; 5,5)	(3,8; 5,6)	(3,6; 5,5)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,552 (0,408; 0,748)		0,990 (0,705; 1,389)
Hodnota p	<0,0001		0,9522
PFS
mesiace, medián	3,7	1,9	1,8	1,8
(95% CI)	(3,1; 5,1)	(1,8; 2,0)	(1,7; 1,8)	(1,7; 1,8)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,401 (0,299; 0,536)		1,002 (0,732; 1,371)
Hodnota p	<0,0001		0,9895
ORR
%	12,8	0	1,2	0
(95% CI)	(7,4; 20,3)	(-)	(0,0; 6,7)	(-)
Hodnota p	<0,001		0,314

BSC (best supportive care) = najlepšiu podpornú liečbu, CI = interval spoľahlivosti, ORR = miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celková doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie

Metastatický kolorektálny karcinóms mutáciou BRAF V600E

Cetuximab v kombinácii s enkorafenibom - štúdia ARRAY-818-302 (BEACON)

Cetuximab v kombinácii s enkorafenibom sa hodnotil v randomizovanom, otvorenom, multicentrickom skúšaní kontrolovanom aktívnou látkou (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Do štúdie boli zaradení pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom s mutáciou BRAF V600E, u ktorých došlo k progresii po 1 alebo 2 predchádzajúcich liečebných režimoch. Zaradení pacienti boli vhodní na liečbu cetuximabom podľa lokálne schváleného použitia vzhľadom na stav mutácie génu RAS nádoru. Predchádzajúce použitie inhibítorov RAF, inhibítorov MEK alebo inhibítorov EGFR nebolo povolené. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), predchádzajúceho použitia irinotekanu a liekovej formy cetuximabu.

Celkovo bolo randomizovaných 665 pacientov (1:1:1) na liečbu cetuximabom v kombinácii

s enkorafenibom 300 mg perorálne, jedenkrát denne (n = 220), alebo cetuximabom v kombinácii

s enkorafenibom 300 mg perorálne, jedenkrát denne a binimetinibom 45 mg perorálne, dvakrát denne (n = 224) alebo kontrolným liečivom (cetuximab s irinotekanom alebo cetuximab

s irinotekanom/5-fluorouracilom/kyselinou folínovou (FOLFIRI), n = 221). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Koncovými ukazovateľmi účinnosti boli celková doba prežívania (OS) a miera objektívnej odpovede (ORR) hodnotené zaslepenou nezávislou centrálnou hodnotiacou komisiou (Blinded Independent Central Review Committee, BIRC), porovnávané pre cetuximab v kombinácii s enkorafenibom

300 mg oproti kontrolnému liečivu. Ďalšie ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Medián veku pacientov bol 61 rokov (rozsah 26-91 rokov), 47 % bolo mužov a 83 % bolo belochov. U 51 % pacientov bol východiskový výkonnostný stav ECOG 0 a 51 % pacientov predtým dostávalo irinotekan. U 46,8 % pacientov boli vo východiskovom stave nádorom postihnuté najmenej 3 orgány.

Medián trvania expozície bol 3,2 mesiaca u pacientov liečených cetuximabom v kombinácii

s enkorafenibom 300 mg a 1,4 mesiaca u pacientov liečených cetuximabom/irinotekánom alebo cetuximabom/FOLFIRI (kontrolná skupina). U pacientov liečených kombináciou cetuximabu

a enkorafenibu 300 mg bol medián relatívnej intenzity dávky (Relative Dose Intensity, RDI) 98 % pre enkorafenib a 93,5 % pre cetuximab. V kontrolnej skupine bol medián RDI 85,4 % pre cetuximab, 75,7 % pre irinotekan a v podskupine pacientov, ktorí dostávali kyselinu folínovú a 5-FU, bol medián RDI 75,2 % a 75 %,v uvedenom poradí.

Pre cetuximab v kombinácii s enkorafenibom 300 mg sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS, ORR a PFS v porovnaní s kontrolnou skupinou. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke a na obrázkoch nižšie.

Štúdia ARRAY-818-302 BEACON CRC: údaje o účinnosti

	Cetuximab s enkorafenibom	Cetuximab s irinotekanom alebo cetuximab s FOLFIRI (kontrolnéliečivo)
Dátum ukončenia zberu údajov: 11. február 2019 (primárna analýza)
ORR (podľa BIRC)
Počet pacientov^e	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95 % CI)^f	(13,4; 29,0)	(0,2; 6,6)
Hodnota p^b,d,g	< 0,0001
PFS (podľa BIRC)
Počet pacientov^a	220	221
Počet udalostí (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Medián PFS,mesiace (95 % CI)	4,2 (3,7; 5,4)	1,5 (1,5; 1,7)
HR (95 % CI)^b,c	0,40 (0,30; 0,55)
Hodnota p^b,d	< 0,0001
Aktualizovaná analýza, dátum ukončenia zberu údajov: 15. august 2019
OS
Počet pacientov^a	220	221
Počet udalostí (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Medián, mesiace(95 % CI)	9,3 (8,0; 11,3)	5,9 (5,1; 7,1)
HR (95 % CI)^b	0,61 (0,48; 0,77)
(oproti kontrole)
Hodnota p^b,d,h	< 0,0001
Medián trvania	12,3	12,9
sledovania, mesiace
(95 % CI)	(11,1; 14,1)	(10,9; 14,6)

CI = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizika, ORR = miera objektívnej odpovede, OS = celková doba

prežívania

a Randomizovaná fáza 3, úplný súbor analýzy

b Stratifikované podľa výkonnostného stavu ECOG, zdroja cetuximabu a predchádzajúceho použitia

irinotekanu pri randomizácii

c Opakovaný CI odvodený použitím hraníc Lanovej-DeMetsovej aproximácie podľa O’Briena-Fleminga zodpovedajúcich pozorovanému podielu informácií pri priebežnej analýze

d 1-stranná

e U prvých 331 randomizovaných pacientov

f Clopperova-Pearsonova metóda

g Cochranov Mantelov-Haenszelov test

h Nominálna hodnota p

Štúdia ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplanova-Meierova krivka graf celkovéhoprežívania

(dátum ukončenia zberu údajov: 15. august 2019)August 2019)

Pravdepodobnosť prežívania (%)

Liečba CETUX+ENKO Kontrola

	CETUX+ENKO	Kontrola
Počet udalostí (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Medián (mesiace)	9,30	5,88
Stratifikovaný HR (95 % CI)	0,61 (0,48; 0,77)	Ref
Hodnota p log-rank testu (1-stranná)	< 0,0001	Ref

Čas (mesiace)

CETUX+ENKO

Kontrola

Cetuximab v kombinácii s enkorafenibom a FOLFOX – štúdia C4221015 (BREAKWATER)

Cetuximab v kombinácii s enkorafenibom a mFOLFOX6 sa hodnotil v randomizovanom, otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní kontrolovanom aktívnou látkou (BREAKWATER). Do štúdie boli zaradení pacienti s MSS/pMMR (s výnimkou pacientov s potvrdeným stavom dMMR alebo MSI-H, ktorí nemohli dostávať inhibítory imunitných kontrolných bodov), gén RAS divokého typu, predtým neliečený metastatický kolorektálny karcinómom s mutáciou BRAF V600E. Ďalšie kľúčové kritériá zahŕňali neprítomnosť predchádzajúcej systémovej liečby v metastatickom štádiu, žiadna predchádzajúca liečba selektívnym inhibítorom BRAF alebo inhibítorom EGFR, nádor bez vysokej mikrosatelitovej instability (microsatellite instability-high, MSI-H) alebo deficitu opravy chybného párovania báz (deficient mismatch repair, dMMR), pokiaľ pacient nie je vhodný na liečbu inhibítormi imunitných kontrolných bodov, nádor bez mutácie génu RAS alebo s neznámym stavom génu RAS

a výkonnostný stav podľa skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu ECOG (0 oproti 1) a regiónu (USA/Kanada oproti Európe oproti zvyšku sveta).

Zaradení pacienti s potvrdeným divokým typom génu RAS boli vhodní na liečbu cetuximabom

a mFOLFOX6. Predchádzajúce použitie inhibítorov BRAF alebo inhibítorov EGFR nebolo povolené. Randomizácia bola stratifikovaná podľa výkonnostného stavu skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a regiónu.

Pacienti boli na začiatku štúdie randomizovaní v pomere 1:1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín, a následne v pomere 1:1 po ukončení náboru do skupiny cetuximab + enkorafenib

(158 pacientov):

cetuximab 500 mg/m² i.v. infúzia každé 2 týždne v kombinácii s enkorafenibom 300 mg

perorálne, jedenkrát denne (skupina cetuximab+enkorafenib),
cetuximab 500 mg/m² i.v. infúzia každé 2 týždne v kombinácii s enkorafenibom 300 mg perorálne, jedenkrát denne a mFOLFOX6 každé 2 týždne (skupina cetuximab+enkorafenib+mFOLFOX6),
mFOLFOX6 (každé 2 týždne) alebo FOLFOXIRI (každé 2 týždne) alebo CAPOX (každé

3 týždne), každý s bevacizumabom alebo bez neho (podávaných podľa predpisových pokynov).

mFOLFOX6 pozostával z oxaliplatiny 85 mg/m², leukovorínu 400 mg/m², 5-FU 400 mg/m² podávaných i.v. bolusom, následne 5-FU 2 400 mg/m² podávaného nepretržitou i.v. infúziou počas 46-48 hodín. CAPOX pozostával z oxaliplatiny 130 mg/m² podávanej i.v infúziou a kapecitabínu

1 000 mg/m² perorálnych tabliet, dvakrát denne v 1.-14. deň. FOLFOXIRI pozostával z irinotekánu 165 mg/m², oxaliplatiny 85 mg/m², leukovorínu 400 mg/m² a 5-FU 2 400 alebo 3 200 mg/m² (podľa lokálnej štandardnej starostlivosti) podávaných i.v. infúziou počas 46-48 hodín.

Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity, odvolania súhlasu, straty pacienta zo sledovania alebo úmrtia. Nižšie sú uvedené iba výsledky schváleného režimu (cetuximab v kombinácii s enkorafenibom a mFOLFOX6).

Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS a ORR hodnotené BICR. Ďalšie ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a trvanie odpovede (DoR) hodnotené BICR. OS a PFS boli hodnotené

u všetkých randomizovaných pacientov. ORR a DoR boli hodnotené v podskupine prvých 110 randomizovaných pacientov v každej skupine.

Celkovo bolo do skupiny cetuximab+enkorafenib+mFOLFOX6 randomizovaných 236 pacientov a do kontrolnej skupiny 243 pacientov. Medián veku týchto pacientov bol 61 rokov, 50 % bolo žien, 60 % bolo belochov, 37 % Ázijcov, 0,4 % bolo viacrasového pôvodu, 0,2 % bolo černochov alebo Afroameričanov a u 2,5 % nebol údaj uvedený. 12 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu, 81 % nebolo hispánskeho/latinskoamerického pôvodu a u 7 % nebol údaj uvedený. U 54 % pacientov bol východiskový výkonnostný stav ECOG 0.

Pre cetuximab v kombinácii s enkorafenibom a mFOLFOX6 sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS, ORR a OS v porovnaní s aktívnym komparátorom. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke a na obrázkoch nižšie.

Štúdia C4221015: Výsledky účinnosti

	Cetuximab s enkorafenibom a mFOLFOX6	mFOLFOX6, FOLFOXIRI aleboCAPOX, každý s bevacizumabom alebo bez neho (kontrola)
Dátum ukončenia zberu údajov: 22. december 2023 (primárna analýza ORR)
ORR (podľa BIRC)
Počet pacientov^a	110	110
ORR n (%) (95 % CI)	67 (60,9)(51,6; 69,5)	44 (40,0)(31,3; 49,3)
Hodnota p^b,c,d	0,0008
Dátum ukončenia zberu údajov: 6. január 2025 (primárna analýza PFS)
PFS (per BIRC)
Počet pacientov^e	236	243
Počet udalostí (%)	122 (51,7)	132 (54,3)
Medián PFS, mesiace (95 % CI)	12,8 (11,2; 15,9)	7,1 (6,8; 8,5)
HR (95 % CI)^c,d,^f,^gHodnota p^d,e	0,53 (0,41; 0,68)< 0,0001
OS
Počet pacientov^e	236	243
Počet udalostí (%)	94 (39,8)	148 (60,9)
Medián OS, mesiace (95 % CI)	30,3 (21,7, NE)	15,1 (13,7; 17,7)
HR (95 % CI)^c,d,^f,^gHodnota p^d,e	0,49 (0,38; 0,63)< 0,0001
Medián trvaniasledovania, mesiace (95 % CI)	21,8 (20,4; 23,4)	22,2 (18,9; 23,5)

a ORR podskupina úplného súboru analýzy

b Hodnota p na základe Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho (CMH) testu

c Stratifikované podľa výkonnostného stavu ECOG pri randomizácii a geografického regiónu pri randomizácii

d 1-stranná

e Randomizovaná fáza 3, úplný súbor analýzy

f Rizikový pomer na základe Coxovho modelu proporcionálnych rizík; pri proporcionálnych rizikách, rizikový

pomer < 1 naznačuje zníženie miery rizika v prospech EC+mFOLFOX6 v porovnaní s kontrolnou skupinou

g Hodnota p z log-rank testu

BIRC = zaslepená nezávislá centrálna hodnotiaca komisia, CI = interval spoľahlivosti, CR = úplná odpoveď, HR

= pomer rizika, NE = neodhadnuteľné, ORR = miera objektívnej odpovede, OS = celkové prežívanie, PFS =

prežívanie bez progresie, PR = čiastočná odpoveď; SD = stabilné ochorenie

Štúdia C4221015: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (dátum ukončenia zberu údajov: 6. január 2025)

Pravdepodobnosť OS

Stratifikované:

HR (EC+mFOLFOX6 oproti kontrole) = 0,49, 95 % CI (0,375; 0,632), 1-stranná p = <0,0001

Celková doba prežívania (mesiace)

Počet s rizikom

EC+mFOLFOX6:

Kontrola:

EC+mFOLFOX6: (N = 236, Udalosti = 94, Medián = 30,3 mesiaca, 95 % CI (21,7; NE))

Kontrola: (N = 243, Udalosti = 148, Medián = 15,1 mesiaca, 95 % CI (13,7; 17,7))

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku

Imunohistochemické zisťovanie expresie EGFR nebolo prevedené, pretože viac ako 90 % pacientov so skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku má nádory exprimujúce EGFR.

Cetuximab v kombinácii s rádioterapiou pri lokálne pokročilom ochorení

EMR 62 202-006: V rámci tejto randomizovanej štúdie sa u pacientov s lokálne pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku porovnávala kombinácia cetuximabu

a rádioterapie (211 pacientov) so samostatne použitou rádioterapiou (213 pacientov). Cetuximab sa začal podávať jeden týždeň pred začatím rádioterapie a podával sa v dávkach uvedených

v časti 4.2 až do skončenia rádioterapie.

Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Štatistická premenná	Rádioterapia a cetuximab		Samostatne použitá rádioterapia
		(N=211)	(N=213)
Lokoregionálna kontrola
mesiace, medián (95 % CI)	24,4	(15,7; 45,1)	14,9	(11,8; 19,9)
Rizikový pomer (95 % CI)		0,68 (0,52; 0,89)
Hodnota p		0,005
OS
mesiace, medián (95 % CI)	49,0	(32,8; 69,5+)	29,3	(20,6; 41,4)
Rizikový pomer (95 % CIS)		0,73 (0,56; 0,95)
Hodnota p		0,018
medián sledovania, mesiace		60,0	60,1
1-ročná miera OS, % (95 % CI)	77,6 (71,4; 82,7)		73,8 (67,3; 79,2)
2-ročná miera OS, % (95 % CI)	62,2 (55,2; 68,4)		55,2 (48,2; 61,7)
3-ročná miera OS, % (95 % CIS)	54,7 (47,7; 61,2)		45,2 (38,3; 51,9)
5-ročná miera OSP, % (95 % CI)	45,6 (38,5; 52,4)		36,4 (29,7; 43,1)

CI = interval spoľahlivosti, OS = celková doba prežívania, „+“ označuje, že po ukončení nebol dosiahnutý horný

limit

U pacientov s dobrou prognózou stanovenou štádiom nádoru, výkonnostným stavom podľa Karnofského (KPS) a vekom bol prínos liečby dôraznejší, keď bol k rádioterapii pridaný cetuximab. U pacientov vo veku 65 rokov a starších s KPS ≤ 80 nebol preukázaný žiaden klinický prínos liečby.

Použitie cetuximabu v kombinácii s chemo-rádioterapiou nebolo doteraz dostatočne skúmané. Doteraz preto nebol stanovený pomer prínosu/rizika pre túto kombináciu.

Cetuximab v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny pri opakovanom a/alebo metastatickom ochorení

EMR 62 202-002: V rámci tejto randomizovanej štúdie sa u pacientov s opakovaným a/alebo metastatickým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku, ktorí zatiaľ neboli na toto ochorenie liečení chemoterapiou, porovnávala kombinácia cetuximabu a cisplatiny alebo karboplatiny s infúzne podávaným 5-fluóruracilom (222 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou samostatne (220 pacientov). Liečba v skupine s cetuximabom sa skladala

z maximálne 6 cyklov chemoterapie na báze platiny v kombinácii s cetuximabom, po ktorých nasledoval cetuximab ako udržiavacia liečba až do progresie ochorenia.

Údaje o účinnosti získané v rámci tejto štúdie sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Štatistická premenná	Cetuximab a CTX	CTX
	(N=222)	(N=220)
OS
mesiace, medián (95 % CI)	10,1 (8,6; 11,2)	7,4 (6,4; 8,3)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,797 (0,644; 0,986)
Hodnota p	0,0362
PFS
mesiace, medián (95 % CI)	5,6 (5,0; 6,0)	3,3 (2,9; 4,3)
Rizikový pomer (95 % CI)	0,538 (0,431; 0,672)
Hodnota p	< 0,0001
ORR
% (95 % CI)	35,6 (29,3; 42,3)	19,5 (14,5; 25,4)
Hodnota p	0,0001

CI = interval spoľahlivosti, CTX = chemoterapia na báze platiny, ORR = miera objektívnej odpovede, OS = celková

doba prežívania, PFS = doba prežívania bez progresie

U pacientov s dobrou prognózou stanovenou štádiom nádoru, výkonnostným stavom podľa Karnofského (KPS) a vekom bol prínos liečby dôraznejší, keď bol k chemoterapii na báze platiny pridaný cetuximab. Na rozdiel od doby prežívania bez progresie nebol ohľadne celkovej doby prežívania preukázaný žiaden prínos liečby u pacientov vo veku 65 rokov a starších s KPS

≤80.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s cetuximabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikácie adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka a karcinómu orofaryngálneho, laryngálneho alebo nosného epitelu (okrem nazofaryngálneho karcinómu alebo lymfoepiteliómu, informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetika cetuximabu bola študovaná pri podávaní cetuximabu v rámci monoterapie alebo v kombinácii so sprievodnou chemoterapiou alebo rádioterapiou v rámci klinických štúdií.

Intravenózne infúzie cetuximabu vykazovali farmakokinetiku závislú od dávky pri týždenných dávkach od 5 do 500 mg/m² plochy povrchu tela.

Keď sa cetuximab podával v počiatočnej dávke 400 mg/m² plochy povrchu tela, priemerný objem distribúcie bol približne ekvivalentný cievnemu priestoru (2,9 l/m² s rozsahom od 1,5 do 6,2 l/m²). Priemerná hodnota Cmax (± štandardná odchýlka) bola 185±55 mikrogramov na ml. Priemerný klírens bol 0,022 l/h na m² plochy povrchu tela. Cetuximab má dlhý biologický polčas eliminácie s hodnotami od 70 do 100 hodín.

Keď sa cetuximab podával v týždennom dávkovacom režime (400 mg/m² úvodná dávka, po ktorej nasledovala týždenná dávka 250 mg/m²), dosiahli sérové koncentrácie cetuximabu stabilné hodnoty po troch týždňoch monoterapie cetuximabom. Priemerné najvyššie koncentrácie cetuximabu boli

155,8 mikrogramov na ml v 3. týždni a 151,6 mikrogramov na ml v 8. týždni, zatiaľ čo zodpovedajúce priemerné najnižšie koncentrácie boli 41,3 a 55,4 mikrogramov na ml, v uvedenom poradí. V štúdii zameranej na cetuximab podávaný v kombinácii s irinotekanom bola priemerná minimálna hladina cetuximabu 50,0 mikrogramov na ml v 12. týždni a 49,4 mikrogramov na ml v 36. týždni.

Keď sa cetuximab podával v dvojtýždennom dávkovacom režime (500 mg/m² každé dva týždne), dosiahli sérové koncentrácie stabilné hodnoty po piatich týždňoch monoterapie cetuximabom.

Priemerná najvyššia koncentrácia cetuximabu bola 297 mikrogramov na ml v 5. týždni, zatiaľ čo zodpovedajúca priemerná najnižšia koncentrácia bola 31,0 mikrogramov na ml.

Boli popísané rôzne procesy podieľajúce sa na metabolizme protilátok. Vo všetkých týchto procesoch dochádza k biodegradácii protilátky na menšie molekuly, t.j. malé peptidy alebo aminokyseliny.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že vplyv rasy, veku, pohlavia ani stavu obličiek alebo pečene na farmakokinetické charakteristiky cetuximabu nebol významný. Pozoroval sa vzťah medzi pohlavím a expozíciou lieku, s vyššou expozíciou u žien. Nepovažovalo sa to však za klinicky významné.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemala mierna (CRCL ≥ 60 a < 90 ml/min)

a stredne závažná (CRCL ≥ 30 a < 60 ml/min) porucha funkcie obličiek žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku cetuximabu v porovnaní s osobami s normálnou (CRCL ≥ 90 ml/min) funkciou obličiek. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky. Farmakokinetika cetuximabu u pacientov so závažnou (CRCL ≥ 15 a < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek alebo konečným štádiom renálneho ochorenia sa nehodnotila.

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemala mierna porucha funkcie pečene definovaná NCI-ODWG žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku cetuximabu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky. Vplyv stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie pečene definovanej podľa kritérií NCI-ODWG na farmakokinetiku cetuximabu sa nehodnotil.

Pediatrická populácia

V štúdii fázy I u pediatrických pacientov (1 - 18 rokov) s refraktérnymi solidnými tumormi sa cetuximab podával v kombinácii s irinotekanom. Farmakokinetické výsledky boli porovnateľné s výsledkami u dospelých.

Farmaceutické informácie - Erbitux 20 ml/100 mg

Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný Glycín Polysorbát 80

Monohydrát kyseliny citrónovej Hydroxid sodný

Voda na injekciu

Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Čas použiteľnosti

4 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita Erbituxu 5 mg/ml pri používaní bola preukázaná pre 48 hodín pri 25°C, ak sa roztok pripraví podľa popisu v časti 6.6.

Erbitux neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné látky alebo baktériostatické látky.

Z mikrobiologického hľadiska by liek mal byť použitý okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uskladnenia a podmienky skladovania zodpovedá používateľ. Za normálnych okolností by to nemalo byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C pokiaľ otvorenie nebolo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po otvorení lieku, pozri časť 6.3.

Druh obalu a obsah balenia

20 ml alebo 100 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (halobutylová guma) a tesnením (hliník/polypropylén).

1 balenie je 1 injekčná liekovka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti injekčných liekoviek.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

a iné zaobchádzanie s liekom

Erbitux môže byť podávaný pomocou infúzie samospádom, infúznej pumpy alebo injekčnej pumpy. Pre infúziu sa musí použiť samostatná infúzna súprava, ktorá musí byť po skončení infúzie prečistená sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Erbitux 5 mg/ml je kompatibilný

s vakmi z polyetylénu (PE), etylvinylacetátu (EVA) alebo polyvinylchloridu (PVC),
s infúznymi súpravami z polyetylénu (PE), polyuretánu (PUR), etylvinylacetátu (EVA), polyolefínového termoplastu (TP) alebo polyvinylchloridu (PVC),
s polypropylénovými (PP) injekčnými striekačkami pre injekčnú pumpu.

Pozornosť sa musí venovať zabezpečeniu aseptickej manipulácie počas prípravy roztoku. Erbitux 5 mg/ml musí byť pripravený nasledovným spôsobom:
Podávanie infúznou pumpou alebo infúziou samospádom (zriedený sterilným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %)): Vezmite infúzny vak príslušnej veľkosti so sterilným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Vypočítajte požadovaný objem Erbituxu. Príslušný objem roztoku chloridu sodného odoberte z infúzneho vaku použitím vhodnej sterilnej injekčnej striekačky a ihly. Vezmite vhodnú sterilnú injekčnú striekačku a nasaďte vhodnú ihlu. Natiahnite požadovaný objem Erbituxu z injekčnej liekovky. Preneste Erbitux do pripraveného infúzneho vaku. Opakujte tento proces, kým sa nedosiahne vypočítaný objem. Pripojte infúznu súpravu a pred začatím infúzie do nej naneste zriedený Erbitux. Na podávanie použite infúziu samospádom alebo infúznu pumpu. Nastavte a kontrolujte prietok, ako je vysvetlené v časti 4.2.
Podávanie infúznou pumpou alebo infúziou samospádom (v nezriedenom stave): Vypočítajte požadovaný objem Erbituxu. Vezmite vhodnú sterilnú injekčnú striekačku (minimálne 50 ml) a nasaďte vhodnú ihlu. Natiahnite požadovaný objem Erbituxu z injekčnej liekovky. Preneste

Erbitux do sterilnej vyprázdnenej nádoby alebo vaku. Opakujte tento postup, kým sa nedosiahne vypočítaný objem. Pripojte infúznu súpravu a pred začatím infúzie do nej naneste Erbitux.

Nastavte a kontrolujte prietok, ako je to vysvetlené v časti 4.2.
Podávanie injekčnou pumpou: Vypočítajte požadovaný objem Erbituxu. Vezmite vhodnú sterilnú injekčnú striekačku a nasaďte vhodnú ihlu. Natiahnite požadovaný objem Erbituxu

z injekčnej liekovky. Odstráňte ihlu a vložte injekčnú striekačku do injekčnej pumpy. Pripojte infúznu súpravu k injekčnej striekačke, nastavte a skontrolujte prietok, ako je vysvetlené

v časti 4.2 a začnite infúziu po počiatočnom nanesení Erbituxu alebo sterilného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) do súpravy. V prípade potreby opakujte tento proces, kým sa nedosiahne vypočítaný objem.