Substitučná liečba závislosti od opioidných liekov v rámci medicínskej, sociálnej a psychologickej terapie. Naloxónová zložka má odradiť od nevhodného intravenózneho zneužívania. Zubsolv je indikovaný pre dospelých a dospievajúcich vo veku od 15 rokov, ktorí súhlasili s liečbou závislosti.

Liečba musí prebiehať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s manažmentom závislosti/adikcie od opioidov.

Zubsolv nemožno nahradiť inými liekmi obsahujúcimi buprenorfín, pretože každý liek obsahujúci buprenorfín má inú biologickú dostupnosť. Preto rovnaká dávka v mg môže byť pri každom lieku iná. Keď sa už zistí pre pacienta primeraná dávka konkrétneho lieku obsahujúceho buprenorfín, tento liek sa nemá meniť za iný liek.

Ak sa u pacienta mení liek obsahujúci buprenorfín alebo buprenorfín a naloxón, môže byť nevyhnutná úprava dávkovania vzhľadom na potenciálne rozdiely v biologickej dostupnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Použitie násobkov troch nižších síl Zubsolvu ako náhrada za zloženie ľubovoľnej z troch vyšších síl (napríklad v prípadoch, keď sú liekové formy vo vyšších silách dočasne nedostupné) sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Opatrenia pred začatím liečby

Pred začatím liečby venujte pozornosť typu závislosti od opioidov (t. j. dlhodobo alebo krátkodobo pôsobiace opioidy), dobe od posledného užitia opioidu a stupňa závislosti od opioidov. Aby sa predišlo urýchleniu vzniku abstinenčných príznakov, indukcia buprenorfínom/naloxónom alebo buprenorfínom samostatne sa má začať vtedy, keď sú prítomné objektívne a jasné abstinenčné

príznaky (na základe skóre signalizujúceho mierny až stredný abstinenčný syndróm podľa schválenej klinickej stupnice závislosti od opioidov (Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS)).

• U pacientov závislých od heroínu alebo krátkodobo pôsobiacich opioidov sa prvá dávka buprenorfínu/naloxónu musí podať vtedy, keď sa objavia prejavy abstinenčného syndrómu, ale nie skôr ako 6 hodín po poslednom užití dávky opioidu.

• U pacientov užívajúcich metadón je potrebné pred začiatkom terapie buprenorfínom/naloxónom znížiť dávku metadónu na maximálne 30 mg/denne. Pri začatí podávania buprenorfínu/naloxónu treba vziať do úvahy dlhý biologický polčas metadónu. Prvá dávka buprenorfínu/naloxónu sa musí podať až vtedy, keď sa objavia prejavy abstinenčného syndrómu, ale nie skôr ako 24 hodín po poslednom užití dávky metadónu. Buprenorfín môže

vyvolať abstinenčné príznaky u pacientov závislých od metadónu.

Dávkovanie

Začatie liečby (indukcia)

Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov je dávka 1,4 mg/0,36 mg alebo 2,9 mg/0,71 mg Zubsolvu denne. V závislosti od individuálnej potreby pacienta možno v prvý deň podať ďalšiu tabletu Zubsolvu 1,4 mg/0,36 mg alebo 2,9 mg/0,71 mg.

V záujme zabezpečenia riadneho sublingválneho umiestnenia dávky sa pri začatí liečby odporúča každodenný dohľad nad dávkovaním a sledovanie reakcie pacienta na liečbu, čo umožní usmerniť efektívne titrovanie dávky podľa klinického účinku.

Stabilizácia dávky a udržiavacia liečba

Po indukcii liečby v prvý deň musí byť pacient rýchlo stabilizovaný na primeranej udržiavacej dávke vytitrovaním takej dávky, ktorá udrží pacienta na liečbe a potlačí abstinenčné príznaky po vysadení opioidu a riadi sa podľa opakovaných posúdení klinického a psychologického stavu pacienta.

Maximálna jednotlivá denná dávka nemá prekročiť 17,2 mg buprenorfínu (podávanú napr. ako 11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg alebo 3 x 5,7 mg).

V priebehu udržiavacej liečby môže byť nutné pacienta opakovane nastavovať na novú udržiavaciu dávku podľa meniacich sa potrieb pacienta.

Sila 0,7 mg/0,18 mg sa má používať na doladenie dávky u pacientov hlavne počas ukončovania liečby alebo pri problémoch so znášanlivosťou počas titrácie.

Ak je to možné, lekári by pri predpisovaní mali uprednostňovať režim jednej tablety jedenkrát denne, aby sa minimalizovalo riziko zneužitia.

Dávkovanie menej ako jedenkrát denne

Po uspokojivej stabilizácii sa frekvencia dávkovania Zubsolvu môže znížiť na podávanie každý druhý deň, pričom dávka je dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky. Napríklad pacient nastavený na dennú dávku 8 mg/2 mg môže dostávať 16 mg/4 mg každý druhý deň, bez podania dávky v zvyšných dňoch. U niektorých pacientov môže byť po uspokojivej stabilizácii frekvencia podávania znížená na 3-krát týždenne (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Dávka v pondelok a v stredu má byť dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky a piatková dávka má byť trojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky bez podania dávky v ostatných dňoch). Dávka podaná v

ktorýkoľvek deň však nemá prekročiť množstvo 17,2 mg buprenorfínu. Pre pacientov vyžadujúcich

titrovanú dennú dávku > 5,7 mg buprenorfínu/deň nemusí byť tento režim vhodný.

Medicínsky navodená abstinencia

Ak pacient súhlasí, po uspokojivej stabilizácii možno dávku postupne znížiť na nižšiu udržiavaciu dávku, v niektorých priaznivých prípadoch možno liečbu aj ukončiť. Dostupnosť sublingválnych tabliet v dávkach 2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titráciu k nižšiemu dávkovaniu. U pacientov, ktorých stav vyžaduje nižšiu dávku buprenorfínu, sa môžu použiť sublingválne tablety 0,4 mg.

Pacientov treba po medicínsky navodenej abstinencii monitorovať z dôvodu možnej recidívy.

Osobitné populácie

Starší pacienti

Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u starších pacientov vo veku nad 65 rokov neboli stanovené. Nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.

Porucha funkcie pečene

Keďže farmakokinetika buprenorfínu/naloxónu môže byť u pacientov s poruchou funkcie pečene

zmenená, u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúčajú nižšie

začiatočné dávky a opatrná titrácia dávky (pozri časť 5.2). Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný pacientom s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je nutná úprava dávky buprenorfínu/naloxónu. Opatrnosť

sa odporúča pri dávkovaní u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

< 30 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u detí vo veku do 15 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Lekári musia varovať pacientov, že sublingválna cesta je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podania tohto lieku (pozri časť 4.4). Tableta sa umiestni pod jazyk, kým sa úplne nerozpustí. Pacienti nesmú prehĺtať alebo konzumovať potraviny alebo nápoje, kým sa tableta úplne nerozpustí.

Zubsolv sa zvyčajne rozpadne do 40 sekúnd, pacient však môže pocítiť úplné rozpustenie tablety v ústach až po 5 – 10 minútach.

Ak je potrebné užiť viacero tabliet, môžu sa užiť všetky naraz alebo v dvoch rozdelených dávkach;

pričom druhá dávka sa užíva ihneď po rozpustení prvej dávky.

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažká respiračná nedostatočnosť. Ťažké poškodenie funkcie pečene.

Akútny alkoholizmus alebo delírium tremens.

Súbežné podávanie antagonistov opioidov (naltrexón, nalmefén) na liečbu závislosti od alkoholu alebo opioidov.

Nesprávne užívanie, zneužívanie a nevhodné užívanie

Buprenorfín môže byť nesprávne užívaný alebo zneužívaný podobne ako ostatné opioidy, legálne alebo nelegálne. Niektoré riziká nesprávneho užívania a zneužívania zahŕňajú predávkovanie, šírenie vírusových alebo lokalizovaných a systémových infekcií krvnou cestou, útlm dýchania a poškodenie pečene. Nesprávne užívanie buprenorfínu inou osobou ako určeným pacientom predstavuje ďalšie riziko nových narkomanov, ktorí užívajú buprenorfín ako primárny zneužívaný liek a môže k tomu

dôjsť, ak je liek distribuovaný na nezákonné použitie priamo určeným pacientom, alebo ak liek nie je chránený proti krádeži.

Liečba buprenorfínom/naloxónom v dávkach pod úrovňou optimálneho množstva môže viesť k

zneužitiu lieku pacientom a následnému predávkovaniu alebo ukončeniu liečby. Pacient, ktorý užíva

nižšie dávky buprenorfínu/naloxónu, môže naďalej reagovať na nekontrolované abstinenčné príznaky

samoliečbou opioidmi, alkoholom alebo inými sedatívami – hypnotikami, napríklad benzodiazepínmi.

S cieľom minimalizovať riziko nesprávneho použitia, zneužitia a nevhodného použitia by sa mali prijať vhodné opatrenia pri predpisovaní a výdaji buprenorfínu, napríklad nepredpisovať viacero náhradných balení na začiatku liečby a vykonávať kontroly pacienta s klinickým sledovaním podľa jeho potrieb.

Kombinácia buprenorfínu s naloxónom v Zubsolve má odradiť od nesprávneho užívania a zneužívania buprenorfínu. Predpokladá sa, že intravenózne alebo intranazálne zneužívanie Zubsolvu bude menej pravdepodobné ako samotného buprenorfínu, pretože naloxón v Zubsolve môže vyvolať abstinenčné príznaky u osôb závislých od heroínu, metadónu alebo iných opioidných agonistov.

Poruchy dýchania súvisiace so spánkom

Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom vrátane centrálneho spánkového

apnoe (CSA) a hypoxémie súvisiacej so spánkom. Užívanie opioidov zvyšuje riziko CSA v závislosti

na dávke. U pacientov s CSA zvážte zníženie celkovej dávky opioidov. Útlm dýchania

Je opísaných množstvo prípadov úmrtí v dôsledku útlmu dýchania, najmä pri podaní buprenorfínu v kombinácii s benzodiazepínmi (pozri časť 4.5), alebo ak sa buprenorfín nepoužíval tak, ako je predpísané. Úmrtia boli hlásené aj v súvislosti so súbežným užitím buprenorfínu s ďalším látkami s tlmiacim účinkom na CNS, ako je alkohol alebo iné opioidy.

Ak je buprenorfin podávaný osobám bez závislosti na opioidoch, ktoré nemajú vytvorenú toleranciu

na účinky opioidov, môže potenciálne dôjsť k fatálnemu útlmu dýchania.-

U pacientov s astmou alebo respiračnou nedostatočnosťou (napr. chronickou obštrukčnou chorobou pľúc, cor pulmonale, zníženou respiračnou rezervou, hypoxiou, hyperkapniou, už existujúcim útlmom dýchania alebo kyfoskoliózou [zakrivením chrbtice vedúcim k potenciálnej dýchavičnosti]) sa musí tento liek používať s opatrnosťou.

Buprenorfín/naloxón môže v prípade neúmyselného alebo úmyselného požitia spôsobiť vážny a potenciálne smrteľný útlm dýchania u detí a osôb bez závislosti. Pacienti musia byť upozornení, aby blister skladovali na bezpečnom mieste, nikdy ho neotvárali predčasne, uchovávali ho mimo dosahu detí a iných členov domácnosti a neužívali liek pred deťmi. V prípade neúmyselného požitia alebo podozrenia na požitie ihneď kontaktujte rýchlu lekársku pomoc.

Útlm centrálneho nervového systému (CNS)

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť ospalosť, zvlášť pri užívaní spolu s alkoholom alebo s liekmi s tlmiacim účinkom na CNS (ako sú benzodiazepíny, trankvilizéry, sedatíva a hypnotiká) (pozri časti 4.5 a 4.7).

Riziko pri súbežnom užití liekov so sedatívnym účinkom ako napr. benzodiazepínov alebo príbuzných

liekov

Súbežné použitie buprenorfínu/naloxónu a liekov so sedatívnym účinkom ako napr. benzodiazepínov alebo podobných liekov môže vyústiť do sedácie, respiračného útlmu, kómy a úmrtia. Kvôli týmto rizikám má byť súbežné predpisovanie s týmito sedatívnymi liekmi obmedzené na pacientov, ktorí

nemajú možnosť inej alternatívnej liečby. Pri rozhodnutí súbežne predpísať buprenorfín/naloxón a sedatívne lieky sa má využiť najnižšia účinná dávka sedatíva a čo najkratšia dĺžka liečby. U

pacientov sa majú dôsledne kontrolovať prejavy a príznaky respiračného útlmu a sedácie.

Vzhľadom na to sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovníkov, aby si tieto príznaky všímali (pozri časť 4.5).

Sérotonínový syndróm

Súbežné podávanie Zubsolv a iných sérotonergných liekov, ako sú inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, môže viesť k sérotonínovému syndrómu,

potenciálne život ohrozujúcemu stavu (pozri časť 4.5).

Ak je súbežná liečba inými sérotonergnými liekmi klinicky opodstatnená, odporúča sa pozorné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky.

Symptómy sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu, autonómnu nestabilitu,

neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne symptómy.

Ak existuje podozrenie na sérotonínový syndróm, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby v závislosti od závažnosti symptómov.

Závislosť

Buprenorfín je parciálny agonista μ (mí)-opioidného receptora a chronické podávanie vyvoláva

závislosť opioidného typu. Štúdie na zvieratách ako aj klinické skúsenosti preukázali, že buprenorfín

môže vyvolať závislosť, ale na nižšej úrovni ako úplný agonista, napr. morfín.

Náhle prerušenie liečby sa neodporúča, pretože následkom môže byť abstinenčný syndróm, ktorý

môže mať oneskorený nástup. Hepatitída a hepatické udalosti

V klinických štúdiách aj v správach o nežiaducich účinkoch po uvedení na trh boli u osôb závislých od opioidov hlásené prípady akútneho poškodenia pečene. Spektrum abnormalít siaha od prechodných asymptomatických zvýšení pečeňových transamináz až po prípady zlyhania pečene, pečeňovej nekrózy, hepatorenálneho syndrómu, hepatálnej encefalopatie a smrti. V mnohých prípadoch môže zohrať príčinnú alebo pomocnú úlohu prítomnosť už existujúceho mitochondriálneho poškodenia (genetické ochorenie, pečeňovéenzýmy mimo normy, infekcia vírusmi hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C, nadmerná konzumácia alkoholu, anorexia, súbežné užívanie iných potenciálne hepatotoxických liekov) a pokračujúce injekčné užívanie drog. Tieto faktory sa musia vziať do úvahy pred predpísaním buprenorfínu/naloxónu a počas liečby. V prípade podozrenia na hepatickú udalosť sa vyžaduje ďalšie biologické a etiologické zhodnotenie. V závislosti od týchto nálezov sa môže užívanie lieku opatrne prerušiť tak, aby sa predišlo abstinenčným príznakom a aby sa zabránilo návratu k

užívaniu drog. Pokiaľ sa v liečbe pokračuje, je potrebné pozorne sledovať činnosť pečene.

Urýchlenie abstinenčného syndrómu po opioidoch

Pri začatí liečby buprenorfínom/naloxónom si musí lekár uvedomiť parciálny agonistický profil buprenorfínu, ktorý môže urýchliť abstinenčné príznaky u pacientov závislých od opioidov, najmä ak sa podá skôr ako 6 hodín od poslednej dávky heroínu alebo iného krátkodobo pôsobiaceho opioidu, alebo ak sa podá skôr ako 24 hodín od poslednej dávky metadónu. Počas prechodu z buprenorfínu alebo metadónu na buprenorfín/naloxón musia byť pacienti pozorne sledovaní, pretože boli hlásené abstinenčné príznaky. Aby sa zabránilo urýchleniu vzniku abstinenčných príznakov, indukcia má byť uskutočnená buprenorfínom/naloxónom, ak sú prítomné objektívne abstinenčné príznaky (pozri časť 4.2).

Abstinenčné príznaky môžu súvisieť aj s nižším ako optimálnym dávkovaním. Porucha funkcie pečene

Vplyvy poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu boli vyhodnocované v štúdii

po uvedení lieku na trh. Keďže buprenorfín a naloxón sa rozsiahlo metabolizujú v pečeni, u pacientov

so stredne ťažkým a ťažkým poškodením pečene boli v porovnaní so zdravými účastníkmi zaznamenané zvýšené plazmatické koncentrácie buprenorfínu a naloxónu. Pacienti majú byť sledovaní, či nevykazujú prejavy a symptómy precipitačného vysadenia opioidov, toxicity alebo predávkovania spôsobeného zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu.

Pred začatím liečby sa odporúča vyšetrenie východiskových testov funkcie pečene a zdokumentovanie

stavu vírusovej hepatitídy. Pacienti, ktorí majú pozitívne výsledky vyšetrení vírusovej hepatitídy, súbežne užívajú lieky (pozri časť 4.5) a/alebo už majú poruchu funkcie pečene, sú viac ohrození poškodením pečene.

Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Sublingválne tablety Zubsolv sa musia používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.2 a 5.2). Použitie buprenorfínu/naloxónu je kontraindikované pacientom so závažnou nedostatočnosťou pečene (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie obličkami môže trvať dlhšie, pretože 30 % podanej dávky sa vylučuje renálnou cestou. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa akumulujú metabolity buprenorfínu. Pri dávkovaní u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Inhibítory CYP 3A4

Lieky, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu zvýšiť koncentrácie buprenorfínu. Môže byť potrebné zníženie dávky buprenorfínu/naloxónu. Pacientom, ktorí už sú liečení inhibítormi CYP3A4, je potrebné starostlivo titrovať dávku buprenorfínu/naloxónu, pretože týmto pacientom môže byť

postačujúca aj znížená dávka (pozri časť 4.5).

Účinky triedy

Opioidy môžu vyvolať ortostatickú hypotenziu u ambulantne liečených pacientov.

Opioidy môžu zvýšiť tlak mozgovomiechového moku a spôsobiť tak záchvaty, u pacientov s poranením hlavy, vnútrolebkovými léziami alebo inými stavmi, ktoré zvyšujú tlak mozgovomiechového moku alebo u pacientov s anamnézou záchvatov je preto nutné používať opioidy s opatrnosťou.

U pacientov s hypotenziou, hypertrofiou prostaty alebo s uretrálnou stenózou sa pri používaní

opioidov vyžaduje opatrnosť.

Opioidmi vyvolaná mióza, zmeny v úrovni vedomia alebo zmeny vo vnímaní bolesti ako symptómu ochorenia môžu narušiť vyhodnotenie stavu pacienta alebo prekryť diagnózu alebo klinický priebeh sprievodného ochorenia.

Opatrnosť pri používaní opioidov sa vyžaduje u pacientov s myxedémom, hypotyreózou alebo adrenokortikálnou nedostatočnosťou (napr. Addisonovou chorobou).

Preukázalo sa, že opioidy zvyšujú tlak v žlčovode a je nutné ich používať s opatrnosťou u pacientov s dysfunkciou žlčových ciest.

Pri podávaní opioidov starším alebo chorobou oslabeným pacientom treba postupovať opatrne.

Na základe skúseností s morfínom (pozri časť 4.5) môže súbežné užívanie inhibítorov monoaminooxidázy (IMAO) zosilniť účinky opioidov.

Zameniteľnosť liekov obsahujúcich buprenorfín

Dávka v mg môže byť pri každom lieku obsahujúcom buprenorfín iná a lieky nie sú priamo

zameniteľné. Pacienti musia byť preto monitorovaní, ak u nich dochádza k zmene lieku obsahujúceho buprenorfín, keďže v niektorých jednotlivých prípadoch môžu byť významné rozdiely v biologickej dostupnosti (pozri časť 5.2). Preto môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Použitie u dospievajúcich (vek 15 – < 18 rokov)

Vzhľadom na nedostatok údajov u dospievajúcich (vo veku 15 – < 18 rokov) musia byť pacienti v tejto vekovej kategórii počas liečby pozorne sledovaní.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Zubsolv sa nesmie používať spoločne s týmito látkami:

Zubsolv sa nemá používať spoločne s týmito látkami:

• alkoholickými nápojmi alebo liekmi obsahujúcimi alkohol, pretože alkohol zvyšuje sedatívny

  účinok buprenorfínu (pozri časť 4.7).

  Zubsolv sa má používať s opatrnosťou pri súbežnom podávaní týchto liekov:

• So sedatívami ako napríklad benzodiazepíny alebo príbuzné lieky.

  Súbežné podávanie opioidov so sedatívami ako napríklad benzodiazepíny alebo príbuzné lieky

  môže zvýšiť riziko sedácie, respiračného útlmu, kómy a smrti kvôli prídavnému tlmiacemu

  účinku na CNS. Dávka a dĺžka súbežného podávania sedatív majú byť limitované (pozri časť 4.4). Pacientov je potrebné upozorniť, že počas užívania tohto lieku je mimoriadne nebezpečné svojvoľne si podávať benzodiazepíny bez predpisu a tiež ich upozorniť, aby súbežne s týmto liekom používali benzodiazepíny len podľa pokynov lekára (pozri časť 4.4).

• Súbežné podávanie Suboxonu s gabapentinoidmi (gabapentín a pregabalín) môže viesť

  k respiračnému útlmu, hypotenzii, hlbokej sedácii, kóme alebo smrti (pozri časť 4.4).

• ďalšie lieky tlmiace centrálnu nervovú sústavu, ostatné opioidné deriváty (napr. metadón, analgetiká a antitusiká), niektoré antidepresíva, sedatívne antagonisty H1-receptorov, barbituráty, anxiolytiká iné ako benzodiazepíny, neuroleptiká, klonidín a príbuzné látky: tieto kombinácie zvyšujú útlm centrálnej nervovej sústavy. Zníženie úrovne pozornosti môže byť nebezpečné pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov,

• Okrem toho môže byť pri podaní úplného opioidného agonistu pacientom užívajúcim buprenorfín/naloxón náročné dosiahnuť dostatočnú analgéziu. Vzhľadom na to existuje možnosť predávkovania úplným agonistom, najmä pri pokusoch o prekonanie účinkov parciálneho agonistu buprenorfínu, alebo poklese hladiny buprenorfínu v plazme,

• inhibítory CYP3A4: výsledkom interakčnej štúdie buprenorfínu s ketokonazolom (silným inhibítorom CYP3A4) bolo zvýšenie hodnôt Cmax a AUC (plochy pod krivkou) buprenorfínu (približne o 50 % a70 % v uvedenom poradí) a v menšej miere aj norbuprenorfínu. Pacienti

  užívajúci Zubsolv musia byť starostlivo monitorovaní a pri kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. inhibítormi proteázy, ako sú ritonavir, nelfinavir alebo indinavir, alebo azolovými antimykotikami, ako sú ketokonazol, itrakonazol, alebo makrolidovými antibiotikami) môžu vyžadovať zníženie dávky,

• Sérotonergnými liekmi, ako sú inhibítory MAO, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) alebo tricyklické antidepresíva, pretože existuje zvýšené riziko sérotonínového syndrómu, potenciálne život ohrozujúceho stavu (pozri časť 4.4).

• naltrexón a nalmefén sú antagonisty opioidov, ktoré dokážu zablokovať farmakologické účinky

  buprenorfínu. Počas liečby buprenorfínom/naloxónom je súbežné podávanie kontraindikované

  vzhľadom na potenciálne nebezpečnú interakciu, ktorá môže vyvolať náhly nástup dlhodobých a intenzívnych abstinenčných príznakov v spojitosti s opioidmi (pozri časť 4.3).

• induktory CYP3A4: súbežné užívanie induktorov CYP3A4 s buprenorfínom môže znížiť koncentrácie buprenorfínu v plazme a potenciálne vyústiť k suboptimálnej liečbe závislosti od opioidov buprenorfínom. V prípade súbežného podávania induktorov (napr. fenobarbitalu, karbamazepínu, fenytoínu, rifampicínu) sa odporúča dôkladne monitorovať pacientov

  užívajúcich buprenorfín/naloxón. Dávku buprenorfínu či induktora CYP3A4 možno bude potrebné príslušne prispôsobiť.

• na základe skúseností s morfínom môže súbežné užívanie inhibítorov monoaminooxidázy (IMAO) zosilniť účinky opioidov.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití buprenorfínu/naloxónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí je neznáme.

Ku koncu tehotenstva môže buprenorfín vyvolať útlm dýchania u novorodenca, a to dokonca aj po krátkej dobe podávania. Dlhodobé podávanie buprenorfínu počas posledných troch mesiacov gravidity môže spôsobiť abstinenčný syndróm u novorodenca (napr. hypertónia, novorodenecký tremor, novorodenecká agitácia, myoklonus alebo kŕče). K syndrómu dochádza zvyčajne oneskorene,

niekoľko hodín až niekoľko dní po pôrode.

Vzhľadom na dlhý biologický polčas buprenorfínu sa má na konci tehotenstva zvážiť niekoľkodňové pozorovanie novorodenca, aby sa zabránilo riziku respiračného útlmu alebo abstinenčného syndrómu u novorodenca.

Okrem toho je nutné, aby používanie buprenorfínu/naloxónu počas tehotenstva posúdil lekár. Buprenorfín/naloxón sa majú používať počas gravidity len v prípade, že potenciálnyprínos preváži nad potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa naloxón/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Buprenorfín a jeho metabolity sa vylučujú do materského mlieka. U potkanov sa zistilo, že buprenorfín inhibuje laktáciu. Počas liečby Zubsolvom je preto potrebné prerušiť dojčenie.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali zníženie fertility u samíc pri vysokých dávkach (pri systémovej expozícii > 2,4-krát vyššej ako expozícia u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke 17,2 mg buprenorfínu na základe AUC) (pozri časť 5.3).

Buprenorfín/naloxón má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ak je podaný pacientom závislým od opioidov. Tento liek môže spôsobiť ospalosť, závraty alebo poruchy myslenia, a to najmä počas indukcie liečby a zmene dávkovania. Ak sa užíva spolu s alkoholom alebo liekmi s tlmiacim účinkom na centrálnu nervovú sústavu, je pravdepodobné, že účinok bude ešte

výraznejší (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti musia byť upozornení na nebezpečenstvo pri vedení vozidiel alebo obsluhe nebezpečných strojov pre prípad, že buprenorfín/naloxón môže nežiaduco ovplyvniť ich schopnosti vykonávať tieto činnosti.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou počas pivotných klinických štúdií boli zápcha a príznaky obyčajne spojené s abstinenčným stavom (t. j. nespavosť, bolesť hlavy, nevoľnosť, nadmerné potenie a bolesť). Niektoré hlásenia o záchvatoch, vracaní, hnačke, zvýšených hodnotách pečeňových testov sa považujú za závažné.

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 sú zhrnuté nežiaduce reakcie hlásené z pivotných klinických štúdií, v ktorých 342 zo 472 pacientov (72,5 %) hlásilo nežiaduce reakcie, a nežiaduce reakcie hlásené v postmarketingových štúdiách.

Frekvencia nasledujúcich možných vedľajších účinkov je definovaná podľa tejto konvencie : veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka č. 1: S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a v

štúdiách po uvedení buprenorfínu/naloxónu na trh

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V prípade zneužitia lieku vnútrožilovým podaním sú niektoré nežiaduce reakcie priraďované práve zneužitiu ako samotnému lieku a patria k nim lokálne reakcie, niekedy septické (absces, celulitída), potenciálne závažná hepatitída a iné akútne infekcie, hlásené boli napr. pneumónia a endokarditída (pozri časť 4.4).

U pacientov s drogovou závislosťou môže prvé podanie buprenorfínu spôsobiť abstinenčné príznaky podobné príznakom spojeným s naloxónom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Symptómy

Útlm dýchania v dôsledku útlmu centrálnej nervovej sústavy je hlavným symptómom vyžadujúcim si zásah v prípade predávkovania, pretože môže viesť k zástave dýchania a smrti. Medzi prejavy predávkovania môže patriť tiež ospalosť, tupozrakosť, mióza, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a/alebo poruchy reči.

Liečba

Je potrebné uplatniť všeobecné podporné opatrenia vrátane starostlivého monitorovania respiračnej

funkcie a funkcie srdca u pacienta. Treba aplikovať symptomatickú liečbu útlmu dýchania a

štandardné opatrenia intenzívnej starostlivosti. Musia sa zabezpečiť voľné dýchacie cesty pacienta a asistované alebo kontrolované dýchanie. Pacient sa má presunúť do prostredia, v ktorom je k dispozícii kompletné resuscitačné vybavenie.

Ak pacient vracia, je potrebné zabezpečiť, aby nedošlo k vdýchnutiu zvratkov.

Odporúča sa použitie antagonistu opioidov (napr. naloxónu) aj keď môže mať iba mierny vplyv na zvrátenie respiračných symptómov spôsobených buprenorfínom v porovnaní s jeho účinkami na opioidy s úplným agonistickým účinkom.

Pri použití naloxónu treba pri stanovení dĺžky liečby a nutného lekárskeho dohľadu vziať do úvahy dlhé trvanie účinkov buprenorfínu, aby sa predišlo účinkom predávkovania. Naloxón môže byť eliminovaný rýchlejšie ako buprenorfín, čo môže spôsobiť návrat k už kontrolovaným symptómom predávkovania buprenorfínom, takže môže byť potrebné kontinuálne podávanie naloxónu infúziou.

Ak infúziu nemožno použiť, môže byť potrebné zopakovať dávkovanie naloxónu. Rýchlosť

prebiehajúcich intravenóznych infúzií sa má titrovať podľa pacientovej reakcie.