Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 80 mg/25 mg Tableta obalená
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Telmisartan/Hydrochlorotiazid 80 mg/25 mg
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg fixná kombinácia dávky (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlórtiazidu) je určená pre dospelých, u ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným telmisartanom.
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 80 mg/25 mg fixná kombinácia dávky (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlórtiazidu) je určená pre dospelých, u ktorých krvný tlak nie je adekvátne
kontrolovaný Telmisartanom/Hydrochlorotiazidom Sandoz 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlórtiazidu) alebo pre dospelých, ktorí boli predtým stabilizovaní na telmisartane a hydrochlórtiazide podávaných samostatne.
Dávkovanie
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz sa má podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je náležite kontrolovaný samotným telmisartanom. Pred zmenou na fixnú kombináciu dávok sa odporúča individuálna titrácia dávky každej z dvoch zložiek. Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu.
-
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg sa môže podávať raz denne pacientom,
ktorých krvný tlak nie je náležite kontrolovaný telmisartanom 80 mg.
-
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 80 mg/25 mg sa môže podávať raz denne pacientom, ktorých krvný tlak nie je náležite kontrolovaný Telmisartanom/Hydrochlorotiazidom Sandoz 80 mg/12,5 mg alebo u pacientov, ktorí boli predtým stabilizovaní na telmisartane a hydrochlórtiazide podávaných samostatne.
Porucha funkcie obličiek
Skúsenosti u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené, ale nenaznačujú nežiaduce účinky na obličky a úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4). Z dôvodu prítomnosti hydrochlorotiazidovej zložky je fixná kombinácia dávky kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3).
Telmisartan sa neodstráni z krvi hemofiltráciou a nie je dialyzovateľný.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa má Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz podávať s opatrnosťou. Dávkovanie telmisartanu nemá prekročiť 40 mg jedenkrát denne. Fixná kombinácia dávky je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s poruchou funkcie pečene sa tiazidy majú podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Starší ľudia
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Telmisartanu/Hydrochlorotiazidu Sandoz u detí a dospievajúcich mladších ako
18 rokov neboli doteraz stanovené. Používanie Telmisartanu/Hydrochlorotiazidu Sandoz sa u detí a dospievajúcich neodporúča.
Spôsob podávania
Obalené tablety Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz sa podávajú perorálne jedenkrát denne a majú sa prehltnúť celé s tekutinou. Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Opatrenia potrebné pri zaobchádzaní alebo podávaní lieku
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz sa má uchovávať v uzavretom blistri kvôli hygroskopickým vlastnostiam obalených tabliet. Obalené tablety sa majú vyberať z blistra krátko pred podaním (pozri časť 6.6).
-
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Precitlivenosť na iné látky, odvodené od sulfónamidov (keďže hydrochlórtiazid je liečivo
odvodené od sulfónamidov).
-
Cholestáza a obštrukčné poruchy žlčových ciest.
-
Ťažká porucha funkcie pečene.
-
Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min), anúria.
-
Odolná hypokaliémia, hyperkalciémia.
Súbežné používanie Telmisartan/Hydrochlorotiazidu Sandoz s liekmi obsahujúcimi aliskirén je
kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek
Gravidita
Blokátory receptora angiotenzínu II sa nemajú začať podávať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby blokátormi receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite. Ak sa stanoví gravidita, liečba blokátormi receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Porucha funkcie pečene
Telmisartan/hydrochlorotiazid sa nesmie podávať pacientom s cholestázou, obštrukčnými žlčovými poruchami alebo závažnou pečeňovou nedostatočnosťou (pozri časť 4.3), pretože telmisartan sa prevažne vylučuje žlčou. U týchto pacientov sa predpokladá znížený hepatálny klírens telmisartanu.
Okrem toho sa má telmisartan/hydrochlorotiazid používať opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo progresívnym pečeňovým ochorením, pretože menšie zmeny rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu. U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú žiadne klinické skúsenosti s telmisartanom/hydrochlorotiazidom.
Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, ktorí sa liečia liekmi, ktoré pôsobia na systém renín-angiotenzín-aldosterónový systém, je zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálnej insuficiencie.
Porucha funkcie obličiek a transplantovaná oblička
Telmisartan/hydrochlorotiazid sa nesmie používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním telmisartanu/hydrochlorotiazidu pacientom s nedávnou transplantáciou obličky. Skúsenosti
s telmisartanom/hydrochlórtiazidom sú u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek malé, preto sa odporúča pravidelné sledovanie sérových hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môže objaviť azotémia súvisiaca s tiazidovými diuretikami.
Telmisartan sa neodstráni z krvi hemofiltráciou a nie je dialyzovateľný.
Pacienti s objemovou a/alebo sodíkovou depléciou
U pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka následkom silnej diuretickej liečby, diétnym obmedzením soli, hnačkou alebo vracaním, sa najmä po prvej dávke môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Takéto stavy, najmä objemová a/alebo sodíková deplécia, sa pred podávaním Telmisartanu/Hydrochlorotiazidu Sandoz majú upraviť.
Pri používaní hydrochlorotiazidu sa pozorovali ojedinelé prípady hyponatriémie sprevádzanej neurologickými príznakmi (nauzea, progresívna dezorientácia, apatia).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterónového (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
Ostatné stavy so stimuláciou systému renín-angiotenzín-aldosterón
U pacientov, ktorých vaskulárny tonus a funkcia obličiek závisí predovšetkým od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo základným ochorením obličiek vrátane stenózy renálnej artérie), sa pri liečbe liekmi, ktoré ovplyvňujú tento systém, spájala s akútnou hypotenziou, hyperazotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličky (pozri časť 4.8).
Primárny aldosteronizmus
Pacienti s primárnym aldosteronizmom spravidla nereagujú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzínového systému. Použitie telmisartanu/hydrochlorotiazidu sa preto neodporúča.
Stenóza aorty a mitrálnej srdcovej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Tak ako pri iných vazodilatanciách, osobitná pozornosť je potrebná u pacientov trpiacich na aortálnu alebo mitrálnu stenózu alebo obštrukčnú hypertrofickú kardiomyopatiu.
Metabolické a endokrinné účinky
Liečba tiazidmi môže znížiť znášanlivosť glukózy, pričom sa u diabetických pacientov na inzulíne alebo antidiabetickej liečbe a liečbe telmisartanom môže objaviť hypoglykémia. Preto treba u týchto pacientov zvážiť sledovanie glukózy v krvi; ak je indikovaná, môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo antidiabetík. Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.
Zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov sa spájalo s liečbou tiazidovými diuretikami; avšak pri dávke 12,5 mg obsiahnutej v telmisartane/hydrochlorotiazide sa nehlásili žiadne alebo len minimálne účinky.
U niektorých pacientov liečených tiazidmi sa môže objaviť hyperurikémia alebo vyvolať dna.
Elektrolytová nerovnováha
Tak ako u iných pacientov liečených diuretikami, má sa vo vhodných intervaloch uskutočniť
pravidelné stanovenie sérových elektrolytov.
Tiazidy vrátane hydrochlórtiazidu môžu zapríčiniť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (vrátane hypokaliémie, hyponatriémie a hypochloremickej alkalózy). Varovnými signálmi nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, asténia, apatia, ospanlivosť, únava, bolesti svalov alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako je nauzea alebo vracanie (pozri tiež časť 4.8).
-
Hypokaliémia
Hoci sa pri používaní tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, sprievodná liečba telmisartanom môže znížiť diuretikami vyvolanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je vyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s výraznou diurézou, u pacientov s nedostatočným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (Adrenocorticotropic hormone - ACTH) (pozri časť 4.5).
-
Hyperkaliémia
Na druhej strane, sa môže vyskytnúť hyperkaliémia z dôvodu antagonizmu receptorov angiotenzínu II (AT1) telmisartanovou zložkou lieku. Hoci pri telmisartane/hydrochlórtiazide sa nezaznamenala klinicky významná hyperkaliémia, rizikové faktory vývinu hyperkaliémie zahrňujú obličkovú nedostatočnosť a/alebo zlyhanie srdca a diabetes mellitus. S telmisartanom/hydrochlórtiazidom sa
draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka majú podávať opatrne (pozri časť 4.5).
-
Hypochloremická alkalóza
Nedostatok chloridov je spravidla mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
-
Hyperkalciémia
Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a zapríčiniť občasné a mierne zvýšenie sérového vápnika pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika. Stanovená hyperkalciémia môže byť dôkazom skrytého hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcií prištítnych teliesok sa tiazidy majú vysadiť.
-
Hypomagneziémia
Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka v moči, čo môže zapríčiniť hypomagnezémiu (pozri časť 4.5).
Etnické rozdiely
Tak ako pri iných blokátoroch receptora angiotenzínu II, telmisartan je zjavne menej účinný
v znižovaní krvného tlaku u pacientov - černochov ako u nečernochov, pravdepodobne pre vyšší
výskyt nízkorenínových stavov u čiernej populácie s hypertenziou.
Ischemická choroba srdca
Tak ako pri iných antihypertenzívach, nadmerná redukcia tlaku krvi u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickou kardiovaskulárnou chorobou môže viesť k infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhode.
Všeobecné
Reakcie z precitlivenosti na hydrochlórtiazid sa môžu vyskytnúť u pacientov s anamnézou alebo bez anamnézy alergie precitlivenosti alebo s bronchiálnou astmou, ale sú pravdepodobnejšie u pacientov s takouto anamnézou. Pri použití tiazidových diuretík, vrátane hydrochlórtiazidu, sa hlásila exacerbácia alebo aktivácia systémového lupusu erythematosus.
Pri tiazidových diuretikách sa hlásili prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytne fotosenzitívna reakcia, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak sa opätovné podávanie diuretík považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti tela pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.
Choroidálna efúzia, akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom
Hydrochlórtiazid, sulfónamid, môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k choroidálnej efúzii s poruchou zorného poľa, tranzientnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom.
Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a bežne sa vyskytujú počas niekoľkých hodín až týždňov od začatia liečby. Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť až k trvalej strate zraku. Primárnou liečbou je prerušenie podávania hydrochlórtiazidu tak rýchlo, ako je to možné. V prípade, že vnútroočný tlak je aj naďalej nekontrolovaný, bude možno potrebné zvážiť okamžitý lekársky alebo chirurgický zásah. Rizikové faktory pre vývin akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať predchádzajúcu alergiu na sulfónamid alebo penicilín.
Nemelanómová rakovina kože
V dvoch epidemiologických štúdiách vychádzajúcich z dánskeho národného onkologického registra (Danish National Cancer Registry) sa pozorovalo zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelulárneho karcinómu (basal cell carcinoma, BCC)
a skvamocelulárneho karcinómu (squamous cell carcinoma, SCC)] pri zvyšujúcej sa expozícii kumulatívnej dávke hydrochlórtiazidu (hydrochlórothiazide, HCTZ). Možným mechanizmom pre vznik NMSC môžu byť fotosenzibilizačné účinky HCTZ.
Pacientov užívajúcich HCTZ je potrebné informovať o riziku NMSC a odporučiť im, aby si pravidelne kontrolovali kožu kvôli možnému vzniku akýchkoľvek nových lézií a aby urýchlene nahlásili
akékoľvek podozrivé kožné lézie. Pacientom je potrebné odporučiť možné preventívne opatrenia, ako je obmedzené vystavovanie sa slnečnému svetlu a UV lúčom a aby v prípade vystavenia sa slnečnému žiareniu používali primeranú ochranu s cieľom minimalizovať riziko kožnej rakoviny. Podozrivé kožné lézie je potrebné urýchlene vyšetriť, potenciálne aj histologickým vyšetrením biopsií. Použitie HCTZ bude možno potrebné prehodnotiť aj v prípade pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla NMSC (pozri tiež časť 4.8).
Akútna respiračná toxicita
Po užití hydrochlórtiazidu boli hlásené veľmi zriedkavé závažné prípady akútnej respiračnej toxicity vrátane syndrómu akútnej respiračnej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pľúcny edém sa zvyčajne rozvinie do niekoľkých minút až hodín po užití hydrochlórtiazidu. K počiatočným príznakom patria dýchavičnosť, horúčka, zhoršenie funkcie pľúc a hypotenzia. Ak existuje podozrenie na diagnózu ARDS, Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz sa má vysadiť a má sa poskytnúť vhodná liečba. Hydrochlórtiazid sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa v minulosti vyskytol ARDS po užití hydrochlórtiazidu.
Intestinálny angioedém
U pacientov liečených antagonistami receptorov angiotenzínu II bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4. 8). U týchto pacientov sa vyskytla bolesť brucha, nauzea, vracanie a hnačka. Príznaky ustúpili po vysadení antagonistov receptorov angiotenzínu II. Ak je diagnostikovaný intestinálny angioedém, liečba telmisartanom sa má prerušiť a má sa začať primerané sledovanie pacienta až do úplného vymiznutia príznakov.
Osobitné upozornenia týkajúce sa pomocných látok
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Lítium
Pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín sa hlásili reverzibilné zvýšenia koncentrácií lítia v sére a toxicita. Zriedkavo sa hlásili prípady s blokátormi receptora angiotenzínu II (vrátane liekov obsahujúcich telmisartan/hydrochlórtiazid). Súbežné podávanie lítia a telmisartanu/hydrochlórtiazidu sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je táto kombinácia nevyhnutná, odporúča sa dôkladné sledovanie sérových hladín lítia počas súbežného používania.
Lieky súvisiace so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, kortikosteroidy, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ benzylpenicilínu, kyselina salicylová a jej deriváty).
Ak sú tieto látky predpísané s kombináciou hydrochlórtiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať plazmatické hladiny draslíka. Tieto lieky môžu zvýšiť účinok hydrochlórtiazidu na sérový draslík (pozri časť 4.4).
Jódové kontrastné látky
V prípade dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútneho funkčného zlyhania obličiek, a to najmä počas používania vysokých dávok jódových kontrastných látok. Pred podaním jódovej kontrastnej látky sa vyžaduje rehydratácia.
Lieky, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka alebo vyvolať hyperkaliémiu (napr. ACE inhibítory, draslík šetriace diuretiká, náhrady draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík, cyklosporín alebo iné liečivá ako sodná soľ heparínu)
Ak sú tieto lieky predpísané s kombináciou hydrochlórtiazid-telmisartan, odporúča sa sledovať plazmatické hladiny draslíka. Na základe skúseností z použitia iných liekov, ktoré tlmia renín-angiotenzínový systém, súbežné použitie vyššie uvedených liekov môže viesť k zvýšeniu sérového draslíka a preto sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lieky, ovplyvnené poruchami sérového draslíka
Keď sa telmisartan/hydrochlórtiazid podáva s liekmi, ktoré sú ovplyvnené poruchami sérového draslíka (napr. digitalisové glykozidy, antiarytmiká) a liekmi vyvolávajúcimi torsade de pointes (čo zahŕňa niektoré antiarytmiká), odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka a EKG, hypokaliémia je predispozičný faktor na torsade de pointes.
-
antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
-
antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
-
niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlorpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
-
iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.).
Srdcové glykozidy
Tiazidmi vyvolaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia podporuje začiatok digitálisom vyvolanej
arytmie (pozri časť 4.4).
Digoxín
Pri súbežnom podávaní telmisartanu s digoxínom bolo pozorované zvýšenie strednej hodnoty najvyššej plazmatickej koncentrácie digoxínu (49 %) a minimálnej koncentrácie (20 %). Pri začatí, pri úprave a prerušení liečby sa kontrolujú hladiny digoxínu kvôli zachovaniu hladín v rámci terapeutického rozsahu.
Iné antihypertenzíva
Telmisartan môže zvýšiť hypotenzný účinok iných antihypertenzív.
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS
v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetiká (perorálne látky a inzulín)
Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetika (pozri časť 4.4).
Metformín
Metformín sa má používať s opatrnosťou: riziko laktátovej acidózy vyvolané možným funkčným zlyhaním obličiek má súvislosť s hydrochlórtiazidom.
Cholestyramín a cholestipolové živice
Absorpcia hydrochlórtiazidu je narušená prítomnosťou živíc na báze aniónových iónomeničov.
Nesteroidné protizápalové lieky
NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory drugs t.j. acetylsalicylová kyselina v protizápalových dávkovacích režimoch, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID) môžu znížiť diuretické, natriuretické a antihypertenzné účinky tiazidových diuretík a antihypertenzné účinky blokátorov receptora angiotenzínu II.
U niektorých pacientov so zníženou funkciou obličiek (napr. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti so zníženou funkciou obličiek) súbežné podávanie blokátorov receptora angiotenzínu II
a látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu môže viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. A preto, sa má kombinácia podávať veľmi opatrne obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť dostatočne hydratovaní, má sa zvážiť monitorovanie obličkových funkcií po začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas jej trvania.
V jednej štúdii viedlo súbežné podávanie telmisartanu a ramiprilu k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC0-24
a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohto pozorovania nie je známy. Pressorické amíny (napr. noradrenalín)
Účinok pressorických amínov môže byť znížený.
Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín)
Účinok nedepolarizačných relaxancií kostrového svalstva môže byť hydrochlórtiazidom zosilnený.
Lieky používané pri liečbe dny (napr. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávkovania urikozurík, pretože hydrochlórtiazid môže zvyšovať hladinu sérovej kyseliny močovej. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfínpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidu môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.
Soli vápnika
Tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu sérového vápnika z dôvodu zníženého vylučovania. Ak sa musia predpísať náhrady vápnika alebo vápnik šetriace lieky (napr. liečba s vitamínom D), musia sa sledovať hladiny sérového vápnika a podľa toho upraviť dávkovanie vápnika.
Betablokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidu môže byť tiazidmi zvýšený.
Anticholínergné látky (napr. atropín, biperiden): môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdnenia žalúdka.
Amantadín
Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov zapríčinených amantadínom.
Cytotoxické látky (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov a zosilniť ich myelosupresívne účinky.
Na základe ich farmakologických vlastností sa dá očakávať, že nasledujúce lieky môžu zvyšovať hypotenzné účinky všetkých antihypertenzív vrátane telmisartanu: baklofén, amifostín.
Navyše, ortostatická hypotenzia môže byť zhoršená alkoholom, barbiturátmi, narkotikami alebo
antidepresívami.
Gravidita
Užívanie blokátorov receptora angiotenzínu II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie blokátorov receptora angiotenzínu II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o užívaní telmisartanu/hydrochlórtiazidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po vystavení účinku ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú preukazné. Malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Pokiaľ neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku blokátorov receptora angiotenzínu II, pre túto triedu liečiv môžu existovať podobné riziká. Keď je pokračovanie liečby blokátormi receptora angiotenzínu II považované za nevyhnutné, pacientky, ktoré plánujú graviditu sa majú prestaviť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pri používaní v gravidite.
Ak sa stanoví gravidita, liečba blokátormi receptora angiotenzínu II sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia liečbe antagonistmi receptora angiotenzínu II počas druhého a tretieho trimestra je známa tým, že indukuje fetotoxicitu u ľudí (znížená funkcia obličiek, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).
Ak došlo od druhého trimestra gravidity k vystaveniu účinkom blokátorov receptora angiotenzínu II,
odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali blokátory receptora angiotenzínu II sa majú starostlivo sledovať z
dôvodu hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).
S užívaním hydrochlórtiazidu počas tehotenstva sú len obmedzené skúsenosti, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlórtiazid prechádza placentou. Vychádzajúc z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlórtiazidu môže jeho užívanie počas druhého a tretieho trimestra znížiť fetálno-placentovú perfúziu a môže mať následky na plod a novorodenca ako je ikterus, porucha elektrolytickej rovnováhy a trombocytopénia.
Hydrochlórtiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii kvôli riziku zníženého objemu plazmy a hypoperfúzii placenty, bez pozitívneho účinku na priebeh ochorenia.
Hydrochlórtiazid sa nemá užívať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých
prípadov, kedy sa nedá použiť žiadna iná liečba. Dojčenie
Keďže nie sú dostupné informácie o používaní telmisartanu/hydrochlórtiazidu počas laktácie, Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz sa neodporúča a má sa použiť alternatívna liečba s vhodnejším bezpečnostným profilom pre obdobie dojčenia, zvlášť pre dojčenie novorodencov a predčasne narodených dojčiat.
Hydrochlórtiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy, ktoré vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, môžu utlmiť tvorbu mlieka. Užívanie Telmisartanu/Hydrochlorotiazidu Sandoz sa počas dojčenia neodporúča. Ak sa Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz užíva počas dojčenia, dávky majú byť čo najnižšie.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne štúdie fertility u ľudí s fixnou kombináciou dávky ani s jednotlivými zložkami. V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne vplyvy telmisartanu a hydrochlórtiazidu na fertilitu samcov a samíc.
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri antihypertenznej liečbe ako je telmisartan/hydrochlórtiazid sa občas môžu vyskytnúť závraty, synkopa alebo vertigo.
Ak sa u pacientov vyskytnú tieto nežiaduce udalosti, majú sa vyhýbať potenciálne nebezpečným
úlohám ako je vedenie vozidiel alebo obsluha strojov.
Súhrn profilu bezpečnosti
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou je závrat. Závažný angioedém sa môže vyskytnúť zriedkavo (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaných pri telmisartane/hydrochlórtiazide 40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg bol porovnateľný s reakciami zaznamenanými pri telmisartane samotnom
v randomizovaných kontrolovaných skúškach zahrňujúcich 1 471 pacientov, ktorí užívali telmisartan plus hydrochlórtiazid (835) alebo telmisartan samotný (636). Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov.
Celkový výskyt nežiaducich reakcií zaznamenaný pri telmisartane/hydrochlórtiazide 80 mg/25 mg bol porovnateľný s účinkami zaznamenanými pri telmisartane/hydrochlórtiazide 80 mg/12,5 mg. Neboli stanovené nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou a nebola preukázaná súvislosť s pohlavím, vekom alebo rasou pacientov.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie zaznamenané vo všetkých klinických skúškach a vyskytujúce sa častejšie (p≤0,05) s telmisartanom plus hydrochlórtiazidom než s placebom sú ukázané nižšie podľa triedy orgánových systémov. Známe nežiaduce reakcie sa vyskytli s každou zložkou podávanou samostatne, ktoré sa v klinických skúškach neukázali, sa môžu vyskytnúť počas liečby telmisartanom/hydrochlórtiazidom. Nežiaduce reakcie, hlásené predtým pri jednej z jednotlivých zložiek, môžu byť potenciálnymi nežiaducimi reakciami aj pri lieku Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz, aj keď neboli pozorované v klinických skúšaniach s týmto liekom.
Nežiaduce reakcie boli vyhodnotené podľa výskytu, použijúc nasledujúcu konvenciu: veľmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých
skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií (MedDRA) z placebom kontrolovaných štúdií
a skúseností po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov MedDRA | Nežiaduce reakcie | Frekvencia | ||
| telmisartan/ hydrochlór-tiazid | telmisartana | hydrochlór-tiazid | ||
| Infekcie a nákazy | sepsa vrátane smrteľnýchnásledkov | zriedkavé2 | ||
| bronchitída | zriedkavé | |||
| faryngitída | zriedkavé | |||
| sinusitída | zriedkavé | |||
| infekcia horných dýchacích ciest | menej časté | |||
| infekcia močových ciest | menej časté | |||
| cystitída | menej časté | |||
| Benígne a malígne nádory, vrátanenešpecifikovanýc h novotvarov (cysty a polypy) | nemelanómová rakovina kože(bazocelulárny karcinóma skvamocelulárny karcinóm) | neznáme2 | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | anémia | menej časté | ||
| eozinofília | zriedkavé | |||
| tombocytopénia | zriedkavé | zriedkavé | ||
| trombocytopenická purpura | zriedkavé | |||
| aplastická anémia | neznáme | |||
| hemolytická anémia | veľmizriedkavé | |||
| zlyhanie kostnej drene | veľmizriedkavé | |||
| leukopénia | veľmizriedkavé | |||
| agranulocytóza | veľmizriedkavé | |||
| Poruchy imunitného systému | anafylaktická reakcia | zriedkavé | ||
| hypersensitivita | zriedkavé | veľmizriedkavé | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | hypokaliémia | menej časté | veľmi časté | |
| hyperurikémia | zriedkavé | časté | ||
| hyponatriémia | zriedkavé | zriedkavé | časté | |
| hyperkaliémia | menej časté | |||
| hypoglykémia (u diabetických pacientov) | zriedkavé | |||
| hypomagneziémia | časté | |||
| hyperkalciémia | zriedkavé | |||
| hypochloremická alkalóza | veľmizriedkavé | |||
| znížená chuť do jedla | časté | |||
| hyperlipidémia | veľmi časté | |||
| hyperglykémia | zriedkavé | |||
| diabetes mellitus nedostatočnekontrolovaný | zriedkavé | |||
| Psychické poruchy | úzkosť | menej časté | zriedkavé | |
| depresia | zriedkavé | menej časté | zriedkavé | |
| insomnia | zriedkavé | menej časté | ||
| poruchy spánku | zriedkavé | zriedkavé | ||
| Poruchy | závrat | časté | zriedkavé |
| nervového systému | synkopa | menej časté | menej časté | |
| parestézia | menej časté | zriedkavé | ||
| somnolencia | zriedkavé | |||
| bolesť hlavy | zriedkavé | |||
| Poruchy oka | porucha zraku | zriedkavé | zriedkavé | zriedkavé |
| rozmazané videnie | zriedkavé | |||
| akútny glaukóm s uzavretým uhlom | neznáme | |||
| choroidálna efúzia | neznáme | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo | menej časté | menej časté | |
| Poruchy srdca asrdcovej činnosti | tachykardia | menej časté | zriedkavé | |
| arytmie | menej časté | zriedkavé | ||
| bradykardia | menej časté | |||
| Poruchy ciev | hypotenzia | menej časté | menej časté | |
| ortostatická hypotenzia | menej časté | menej časté | časté | |
| nekrotizujúca vaskulitída | veľmizriedkavé | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | dyspnoe | menej časté | menej časté | |
| respiračná tieseň | zriedkavé | veľmizriedkavé | ||
| pneumonitída | zriedkavé | veľmizriedkavé | ||
| pľúcny edém | zriedkavé | veľmizriedkavé | ||
| kašeľ | menej časté | |||
| intersticiálne ochorenie pľúc | veľmizriedkavé1,2 | |||
| syndróm akútnej respiračnejtiesne (ARDS)(pozri časť 4.4) | veľmizriedkavé | |||
| Poruchy gastrointestinal-neho traktu | hnačka | menej časté | menej časté | časté |
| sucho v ústach | menej časté | zriedkavé | ||
| plynatosť | menej časté | menej časté | ||
| bolesť brucha | zriedkavé | menej časté | ||
| zápcha | zriedkavé | zriedkavé | ||
| dyspepsia | zriedkavé | menej časté | ||
| vracanie | zriedkavé | menej časté | časté | |
| gastritída | zriedkavé | |||
| abdominálny diskomfort | zriedkavé | zriedkavé | ||
| nauzea | časté | |||
| pankreatitída | veľmizriedkavé |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | abnormálna funkciapečene/porucha pečene | zriedkavé2 | zriedkavé2 | |
| žltačka | zriedkavé | |||
| cholestáza | zriedkavé | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | angioedém (vrátane smrteľnýchnásledkov) | zriedkavé | zriedkavé | |
| erytém | zriedkavé | zriedkavé | ||
| pruritus | zriedkavé | menej časté | ||
| vyrážka | zriedkavé | menej časté | časté | |
| nadmerné potenie | zriedkavé | menej časté | ||
| urtikária | zriedkavé | zriedkavé | časté | |
| ekzém | zriedkavé | |||
| lieková vyrážka | zriedkavé | |||
| toxická kožná vyrážka | zriedkavé | |||
| syndróm podobný lupusu | veľmizriedkavé | |||
| fotosenzitívna reakcia | zriedkavé | |||
| toxická epidermálna nekrolýza | veľmizriedkavé | |||
| multiformný erytém | neznáme | |||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy,spojivového tkaniva a kostí | bolesť chrbta | menej časté | menej časté | |
| svalové kŕče (kŕče v nohách) | menej časté | menej časté | neznáme | |
| myalgia | menej časté | menej časté | ||
| artralgia | zriedkavé | zriedkavé | ||
| bolesť v končatinách (bolesť nôh) | zriedkavé | zriedkavé | ||
| bolesť šľachy(príznaky podobné zápalu šliach) | zriedkavé | |||
| Systémový lupus erythematosus | zriedkavé1 | veľmizriedkavé | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | porucha funkcie obličiek | menej časté | neznáme | |
| akútne zlyhanie obličiek | menej časté | menej časté | ||
| glykozúria | zriedkavé | |||
| Poruchyreprodukčnéhosystému a prsníkov | erektilná dysfunkcia | menej časté | časté | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | bolesť na hrudníku | menej časté | menej časté | |
| ochorenie podobné chrípke | zriedkavé | zriedkavé | ||
| bolesť | zriedkavé | |||
| asténia (slabosť) | menej časté | neznáme | ||
| pyrexia | neznáme | |||
| Laboratórne a funkčné | zvýšená hladina kyselinymočovej v krvi | menej časté | zriedkavé |
| vyšetrenia | zvýšená hladina kreatinínu v krvi | zriedkavé | menej časté | |
| zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi | zriedkavé | zriedkavé | ||
| zvýšené hladiny pečeňových enzýmov | zriedkavé | zriedkavé | ||
| znížený hemoglobín | zriedkavé |
1 Na základe skúseností po uvedení lieku na trh
2 Ďalšie informácie nájdete v odsekoch nižšie.
a Nežiaduce reakcie sa prejavovali u pacientov užívajúcich placebo ako aj telmisartan s rovnakou frekvenciou. Celkový výskyt nežiaducich reakcií hlásených pre telmisartan (41,4 %) bol zvyčajne porovnateľný s placebom (43,9 %) v placebom kontrolovaných skúšaniach. Nežiaduce reakcie uvedené vyššie boli zozbierané zo všetkých klinických skúšaní s pacientmi s hypertenziou liečenými telmisartanom alebo s 50-ročnými alebo staršími pacientmi s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod.
Popis vybraných nežiaducich reakcií Abnormálna funkcia pečene/porucha pečene
Mnohé prípady abnormálnej funkcie pečene/poruchy pečene na základe skúseností s telmisartanom po uvedení lieku na trh sa vyskytli u japonských pacientov. Tieto nežiaduce reakcie sa pravdepodobnejšie vyskytnú u japonských pacientov.
Sepsa
V klinickom skúšaní PRoFESS sa po telmisartane, v porovnaní s placebom, pozorovala zvýšená incidencia sepsy. Udalosť môže byť náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmom, ktorý v súčasnosti nie je známy (pozri časť 5.1).
Intersticiálne ochorenie pľúc
V časovej súvislosti s užívaním telmisartanu sa z údajov získaných po uvedení lieku na trh zaznamenali prípady intersticiálneho ochorenia pľúc. Avšak, kauzálny vzťah nebol stanovený.
Nemelanómová rakovina kože
Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ
a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky (pozri tiež časti 4.4 a 5.1).
Intestinálny angioedém
Po použití blokátorov receptorov angiotenzínu II boli hlásené prípady intestinálneho angioedému (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Sú dostupné obmedzené informácie týkajúce sa predávkovania telmisartanom u ľudí. Stupeň
odstránenia hydrochlórtiazidu hemodialýzou sa nestanovil.
Príznaky
Najvýznamnejšími prejavmi predávkovania telmisartanom bola hypotenzia a tachykardia. Hlásila sa aj bradykardia, závrat, vracanie, zvýšenie kreatinínu v sére a akútne zlyhanie obličiek. Predávkovanie hydrochlórtiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia) a hypovolémiou v dôsledku nadmernej diurézy. Najčastejšie znaky a príznaky predávkovania sú nauzea
a ospanlivosť. Hypokaliémia môže mať za následok svalové kŕče a/alebo zvýraznenie arytmie spojenej so súbežným používaním srdcových glykozidov alebo niektorých antiarytmík.
Liečba
Telmisartan sa neodstraňuje hemodialýzou a nie je dialyzovateľný. Pacient musí byť starostlivo monitorovaný a liečba má byť symptomatická a podporná. Liečba závisí od času užitia a závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú vyvolanie vracania a/alebo výplach žalúdka. Aktívne uhlie môže byť užitočné pri liečbe predávkovania. Majú sa často sledovať sérové elektrolyty a kreatinín. Ak sa objaví hypotenzia, pacient sa má položiť do polohy na chrbte a urýchlene podať náhrady soli a objemu.
Farmakologické vlastnosti - Telmisartan/Hydrochlorotiazid 80 mg/25 mg
Farmakoterapeutická skupina: Blokátory angiotenzínu II (ARB) a diuretiká, ATC kód: C09DA07
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz je kombinácia blokátora receptora angiotenzínu II, telmisartanu a tiazidového diuretika hydrochlórtiazidu. Kombinácia týchto zložiek má aditívny antihypertenzný účinok, znižujúci tlak krvi vo vyššej miere ako každý komponent samostatne. Telmisartan/hydrochlórtiazid podávaný raz denne poskytuje účinné a plynulé zníženie krvného tlaku v rozpätí terapeutickej dávky.
Mechanizmus účinku
Telmisartan je perorálne účinný a špecifický blokátor receptora angiotenzínu II subtypu 1 (AT1). Telmisartan vytesňuje angiotenzín II s veľmi vysokou afinitou z jeho väzbového miesta na subtype receptora AT1, ktorý je zodpovedný za známe pôsobenie angiotenzínu II. Telmisartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptor. Telmisartan sa selektívne viaže na AT1 receptor. Táto väzba je dlhodobá. Telmisartan nevykazuje afinitu k iným receptorom vrátane AT2
a ďalším menej charakterizovaným AT receptorom. Funkčná úloha týchto receptorov nie je známa, ani účinok ich možnej nadmernej stimulácie angiotenzínom II, ktorého hladiny sa zvyšujú telmisartanom.
Plazmatické hladiny aldosterónu sa telmisartanom znižujú. Telmisartan neinhibuje ľudský plazmatický renín ani neblokuje iónové kanály. Telmisartan neinhibuje enzým konvertujúci angiotenzín (kininázu II), enzým, ktorý tiež odbúrava bradykinín. Preto sa neočakáva potenciácia bradykinínom sprostredkovaných nežiaducich účinkov.
Dávka 80 mg telmisartanu podávaná zdravým dobrovoľníkom takmer úplne inhibuje zvýšenie tlaku
krvi vyvolané angiotenzínom II. Inhibičný účinok sa zachová počas 24 hodín a je merateľný do 48 hodín.
Hydrochlórtiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík ešte nie je celkom známy. Tiazidy pôsobia renálnym tubulárnym mechanizmom na elektrolytovú reabsorpciu, priamo zvyšujúc vylučovanie sodíka a chloridu v približne rovnakých množstvách. Diuretické pôsobenie hydrochlórtiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje vylučovanie aldosterónu s nasledovným zvýšením vylučovaním močového draslíka a bikarbonátu a znižovaním sérového draslíka. Súbežné podávanie s telmisartanom vedie k zvráteniu straty draslíka spojeného s týmito diuretikami, a to cez predpokladanú blokádu renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Po podaní hydrochlórtiazidu sa začiatok diurézy objaví do 2 hodín a vrchol dosahuje okolo 4 hodín, účinok trvá približne 6–12 hodín.
Farmakodynamické účinky
Liečba esenciálnej hypertenzie
Po prvej dávke telmisartanu sa antihypertenzná aktivita postupne prejavuje v priebehu 3 hodín. Maximálna redukcia krvného tlaku sa zvyčajne dosahuje 4–8 týždňov od začiatku liečby a pretrváva počas dlhodobej liečby. Ako sa ukázalo pri ambulantných meraniach krvného tlaku, antihypertenzný účinok pretrváva konštantne počas 24 hodín po podaní dávky vrátane posledných 4 hodín pred ďalšou dávkou. Toto potvrdzujú merania na bode maximálneho účinku a bezprostredne pred nasledujúcou dávkou (pomer najnižšej a najvyššej koncentrácie je trvalo nad 80 % po dávkach 40 mg a 80 mg telmisartanu v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach).
U pacientov s hypertenziou telmisartan znižuje tak systolický, ako aj diastolický krvný tlak bez ovplyvnenia tepovej frekvencie. Antihypertenzná účinnosť telmisartanu je porovnateľná s účinnosťou predstaviteľov iných tried antihypertenzív (čo sa dokázalo v klinických skúšaniach porovnávajúcich telmisartan s amlodipínom, atenololom, enalaprilom, hydrochlórtiazidom a lizinoprilom).
V dvojito zaslepenej kontrolovanej klinickej štúdii (účinnosť vyhodnotená u n=687 pacientov),
u pacientov nereagujúcich na kombináciu 80 mg/12,5 mg, bolo preukázané (rozdiely v upravených stredných odchýlkach od základnej hodnoty), že účinok bol postupne znižujúci na krvný tlak pri kombinácii 80 mg/25 mg v porovnaní s následnou liečbou pri kombinácii 80 mg/12,5 mg
o 2,7/1,6 mm Hg SKT/DKT). V nadväzujúcej štúdii pri kombinácii 80 mg/25 mg sa krvný tlak ešte znížil (čo viedlo k celkovej redukcii o 11,5/9,9 mm Hg (SKT/DKT).
V spoločnej analýze dvoch podobných 8-týždňových dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných
klinických štúdiách oproti 160 mg/25 mg valsartanu/hydrochlórtiazidu (účinnosť vyhodnotená u n=2121 pacientov) bol preukázaný (rozdiely v upravených stredných odchýlkach od základnej hodnoty) signifikantne väčší účinok na zníženie krvného tlaku o 2,2/1,2 mm Hg (SKT/DKT)
v prospech kombinácie 80 mg/25 mg telmisartanu/hydrochlórtiazidu.
Po náhlom ukončení liečby telmisartanom sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou
v priebehu niekoľkých dní bez dôkazu rebound hypertenzie. Výskyt suchého kašľa bol u pacientov liečených telmisartanom signifikantne nižší ako u tých, ktorí užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín v klinických skúškach priamo porovnávajúcich tieto dve antihypertenzné liečby.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Prevencia kardiovaskulárnych ochorení
Štúdia ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinácie telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárne výsledky u 25 620 pacientov vo veku 55 rokov alebo starších s predchádzajúcou ischemickou chorobou srdca, mozgovou príhodou, TIA, periférnym arteriálnym ochorením alebo diabetes mellitus 2. typu, ktoré boli sprevádzané preukázaným poškodením cieľového orgánu (napr. retinopatia, hypertrofia ľavej komory, makro - alebo mikroalbumínúria), čo je riziková populácia pre kardiovaskulárne udalosti.
Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch nasledujúcich terapeutických skupín: telmisartan 80 mg (n=8 542), ramipril 10 mg (n=8 576) alebo kombinácia telmisartanu 80 mg plus ramipril 10 mg
(n=8 502) a boli následne sledovaní v trvaní priemerne 4,5 roka.
Telmisartan preukázal podobné účinky ako ramipril v redukcii primárneho kompozitného koncového ukazovateľa: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania srdca. Výskyt primárneho koncového ukazovateľa bol porovnateľný v skupine s telmisartanom (16,7 %) a ramiprilom (16,5 %). Miera rizika pre telmisartan v porovnaní s ramiprilom bola 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (noninferiorita) = 0,0019 na hranici 1,13). Miera mortality zo všetkých príčin bola 11,6 % u pacientov liečených telmisartanom a 11,8 % u pacientov liečených ramiprilom.
U telmisartanu sa zistila účinnosť porovnateľná s ramiprilom v predšpecifikovanom sekundárnom koncovom ukazovateli: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda bez následkov smrti [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (noninferiorita) = 0,0004], čo je primárny koncový ukazovateľ v referenčnej štúdii HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), ktorá skúmala účinky ramiprilu v porovnaní s placebom.
Do štúdie TRANSCEND, ktorá mala inak podobné zaraďovacie kritériá ako štúdia ONRATGET, boli randomizovaní pacienti s neznášanlivosťou ACE inhibítorov do skupiny užívajúcej telmisartan 80 mg (n=2 954) alebo placebo (n=2 972), oba lieky sa podávali navyše k štandardnej starostlivosti.
Priemerné trvanie následného sledovania bolo 4 roky a 8 mesiacov. Nezistil sa žiaden štatisticky signifikantný rozdiel vo výskyte primárneho kompozitného koncového ukazovateľa (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda alebo hospitalizácia v dôsledku kongestívneho zlyhania srdca) [15,7 % v skupine s telmisartanom a 17,0 % v skupine s placebom s mierou rizika 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. V predšpecifikovanom sekundárnom kompozitnom koncovom ukazovateli: kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgová príhoda sa dokázal prínos telmisartanu v porovnaní s placebom [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p
= 0,048)]. Nepreukázal sa žiaden prínos pre kardiovaskulárnu mortalitu (miera rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).
Kašeľ a angioedém sa hlásili menej často u pacientov liečených telmisartanom ako u pacientov liečených ramiprilom, pričom hypotenzia sa častejšie hlásila pri telmisartane.
Kombinácia telmisartanu s ramiprilom nepriniesla žiaden ďalší prínos voči ramiprilu alebo telmisartanu samostatne. KV mortalita a mortalita zo všetkých príčin boli číselne vyššie pri kombinácii. Navyše bol výskyt hyperkaliémie, renálneho zlyhania, hypotenzie a synkopy významne vyšší v skupine užívajúcej kombináciu. Preto sa používanie kombinácie telmisartanu a ramiprilu v tejto populácii neodporúča.
V klinickom skúšaní "Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes" (PRoFESS) s 50-ročnými a staršími pacientmi, ktorí mali nedávno mozgovú príhodu, bola po telmisartane v porovnaní s placebom zaznamenaná zvýšená incidencia sepsy 0,70 % voči 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spoľahlivosti 1,00–2,06)]; incidencia smrteľných prípadov sepsy bola zvýšená u pacientov užívajúcich telmisartan (0,33 %) voči pacientom užívajúcim placebo (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spoľahlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená miera výskytu sepsy v súvislosti s používaním telmisartanu môže byť buď náhodným nálezom alebo môže súvisieť s mechanizmami, ktoré v súčasnosti nie sú známe.
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Viac podrobných informácií, pozri vyššie v časti „Kardiovaskulárna prevencia“.
Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlórtiazidom znižuje riziko
kardiovaskulárnej mortality a morbidity.
Účinky kombinácie fixnej dávky telmisartan/hydrochlórtiazid na mortalitu a kardiovaskulárnu
morbiditu nie sú v súčasnosti známe.
Nemelanómová rakovina kože
Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky. Jedna štúdia zahŕňala populáciu, v ktorej sa vyskytlo 71 533 prípadov BCC a 8629 prípadov SCC, čo zodpovedalo 1 430 833 a 172 462 kontrolám
populácie. Používanie vysokých dávok HCTZ (≥ 50 000 mg kumulatívne) súviselo s upravenou OR 1,29 (95% IS: 1,23 - 1,35) pre BCC a 3,98 (95% IS: 3,68 – 4,31) pre SCC. V prípade BCC aj SCC sa
pozoroval zjavný vzťah medzi odpoveďou a kumulatívnou dávkou. V ďalšej štúdii sa preukázala možná súvislosť medzi rakovinou pier (SCC) a vystavením HCTZ: 633 prípadov rakoviny pier zodpovedalo 63 067 kontrolám populácie s použitím stratégie vzorkovania riziko-súbor. Preukázal sa vzťah odpovede a kumulatívnej dávky s upravenou OR 2,1 (95% IS: 1,7 - 2,6), ktorá sa zvýšila na OR 3,9 (3,0 - 4,9) pre používanie vysokých dávok (~ 25 000 mg) a OR 7,7 (5,7 - 10,5) pre najvyššiu kumulatívnu dávku (~ 100 000 mg) (pozri aj časť 4.4).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim fixnú kombináciu telmisartan/hydrochlórtiazid vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu hypertenzie (pozri časť 4.2 informácie o použití v pediatrickej populácii).
U zdravých jedincov nemá súbežné podávanie hydrochlórtiazidu a telmisartanu vplyv na farmakokinetiku jednotlivých látok.
Absorpcia
Telmisartan: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie telmisartanu dosahujú po 0,5-1,5 hodine po užití. Absolútna biologická dostupnosť telmisartanu 40 mg a 160 mg bola 42 % prípadne 58 %. Jedlo mierne znižuje biologickú dostupnosť telmisartanu redukciou plochy pod
krivkou závislosti plazmatických koncentrácií od času (AUC) približne o 6 % pri dávke 40 mg pre obalené tablety a približne o 19 % pri dávke 160 mg. Od 3 hodín po podaní telmisartanu nalačno alebo s jedlom sú plazmatické koncentrácie podobné. Nepredpokladá sa, že by malé zníženie AUC zapríčiňovalo zníženie terapeutickej účinnosti. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme.
Hydrochlórtiazid: Po perorálnom podaní fixnej kombinácie dávok sa maximálne koncentrácie hydrochlórtiazidu dosahujú približne po 1,0–3,0 hodinách po podaní. Vychádzajúc z kumulatívnej renálnej exkrécie hydrochlórtiazidu bola absolútna biologická dostupnosť okolo 60 %.
Distribúcia
Telmisartan sa pevne viaže na plazmatické proteíny (>99,5 %), zväčša na albumíny a kyslý alfa-1 glykoproteín. Zjavný distribučný objem telmisartanu je približne 500 litrov, čo svedčí o aditívnej tkanivovej väzbe.
Hydrochlórtiazid sa v plazme viaže zo 64 % na proteín a jeho zjavný distribučný objem je
0,8±0,3 l/kg.
Biotransformácia
Telmisartan sa metabolizuje konjugáciou na farmakologicky neúčinný acylglukuronid. Glukuronid materskej zlúčeniny je jediný metabolit, ktorý bol identifikovaný u ľudí. Po jednorázovej dávke 14C-značeného telmisartanu, glukorunid predstavuje asi 11 % meranej rádioaktivity v plazme. Izoenzýmy cytochrómu P450 nie sú zapojené do metabolizmu telmisartanu.
Hydrochlórtiazid sa u ľudí nemetabolizuje.
Eliminácia
Telmisartan: Po intravenóznom alebo perorálnom podaní 14C-značeného telmisartanu sa väčšina podanej dávky (>97 %) vylúčila stolicou ako biliárna exkrécia. V moči sa zistilo len nepatrné množstvo. Celkový plazmatický klírens telmisartanu po perorálnom podaní je >1 500 ml/min. Terminálny polčas vylučovania bol >20 hodín.
Hydrochlórtiazid sa vylučuje takmer výhradne v moči ako nezmenená látka. Okolo 60 % perorálne
podanej dávky sa vylučuje v priebehu 48 hodín. Renálny klírens je okolo 250–300 ml/min.
Terminálny polčas vylučovania hydrochlórtiazidu je 10–15 hodín.
Linearita/nelinearita
Telmisartan: farmakokinetika perorálne podávaného telmisartanu v dávkach nad 20 – 160 mg je nelineárna s vyššími vzostupmi plazmatických koncentrácií (Cmax a AUC) než proporčne so zvyšujúcou sa dávkou. Pri opakovanom podávaní sa telmisartan výrazne nehromadí v plazme.
Hydrochlórtiazid vykazuje lineárnu farmakokinetiku. Farmakokinetika u osobitných populácií
Starší ľudia
U starších a mladších ľudí sa farmakokinetika telmisartanu nelíši.
Pohlavie
Plazmatické koncentrácie telmisartanu sú všeobecne 2-3-krát vyššie u žien ako u mužov. V klinických skúšaniach sa však u žien nepozorovali významne väčšie reakcie na krvný tlak alebo výskyt ortostatickej hypotenzie. Nie je potrebná úprava dávkovania. U žien bola vyššia náchylnosť k vyšším plazmatickým koncentráciám hydrochlórtiazidu ako u mužov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.
Porucha funkcie obličiek:
U pacientov s renálnou insuficienciou, ktorí podstupovali dialýzu, boli pozorované nižšie plazmatické koncentrácie. Telmisartan má u pacientov s renálnou insuficienciou pevnú väzbu na plazmatické proteíny a nedá sa odstrániť dialýzou. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa polčas vylučovania nemení.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek je znížený pomer vylučovania hydrochlórtiazidu. V typickej štúdii s pacientmi s priemerným klírensom kreatinínu 90 ml/min bol polčas vylučovania hydrochlórtiazidu zvýšený. U funkčne anefrických pacientov je polčas vylučovania asi 34 hodín.
Porucha funkcie pečene:
Farmakokinetické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene ukázali zvýšenú absolútnu biologickú dostupnosť až do takmer 100 %. Polčas vylučovania sa u pacientov s poruchou funkcie pečene nemení.
Farmaceutické informácie - Telmisartan/Hydrochlorotiazid 80 mg/25 mg
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 80 mg/12,5 mg, obalené tablety
Jadro tablety:
hydroxid sodný meglumín
povidón K25 (E1201) monohydrát laktózy povidón K30 (E1201)
krospovidón (typ A) (E1202) bezvodá laktóza
stearát horečnatý (E572)
Obal tablety:
jednotky polyvinylalkoholu (E1203) polyetylénglykol (E1521)
koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551)
monohydrát kyseliny citrónovej (E330)
Telmisartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 80 mg/25 mg, obalené tablety
Jadro tablety: hydroxid sodný meglumín
povidón K25 (E1201) monohydrát laktózy povidón K30 (E1201)
krospovidón (typ A) (E1202) bezvodá laktóza
stearát horečnatý (E572)
Obal tablety:
jednotky polyvinylalkoholu (E1203) polyetylénglykol (E1521)
koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) monohydrát kyseliny citrónovej (E330) žltý oxid železitý (E172)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom blistri na ochranu pred
vlhkosťou.
ALU/ALU blistre obsahujúce 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.