Xanirva DUO 2,5 mg/50 mg Tvrdá kapsula

Xanirva DUO je samostatne alebo pri súbežnom podávaní s klopidogrelom alebo tiklopidínom indikovaná na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov po akútnom koronárnom syndróme (acute coronary syndrome, ACS) pri zvýšených hodnotách kardiálnych biomarkerov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Xanirva DUO je indikovaná na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov

s ischemickou chorobou srdca (coronary artery disease, CAD) alebo symptomatickým ochorením periférnych artérií (peripheral artery disease, PAD) pri vysokom riziku ischemických príhod.

Dávkovanie

• ACS

  Pacienti musia užívať jednu kapsulu Xanirvy DUO dvakrát denne buď samostatne, alebo k tomu ešte

  dennú dávku 75 mg klopidogrelu alebo štandardnú dennú dávku tiklopidínu.

  Liečba sa má u jednotlivých pacientov pravidelne vyhodnocovať so zvážením rizika ischemických príhod oproti riziku krvácania. Predĺženie liečby na viac ako 12 mesiacov má byť u pacientov individuálne, pretože skúsenosti s liečbou trvajúcou do 24 mesiacov sú obmedzené (pozri časť 5.1).

  Liečba Xanirvou DUO má začať čo najskôr po stabilizácii príhody ACS (vrátane revaskularizačných výkonov); najskôr 24 hodín po prijatí do nemocnice a v čase, keď by mala byť parenterálna antikoagulačná liečba normálne ukončená.

• CAD/PAD

  Pacienti musia užívať jednu kapsulu Xanirvy DUO dvakrát denne.

  U pacientov po úspešnej revaskularizácii dolnej končatiny (chirurgickej alebo endovaskulárnej zahŕňajúcej hybridné výkony) z dôvodu symptomatického PAD sa liečba nemá začínať, pokiaľ sa nedosiahne hemostáza (pozri časť 5.1).

  Trvanie liečby sa má určiť pre každého pacienta individuálne na základe pravidelných vyšetrení a má

  sa zvážiť riziko trombotických príhod oproti riziku krvácania.

• ACS, CAD/PAD

  Súbežné podávanie s antiagregačnou liečbou

  U pacientov s akútnou trombotickou príhodou alebo vaskulárnym výkonom a potrebou duálnej antiagregačnej liečby sa má posúdiť pokračovanie v liečbe Xanirvou DUO v závislosti od typu príhody alebo výkonu a antiagregačného režimu.

  Vynechaná dávka

  Ak dôjde k vynechaniu dávky, pacient má pokračovať s pravidelnou dávkou podľa odporúčania

  v nasledujúcom plánovanom čase. Dávka sa nemá zdvojnásobiť, aby sa nahradila vynechaná dávka.

  Zmena liečby z antagonistov vitamínu K (VKA) na Xanirvu DUO

  U pacientov, ktorí podstupujú zmenu liečby z VKA na Xanirvu DUO, sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) po užití Xanirvy DUO môžu falošne zvýšiť. Meranie hodnôt INR nie je vhodné na stanovenie antikoagulačnej aktivity Xanirvy DUO,

  a preto sa nemá na tento účel používať (pozri časť 4.5).

  Zmena liečby z Xanirvy DUO na antagonistov vitamínu K (VKA)

  Počas zmeny liečby z Xanirvy DUO na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas zmeny liečby na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná antikoagulácia. Je potrebné upozorniť, že Xanirva DUO môže prispievať ku zvýšeniu INR.

  U pacientov, ktorí podstupujú zmenu liečby z Xanirvy DUO na VKA, sa má VKA podávať súbežne až do INR ≥ 2,0. Počas prvých dvoch dní zmeny liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia, keď pacienti užívajú Xanirvu DUO aj VKA, INR sa nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou rivaroxabánu 2,5 mg/kyseliny acetylsalicylovej. Po ukončení užívania Xanirvy DUO sa môže vykonať spoľahlivé meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).

  Zmena liečby z parenterálnych antikoagulancií na Xanirvu DUO

  U pacientov súbežne používajúcich parenterálne antikoagulancium sa má ukončiť podávanie parenterálneho antikoagulancia a začať liečba Xanirvou DUO 0 až 2 hodiny pred termínom ďalšieho plánovaného podania parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).

  Zmena liečby z Xanirvy DUO na parenterálne antikoagulanciá

  Prvá dávka parenterálneho antikoagulancia sa má podať v čase, kedy sa má užiť nasledujúca dávka

  Xanirvy DUO.

  Osobitné skupiny pacientov

  Porucha funkcie obličiek

  Obmedzené klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabánu. Riziko poruchy funkcie obličiek a akútneho renálneho zlyhania môže byť ďalej zvýšené kyselinou acetylsalicylovou. Použitie Xanirvy DUO je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4).

  U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

  Porucha funkcie pečene

  Xanirva DUO je kontraindikovaná u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C. U pacientov s poruchou funkcie pečene liečených Xanirvou DUO je potrebné dôkladné lekárske sledovanie (pozri časti 4.3 a 5.2).

  Starší pacienti

  Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

  Riziko krvácania sa s narastajúcim vekom zvyšuje (pozri časť 4.4).

  Telesná hmotnosť

  Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).

  Pohlavie

  Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

  Pediatrická populácia

  Bezpečnosť a účinnosť Xanirvy DUO u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené.

  K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa neodporúča používať Xanirvu DUO u detí mladších ako 18 rokov.

  Spôsob podávania

  Xanirva DUO je na perorálne použitie.

  Kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časti 4.5 a 5.2).

  Pacientom, ktorí nie sú schopní prehltnúť celé kapsuly, sa kapsula môže tesne pred podaním otvoriť

  a obsah kapsuly sa môže rozdrviť a zmiešať s vodou a podať perorálne.

Precitlivenosť na liečivá, iné salicyláty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti

6.1.

Aktívne klinicky významné krvácanie.

Poranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárne aneuryzmy alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne vaskulárne abnormality.

Hemoragická diatéza.

Astmatické záchvaty spôsobené podávaním salicylátov alebo liečiv s podobným účinkom, najmä

nesteroidných antiflogistík.

Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Závažná, nekontrolovaná srdcová insuficiencia.

Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (unfractioned heparin, UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran-etexilát, apixabán atď.), s výnimkou osobitných okolností pri zmene antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo pri podávaní UFH

v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo artériových katétrov

(pozri časť 4.5).

Súbežná liečba ACS s antiagregačnou liečbou u pacientov s prekonanou cievnou mozgovou príhodou

alebo tranzitórnym ischemickým atakom (TIA) (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba CAD/PAD s kyselinou acetylsalicylovou (acetylsalicylic acid, ASA) u pacientov s prekonanou hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou, alebo akoukoľvek cievnou mozgovou príhodou prekonanou v priebehu predchádzajúceho mesiaca (pozri časť 4.4).

Súbežná liečba metotrexátom v dávkach 15 mg alebo viac týždenne (pozri časť 4.5). Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C (pozri časť 5.2).

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

U pacientov s ACS sa účinnosť a bezpečnosť rivaroxabánu skúmali v kombinácii s antiagreganciami, a to so samotnou ASA alebo ASA v kombinácii s klopidogrelom/tiklopidínom.

U pacientov s CAD/PAD s vysokým rizikom ischemických príhod sa účinnosť a bezpečnosť

rivaroxabánu skúmali v kombinácii so samotnou ASA.

U pacientov po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD sa účinnosť a bezpečnosť rivaroxabánu skúmali v kombinácii s antiagreganciom ASA samotnou alebo ASA a krátkodobým podávaním klopidogrelu. Ak sa vyžaduje, má byť duálna antiagregačná liečba klopidogrelom krátkodobá. Je potrebné vyhnúť sa dlhodobej duálnej antiagregačnej liečbe (pozri časť 5.1).

Liečba v kombinácii s inými antiagreganciami, napr. prasugrelom alebo tikagrelorom, sa neskúmala, a preto sa neodporúča.

V súlade s praxou pri antikoagulačnej liečbe sa počas celého obdobia liečby odporúča klinické

sledovanie.

Dôkladné lekárske sledovanie je potrebné najmä v týchto prípadoch:

• precitlivenosť na iné analgetiká/protizápalové lieky/antireumatiká alebo iné alergénne látky (pozri

  časť 4.3);

• iné alergie (napr. kožné reakcie, svrbenie, žihľavka);

• bronchiálna astma, senná nádcha, opuch nosovej sliznice (nosové polypy) alebo chronické respiračné

  poruchy;

• anamnéza peptického vredu alebo krvácania;

• pacienti s poruchou funkcie pečene;

• pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo zníženou kardiovaskulárnou cirkuláciou (napr. ochorenie renálnych ciev, kongestívne zlyhávanie srdca, strata objemu, veľký chirurgický zákrok, sepsa alebo závažné krvácavé príhody): riziko poruchy funkcie obličiek a akútneho zlyhania obličiek môže byť ďalej zvýšené kyselinou acetylsalicylovou;

• pred chirurgickým zákrokom (aj menším zákrokom, ako je extrakcia zubov): môže byť zvýšený

  sklon ku krvácaniu;

• pacienti so závažným deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy: kyselina acetylsalicylová môže vyvolať hemolýzu alebo hemolytickú anémiu. Riziko hemolýzy môžu zvýšiť faktory, ako sú vysoké dávky, horúčka alebo akútne infekcie.

V nízkych dávkach znižuje kyselina acetylsalicylová vylučovanie kyseliny močovej. To môže

u rizikových pacientov vyvolať záchvat dny.

Riziko hemorágie

Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, pacienti užívajúci Xanirvu DUO majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska prejavov krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa pri použití odporúča opatrnosť. Liečbu Xanirvou DUO je potrebné pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).

V klinických štúdiách sa počas dlhodobej liečby rivaroxabánom pridaným k monoterapii alebo duálnej antiagregačnej liečbe častejšie pozorovalo slizničné krvácanie (t. j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania)

a anémia. Preto okrem primeraného klinického sledovania, pokiaľ je to vhodné, môže byť laboratórne vyšetrenie hemoglobínu/hematokritu prínosom k detekcii skrytého krvácania a kvantifikácii klinického významu zjavného krvácania.

Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Preto je potrebné užívanie Xanirvy DUO v kombinácii s duálnou antiagregačnou liečbou u pacientov so známym zvýšeným rizikom krvácania zvážiť oproti prínosu liečby v oblasti prevencie

aterotrombotických príhod. Okrem toho sa musia títo pacienti starostlivo sledovať kvôli prejavom a príznakom krvácavých komplikácií a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8).

Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo tlaku krvi musí viesť k hľadaniu zdroja krvácania.

Hoci liečba rivaroxabánom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, koncentrácie rivaroxabánu merané kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa môžu byť užitočné vo výnimočných situáciách, keď informácia o expozícii rivaroxabánu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabánu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Riziko závažnej poruchy funkcie obličiek môže byť ďalej zvýšené kyselinou acetylsalicylovou. Použite Xanirvy DUO je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min), ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabánu, sa má Xanirva DUO užívať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Interakcie s inými liekmi

Užívanie Xanirvy DUO sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovú liečbu azolovými antimykotikami (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj

P-glykoproteínu (P-gp), a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabánu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).

Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia je možné zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časti 4.5 a 5.1). Pacienti liečení Xanirvou DUO majú dostávať súbežnú liečbu NSAID, len ak prínos preváži riziko krvácania a majú byť poučení, aby sa poradili so svojím lekárom, ak užívajú Xanirvu DUO a plánujú užívať NSAID, ako je ibuprofén a naproxén.

Pri súbežnej antikoagulačnej liečbe je potrebné dôkladné lekárske sledovanie.

Iné rizikové faktory hemorágie

Tak ako pri iných antitrombotikách, užívanie Xanirvy DUO sa neodporúča u pacientov so zvýšeným

rizikom krvácania, ako sú:

• vrodené alebo získané krvácavé poruchy,

• nekontrolovaná závažná artériová hypertenzia,

• iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálna refluxná choroba),

• vaskulárna retinopatia,

• bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.

  Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ACS a CAD/PAD:

• ≥ 75 rokov, ak sa podáva spolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom.

  Pomer prínosu a rizika liečby sa má pravidelne individuálne vyhodnocovať.

• s nižšou telesnou hmotnosťou (< 60 kg), ak sa podáva spolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom,

• u pacientov s CAD so závažným symptomatickým zlyhávaním srdca. Údaje zo štúdie naznačujú, že takíto pacienti môžu mať menší prínos z liečby rivaroxabánom (pozri časť 5.1).

Pacienti s nádorovým ochorením

U pacientov s malígnym ochorením môže byť súčasne vyššie riziko krvácania a trombózy. Je potrebné zvážiť individuálny prínos antitrombotickej liečby oproti riziku krvácania u pacientov s aktívnym karcinómom v závislosti od lokalizácie nádoru, antineoplastickej liečby a štádia ochorenia. Nádory nachádzajúce sa v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte boli počas liečby rivaroxabánom spojené so zvýšeným rizikom krvácania.

U pacientov s malígnymi novotvarmi s vysokým rizikom krvácania je použitie Xanirvy DUO

kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s protetickými chlopňami

Xanirva DUO sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili

transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement, TAVR).

U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť Xanirvy DUO neskúmala. Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov Xanirva DUO poskytuje adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba Xanirvou DUO neodporúča.

Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom

Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC) vrátane rivaroxabánu sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. U pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I), môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.

Pacienti po prekonanej cievnej mozgovej príhode a/alebo tranzitórnom ischemickom ataku (TIA)

Pacienti s ACS

Xanirva DUO je kontraindikovaná na liečbu pacientov s ACS, ktorí prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo TIA (pozri časť 4.3). Niekoľko pacientov s ACS, ktorí prekonali cievnu mozgovú príhodu alebo TIA, bolo skúmaných, ale z dostupných obmedzených údajov vyplýva, že liečba rivaroxabánom nie je prínosom pre týchto pacientov.

Pacienti s CAD/PAD

Pacienti s CAD/PAD, ktorí prekonali hemoragickú alebo lakunárnu cievnu mozgovú príhodou alebo ischemickú nelakunárnu cievnu mozgovú príhodu v priebehu predchádzajúceho mesiaca sa neskúmali (pozri časť 4.3).

Pacienti po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD

po prekonanej cievnej mozgovej príhode alebo TIA sa neskúmali. U týchto pacientov, ktorí dostávajú duálnu antiagregačnú liečbu, je potrebné vyhnúť sa liečbe Xanirvou DUO.

Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia

Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu trombembolických komplikácií, existuje riziko vzniku epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní kvôli výskytu prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znecitlivenie alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutné bezodkladné stanovenie diagnózy a liečba. Pred neuroaxiálnym zákrokom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos oproti riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s užívaním Xanirvy DUO. Inhibítory agregácie krvných doštičiek zvyčajne zvyšujú riziko krvácania a predlžujú čas krvácania, čo môže vyžadovať prerušenie liečby Xanirvou DUO.

Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabánu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabánu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabánu nízky (pozri časť 5.2).

Avšak presné načasovanie za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku

u každého pacienta nie je známe.

Odporúčané dávkovanie pred a po invazívnych a chirurgických zákrokoch

V prípade potreby vykonania invazívneho alebo chirurgického zákroku sa má na základe klinického posúdenia lekára a ak je to možné, užívanie Xanirvy DUO ukončiť najmenej 12 hodín pred zákrokom. Ak má pacient podstúpiť plánovanú operáciu a antiagregačný účinok nie je žiaduci, liečba Xanirvou DUO sa má prerušiť, pretože inhibítory agregácie krvných doštičiek môžu predĺžiť čas krvácania

a zvýšiť tendenciu ku krvácaniu.

Ak zákrok nie je možné oddialiť, je potrebné zhodnotiť zvýšené riziko krvácania voči naliehavosti

zákroku.

Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba Xanirvou DUO

za predpokladu, že to klinický stav umožňuje a podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Starší pacienti sú obzvlášť náchylní na nežiaduce účinky NSAID, vrátane kyseliny acetylsalicylovej, najmä na gastrointestinálne krvácanie a perforáciu, ktoré môžu byť smrteľné (pozri časť 4.2). Ak je potrebná dlhodobá liečba, pacienti majú byť pravidelne sledovaní (pozri časti 5.1 a 5.2).

Kožné reakcie

Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s užívaním rivaroxabánu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy

a syndrómu liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS syndróm) (pozri časť 4.8). Predpokladá sa, že u pacientov je najvyššie riziko vzniku týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má liečba Xanirvou DUO ukončiť.

Pomocné látky

Xanirva DUO obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s Xanirvou DUO. Keďže Xanirva DUO obsahuje rivaroxabán a kyselinu acetylsalicylovú, pri liečbe Xanirvou DUO sa môžu vyskytnúť akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené pri týchto liečivách jednotlivo.

Inhibítory CYP3A4 a P-gp

Súbežné podávanie rivaroxabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom (600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabánu

so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie Xanirvy DUO neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovú liečbu azolovými antimykotikami, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).

Pri liečivách, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabánu, či už CYP3A4 alebo

P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabánu v menšom rozsahu.

Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4

a stredne silný inhibítor P-gp, viedol ku 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.

(Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek, pozri časť 4.4).

Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol ku 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabánu. Interakcia s erytromycínom

pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.

U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)

k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a

1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol

k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax.

Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale

u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek, pozri časť 4.4).

Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu

s Xanirvou DUO.

Antikoagulanciá/Trombolytiká

Xanirva DUO môže zvýšiť riziko krvácania, ak sa užíva pred trombolytickou liečbou. Preto je potrebné venovať pozornosť prejavom vonkajšieho alebo vnútorného krvácania (napr. modrinám) u pacientov, ktorí majú podstúpiť trombolytickú liečbu.

Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabánom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabánu.

Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).

NSAID/protizápalové lieky a antireumatiká

Je potrebná opatrnosť, ak sú pacienti súbežne liečení NSAID a inhibítormi agregácie krvných doštičiek, pretože tieto lieky zvyčajne zvyšujú riziko krvácania a čas krvácania sa môže predĺžiť (pozri časť 4.4).

Protizápalové lieky a antireumatiká s obsahom salicylátov zvyšujú riziko žalúdočných a črevných

vredov a krvácania.

Súbežné užívanie (v ten istý deň) niektorých NSAID, ako sú ibuprofén a naproxén, môže oslabiť ireverzibilný protidoštičkový účinok kyseliny acetylsalicylovej. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Podávanie niektorých NSAID, ako je ibuprofén alebo naproxén, pacientom so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom môže obmedziť kardioprotektívny účinok kyseliny acetylsalicylovej (pozri časť 4.4).

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek, ak sa podávajú súbežne. V štúdii, v ktorej bola jednorazová dávka 400 mg ibuprofénu podaná 8 hodín pred alebo 30 minút po podaní kyseliny acetylsalicylovej v liekovej forme s rýchlym uvoľňovaním (81 mg), bol účinok kyseliny acetylsalicylovej na tvorbu tromboxánu alebo agregáciu krvných doštičiek znížený. Vzhľadom

na obmedzené dostupné údaje a neistotu pri extrapolácii ex vivo údajov na klinickú situáciu však nie je možné vyvodiť jednoznačné závery týkajúce sa pravidelného užívania ibuprofénu.

Je nepravdepodobné, že by príležitostné užívanie ibuprofénu spôsobilo relevantnú klinickú interakciu.

Inhibítory agregácie trombocytov

Po súbežnom podaní kyseliny acetylsalicylovej a inhibítorov agregácie trombocytov (napr. tiklopidín, klopidogrel) bolo pozorované klinicky významné predĺženie času krvácania.

Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) nepreukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabánom (15 mg), ale v podskupine pacientov sa pozorovalo významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami

P-selektínu alebo receptora GPIIb/IIIa.

Systémové glukokortikoidy

Systémové glukokortikoidy (s výnimkou hydrokortizónu ako substitučnej liečby Addisonovej choroby) zvyšujú riziko gastrointestinálneho krvácania a vredov pri súbežnom podávaní s kyselinou acetylsalicylovou.

Alkohol

Súbežné podávanie alkoholu a kyseliny acetylsalicylovej zvyšuje riziko gastrointestinálnych vredov a krvácania.

Digoxín a lítium

Kyselina acetylsalicylová znižuje renálnu exkréciu digoxínu a lítia, čo vedie k zvýšeniu ich plazmatických koncentrácií. Pri začatí a ukončení liečby kyselinou acetylsalicylovou sa odporúča monitorovanie plazmatických koncentrácií digoxínu a lítia. Môže byť potrebná úprava dávky.

Antidiabetiká napr. deriváty sulfonylmočoviny a inzulín

Salicyláty môžu zvýšiť hypoglykemický účinok antidiabetík. Preto môže byť vhodné znížiť dávkovanie antidiabetika, ak sa používajú vysoké dávky salicylátov. Odporúča sa zvýšené monitorovanie hladiny glukózy v krvi.

Metotrexát

Kyselina acetylsalicylová zvyšuje hematologickú toxicitu metotrexátu v dôsledku zníženého renálneho klírensu metotrexátu kyselinou acetylsalicylovou. Preto je súbežné podávanie metotrexátu (v dávkach

> 15 mg/týždeň) s kyselinou acetylsalicylovou kontraindikované. Pri dávkach < 15 mg/týždeň sa majú počas prvých týždňov kombinovanej liečby vykonávať týždenné kontroly krvného obrazu. Zvýšené sledovanie je potrebné aj pri mierne zníženej funkcii obličiek, ako aj u starších pacientov (pozri časť 4.3).

Cyklosporín, takrolimus

Súbežné podávanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolimu môže zvýšiť nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolimu. Pri súbežnom podávaní týchto liečiv s kyselinou acetylsalicylovou je potrebné monitorovať funkciu obličiek.

Kyselina valproová

Bolo zaznamenané, že kyselina acetylsalicylová znižuje väzbu valproátu na sérový albumín, čím sa zvyšujú jeho voľné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave.

Fenytoín

Salicylát znižuje väzbu fenytoínu na plazmatický albumín. To môže viesť k zníženiu celkovej hladiny fenytoínu v plazme, ale aj k zvýšeniu voľnej frakcie fenytoínu. Koncentrácia voľného fenytoínu a tým aj terapeutický účinok sa nezdajú byť významne ovplyvnené.

Inhibítory karboanhydrázy (acetazolamid)

Môžu viesť k závažnej acidóze a zvýšenej toxicite centrálneho nervového systému.

SSRI/SNRI

Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania.

Warfarín

Zmena liečby z antagonistu vitamínu K, warfarínu, (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxabán (20 mg) alebo

z rivaroxabánu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšila protrombínový čas PT/INR (Neoplastin) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.

Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabánu počas obdobia zmeny liečby, môžu sa použiť vyšetrenia aktivity anti-faktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabánu.

Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia zmeny liečby, môže sa použiť meranie INR pri Cthrough rivaroxabánu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabánu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabánom.

Medzi warfarínom a rivaroxabánom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie rivaroxabánu so silným induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo k približne 50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabánu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabánu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.

Iné súbežné liečby

Ak sa rivaroxabán súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxabán neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.

Klinicky významné interakcie s jedlom sa nepozorovali (pozri časť 4.2).

Bolo pozorované oslabenie účinku pri súbežnom podávaní kyseliny acetylsalicylovej s antagonistami aldosterónu (spironolaktón a kanrenoát), slučkovými diuretikami (napr. furosemid), antihypertenzívami (najmä ACE inhibítory), urikozurikami (napr. probenecid, benzbromarón).

Metamizol môže pri súbežnom podávaní s kyselinou acetylsalicylovou znížiť jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Metamizol sa má preto používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich Xanirvu DUO kvôli kardioprotekcii.

Laboratórne parametre

Parametre zrážania krvi (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené, tak ako sa predpokladá, podľa mechanizmu účinku rivaroxabánu (pozri časť 5.1).

Gravidita

Bezpečnosť a účinnosť Xanirvy DUO nebola u tehotných žien stanovená.

Štúdie na zvieratách s rivaroxabánom preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať škodlivý účinok na tehotenstvo a/alebo embryofetálny vývin.

Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratov, srdcových malformácií

a gastroschízy po použití inhibítora syntézy prostaglandínov v skorej fáze tehotenstva.

V dôsledku potenciálnej reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania, dôkazu, že rivaroxabán prestupuje placentou, zvýšeného rizika potratov, srdcových malformácií a gastroschízy je Xanirva DUO kontraindikovaná počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Xanirvou DUO zabrániť otehotneniu.

Dojčenie

Bezpečnosť a účinnosť Xanirvy DUO nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxabán vylučuje do mlieka.

Kyselina acetylsalicylová a jej metabolity sa v malom množstve vylučujú do ľudského mlieka.

Xanirva DUO je preto kontraindikovaná počas dojčenia (pozri časť 4.3). Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Xanirvou DUO sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne špecifické skúšania s Xanirvou DUO u ľudí na hodnotenie účinkov na fertilitu.

V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa po podaní rivaroxabánu nepozorovali žiadne účinky (pozri časť 5.3).

Kyselina acetylsalicylová patrí do skupiny liekov (NSAID), ktoré môžu narušiť plodnosť u žien. Tento účinok je reverzibilný po ukončení liečby.

Xanirva DUO má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby rivaroxabánom sa hlásili nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické štúdie s Xanirvou DUO 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly, avšak bioekvivalencia Xanirvy DUO 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly so súbežne podávaným rivaroxabánom a kyselinou acetylsalicylovou bola preukázaná prostredníctvom FK/FD klinickej štúdie (klinická štúdia PAO-P8-022) (pozri časť 5.1 a 5.2).

Prehľad bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie hlásené pre Xanirvu DUO 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly počas klinickej štúdie PAO-P8-022 boli v súlade so známymi bezpečnostnými profilmi rivaroxabánu a kyseliny acetylsalicylovej, keď sa podávali ako samostatné lieky.

V tomto skúšaní dostalo Xanirvu DUO 2,5 mg/50 mg tvrdé kapsuly 67 zdravých účastníkov a

najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy (7,3 %) a zápcha (4,4 %).

Rivaroxabán

Bezpečnosť rivaroxabánu sa hodnotila v trinástich pivotných štúdiách fázy III (pozri Tabuľku 1). Celkovo 69 608 dospelých pacientov v devätnástich štúdiách fázy III a 488 pediatrických pacientov v dvoch štúdiách fázy II a dvoch štúdiách fázy III bolo vystavených účinku rivaroxabánu.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxabán boli krvácania (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa (4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie hlásené pri liečbe rivaroxabánom a kyselinou acetylsalicylovou, buď v monoterapii alebo pri kombinovanej liečbe, sú zhrnuté nižšie v tabuľke 1 na základe triedy orgánových systémov (podľa databázy MedDRA) a podľa frekvencie.

Frekvencie sú definované ako:

veľmi časté (≥ 1/10)

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií pri liečbe rivaroxabánom a kyselinou

acetylsalicylovou, buď v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe

a: pozorované pri súbežnom podávaní rivaroxabánu s kyselinou acetylsalicylovou

b: pozorované pri súbežnom podávaní rivaroxabánu s kyselinou acetylsalicylovou pri prevencii venóznej trombembólie (VTE) u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický zákrok na nahradenie bedra alebo kolena

c: pozorované pri monoterapii kyselinou acetylsalicylovou

d: pozorované pri súbežnom podávaní rivaroxabánu s kyselinou acetylsalicylovou pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien < 55 rokov

e: pozorované pri súbežnom podávaní rivaroxabánu s kyselinou acetylsalicylovou ako menej časté

pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po perkutánnej koronárnej intervencii)

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie rivaroxabánu spájať

so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť 4.9 Liečba krvácania). V klinických štúdiách sa počas dlhodobej liečby rivaroxabánom v porovnaní

s liečbou VKA častejšie pozorovalo slizničné krvácanie (t. j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne,

urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania)

a anémia. Preto, okrem primeraného klinického sledovania, pokiaľ sa to považuje za vhodné, môže byť laboratórne vyšetrenie hemoglobínu/hematokritu prínosom k detekcii skrytého krvácania

a kvantifikácii klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou závažnou artériovou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri „Riziko hemorágie“ v časti 4.4).

Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené.

Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris.

V súvislosti s užívaním rivaroxabánu sa hlásili známe sekundárne komplikácie závažného krvácania, ako je kompartment syndróm a zlyhanie obličiek z dôvodu hypoperfúzie, alebo nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva akúkoľvek antikoagulačnú liečbu.

V súvislosti s užívaním kyseliny acetylsalicylovej sa vyskytli zriedkavé až veľmi zriedkavé hlásenia závažného krvácania, ako je krvácanie do mozgu, najmä u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou a/alebo pri súbežnej antikoagulačnej liečbe, ktoré môže byť v ojedinelých prípadoch život ohrozujúce. Počas liečby kyselinou acetylsalicylovou bola u pacientov so závažným deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy hlásená hemolýza a hemolytická anémia.

Krvácanie, ako je krvácanie z nosa, krvácanie z ďasien, krvácanie do kože alebo krvácanie

z urogenitálneho traktu s možným predĺžením času krvácania (pozri časť 4.4). Tento účinok môže pretrvávať 4 až 8 dní po podaní kyseliny acetylsalicylovej.

V prípade predchádzajúceho poškodenia črevnej sliznice sa po podaní kyseliny acetylsalicylovej môžu v črevnom lúmene vytvoriť viaceré membrány, ktoré môžu následne viesť k stenóze. Ak sa objaví čierna stolica alebo vracanie krvi (prejavy závažného žalúdočného krvácania), je potrebné ihneď kontaktovať lekára.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Rivaroxabán

Hlásili sa zriedkavé prípady predávkovania rivaroxabánom až do 1 960 mg. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli krvácavým komplikáciám alebo iným nežiaducim účinkom (pozri časť „Liečba krvácania“).

Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok

rivaroxabánu (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre andexanet alfa).

V prípade predávkovania rivaroxabánom sa môže zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie

absorpcie.

Liečba krvácania

Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxabán, nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabánu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxabán má polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Liečba má byť individuálna podľa závažnosti

a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza so zaistením kontroly krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné produkty (erytrocyty alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty. Ak krvácanie nie je možné kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, môže sa zvážiť buď podanie špecifickej reverznej látky inhibítora faktora Xa (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabánu alebo špecifickej prokoagulačnej látky, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti

s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxabán. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických údajoch. Môže sa zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania.

V prípade závažného krvácania sa má podľa dostupných možností zvážiť konzultácia s odborníkom na

koaguláciu (pozri časť 5.1).

Nepredpokladá sa, že by protamínium-sulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabánu. U osôb užívajúcich rivaroxabán sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexámovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika dezmopresínu u osôb užívajúcich rivaroxabán. V dôsledku vysokej väzby rivaroxabánu

na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.

Kyselina acetylsalicylová

Rozlišuje sa medzi chronickým predávkovaním kyselinou acetylsalicylovou, ktoré sa prejavuje prevažne poruchami centrálneho nervového systému, ako sú ospalosť, závraty, zmätenosť alebo nauzea („salicylizmus“) a akútnou intoxikáciou.

Hlavným príznakom akútnej intoxikácie kyselinou acetylsalicylovou je závažná porucha acidobázickej rovnováhy. Respiračná alkalóza v dôsledku zrýchleného dýchania sa vyskytuje aj v rámci rozsahu terapeutickej dávky. Táto je kompenzovaná zvýšeným vylučovaním hydrogenuhličitanu obličkami, čím sa zachováva normálna hodnota pH krvi. Pri toxických dávkach už takáto kompenzácia nie je dostatočná a dochádza k poklesu pH krvi a koncentrácie hydrogenuhličitanu. Hodnota pCO2 v plazme môže byť dočasne normálna. Vzniká obraz zdanlivej metabolickej acidózy, v skutočnosti však ide

o kombináciu respiračnej a metabolickej acidózy. Dôvody sú: útlm dýchania navodený toxickými dávkami, hromadenie kyselín (okrem iného kyseliny sírovej a fosforečnej, ako aj kyseliny salicylovej, kyseliny mliečnej, kyseliny acetoctovej a ďalších), čiastočne v dôsledku zníženého vylučovania obličkami v dôsledku poruchy metabolizmu sacharidov. Výsledkom je porucha rovnováhy elektrolytov. Stráca sa väčšie množstvo draslíka.

Príznaky akútnej intoxikácie

Príznaky pri akútnej intoxikácii ľahšieho stupňa (200 – 400 µg/ml): Okrem porúch acidobázickej a elektrolytovej rovnováhy (napr. strata draslíka), hypoglykémie, kožných erupcií

a gastrointestinálneho krvácania boli hlásené aj hyperventilácia, hučanie v ušiach, nauzea, vracanie, poruchy zraku a sluchu, bolesť hlavy, závrat a zmätenosť.

V prípade závažnej intoxikácie (nad 400 µg/ml) sa môžu vyskytnúť delírium, tremor, dyspnoe,

potenie, exsikóza, hypertermia a kóma.

Pri letálnych intoxikáciách býva príčinou smrti zvyčajne respiračné zlyhanie.

Liečba intoxikácie

Terapeutické opatrenia na zvládnutie intoxikácie kyselinou acetylsalicylovou závisia od rozsahu, štádia a klinických príznakov intoxikácie. Zodpovedajú zvyčajným opatreniam na zníženie absorpcie účinnej látky a kontrolu rovnováhy tekutín a elektrolytov, ako aj porúch termoregulácie a dýchania. Hlavné sú opatrenia vedúce k urýchleniu klírensu a k obnoveniu acidobázickej a elektrolytovej rovnováhy. Okrem podávania infúznych roztokov s hydrogenuhličitanom sodným a chloridom draselným sa podávajú aj diuretiká. Moč má mať zásaditú reakciu, aby sa zvýšil stupeň ionizácie salicylátov a tým sa znížila ich spätná resorpcia v tubuloch.

Dôrazne sa odporúča monitorovanie krvných parametrov (pH, pCO2, koncentrácia hydrogenuhličitanových a draselných iónov a i.). V závažných prípadoch môže byť potrebná hemodialýza.