CONBRIZA 20 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - CONBRIZA 20 mg
CONBRIZA je indikovaná na liečbu postmenopauzálnej osteoporózy u žien so zvýšeným rizikom zlomeniny. Bol preukázaný signifikantný pokles incidencie vertebrálnych zlomenín; účinnosť pri zlomeninách bedra sa nestanovila.
Pri výbere CONBRIZY alebo inej liečby vrátane estrogénov je potrebné u postmenopauzálnych žien individuálne zvážiť symptómy menopauzy, účinky na tkanivo maternice a prsníkov
a kardiovaskulárne riziká a prínos (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka CONBRIZY je jedna tableta jedenkrát denne, ľubovoľne počas dňa, bez ohľadu na príjem potravy (pozri časť 5.2).
Dávky vyššie ako 20 mg sa neodporúčajú, pretože sa nepreukázala zvýšená účinnosť a vyššie dávky môžu súvisieť s ďalším rizikom (pozri časť 5.1).
Pri nedostatočnom dennom príjme vápnika a/alebo vitamínu D sa majú dodatočne pridať do stravy.
Osobitné skupiny
Porucha funkcie obličiek
Bazedoxifen sa dostatočne nehodnotil u pacientok so závažnou poruchou funkcie obličiek; v tejto populácii je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.4 a 5.2).
Nie je potrebná úprava dávky u pacientok s mierne až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť bazedoxifenu sa nehodnotili u pacientok s poruchou funkcie pečene; používanie v tejto populácii sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Starší pacienti
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania vzhľadom na vek (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie bazedoxifenu v pediatrickej populácii. Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súčasná alebo prekonaná venózna trombembólia vrátane hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy sietnicových žíl.
CONBRIZA je určená na použitie výhradne u postmenopauzálnych žien. Bazedoxifen nesmú užívať ženy vo fertilnom veku (pozri časti 4.6 a 5.3).
Neobjasnené krvácanie z maternice.
Pacientky so znakmi alebo symptómami rakoviny endometria: bezpečnosť v tejto skupine pacientok sa dostatočne nesledovala.
Používanie CONBRIZY sa neodporúča u žien so zvýšeným rizikom venóznych trombembolických príhod. CONBRIZA súvisí so zvýšeným rizikom venózneho trombembolizmu (VTE). V klinických skúšaniach sa pozoroval vyšší pomer VTE počas prvého roku liečby s relatívnym rizikom 2,69
v porovnaní s placebom. Po troch rokoch bolo relatívne riziko 1,63 a po 5 rokoch štúdie bolo relatívne riziko 1,50; po 7 rokoch relatívne riziko bolo 1,51 (pozri časti 4.8 a 5.1). Medzi rizikové faktory spojené s VTE príhodami v klinických štúdiách patrili: vysoký vek, obezita, imobilizácia, chirurgický výkon, väčší úraz a malignita. Používanie CONBRIZY sa má pred a počas dlhšej imobilizácie prerušiť (napr. zotavovanie po chirurgickom výkone, dlhší odpočinok na lôžku) a pokračovať v liečbe sa má len ak je pacient úplne pohyblivý. Navyše, ženám užívajúcim CONBRIZU sa má odporučiť pravidelne sa pohybovať počas dlhšieho cestovania.
Bazedoxifen sa nesledoval u premenopauzálnych žien. U premenopauzálnych žien sa jeho bezpečnosť nestanovila a neodporúča sa jeho používanie v tejto populácii.
Nezaznamenala sa endometriálna proliferácia. Akékoľvek krvácanie z maternice počas liečby CONBRIZOU je neočakávané a má sa dôkladne vyšetriť.
Bazedoxifen sa nesledoval u žien s hladinami triglyceridov >300 mg/dl (> 3,4 mmol/l). Môže zvyšovať plazmatické hladiny triglyceridov; preto je u pacientok so známou hypertriglyceridémiou potrebná opatrnosť (pozri časť 5.1).
Bezpečnosť CONBRIZY u pacientok s rakovinou prsníka sa nesledovala. Nie sú dostupné žiadne údaje o súčasnom používaní s liekmi na liečbu skorej alebo pokročilej rakoviny prsníka. Preto sa bazedoxifen neodporúča na liečbu alebo prevenciu rakoviny prsníka.
Bazedoxifen sa dostatočne nesledoval u pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek; v tejto populácii je potrebná zvýšená opatrnosť.
U pacientok s poruchou funkcie pečene sa zaznamenal 4,3-násobný nárast v AUC (v priemere) v porovnaní s kontrolami. Používanie v tejto populácii sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pomocné látky so známym účinkom
CONBRIZA obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
V 30-dennej klinickej štúdii bazedoxifen zvýšil koncentrácie hormón viažucich globulínov vrátane globulínu viažuceho kortikosteroidy (CBG), globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG)
a globulínu viažuceho tyroxín (TBG).
Bazedoxifen podlieha metabolizmu pomocou enzýmov uridín-difosfoglukuronyltransferázy (UGT) v tráviacom trakte a pečeni (pozri časť 5.2). Metabolizmus bazedoxifenu môže byť zvýšený pri
súbežnom podávaní liečiv, ktoré indukujú UGT ako rifampicín, fenobarbital, karbamazepín a fenytoín, čo potenciálne vedie k zníženým systémovým koncentráciám bazedoxifenu.
Bazedoxifen podlieha len nepatrnému alebo žiadnemu metabolizmu pomocou cytochrómu P450 (CYP). Bazedoxifen neindukuje ani neinhibuje aktivity hlavných izoenzýmov CYP. Údaje z in vitro štúdií naznačujú, že sú nepravdepodobné interakcie bazedoxifenu so súčasne podávanými liekmi cez metabolizmus CYP.
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie bazedoxifenu s nasledujúcimi liekmi: ibuprofén, atorvastatín, azitromycínu alebo antacídami obsahujúcimi hliník a hydroxid horečnatý. Na základe in vitro charakteristík bazedoxifenu o jeho väzbe na plazmatické proteíny sú liekové interakcie s warfarínom, digoxínom a diazepamom nepravdepodobné.
Gravidita
CONBRIZA je určená na použitie výhradne u postmenopauzálnych žien. Je kontraindikovaná u žien vo fertilnom veku (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii údaje o použití bazedoxifenu u gravidných žien. Štúdie na králikoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
Laktácia
Nie je známe, či sa bazedoxifen vylučuje do materského mlieka. CONBRIZA je určená na použitie výhradne u postmenopauzálnych žien (pozri časť 4.3) a nesmie sa užívať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie na králikoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí.
CONBRIZA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
V klinických štúdiách bola ako nežiaduci účinok hlásená ospanlivosť a pacientky majú byť oboznámené s potenciálnym účinkom na vedenie vozidla a obsluhu strojov.
Pacientky môžu pociťovať očné príznaky ako poruchy ostrosti zraku alebo rozmazané videnie. Ak sa objavia takéto príznaky, pacientky sa majú vyhnúť vedeniu vozidiel a obsluhe strojov, ktoré sú náročné na ostrosť zraku, kým symptómy neodznejú alebo kým nedostanú lekárske odporúčanie, že je to bezpečné.
Prehľad profilu bezpečnosti
Bezpečnosť CONBRIZY sa hodnotila v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom a aktívne kontrolovaných štúdiách 3. fázy: 7 492 hodnotiteľných postmenopauzálnych žien v trojročnej štúdii liečby osteoporózy (1 886 žien dostávalo bazedoxifen 20 mg; 1 872 žien dostávalo bazedoxifen 40 mg; 1 849 žien dostávalo raloxifen; 1 885 žien dostávalo placebo) a 1 583 hodnotiteľných postmanopauzálnych žien v dvojročnej štúdii prevencie osteoporózy (321 žien dostávalo bazedoxifen 10 mg; 322 žien dostávalo bazedoxifen 20 mg; 319 žien dostávalo bazedoxifen 40 mg; 311 žien dostávalo raloxifen; 310 žien dostávalo placebo).
Väčšina nežiaducich účinkov, ktoré sa objavili počas klinických štúdií boli mierne až stredne závažné a neviedli k prerušeniu liečby.
Najčastejšími nežiaducimi účinkami súvisiacimi s liekom v dvojito zaslepených, randomizovaných klinických štúdiách boli návaly tepla a svalové kŕče (vrátane kŕčov v nohách).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Údaje o bezpečnosti v nasledovnej tabuľke sú odvodené z klinických štúdií a spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh.
Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa nasledovných frekvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); neznáme
(z dostupných údajov sa nedá určiť). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej Časté | Frekvencia neznáma(z dostupnýchúdajov sa nedá určiť) |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť | |||
| Poruchy nervového systému | ospanlivosť | |||
| Poruchy oka | trombóza sietnicovejžily* | poruchy zraku/očnépríhody# | ||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | palpitácie |
| Poruchy ciev | návaly tepla | hlboká žilová trombóza*, tromboflebitídapovrchová | ||
| Poruchy dýchacej sústavy,hrudníka a mediastína | pľúcna embólia* | |||
| Poruchy gastrointestinál- neho traktu | sucho v ústach | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | urtikária, vyrážka, svrbenie | |||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | svalové kŕče (vrátane kŕčovv nohách) | |||
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | periférny edém | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hladina triglyceridov, zvýšená hladina alanínamino- transferázy, zvýšená hladina aspartátamino- transferázyv krvi |
Opis niektorých nežiaducich reakcií
*V klinickej štúdii liečby osteoporózy u 7 492 hodnotiteľných pacientok (priemerný vek = 66 rokov) mali ženy liečené bazedoxifenom zvýšené riziko venózneho trombembolizmu (hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy sietnicovej žily). Hodnota na 1000 pacientorokov počas
3 rokov štúdie bola 2,86 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,76 v skupine s placebom, hoci
v 5-ročnej štúdii bola 2,34 v skupine s bazedoxifenom 20 g a 1,56 v skupine s placebom. Hodnota na 1 000 pacientorokov počas 7 rokov štúdie bola 2,06 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,36
v skupine s placebom. Výskyt VTE bol vyšší v prvom roku s relatívnym rizikom 2,69. Po 3 rokoch bolo relatívne riziko 1,63 a po 5 rokoch štúdie bolo relatívne riziko 1,50. Po 7 rokoch štúdie relatívne riziko bolo 1,51 (pozri časť 5.1).Taktiež sa mohli vyskytnúť aj iné venózne trombembolické príhody.
#Po uvedení lieku na trh sa vyskytli správy o iných účinkoch na oči ako trombóza sietnicových žíl. Tieto správy zahŕňajú zníženie ostrosti zraku, rozmazané videnie, poruchu farebného videnia, poruchu v zornom poli, poruchu videnia, suché oko, opuch mihalnice, blefarospazmus, bolesť oka a opuch oka. Pôvod týchto účinkov je neistý. Ak sa objavia očné symptómy, pacientkám treba odporučiť, aby vyhľadali lekára.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - CONBRIZA 20 mg
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, selektívne modulátory estrogénových receptorov, ATC kód: G03XC02
Mechanizmus účinku
Bazedoxifen patrí do skupiny látok známych ako selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERM). Bazedoxifen pôsobí ako agonista a/alebo antagonista estrogénového receptora v závislosti od typu bunky a tkaniva a cieľových génov. Bazedoxifen obmedzuje resorpciu kostí a znižuje tým hladiny biochemických markerov kostného obratu na premenopauzálne hodnoty. Tento účinok na remodeláciu kostí vedie k nárastu minerálnej hustoty kostí (BMD), čo prispieva k nižšiemu riziku zlomenín. Bazedoxifen pôsobí primárne ako antagonista estrogénového receptora v tkanive maternice a prsnej žľazy.
Klinická účinnosť
Účinnosť bazedoxifenu sa stanovila v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom a aktívne kontrolovaných štúdiách 3. fázy: 3-ročná klinická štúdia liečby osteoporózy
a 2-ročná štúdia prevencie osteoporózy.
Klinická štúdia liečby osteoporózy
V klinickej štúdii liečby osteoporózy dostávalo 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek 66 rokov; rozsah 50 až 85 rokov a priemerný čas 19,5 roka od menopauzy) bazedoxifen (20 alebo 40 mg denne), raloxifen (60 mg denne) alebo placebo na určenie incidencie nových vertebrálnych
zlomenín počas 3 rokov (3-ročná základná štúdia). 3-ročná základná štúdia bola predĺžená dvakrát, s dvoma 2-ročnými dvojito-zaslepenými, placebom-kontrolovanými predĺženiami, a vyústila do
celkovej doby trvania liečby 7 rokov (7-ročná štúdia). Celkovo 3 146 subjektov pokračovalo v prvom 2-ročnom predĺžení (bazedoxifen 20 mg: n=1 047, bazedoxifen 40/20 mg: n=1 041, placebo:
n=1 058). 40 mg dávka bazedoxifenu sa znížila na 20 mg dávku priemerne po 4 rokoch. Skupina s raloxifenom bola ukončená počas druhého 2-ročného predĺženia. Celkovo 1 732 pacientok
pokračovalo v druhom 2 ročnom predĺžení (bazedoxifen 20 mg: n=560, bazedoxifen 40/20 mg: n=582, placebo: n=592). Všetky pacientky dostávali denne 1200 mg vápnika a 400 IU vitamínu D.
Do tejto štúdie boli zahrnuté pacientky prevažne belošskej populácie (87,3 %) s osteoporózou bez vertebrálnej zlomeniny (BMD T-skóre v lumbálnej chrbtici [LS] alebo krčka femuru [FN] medzi
-2,5 a -4,0) alebo s osteoporózou a minimálne jednou miernou vertebrálnou zlomeninou. Priemerné východiskové T-skóre LS a FN bolo -2,4, respektíve -1,7.
Po 3 rokoch liečby s bazedoxifenom 20 mg (42 %), bazedoxifenom 40 mg (37 %) a raloxifenom 60 mg (42 %) v porovnaní s placebom sa dosiahlo signifikantné zníženie incidencie nových vertebrálnych zlomenín. Zníženie incidencie vertebrálnych zlomenín bolo podobné v skupinách
liečených bazedoxifenom a raloxifenom. Terapeutický účinok bol podobný u pacientok s prítomnou vertebrálnou zlomeninou alebo bez nej (Tabuľka 1).
Tabuľka 1: Vplyv bazedoxifenu na riziko vertebrálnych zlomenín po 3 rokoch liečby
Počet pacientok
| Bazedoxifen 20 mg | Placebo | Absolútne zníženie rizika | Relatívne zníženie rizika(95 % CI) | |
| Celkový počet | n=1724 | n=1741 | ||
| pacientok | ||||
| Počet (%)a pacientok | 35 (2,34 %) | 59 (4,07 %) | 1,73 % | 42 %b |
| s novou vertebrálnou | (11 %, 62 %) | |||
| zlomeninou | ||||
| Pacientky bez | n=757 | n=760 | ||
| existujúcej zlomeniny Počet (%)a pacientok | 13 (1,98 %) | 20 (3,13 %) | 1,15 % | 35 %c |
| s ≥1 novou | ||||
| vertebrálnou | ||||
| zlomeninou | ||||
| Pacientky s ≥1 | n=967 | n=981 | ||
| existujúcou | ||||
| zlomeninouPočet (%)a pacientok | 22 (2,63 %) | 39 (4,80 %) | 2,17 % | 45 %d |
| s ≥1 novou | (6 %, 68 %) | |||
| vertebrálnou | ||||
| zlomeninou |
a Kaplan-Meierove hodnoty
b p-hodnota=0,015
c p-hodnota=0,22
d p-hodnota=0,035
Po 5 rokoch liečby zostala incidencia nových vertebrálnych zlomenín nižšia v skupine
s bazedoxifenom 20 mg (4,49 %) v porovnaní s placebom (6,82 %) s redukciou relatívneho rizika 36 % (p=0,014).
Po 7 rokoch liečby zostala incidencia nových vertebrálnych zlomenín nižšia v skupine
s bazedoxifenom 20 mg (7,64 %) v porovnaní s placebom (9,90 %) s redukciou relatívneho rizika 30 % (p=0,022).
Incidencia nevertebrálnych zlomenín spojených s osteoporózou bola podobná v skupinách
s bazedoxifenom 20 mg (5,68 %), raloxifenom 60 mg (5,87 %) a placebom (6,26 %). Post-hoc analýzou bola stanovená 10-ročná pravdepodobnosť zlomeniny ako index pôvodného rizika zlomeniny. Priemerná 10-ročná pravdepodobnosť vážnej osteoporotickej zlomeniny pre celkovú populáciu štúdie bola 11 %. U pacientok liečených bazedoxifenom incidencia zlomenín súvisela
s pôvodným rizikom zlomeniny: čím vyššie riziko zlomeniny, tým väčší prínos liečby bazedoxifenom. Bazedoxifen bol spojený so signifikantným znížením rizika všetkých klinických zlomenín u pacientok s 10-ročnou pravdepodobnosťou zlomeniny o 16 % a viac.
V post-hoc analýze klesalo relatívne riziko nevertebrálnych zlomenín u pacientok liečených bazedoxifenom so zvyšujúcou sa pravdepodobnosťou zlomeniny. U pacientok s pravdepodobnosťou zlomeniny 20 % a viac (n=618) bolo riziko nevertebrálnych zlomenín u pacientok liečených bazedoxifenom znížené o 55 % (95 % CI: 18-76) v porovnaní s pacientkami liečenými placebom.
Nárast v LS BMD pri bazedoxifene 20 mg a raloxifene 60 mg v porovnaní s placebom bol signifikantný po 6 mesiacoch (1,02 % a 1,29 %) a zachoval sa po dobu 3 rokov (1,32 % a 2,08 %).
Účinok bazedoxifenu na BMD v iných miestach skeletu bol podobný. Zvýšenie BMD pomerne k placebu zostalo štatisticky signifikantné vo všetkých miestach skeletu počas 5-ročnej liečby
bazedoxifenom. Po 7 rokoch liečby bazedoxifenom zvýšenie v BMD pomerne k placebu zostalo štatisticky signifikantné na krčku femuru, femorálneho trochanteru a celého kĺbu. Nárast BMD
v lumbálnej chrbtici po 7 rokoch oproti začiatku v skupine s bazedoxifenom 20 mg nebol štatisticky väčší než v skupine s placebom.
V prípade nadmernej straty kostnej hmoty alebo náhodných vertebrálnych zlomenín bola pacientka vyradená zo štúdie. Takéto vyradenie bolo štatisticky signifikantne častejšie v skupine s placebom (4,0 %) ako v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg (2,8 %) a raloxifenom 60 mg (2,1 %).
Štúdia prevencie osteoporózy
V štúdii prevencie (1 583 pacientok; priemerný vek 58 rokov; priemerný počet rokov od menopauzy: 11) sa porovnávali účinky bazedoxifenu (10, 20 alebo 40 mg denne), raloxifenu (60 mg denne)
a placeba na BMD. Všetky pacientky dostávali denne vápnik; väčšina dostávala 600 mg vápnika (napr. CaltrateTM) denne a niektoré dostávali až 1 200 mg denne. Do tejto štúdie boli zahrnuté pacientky s hodnotami BMD T-skóre pre LS a FN nie menej než -2,5. Stredné T-skóre bolo v rozsahu
-0,6 až -1,4 v závislosti od miesta na skelete.
BMD bola zachovaná v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg, zatiaľ čo u pacientok užívajúcich placebo sa pozorovala signifikantná strata BMD. Nárast v LS BMD
s bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg v porovnaní s placebom bol signifikantný po
6 mesiacoch (1,14 % a 1,26 %, v uvedenom poradí) a zachoval sa po dobu 2 rokov (1,41 % a 1,49 %, v uvedenom poradí). Účinok bazedoxifenu na BMD v iných miestach skeletu bol podobný.
Klinická bezpečnosť
Analýza kostnej histomorfometrie a kostného obratu
V klinickej štúdii liečby osteoporózy u 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek = 66 rokov) bolo po podaní fluorochromovej značky získaných 121 biopsií z hrebeňa bedrovej kosti pacientok liečených bazedoxifenom, raloxifenom a placebom (bazedoxifen 20 mg = 28; bazedoxifen
40 mg = 29; raloxifen 60 mg = 32; placebo = 32) približne po 2 alebo 3 rokoch liečby. Histologická analýza kostných biopsií zo všetkých liečených skupín preukázala tvorbu normálnej lamelárnej kosti u všetkých pacientok. V žiadnej vzorke kostnej biopsie sa nenašiel dôkaz osteomalácie, peritrabekulárnej alebo dreňovej fibrózy, bunkovej toxicity alebo vláknitej kosti. Histomorfometrická analýza potvrdila normálnu mineralizáciu na základe normálnej hrúbky osteoidu, normálneho času oneskorenia mineralizácie a normálnej miery pribúdania minerálu.
V klinickej štúdii liečby osteoporózy viedla liečba bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg
k signifikantnému poklesu plazmatických markerov kostnej resorpcie (C-telopeptid) a tvorby kosti (osteokalcín) v porovnaní s placebom, čo nasvedčuje zníženému obratu kosti. Pri liečbe bazedoxifenom sa pozorovali stredné poklesy C-telopeptidu a osteokalcínu viac ako 25 %. Podobné poklesy v miere kostného obratu sa pozorovali v klinickej štúdii prevencie osteoporózy.
Účinky na metabolizmus lipidov a kardiovaskulárny systém
V klinickej štúdii liečby osteoporózy po 3 rokoch liečby preukázal bazedoxifen 20 mg a raloxifen
60 mg signifikantné zníženie celkového plazmatického cholesterolu, cholesterolu v LDL (low-density lipoprotein) a signifikantné zvýšenie cholesterolu v HDL (high-density lipoprotein) v porovnaní
s placebom. Stredné percentuálne zmeny hladín celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu s bazedoxifenom 20 mg boli -3,75 %, -5,36 % a 5,10% a boli podobné zmene
s raloxifenom 60 mg. Účinok na triglyceridy v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg
a raloxifenom 60 mg bol podobný placebu. Počas 7 rokov liečby sa profil lipidov udržal. Účinok liečby na lipidy bol podobný v klinickej štúdii prevencie osteoporózy. Klinický význam týchto zmien sa nestanovil.
V klinickej štúdii liečby osteoporózy u 7 492 subjektov (priemerný vek=66 rokov) mali bazedoxifenom liečené ženy zvýšené riziko VTE (hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie
a trombózy sietnicových žíl) (pozri časť 4.8). Najvyššia hodnota VTE na 1 000 pacientorokov follow up fázy sa pozorovala počas prvého roka: 4,64 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,73 v skupine
s placebom (relatívne riziko 2,69). Hodnota na 1000 pacientorokov v 3. roku bola 2,86 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,76 v skupine s placebom (relatívne riziko 1,63). Hodnota na
1 000 pacientorokov v 5. roku bola 2,34 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,56 v skupine
s placebom (relatívne riziko 1,50). Po 7 rokoch hodnota na 1 000 pacientorokov bola 2,06 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,36 v skupine s placebom (relatívne riziko 1,51).
Cerebrovaskulárne účinky
V 3 ročnej základnej štúdii bola hodnota na 1 000 pacientorokov pre ischemickú mozgovú príhodu podobná v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,98) a placebom (2,2) a vyššie v skupine
s bazedoxifenom 40 mg (2,72). Hodnota na 1000 pacientorokov pre prechodný ischemický záchvat (transient ischaemic attack, TIA) bola podobná v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,1) a placebom (0,88) a vyššia v skupine s bazedoxifenom 40 mg (1,59).
Po 5-ročnej liečbe bola hodnota na 1 000 pacientorokov pre ischemickú mozgovú príhodu podobná
v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,87) a placebom (2,02). Hodnota na 1 000 pacientorokov pre TIA bola vyššia v skupine s bazedoxifenom 20 mg (0,94) v porovnaní s placebom.
Po 7 rokoch hodnota na 1 000 pacientorokov pre ischemickú mozgovú príhodu bola taká istá v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,78) a v skupine s placebom (1,78). Hodnota na
1 000 pacientorokov pre TIA bola vyššia v skupine s bazedoxifenom 20 mg (0,96) v porovnaní s placebom (0,55).
Účinky na maternicu
V klinickej štúdii liečby osteoporózy preukázala transvaginálna ultrasonografia (TVU) po 2 rokoch iba minimálne zmeny v hrúbke endometria v skupinách liečených placebom (-0,08 mm, n=131), bazedoxifenom 20 mg (-0,07 mm, n=129) a raloxifenom 60 mg (0,16 mm, n=110). Po 3 rokoch sa neobjavil žiadny prípad rakoviny endometria a 1 prípad (0,1 %) hyperplázie endometria v skupine liečenej bazedoxifenom 20 mg. V skupine liečenej raloxifenom 60 mg sa objavil 1 prípad (0,1 %) rakoviny endometria, 1 prípad sarkómu (0,1 %) a 1 prípad (0,1 %) hyperplázie endometria. V skupine liečenej placebom sa objavili 3 prípady (0,2 %) rakoviny endometria a 1 prípad (0,1 %) hyperplázie endometria. Polypy endometria boli po 36 mesiacoch diagnostikované u 10 pacientok v skupine
s bazedoxifenom 20 mg, 17 pacientok v skupine s raloxifenom 60 mg a 11 pacientok v skupine s placebom.
Po 5-ročnej liečbe sa v skupine s bazedoxifenom 20 mg nezmenila hrúbka endometria v porovnaní
s placebom; v skupine s bazedoxifenom 20 mg sa nevyskytli prípady rakoviny endometria v porovnaní so 6 prípadmi v skupine s placebom (p<0,05).
Po 7-ročnej liečbe sa v skupine s bazedoxifenom 20 mg nezmenila hrúbka endometria a zostala podobná so skupinou s placebom; v skupine s bazedoxifenom 20 mg sa nevyskytli prípady rakoviny endometria v porovnaní so 7 prípadmi v skupine s placebom (p<0,008).
V klinickej štúdii prevencie osteoporózy preukázala TVU po 2 rokoch iba minimálne zmeny v hrúbke endometria v skupinách liečených placebom (-0,24 mm, n=154), bazedoxifenom 20 mg (-0,06 mm, n=158) a raloxifenom 60 mg (0,01 mm, n=154). U žiadnej osoby liečenej bazedoxifenom alebo raloxifenom sa nezaznamenali známky hyperplázie alebo malignity endometria.
Účinky na prsník
V klinickej štúdii liečby osteoporózy bola po 3 rokoch incidencia nežiaducich účinkov súvisiacich
s prsníkom v skupine liečenej bazedoxifenom podobná incidencii v skupine s placebom. Objavilo sa 5 prípadov rakoviny prsníka na 4 591 pacientorokov sledovania v skupine liečenej bazedoxifenom 20 mg (1,09 na 1000), 7 prípadov rakoviny prsníka na 4 526 pacientorokov sledovania v skupine
liečenej raloxifenom 60 mg (1,55 na 1 000) a 8 prípadov rakoviny prsníka na 4 604 pacientorokov sledovania v skupine liečenej placebom (1,74 na 1000). Po 5-ročnej liečbe sa vyskytlo 9 prípadov rakoviny prsníka v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,40 na 1 000 pacientorokov) a 10 prípadov
v skupine s placebom (1,56 na 1000 pacientorokov). Po 7 rokoch liečby bolo 13 prípadov rakoviny
prsníka v skupine liečenej bazedoxifenom 20 mg (1,78 na 1 000 pacientorokov) a 11 prípadov
v skupine s placebom (1,50 na 1 000 pacientorokov).
V klinickej štúdii prevencie osteoporózy bola incidencia nežiaducich účinkov súvisiacich s prsníkom (citlivosť prsníka, bolesť, rakovina prsníka, benígna prsná neoplázia) v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg podobná skupine s placebom.
V klinickej štúdii denzity prsníka, doplňujúcej štúdii liečby osteoporózy u 444 postmenopauzálnych žien (priemerný vek = 59 rokov) s osteoporózou vo všetkých 4 liečených skupinách boli mamograficky hodnotené zmeny denzity prsníka v 24. mesiaci. Priemerné zmeny denzity prsníka zistené mamograficky boli v skupine s bazedoxifenom 20 mg signifikantne redukované zo základnej hodnoty (-1,45 percentuálnych bodov, p<0,05), kým v skupine s placebom (-0,15 percentuálnych bodov) sa zmeny nepozorovali.
Účinky na štítnu žľazu a ovariálne malignity
V klinickej štúdii osteoporózy u 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek 66 rokov) v skupine 1 886 pacientok liečených bazedoxifenom (20 mg) bolo 5 prípadov rakoviny štítnej žľazy (0,69 na
1 000) a v skupine 1 885 pacientok liečených placebom bol 1 prípad rakoviny štítnej žľazy (0,14 na
1 000) po 7 rokoch liečby. Prípad rakoviny štítnej žľazy sa nevyskytol v skupine liečene 40 mg počas 5 rokov.
V klinickej štúdii osteoporózy u 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek 66 rokov) v skupine 1 886 pacientok liečených bazedoxifenom (20 mg) bolo 5 prípadov rakoviny ovárií (0,69 pre 1 000) a v skupine 1 885 pacientok liečených placebom bol počet prípadov rakoviny ovárií 0 po 7 rokoch liečby. V skupine liečenej 40 mg počas 5 rokov bol jeden prípad rakoviny ovárií.
V Tabuľke 2 sú uvedené priemerné farmakokinetické parametre bazedoxifenu po viacerých dávkach u zdravých mobilných postmenopauzálnych žien, ktoré boli po prirodzenej menopauze alebo podstúpili bilaterálnu ovariektómiu.
Tabuľka 2. Priemerné ±SD farmakokinetické parametre bazedoxifenu (n=23)
Cmax (ng/ml) tmax (h) t1/2 (h) AUC
(ng🞄h/ml)
Cl/F (l/h/kg)
Viacnásobné dávky
20 mg/deň
6,2 ± 2,2 1,7 ± 1,8 28 ± 11 82 ± 37 4,1 ± 1,7
Absorpcia
Bazedoxifen sa rýchlo absorbuje s tmax približne 2 hodiny a vyznačuje sa lineárnym nárastom plazmatickej koncentrácie pri jednorazových dávkach od 0,5 mg až po 120 mg a viacnásobných denných dávkach od 1 mg po 80 mg. Absolútna biologická dostupnosť bazedoxifenu je približne 6 %. Keď sa podávali jednotlivé dávky 20 mg bazedoxifenu spolu s jedlom s vysokým obsahom tukov, Cmax a AUC sa zvýšili o 28 % a 22 % v uvedenom poradí. V ďalšej štúdii hodnotiacej účinky štandardnej stravy so stredným obsahom tukov na farmakokinetiku bazedoxifenu v rovnovážnom stave boli po podaní 20 mg bazedoxifenu so stravou preukázané nárasty Cmax a AUC o 42 % a 35 %
v uvedenom poradí. Vzhľadom na to, že tieto zmeny nie sú považované za klinicky relevantné, bazedoxifen je možné podávať bez ohľadu na jedlo.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní 3 mg bazedoxifenu je distribučný objem 14,7 ± 3,9 l/kg. Bazedoxifen sa
in vitro významne viaže (98 % - 99 %) na plazmatické proteíny.
Biotransformácia
Metabolizmus bazedoxifenu sa u postmenopauzálnych žien stanovil po perorálnom podaní 20 mg rádioaktívne značeného bazedoxifenu. U žien je bazedoxifen značne metabolizovaný. Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia. Cytochrómom P450 sprostredkovaný metabolizmus je iba minimálny alebo žiadny. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je bazedoxifen-5-glukuronid.
Koncentrácie tohto glukuronidu sú približne 10-násobne vyššie než koncentrácie nezmeneného liečiva v plazme.
Eliminácia
Bazedoxifen sa eliminuje s biologickým polčasom približne 30 hodín. Rovnovážne koncentrácie sú pri podávaní jedenkrát denne dosiahnuté druhý týždeň. Zjavný perorálny klírens bazedoxifenu je približne 4 až 5 l/hod/kg. Hlavnou cestou exkrécie rádioaktívne značeného bazedoxifenu je stolica a menej ako 1 % dávky sa eliminuje močom.
Osobitné skupiny
Porucha funkcie pečene
Metabolizmus jednorazovej dávky 20 mg bazedoxifenu sa pozoroval u pacientok s poruchou funkcie pečene [Child-Pugh trieda A (n=6), B (n=6) a C (n=6)] a u osôb s normálnou funkciou pečene (n=18).
Pacientky s poruchou funkcie pečene preukázali v priemere 4,3-násobný nárast AUC v porovnaní
s kontrolnými osobami. Bezpečnosť a účinnosť sa u pacientok s pečeňovou nedostatočnosťou ďalej nesledovala. Použitie v tejto populácii pacientok sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Od pacientok so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 50 ml/min) sú dostupné limitované klinické údaje (n=5). Týmto pacientkam sa podávala jednorazová dávka 20 mg bazedoxifenu. Močom sa eliminovali zanedbateľné množstvá bazedoxifenu. Porucha funkcie obličiek preukázala iba malý alebo žiadny vplyv na farmakokinetiku bazedoxifenu, a teda nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Starší pacienti
Farmakokinetika 20 mg jednorazovej dávky bazedoxifenu sa sledovala v štúdii u 26 zdravých postmenopauzálnych žien. V porovnaní so ženami vo veku od 51 do 64 rokov (n=8), ženy vo veku od 65 do 74 rokov (n=8) preukázali v priemere 1,5-násobný nárast AUC a ženy vo veku viac ako
75 rokov (n=8) 2,3-násobný nárast AUC. Tento nárast je pravdepodobne spojený so zmenami pečeňovej funkcie súvisiacimi s vekom. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe veku.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika bazedoxifenu sa u detí a dospievajúcich nesledovala.
Rasa
Nepozorovali sa žiadne rozdiely vo farmakokinetike na základe etnickej príslušnosti.
Farmaceutické informácie - CONBRIZA 20 mg
Jadro tablety mohohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza predželatinovaný škrob (kukuričný) sodná soľ karboxymetylškrobu nátriumlaurylsulfát
koloidný bezvodý oxid kremičitý magnéziumstearát
kyselina askorbová
Filmový obal hypromelóza
dioxid titánu (E171) makrogol 400
PVC/Aclar balenia blistrov po 7, 28, 30, 84 a 90 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.