Xolremdi 100 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xolremdi 100 mg
Xolremdi je indikovaný pacientom vo veku 12 rokov a starším na liečbu WHIM syndrómu (bradavice, hypogamaglobulinémia, infekcie a myelokatexia) na zvýšenie počtu cirkulujúcich zrelých neutrofilov a lymfocytov.
Liečbu smú začať iba špecializovaní lekári so skúsenosťami v diagnostike alebo liečbe
imunodeficiencií. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je:
-
Telesná hmotnosť vyššia ako 50 kg: 400 mg (štyri 100 mg kapsuly) perorálne jedenkrát denne nalačno po nočnom hladovaní a najmenej 30 minút pred jedlom.
-
Telesná hmotnosť rovnajúca sa 50 kg alebo nižšia: 300 mg (tri 100 mg kapsuly) perorálne jedenkrát denne nalačno po nočnom hladovaní a najmenej 30 minút pred jedlom.
Vynechanie dávky
Ak sa dávka vynechá, ďalšia dávka sa má užiť podľa plánu. Pacient nemá užiť dvojnásobnú dávku,
aby nahradil vynechanú dávku.
Úpravy dávky
Súbežné užívanie lieku Xolremdi so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4
Pri súbežnom užívaní so silným inhibítorom CYP3A4 sa má denná dávka znížiť na 200 mg.
Pri súbežnom užívaní so stredne silným inhibítorom CYP3A4 sa majú nežiaduce reakcie lieku Xolremdi, ktoré môžu byť spojené so zvýšením expozície mavorixaforu, monitorovať častejšie (pozri časť 4.5) a denná dávka lieku Xolremdi sa má znižovať postupne po 100 mg podľa klinickej potreby, ale dávka nesmie klesnúť pod 200 mg.
Súbežné užívanie lieku Xolremdi s inhibítormi P-gp
Pri súbežnom užívaní s inhibítorom P-gp sa majú nežiaduce reakcie lieku Xolremdi, ktoré môžu byť spojené so zvýšením expozície mavorixaforu, monitorovať častejšie (pozri časť 4.5) a denná dávka lieku Xolremdi sa má znižovať postupne po 100 mg podľa klinickej potreby, ale dávka nesmie klesnúť pod 200 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Riziko predĺženia QTc intervalu
U pacientov s rizikovými faktormi pre predĺženie QTc intervalu a/alebo pri súbežnom užívaní
s liekom so známym potenciálom predĺžiť QTc interval je potrebné posúdenie a monitorovanie QTc intervalu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné znížiť dávku, denná dávka sa má znižovať postupne po
100 mg, ale dávka nesmie klesnúť pod 200 mg. Môže byť potrebné ukončiť podávanie lieku Xolremdi (pozri časť 4.4).
Starší ľudia
O pacientoch vo veku 65 rokov a starších sú k dispozícii obmedzené údaje.
Porucha funkcie obličiek
Bezpečnosť a účinnosť lieku Xolremdi neboli u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 až menej ako 30 ml/min) alebo v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (klírens kreatinínu menej ako 15 ml/min) stanovené. Pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v terminálnom štádiu sa neodporúča podávať liek Xolremdi. U pacientov
s klírensom kreatinínu ≥ 30 ml/min sa neodporúča žiadna úprava dávky, a to ani u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť lieku Xolremdi neboli u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥ 7) stanovené. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sa použitie lieku Xolremdi neodporúča. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Xolremdi u detí vo veku 2 až 11 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Xolremdi sa nemá používať u detí vo veku < 2 roky, pretože expozícia mavorixaforu môže spôsobiť vývojové chyby (pozri časť 5.3).
Spôsob podávania
Xolremdi je určený na perorálne použitie.
Kapsula sa má užiť nalačno po nočnom hladovaní a najmenej 30 minút pred jedlom (pozri časť 5.2). Kapsuly sa musia prehltnúť celé a nemajú sa otvárať, lámať ani žuvať, aby sa zabezpečila účinnosť
a stabilita lieku.
Reprodukčná toxicita
Vzhľadom na mechanizmus účinku môže mavorixafor pri podávaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie plodu (pozri časti 4.3, 4.6 a 5.3).
Pred začatím liečby liekom Xolremdi sa má overiť, či pacientka vo fertilnom veku, ktorá vedie aktívny život s možnosťou otehotnieť, nie je tehotná. Pacientky vo fertilnom veku sa musia počas liečby liekom Xolremdi a tri týždne po poslednej dávke vyhnúť otehotneniu používaním účinnej metódy antikoncepcie (napr. dvojbariérovej antikoncepcie) (pozri časti 4.6 a 5.3).
Pacienti mužského pohlavia, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, majú počas užívania lieku Xolremdi a najmenej tri týždne po ukončení liečby používať počas pohlavného styku kondóm.
Ak došlo k expozícii mavorixaforu počas gravidity, pacientka musí čo najskôr kontaktovať svojho lekára a liečbu mavorixaforom ukončiť.
S cieľom pomôcť zdravotníckym pracovníkom (ZP) a pacientom minimalizovať potenciálne riziko embryo-fetálnej toxicity bude pre ZP, ktorí majú skúsenosti s liečbou WHIM syndrómu, distribuovaná príručka pre ZP a v balení lieku bude k dispozícii karta pacienta.
Predĺženie QTc intervalu
Mavorixafor spôsobuje predĺženie QTc intervalu závislé od koncentrácie (pozri časť 5.1). Súbežné užívanie lieku Xolremdi s inými liekmi, ktoré predlžujú QTc interval, môže viesť k väčšiemu predĺženiu QTc intervalu a nežiaducim reakciám spojeným s predĺžením QTc intervalu vrátane torsade de pointes, iných závažných arytmií a náhlej smrti.
U pacientov s rizikovými faktormi pre predĺženie QTc intervalu (napr. kongestívne zlyhanie srdca, syndróm dlhého QT intervalu, hypokaliémia) alebo u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré zvyšujú expozíciu mavorixaforu a/alebo liečivá so známym potenciálom predlžovať QTc interval, sa majú upraviť akékoľvek modifikovateľné rizikové faktory pre predĺženie QTc intervalu, a QTc interval sa má posúdiť na začiatku liečby a monitorovať počas liečby podľa klinickej indikácie. Môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2) alebo ukončenie podávania lieku Xolremdi.
Pacienti bez potvrdených variantov génu CXCR4
Účinnosť a bezpečnosť lieku Xolremdi nebola u pacientov s WHIM syndrómom, ktorí nie sú nosičmi
patogénnych variantov CXCR4, stanovená. Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tvrdej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Informácie o liekových interakciách lieku Xolremdi s potenciálnymi súbežne podávanými liekmi sú
zhrnuté v tabuľke 1, tabuľke 2 a tabuľke 3.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Tabuľka 1: Účinok lieku Xolremdi na iné lieky (uvedené sú len niektoré príklady)
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny liekov. Priemerný pomer (90 % interval spoľahlivosti) preaAUC, Cmax, Cmin | Odporúčanie týkajúce sa súbežnéhopodávania s liekom Xolremdi |
| Substráty CYP2D6 | ||
| napr. dextrometorfán, kodeín, tramadol | Dextrometorfán b↑ Cmax 6,5-násobne (5,1 až 8,3)↑ AUC 9-násobne (6,5 až 12,3) | Mavorixafor je inhibítorom CYP2D6. Súbežné užívanie lieku Xolremdi s liekmi, ktorých klírens je vysoko závislý od CYP2D6, je kontraindikované (pozričasť 4.3).Po ukončení liečby mavorixaforom môže inhibičný účinok na CYP2D6 pretrvávať. Pred začatím liečby liekmi, ktorých klírens je vysoko závislý od CYP2D6, je potrebné zvážiť obdobie približne 30 dní na vyplavenie liečiva (čo zodpovedá9 polčasom). |
| Substráty CYP3A4 | ||
| napr. midazolam, alprazolam, everolimus, telitromycín, telaprevir, ceritinib, ribociklib,atazanavir | Midazolam b↑ Cmax 1,1-násobne (1,0 až 1,3)↑ AUC 1,7-násobne(1,4 až 2,1) | Mavorixafor je inhibítorom CYP3A4. Pri súbežnom použití so substrátmi CYP3A4, kde aj minimálne zmeny koncentrácie substrátu môžu viesťk závažným nežiaducim reakciám, sa majúčastejšie monitorovať nežiaduce reakciesúvisiace so substrátom CYP3A4. |
| Substráty P-gp | ||
| digoxín | Digoxín c↑ Cmax 1,5-násobne (1,3 až 1,8)↑ AUC 1,6-násobne(1,4 až 1,9) | Ak sa Xolremdi používa súbežne s digoxínom, pred začatím súbežného užívania lieku Xolremdi sa majú zmerať sérové koncentrácie digoxínua s monitorovaním sérových koncentrácií digoxínu sa má pokračovať podľa odporúčaní uvedených v súhrnecharakteristických vlastností lieku pre digoxín. |
| Iné substráty P-gp napr. dabigatran-etexilát, edoxabán, fexofenadín | Interakcia nebola predmetomštúdie. | Pri súbežnom použití lieku Xolremdis inými substrátmi P-gp, kde aj minimálne zmeny koncentrácie substrátu môžu viesť k závažným nežiaducim reakciám, sa majú častejšie monitorovať nežiaduce reakciesúvisiace so substrátom P-gp. |
| Substráty OCT2/MATE1 | ||
| metformín | Metformín d↓ Cmax o 35 % (17 až 49 %)↓ AUC o 35 % (20 až 47 %) | Monitorujte kontrolu glykémie a podľapotreby upravte dávku metformínu. Mavorixafor môže znížiť priemerné hodnoty Cmax a AUC metformínu, čo môže znížiť účinnosť metformínu. Mechanizmustejto interakcie nie je známy. |
a Všetky interakčné štúdie boli vykonané na zdravých účastníkoch.
b Súbežné užívanie s liekom Xolremdi 400 mg.
c Súbežné užívanie jednorazovej perorálnej dávky transportného kokteilu obsahujúceho 0,25 mg digoxínu
s liekom Xolremdi dávkovaným do dosiahnutia rovnovážneho stavu (400 mg/deň).
c Súbežné užívanie jednorazovej perorálnej dávky transportného kokteilu obsahujúceho 10 mg metformínu
s liekom Xolremdi dávkovaným do dosiahnutia rovnovážneho stavu (400 mg/deň).
Tabuľka 2: Účinok iných liekov na liek Xolremdi (uvedené sú len niektoré príklady)
| Liek podľaterapeutických oblastí | Účinky na hladiny liekov. Priemerný pomer (90 % interval spoľahlivosti) preaAUC, Cmax, Cmin | Odporúčanie týkajúce sa súbežnéhopodávania s liekom Xolremdi |
| Induktory CYP3A4 | ||
| napr. apalutamid, karbamazepín, enzalutamid, mitotan, fenytoín, rifampicín, fenobarbital, ľubovníkbodkovaný | Interakcia nebola predmetom štúdie.Očakávané:↓ Cmax mavorixaforu↓ AUC mavorixaforu | Mavorixafor je substrátom CYP3A4. Očakáva sa, že súbežné užívanie so silným induktorom CYP3A4 zníži koncentráciu mavorixaforu, čo môže znížiť terapeutický účinok lieku Xolremdi. Súbežné užívanie saneodporúča. |
| Silné alebo stredne silné inhibítory CYP3A4 | ||
| napr. itrakonazol, amiodarón, diltiazem, flukonazol, ketokonazol, klaritromycín, erytromycín, nefazodón | Itrakonazol b↑ expozícia mavorixaforu približne 2-násobneOčakávané:↓ Cmax mavorixaforu↓ AUC mavorixaforu | Mavorixafor je substrátom CYP3A4. Očakáva sa, že súbežné užívanie so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 zvýši expozíciu mavorixaforu a môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií.Pri užívaní so silným inhibítorom CYP3A4 samá denná dávka znížiť na 200 mg (pozri časť 4.2).Pri užívaní so stredne silným inhibítorom CYP3A4 sa majú nežiaduce reakcie monitorovať častejšie a denná dávka sa má znižovať postupne po 100 mg podľa klinickej potreby, ale dávka nesmie klesnúť pod 200 mg(pozri časť 4.2). |
| Inhibítory P-gp | ||
| itrakonazol (200 mg), verapamil | Itrakonazol b↑ expozícia mavorixaforu približne 2-násobneOčakávané:↓ Cmax mavorixaforu↓ AUC mavorixaforu | Mavorixafor je substrátom P-gp.Pri súbežnom užívaní lieku Xolremdis inhibítormi P-gp sa majú nežiaduce reakcie lieku Xolremdi, ktoré môžu byť spojené so zvýšením expozície mavorixaforu, monitorovať častejšie a denná dávka lieku Xolremdi sa má znižovať postupne po 100 mg podľa klinickejpotreby, ale dávka nesmie klesnúť pod 200 mg (pozri časť 4.2). |
a Všetky interakčné štúdie boli vykonané na zdravých účastníkoch.
b Súbežné užívanie lieku Xolremdi 200 mg s 200 mg itrakonazolu.
Tabuľka 3: Interakcia antiarytmík a iných liekov, ktoré môžu predĺžiť QT interval
| Liek podľa terapeutickýchoblastí | Účinky na hladiny liekov. Priemerný pomer (90 % interval spoľahlivosti) preAUC, Cmax, Cmin | Odporúčanie týkajúce sa súbežnéhopodávania s liekom Xolremdi |
| Antiarytmiká (okrem iného aj amiodarón, dizopyramid, prokaínamid, chinidín a sotalol)Iné lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval (okrem iného aj chlorochín, halofantrín, klaritromycín, ciprofloxacín, levofloxacín, azitromycín, haloperidol, metadón, moxifloxacín, bepridil, pimozid a intravenózny ondansetron) | Interakcia nebola predmetom štúdie.Očakáva sa predĺženieQTc intervalu. | Xolremdi spôsobuje predĺženie QTcintervalu závislé od koncentrácie. Súbežné užívanie lieku Xolremdi s inými liekmi, ktoré sú spojené s predĺžením QTc intervalu, môže viesť k predĺženiu QTc intervalu (pozri časti 4.4 a 5.1).Pri súbežnom užívaní s liekmi so známym potenciálom predĺžiť QTc interval je potrebné posúdenie a monitorovanie QTc intervalu (pozri časti 4.2 a 4.4). Ak je potrebné znížiť dávku, denná dávka sa má znižovať postupne po 100 mg, ale dávka nesmie klesnúť pod 200 mg. Môže byť potrebné ukončiť podávanie liekuXolremdi (pozri časti 4.2 a 4.4). |
Jedlo
Pacientov treba upozorniť, aby sa vyhýbali jedeniu a pitiu produktov s obsahom grapefruitu, pretože grapefruit je silný inhibítor CYP3A4 a môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií na liek Xolremdi.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Pred začatím liečby liekom Xolremdi sa má overiť, či pacientka vo fertilnom veku, ktorá vedie aktívny život s možnosťou otehotnieť, nie je tehotná. Pacientky vo fertilnom veku sa musia počas liečby liekom Xolremdi a tri týždne po poslednej dávke vyhnúť otehotneniu používaním účinnej metódy antikoncepcie (napr. dvojbariérovej antikoncepcie) (pozri časť 4.4).
Pacienti mužského pohlavia, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, majú počas užívania lieku Xolremdi a najmenej tri týždne po ukončení liečby používať počas pohlavného styku kondóm.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití mavorixaforu u gravidných žien.
Vzhľadom na mechanizmus účinku môže mavorixafor pri podávaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie plodu (pozri časť 5.3).
Xolremdi je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ak došlo k expozícii mavorixaforu počas gravidity, pacientka musí čo najskôr kontaktovať svojho lekára a liečbu mavorixaforom ukončiť.
Dojčenie
Mavorixafor nebol predmetom štúdie u dojčiacich žien. Nie je známe, či sa mavorixafor/metabolity vylučujú do ľudského mlieka a mlieka u zvierat.
Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie počas liečby a počas troch týždňov po užití poslednej dávky alebo ukončiť liečbu liekom Xolremdi, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby liekom Xolremdi pre ženu.
Fertilita
Účinok mavorixaforu na ľudskú fertilitu nie je známy. Účinok mavorixaforu na mužskú alebo ženskú fertilitu nebol predmetom štúdie v určených reprodukčných toxikologických štúdiách. V štúdiách chronickej toxicity po opakovanom podávaní boli v jednej štúdii, v ktorej sa liečba začala na mladých psoch pred obdobím ich dospievania, pozorované zmeny na semenníkoch. Relevantnosť týchto zistení pre pacientov mužského pohlavia nie je známa (pozri časť 5.3).
Xolremdi môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa u nich vyskytnú nežiaduce reakcie nervového systému.
Súhrn profilu bezpečnosti
Údaje o bezpečnosti uvedené nižšie odzrkadľujú expozíciu u 38 pacientov s WHIM syndrómom liečených mavorixaforom s trvaním liečby od menej ako 6 mesiacov (7 pacientov) do 4 rokov (7 pacientov) s mediánom trvania expozície 2 roky. Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie
akéhokoľvek stupňa boli gastrointestinálne účinky [nevoľnosť (21,1 %), hnačka (18,4 %), vracanie (13,2 %), dyspepsia (10,5 %), bolesť brucha (10,5 %)], vyrážka (13,2 %) a bolesť hlavy (10,5 %).
Po začatí užívania lieku Xolremdi sa môžu vyskytnúť gastrointestinálne účinky. Tieto reakcie zvyčajne ustúpia v priebehu prvých 3 mesiacov, aj keď sa v užívaní lieku Xolremdi pokračuje.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach s mavorixaforom sú uvedené nižšie v tabuľke 4. Ide o dve klinické skúšania, v rámci ktorých bolo mavorixaforom liečených 38 pacientov s WHIM syndrómom.
Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 4 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa databázy MedDRA. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Závrat | Časté | |
| Synkopa | Časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Epistaxa | Časté |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Nevoľnosť | Veľmi časté |
| Hnačka | Veľmi časté | |
| Dyspepsia | Veľmi časté | |
| Bolesť brucha | Veľmi časté | |
| Vracanie | Veľmi časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážka* | Veľmi časté |
| Suchá koža | Časté | |
| Psoriatiformná dermatitída | Časté |
*nasledujúce zoskupenie obsahuje nasledujúce preferované termíny MedDRA: Vyrážka: makulárna vyrážka, pruritická vyrážka, papulózna vyrážka
Pediatrická populácia
V hlavnej štúdii X4P-001-103 fázy 3 bolo zo 14 pacientov liečených mavorixaforom 7 pacientov vo
veku od 12 do < 18 rokov. Žiadny pacient vo fáze 2 štúdie X4P-001-MKKA nebol mladší ako 18 rokov.
Profil bezpečnosti u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov bol podobný ako v celkovej populácii vrátane
dospelých a dospievajúcich pacientov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Xolremdi 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunostimulanciá, iné imunostimulanciá, ATC kód: L03AX24
Mechanizmus účinku
Mavorixafor je antagonista CXC chemokínového receptora 4 (CXCR4), ktorý blokuje väzbu ligandu
CXCR4, stromálneho faktora-1α (SDF-1α)/ CXC chemokínového ligandu 12 (CXCL12).
SDF-1/CXCR4 zohráva úlohu v transporte a navádzaní leukocytov do kompartmentu kostnej drene a z neho. Mutácie so ziskom funkcie v géne receptora CXCR4, ktoré sa vyskytujú u pacientov
s WHIM syndrómom, vedú k zvýšenej vnímavosti na CXCL12 a retencii leukocytov v kostnej dreni. Mavorixafor inhibuje odpoveď na CXCL12 vo variantoch CXCR4 divokého typu aj v mutovaných variantoch spojených s WHIM syndrómom. Liečba mavorixaforom vedie k zvýšenej mobilizácii neutrofilov, lymfocytov a monocytov z kostnej drene do periférneho obehu.
Farmakodynamické účinky
Absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) a absolútny počet lymfocytov (absolute lymphocyte count, ALC) dosiahli vrchol 4 hodiny po podaní dávky lieku Xolremdi a ich východisková hodnota sa opäť dosiahla do 24 hodín po podaní dávky. Pri dávkach mavorixaforu od 50 mg (0,125-násobok maximálnej odporúčanej dávky) do 400 mg jedenkrát denne bola vyššia expozícia
mavorixaforu v rovnovážnom stave spojená s dlhším priemerným časom (v hodinách) nad prahom ANC (TATANC) 500 buniek/μl a dlhším priemerným časom (v hodinách) nad prahom ALC (TATALC) 1 000 buniek/μl počas 24-hodinového obdobia.
Elektrofyziológia srdca
V štúdii QT bolo maximálne priemerné predĺženie QTc intervalu 15,6 ms (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti = 19,8 ms) po podaní lieku Xolremdi 800 mg (2-násobok maximálnej odporúčanej dávky) zdravým dobrovoľníkom. Pozri časť 4.4.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Xolremdi bol hodnotený v dvoch klinických štúdiách. Štúdia X4P-001-103 (ďalej len „štúdia 1“) bola hlavná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia fázy 3 u dospelých a dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších) pacientov s WHIM syndrómom.
Štúdia X4P-001-MKKA (ďalej len „štúdia 2“) bola podporná otvorená štúdia fázy 2 u dospelých
pacientov s WHIM syndrómom.
Štúdia fázy 3 (hlavná)
Účinnosť lieku Xolremdi u dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do < 18 rokov
s WHIM syndrómom bola hodnotená v rámci 52-týždňového, randomizovaného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného obdobia štúdie 1. Všetci zaradení pacienti mali genotypovo potvrdený variant CXCR4 zodpovedajúci WHIM syndrómu a potvrdenú hodnotu ANC ≤ 400 buniek/µl.
Mavorixafor 400 mg sa podával perorálne jedenkrát denne dospelým a dospievajúcim s telesnou hmotnosťou > 50 kg a 200 mg jedenkrát denne dospievajúcim s telesnou hmotnosťou ≤ 50 kg. Pacientom bolo povolené pokračovať (ale nie začať) s imunoglobulínovou liečbou s rovnakou dávkou. Použitie iných antagonistov CXCR4 alebo faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) nebolo povolené.
Tridsaťjeden pacientov bolo randomizovaných v pomere 1 : 1 na liečbu buď placebom (n = 17), alebo mavorixaforom (n = 14) jedenkrát denne počas 52 týždňov. Základné demografické údaje pacientov
a charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Základné demografické a východiskové charakteristiky u pacientov s WHIM
syndrómom (štúdia 1)
| Demografické údaje a charakteristiky ochorenia | Xolremdi (N = 14) | Placebo (N = 17) |
| Demografické údaje | ||
| Priemerný vek (roky) (SD) | 22,1 (12,20) | 30,9 (21,25) |
| Veková skupina, n (%) | – | – |
| 12 až < 18 rokov | 7 (50,0) | 8 (47,1) |
| ≥ 18 rokov | 7 (50,0) | 9 (52,9) |
| Pohlavie, n (%) | – | – |
| Muži | 5 (35,7) | 8 (47,1) |
| Ženy | 9 (64,3) | 9 (52,9) |
| Rasa, n (%) | – | – |
| Biela | 13 (93) | 16 (94) |
| Ázijská | 0 | 1 (6) |
| Iná | 1 (7) | 0 |
| Demografické údaje a charakteristiky ochorenia | Xolremdi (N = 14) | Placebo (N = 17) |
| Charakteristiky ochorenia | ||
| Použitie Ig vo východiskovom stave, n (%) | – | – |
| Áno | 6 (42,9) | 8 (47,1) |
| Východiskový priemerný absolútny početneutrofilov (ANC) (bunky/µl) (SD) | 155 (93,8) | 281 (232,7) |
| Východiskový priemerný absolútny početlymfocytov (ANC) (bunky/µl) (SD) | 501 (204,8) | 563 (199,1) |
Skratky: SD (standard deviation) = štandardná odchýlka; Ig = imunoglobulín.
Poznámka: Percentá sú vypočítané na základe počtu pacientov v rámci každej charakteristiky ako menovateľa.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo zlepšenie ANC merané priemerným časom (hodiny) nad prahovou hodnotou ANC (TATANC) 500 buniek/μl, ktoré sa hodnotilo počas 24 hodín 4-krát počas celej štúdie (každé 3 mesiace počas 12 mesiacov). Počas 52-týždňového obdobia bola hodnota TATANC štatisticky významne vyššia u pacientov liečených mavorixaforom v porovnaní
s placebom. Pozri tabuľku 6 a obrázok 1.
Tabuľka 6: Priemerný čas (hodiny) nad prahovou hodnotou ANC (TATANC) v štúdii 1
| Xolremdi (n = 14) | Placebo (n = 17) | ||
| TATANC (hodiny) | |||
| Východisková hodnota | Priemer (SD) | 0,0 (0,0) | 3,6 (5,7) |
| Celkové výsledky MMRM | Priemer LS (SE) | 15,0 (1,89) | 2,8 (1,52) |
| Priemer LS 95 % IS | (11,2; 18,9) | (0,0; 5,9) | |
| Rozdiel oproti placebu: | |||
| Priemerný rozdiel LS (SE) | 12,30 (2,5) | – | |
| Priemerný rozdiel LS 95 % IS | (7,2; 17,4) | – | |
| Hodnota p1 | < 0,0001 | – | |
Skratky: ANC = absolútny počet neutrofilov; IS = interval spoľahlivosti; LS (least squares) = metóda najmenších štvorcov; MMRM (mixed-model repeated measures) = opakované merania zmiešaného modelu; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TAT (time above threshold) = čas nad prahovou hodnotou 500 buniek/μl.
[1] Výsledky sú založené na analýze MMRM, kde čas nad prahovou hodnotou bol závislá premenná; liečba, návšteva (13., 26., 39. a 52. týždeň), liečba × návšteva, použitie Ig (randomizačné vrstvy) a východiskový čas nad prahovou hodnotou boli kovariáty; a pacient bol opakovaný náhodný efekt.
Obrázok 1: TATANC v závislosti od času (hodiny) (priemer LS ± 95 % IS) podľa liečebnej
XOLREMDI
Placebo
Xolremdi n: Placebo n:52. týždeň*
39. týždeň
26. týždeň
13. týždeň
0. týždeň
TATANC (hodiny)
skupiny (štúdia 1)
Skratky: ANC = absolútny počet neutrofilov; IS = interval spoľahlivosti; LS = metóda najmenších štvorcov; TAT = celkový čas (hodiny) nad prahovou hodnotou (500 buniek/µl) za 24 hodín.
*V 52. týždni dostali 3 zo 17 pacientov užívajúcich placebo mavorixafor pred meraním TAT pri vstupe do otvoreného obdobia štúdie. Jeden pacient užívajúci mavorixafor neužil mavorixafor. Všetky údaje boli zahrnuté do analýzy ITT.
Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo zlepšenie ALC merané priemerným časom (hodiny) nad prahovou hodnotou ALC (TATALC) 1 000 buniek/μl počas 24 hodín. Počas 52-týždňového obdobia bola hodnota TATALC štatisticky významne vyššia u pacientov liečených mavorixaforom v porovnaní s placebom. Pozri tabuľku 7.
Tabuľka 7: Priemerný čas (hodiny) nad prahovou hodnotou ALC (TATALC) v štúdii 1
| Xolremdi (n = 14) | Placebo (n = 17) | ||
| TATANC (hodiny) | |||
| Východisková hodnota | Priemer (SD) | 2,2 (5,07) | 2,8 (5,86) |
| Celkové výsledky MMRM | Priemer LS (SE) | 15,8 (1,39) | 4,6 (1,15) |
| Priemer LS 95 % IS | (13,0; 18,7) | (2,2; 6,9) | |
| Rozdiel oproti placebu: | |||
| Priemerný rozdiel LS (SE) | 11,3 (1,80) | – | |
| Priemerný rozdiel LS 95 % IS | (7,5; 15,0) | – | |
| Hodnota p1 | < 0,0001 | – | |
Skratky: ALC = absolútny počet lymfocytov; IS = interval spoľahlivosti; LS = metóda najmenších štvorcov; MMRM = opakované merania zmiešaného modelu; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba; TAT = čas nad prahovou hodnotou 1 000 buniek/μl.
[1] Výsledky sú založené na analýze MMRM, kde čas nad prahovou hodnotou bol závislá premenná; liečba, návšteva (13., 26., 39. a 52. týždeň), liečba × návšteva, použitie Ig (randomizačné vrstvy) a východiskový čas nad prahovou hodnotou boli kovariáty; a pacient bol opakovaný náhodný efekt.
Účinnosť mavorixaforu bola ďalej hodnotená z hľadiska celkového skóre infekcie a celkového skóre zmeny bradavíc. Počas 52-týždňového obdobia liečby bolo celkové skóre infekcie vážené závažnosťou číselne nižšie u pacientov liečených mavorixaforom [priemer LS (SE) 7,41 (2,805)]
v porovnaní s pacientmi liečenými placebom [priemer LS (SE) 12,27 (2,443)] s priemerným rozdielom -4,85 [95 % IS (-12,57; 2,86)]. Podobne bola ročná miera infekcie číselne nižšia
u pacientov liečených mavorixaforom [priemer LS (SE) 1,7 (0,5)] v porovnaní s pacientmi liečenými
placebom [priemer LS (SE) 4,2 (0,7)] s pomerom miery 0,417 [95 % IS (0,220; 0,789]. Nezistil sa
žiadny rozdiel v celkovom skóre zmeny bradavíc medzi skupinami liečenými mavorixaforom a placebom počas 52-týždňového obdobia.
Štúdia fázy 2 (podporná)
V otvorenej fáze 2 (štúdia 2) u 8 dospelých pacientov s WHIM syndrómom sa hodnotila farmakodynamika mavorixaforu v rozmedzí dávky 50 až 400 mg podávanej perorálne jedenkrát denne. Dávkami 300 až 400 mg sa dosiahlo trvalé zvýšenie ANC ≥ 600 buniek/μl a ALC
≥ 1 000 buniek/μl.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xolremdi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu WHIM syndrómu (bradavice, hypogamaglobulinémia, infekcie a myelokatexia) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Ďalšie informácie
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmakokinetické parametre mavorixaforu sú uvedené ako geometrický priemer (CV %) u dospelých s WHIM syndrómom, pokiaľ nie je uvedené inak. V rovnovážnom stave mavorixaforu je hodnota Cmax 3 304 (58,6 %) ng/ml a hodnota AUC od 0 do 24 hodín (AUC0-24h) je 13 970 (58,4 %) ng×h/ml po podaní 400 mg jedenkrát denne.
Absorpcia
Medián (rozsah) času do dosiahnutia Cmax (tmax) pre mavorixafor je 2,8 hodiny (1,9 až 4 hodiny) pri
najvyššej schválenej odporúčanej dávke.
Vplyv jedla
Jedlo s vysokým obsahom tuku: Po podaní jednorazovej dávky lieku Xolremdi 400 mg s jedlom
s vysokým obsahom tuku (1 000 kalórií, 50 % tuku) zdravým osobám sa hodnota Cmax mavorixaforu znížila o 66 % a hodnota AUC sa znížila o 55 %.
Jedlo s nízkym obsahom tuku: Po podaní jednorazovej dávky lieku Xolremdi 400 mg s jedlom
s nízkym obsahom tuku (500 kalórií, 25 % tuku) zdravým osobám sa hodnota Cmax mavorixaforu znížila o 55 % a hodnota AUC sa znížila o 51 %. Okrem toho sa po podaní jednorazovej dávky lieku Xolremdi 400 mg s jedlom s nízkym obsahom tuku zdravým osobám po nočnom hladovaní pozorovala o 14 % vyššia hodnota Cmax a o 18 % nižšia hodnota AUC mavorixaforu v porovnaní
s hladovaním počas ďalších 4 hodín po podaní dávky lieku Xolremdi (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Distribučný objem mavorixaforu je 120 l/kg. Mavorixafor sa na > 93 % viaže na ľudské plazmové
proteíny in vitro. Biotransformácia
Za metabolizmus mavorixaforu sú primárne zodpovedné CYP3A4 a v menšej miere CYP2D6.
Eliminácia
Terminálny polčas mavorixaforu bol 82 hodín so zdanlivým klírensom 62 l/h po podaní jednorazovej dávky lieku Xolremdi 400 mg zdravým osobám. Mavorixafor vykazuje aspoň čiastočný nelineárny zdanlivý klírens, avšak pri schválenej odporúčanej dávke to nie je klinicky významné.
Po jednorazovej perorálnej dávke rádioaktívne značeného mavorixaforu sa u zdravých osôb počas 240-hodinového obdobia sledovania vylúčilo 74,2 % podanej dávky, z čoho 61,0 % podanej rádioaktivity sa vylúčilo stolicou a 13,2 % (3 % v nezmenenej forme) sa vylúčilo močom.
Linearita/nelinearita
Mavorixafor vykazuje nelineárnu farmakokinetiku s väčším ako dávke úmerným zvýšením hodnôt Cmax a AUC0-24h v rámci rozsahu dávok od 50 mg (0,125-násobok odporúčanej dávky) do 400 mg. Rovnovážny stav mavorixaforu sa u zdravých osôb dosiahne približne po 9 až 12 dňoch pri najvyššej schválenej odporúčanej dávke.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V štúdii 2 zostali priemerné hladiny ANC pre dávky 50 až 200 mg vo všeobecnosti pod prahom klinického prínosu 500 buniek/μl počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu. Pri dávkach 300 mg a 400 mg sa priemerné hladiny ANC zvýšili nad prahovú hodnotu približne o 1 hodinu po podaní dávky a zostali nad prahovou hodnotou alebo na jej úrovni počas celého dávkovacieho intervalu.
Na dosiahnutie AUCANC ≥ 600/μl a AUCALC ≥ 1 000/μl bola potrebná dávka mavorixaforu
300/400 mg raz denne.
Štúdie liekových interakcií
Informácie týkajúce sa liekových interakcií nájdete v časti 4.5.
Iné lieky: Po súbežnom užívaní s mavorixaforom sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike kofeínu (substrát CYP1A2), losartanu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), furosemidu (substrát OAT1 a OAT3) ani perorálnej antikoncepcie.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Mavorixafor sa metabolizuje v pečeni. Vplyv stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku mavorixaforu sa neskúmal (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens je menej významnou cestou vylučovania mavorixaforu.
Pri miernej až stredne závažnej poruche funkcie obličiek (ClCr 30 až menej ako 90 ml/min) sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike mavorixaforu. Farmakokinetika mavorixaforu nebola predmetom štúdie u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek ani
v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 4.2).
Starší ľudia
V klinických štúdiách s liekom Xolremdi u pacientov s WHIM syndrómom boli 2 (5 %) pacienti vo veku 65 rokov a starší a žiadny pacient nebol vo veku 75 rokov ani starší. Klinické štúdie nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby bolo možné určiť, či reagujú odlišne od mladších pacientov.
Rasa/etnická príslušnosť
Vplyv rasy/etnickej príslušnosti na systémovú expozíciu mavorixaforu nie je známy.
Pohlavie
Vplyv pohlavia na systémovú expozíciu mavorixaforu nie je známy.
Farmaceutické informácie - Xolremdi 100 mg
Obsah kapsuly
koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551) sodná soľ kroskarmelózy (E468)
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého (E3431(ii))
mikrokryštalická celulóza (E460(i)) laurylsíran sodný
stearyl-fumarát sodný Obal kapsuly
indigotín (E132)
želatína (E441)
oxid titaničitý (E171)
Tlačiarenská farba
koncentrovaný roztok amoniaku (E527) čierny oxid železitý (E172) izopropylalkohol
n-butylalkohol propylénglykol (E1520) esterifikovaný šelak (E904)
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Fľaštičku udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Okrúhla biela fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou s 38 mm detským bezpečnostným uzáverom so závitom so štítkom. Každá fľaštička obsahuje jedno vysúšadlo umiestnené medzi rayonovou cievkou a uzáverom.
Veľkosti balenia: 60, 90 alebo 120 tvrdých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.