Apretude 600 mg Injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Apretude 3 ml/600 mg
Apretude má predpisovať lekár so skúsenosťami v manažmente PrEP HIV. Každú injekciu má podať zdravotnícky pracovník.
Pred začatím používania kabotegraviru a pri každej nasledujúcej injekcii kabotegraviru musia byť osoby testované na HIV-1 (pozri časť 4.3). Kombinovaný test antigén/protilátka, ako aj test založený na detekcii HIV RNA musia byť negatívne. Odporúča sa, aby predpisujúci lekári vykonali oba testy, i keď výsledok testu založeného na detekcii HIV RNA bude dostupný až po podaní injekcie kabotegraviru. Ak kombinovaná testovacia stratégia, zahŕňajúca oba testy, nie je dostupná, má sa testovať v súlade s miestnymi usmerneniami.
Pred začatím používania Apretude majú byť starostlivo vybrané osoby, ktoré súhlasia s požadovanou dávkovacou schémou, a majú byť poučené o dôležitosti dodržiavania plánovaných návštev na podanie dávky na zníženie rizika nakazenia sa infekciou HIV-1.
Poskytovateľ zdravotnej starostlivosti a osoba sa môžu rozhodnúť použiť tablety kabotegraviru ako úvodnú perorálnu liečbu pred začatím podávania injekcií Apretude, aby sa posúdila znášanlivosť, alebo môžu pristúpiť priamo k podávaniu injekcií Apretude (pozri tabuľky 1 a 2 pre odporúčané dávkovanie).
Dávkovanie
Úvodná perorálna liečba
Pre informácie o úvodnej perorálnej liečbe si preštudujte SPC pre Apretude filmom obalené tablety.
Injekčné podanie
Začiatočné injekcie
Odporúčaná začiatočná dávka je jedna 600 mg intramuskulárna injekcia. Ak sa využila úvodná perorálna liečba, prvá injekcia sa má naplánovať na posledný deň úvodnej perorálnej liečby alebo do troch dní po nej.
O mesiac neskôr sa má podať druhá 600 mg intramuskulárna injekcia. Osobám môže byť podaná druhá 600 mg začiatočná injekcia až 7 dní pred plánovaným termínom podania alebo do 7 dní po tomto termíne.
Pokračovacie injekcie – každé 2 mesiace
Po druhej začiatočnej injekcii je odporúčaná pokračovacia injekčná dávka u dospelých jedna 600 mg intramuskulárna injekcia podávaná každé 2 mesiace. Osobám môžu byť injekcie podané až 7 dní pred plánovaným termínom injekcie alebo do 7 dní po tomto termíne.
Tabuľka 1 Odporúčaná dávkovacia schéma pre intramuskulárne podanie
| Začiatočné injekcie (každý mesiac) | Pokračovacie injekcie (každé dva mesiace) | |||
| Liek | Priamo podávanie injekcií:Následne po úvodnej perorálnej liečbe: | Dva mesiace po poslednej začiatočnej injekcii a potom každé 2 mesiace | ||
| Kabotegravir | 600 mg | 600 mg |
-
a 2. mesiac alebo
-
a 3. mesiac
Vynechané dávky
Osoby, ktoré vynechajú plánovanú návštevu na podanie injekcie, sa majú znova vyhodnotiť, aby sa zabezpečilo, že pokračovanie PrEP je stále vhodné.
Ak nie je možné zabrániť oneskoreniu o viac ako 7 dní od plánovanej návštevy na podanie injekcie, bude to znamenať vynechanie dávky, preto sa môžu použiť tablety kabotegraviru 30 mg jedenkrát denne počas najviac dvoch mesiacov, aby sa nahradila jedna plánovaná návšteva na podanie injekcie. Prvá dávka perorálneho kabotegraviru (alebo alternatívnej perorálnej PrEP terapie) sa má užiť približne dva mesiace (+/- 7 dní) po poslednej injekcii kabotegraviru. Na perorálnu PrEP trvajúcu viac ako dva mesiace sa odporúča alternatívny PrEP režim k perorálnemu kabotegraviru.
Podávanie injekcií sa má obnoviť v deň, keď sa podávanie perorálnych dávok kabotegraviru dokončí, alebo do troch dní po ňom, ako sa odporúča v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Odporúčania pre injekčné dávky po vynechaní injekcií alebo po perorálnom kabotegravire (PrEP) ako náhrada vynechanej injekcie
| Vynechané dávky | |
| Čas od poslednej injekcie | Odporúčanie |
| Ak sa vynechá druhá injekcia a čas od prvej injekcie je: | |
| ≤ 2 mesiace | Podajte čo najskôr jednu 600 mg injekciu a pokračujte v dávkovacej schéme pre injekcie každé 2 mesiace. |
| > 2 mesiace | Znovu začnite liečbu osoby jednou 600 mg začiatočnou injekciou s následnou druhou 600 mg začiatočnou injekciou o mesiac neskôr. Potom postupujte podľa dávkovacej schémy pre injekciekaždé dva mesiace. |
| Ak sa vynechá tretia alebo ďalšiainjekcia a čas od predchádzajúcej injekcie je: | |
| ≤ 3 mesiace | Podajte čo najskôr jednu 600 mg injekciu a pokračujte v dávkovacej schéme pre injekcie každé 2 mesiace. |
| > 3 mesiace | Znovu začnite liečbu osoby jednou 600 mg začiatočnou injekciou s následnou druhou 600 mg začiatočnou injekciou o mesiac neskôr. Potom postupujte podľa dávkovacej schémy pre injekciekaždé dva mesiace. |
Špeciálne skupiny populácie
Staršie osoby
U starších osôb nie je potrebná úprava dávky. K dispozícii sú obmedzené údaje o použití kabotegraviru u osôb vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) nie je potrebná úprava dávky. Kabotegravir sa neskúmal u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C, [pozri časť 5.2]). Ak sa kabotegravir podáva osobe so závažnou poruchou funkcie pečene, má sa používať s opatrnosťou.
Porucha funkcie obličiek
U osôb s miernou (klírens kreatinínu ≥ 60 až < 90 ml/min), stredne závažnou (klírens kreatinínu ≥ 30 až < 60 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/min a nedialyzované [pozri časť 5.2]) nie je potrebná úprava dávky. Kabotegravir sa neskúmal u osôb s terminálnym štádiom ochorenia obličiek na terapii nahrádzajúcej funkciu obličiek. Keďže kabotegravir sa viaže na bielkoviny vo viac ako 99 %, nepredpokladá sa, že dialýza zmení expozíciu kabotegraviru. Ak sa podáva osobe na terapii nahrádzajúcej funkciu obličiek, kabotegravir sa má používať s opatrnosťou.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť kabotegraviru u detí a dospievajúcich vážiacich menej ako 35 kg nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na intramuskulárne použitie. Injekcie sa musia podávať do ventrogluteálnej (odporúčané, pretože sa nachádza mimo hlavných nervov a krvných ciev) alebo dorzogluteálnej oblasti.
Má sa dbať na to, aby nedošlo k neúmyselnému podaniu injekcie do krvnej cievy.
Potom, čo sa suspenzia natiahne do striekačky, injekcia sa má podať čo najskôr, ale môže zostať
v striekačke až 2 hodiny. Ak liek zostane v striekačke viac ako 2 hodiny, naplnená striekačka a ihla sa musia zahodiť.
Pri podávaní injekcie Apretude majú zdravotnícki pracovníci brať do úvahy index telesnej hmotnosti (Body Mass Index, BMI) osoby, aby sa zabezpečilo, že dĺžka ihly je dostatočná na dosiahnutie gluteálneho svalu.
Celková stratégia prevencie infekcie HIV-1
Apretude nemusí byť vždy účinné v prevencii infekcie HIV-1 (pozri časť 5.1). Koncentrácie kabotegraviru spojené s významnou antivírusovou aktivitou (> 4x inhibičná koncentrácia upravená bielkovinami, PA-IC90, pozri časť 5.2) sa dosiahli a udržali sa niekoľko hodín po začatí úvodnej perorálnej liečby a počas 7 dní po prvej injekcii (bez úvodnej perorálnej liečby). Presný čas od začiatku používania Apretude na PrEP HIV-1 do maximálnej ochrany pred infekciou HIV-1 je neznámy.
Apretude sa má používať na PrEP ako súčasť celkovej stratégie prevencie infekcie HIV-1 vrátane použitia iných opatrení na prevenciu HIV-1 (napr. znalosť HIV-1 statusu, pravidelné testovanie na iné sexuálne prenosné infekcie, používanie kondómu).
Apretude sa má používať len na zníženie rizika nakazenia sa HIV-1 u osôb, u ktorých sa potvrdilo, že sú HIV negatívne (pozri časť 4.3). U osôb sa má opätovne potvrdiť, že sú HIV negatívne, pri každej ďalšej injekcii Apretude. Kombinovaný test antigén/protilátka, ako aj test založený na detekcii HIV RNA majú byť negatívne. Odporúča sa, aby predpisujúci lekári vykonali oba testy, i keď výsledok testu založeného na detekcii HIV RNA bude dostupný až po podaní injekcie kabotegraviru. Ak kombinovaná testovacia stratégia, zahŕňajúca oba testy, nie je dostupná, má sa počas používania Apretude testovať v súlade s miestnymi usmerneniami.
Ak sú prítomné klinické príznaky zodpovedajúce akútnej vírusovej infekcii a je podozrenie na nedávne (< 1 mesiac) expozície HIV-1, má sa znova potvrdiť HIV-1 status.
Potenciálne riziko rezistencie
Existuje potenciálne riziko vzniku rezistencie na kabotegravir, ak sa osoba nakazí HIV-1 buď pred použitím Apretude, alebo počas jeho používania, alebo po ukončení používania Apretude (pozri Dlhodobé účinky injekcie Apretude). Aby sa toto riziko minimalizovalo, je nevyhnutné potvrdiť HIV- 1 negatívny status pri každej nasledujúcej injekcii Apretude. Kombinovaný test antigén/protilátka, ako aj test založený na detekcii HIV RNA majú byť negatívne. Odporúča sa, aby predpisujúci lekári vykonali oba testy, i keď výsledok testu založeného na detekcii HIV RNA bude dostupný až po podaní injekcie kabotegraviru. Ak kombinovaná testovacia stratégia, zahŕňajúca oba testy, nie je dostupná, má sa testovať v súlade s miestnymi usmerneniami.
U osôb, u ktorých je diagnostikovaný HIV-1, sa má okamžite začať s antiretrovírusovou terapiou (ART).
Apretude samotné nepredstavuje úplný liečebný režim HIV-1 a u niektorých osôb s nerozpoznanou infekciou HIV-1, ktoré používali len Apretude, sa objavili mutácie súvisiace s rezistenciou HIV-1.
Dôležitosť dodržiavania liečby
Osoby majú byť pravidelne poučené, aby striktne dodržiavali odporúčanú úvodnú perorálnu liečbu a dávkovaciu schému pre injekcie, aby sa znížilo riziko infekcie HIV-1 a potenciálneho vzniku rezistencie.
Dlhodobé účinky injekcie Apretude
Reziduálne koncentrácie kabotegraviru môžu zostávať v systémovom obehu osôb dlhodobo (až
12 mesiacov alebo viac), preto sa účinky predĺženého uvoľňovania injekcie Apretude majú zohľadniť pri ukončení používania lieku a keď sa používajú alternatívne formy PrEP bez dlhodobých účinkov, ako aj/alebo zakaždým, keď je prítomné riziko nakazenia sa HIV v mesiacoch nasledujúcich po vysadení Apretude (pozri časť 5.2).
Zdravotnícki pracovníci majú prediskutovať prínosy a riziká používania Apretude s osobami vo fertilnom veku alebo počas gravidity (pozri časť 4.6).
Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
V súvislosti s podávaním kabotegraviru boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie Stevensov- Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné.
V čase predpisovania lieku je potrebné pacientov upozorniť na prejavy a príznaky kožných reakcií a pozorne ich sledovať. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, kabotegravir sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna forma PrEP (podľa potreby). Ak sa u pacienta po použití kabotegraviru vyvinie závažná reakcia, ako je SJS alebo TEN, liečba kabotegravirom sa
u tohto pacienta už nikdy nesmie opakovať. Reakcie z precitlivenosti
Reakcie z precitlivenosti boli hlásené v súvislosti s inhibítormi integrázy vrátane kabotegraviru. Tieto reakcie boli charakterizované vyrážkou, konštitučnými nálezmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane poškodenia pečene. Podávanie Apretude a iných podozrivých liekov sa má ihneď ukončiť, ak sa objavia prejavy alebo príznaky precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale nie výlučne, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú malátnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, opuch tváre, hepatitídu, eozinofíliu alebo angioedém). Má sa sledovať klinický stav vrátane hodnôt pečeňových aminotransferáz a začať vhodná liečba (pozri časti 4.2 Dlhodobé účinky injekcie Apretude a 4.8).
Hepatotoxicita
Hepatotoxicita bola hlásená u obmedzeného počtu osôb dostávajúcich kabotegravir, u ktorých bolo alebo nebolo zistené už existujúce ochorenie pečene (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách sa podával kabotegravir ako úvodná perorálna liečba na pomoc pri identifikácii pacientov, u ktorých môže byť riziko hepatotoxicity.
Odporúča sa klinické a laboratórne sledovanie a podávanie Apretude sa má ukončiť, ak sa potvrdí hepatotoxicita, a osoby majú byť liečené podľa klinických indikácií (pozri Dlhodobé účinky injekcie Apretude).
Dospievajúci
Boli hlásené samovražedné myšlienky a pokusy o samovraždu pri liečbe kabotegravirom, najmä u osôb s prítomným psychickým ochorením (pozri časť 4.8). Hoci v klinických štúdiách sa nepreukázal zvýšený výskyt psychického ochorenia u dospievajúcich v porovnaní s dospelými
osobami, vzhľadom na zraniteľnosť dospievajúcej populácie majú byť dospievajúci poučení pred predpísaním a pravidelne počas používania Apretude a liečení podľa klinickej indikácie.
Interakcie s liekmi
Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní injekcie Apretude s liekmi, ktoré môžu znížiť jeho expozíciu (pozri časť 4.5).
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku kabotegraviru
Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 a v menšom rozsahu prostredníctvom UGT1A9. Predpokladá sa, že lieky, ktoré sú silnými induktormi UGT1A1 alebo UGT1A9, znižujú koncentrácie kabotegraviru v plazme, čo vedie
k nedostatočnej účinnosti (pozri časť 4.3 a tabuľku 3 nižšie). U slabých metabolizátorov UGT1A1, reprezentujúcich maximálnu klinickú inhibíciu UGT1A1, sa priemerné hodnoty AUC, Cmax a Ctau perorálne podávaného kabotegraviru zvýšili až 1,5-násobne. V prítomnosti inhibítorov UGT1A1 sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky Apretude.
Kabotegravir je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), vzhľadom na jeho vysokú permeabilitu sa však neočakáva žiadna zmena v absorpcii, keď sa podáva súbežne buď s inhibítormi P-gp, alebo BCRP.
Vplyv kabotegraviru na farmakokinetiku iných liekov
In vivo kabotegravir nemal vplyv na midazolam, skúšobný substrát cytochrómu P450 (CYP) 3A4. In vitro kabotegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.
In vitro kabotegravir inhiboval transportéry organických aniónov (organic anion transporters, OAT) 1 (IC50 = 0,81 μmol/l) a OAT3 (IC50 = 0,41 μmol/l). Preto sa odporúča opatrnosť, keď sa podáva súbežne s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú substrátmi OAT1/3 (napr. metotrexát).
Na základe profilu liekových interakcií in vitro a v klinických štúdiách sa neočakáva, že kabotegravir zmení koncentrácie iných antiretrovírusových liekov vrátane inhibítorov proteázy, inhibítorov nukleozidovej reverznej transkriptázy, inhibítorov nenukleozidovej reverznej transkriptázy, inhibítorov integrázy, inhibítorov vstupu a ibalizumabu.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s injekčnou formou kabotegraviru. Údaje o liekových interakciách uvedené v tabuľke 3 sú získané zo štúdií s perorálnou formou kabotegraviru (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“).
Tabuľka 3 Liekové interakcie
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antivirotiká proti HIV-1 | ||
| Nenukleozidový inhibítor reverznejtranskriptázy: etravirín | Kabotegravir ↔ AUC ↑ 1 %Cmax ↑ 4 % Cτ ↔ 0 % | Etravirín významne nezmenil koncentráciu kabotegraviru v plazme. Nie je potrebná úpravadávky Apretude, keď sa injekcie začnú podávať po používaní etravirínu. |
| Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy: rilpivirín | Kabotegravir ↔ AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 14 %Rilpivirín ↔ AUC ↓ 1 %Cmax ↓ 4 % Cτ ↓ 8 % | Rilpivirín významne nezmenil koncentráciu kabotegraviru v plazme alebo opačne. Nie je potrebná úprava dávky Apretude alebo rilpivirínu, keď sa podávajú súbežne. |
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín Oxkarbazepín FenytoínFenobarbital | Kabotegravir ↓ | Induktory metabolických enzýmov môžu významne znížiť koncentráciu kabotegraviru v plazme. Súbežné použitie je kontraindikované(pozri časť 4.3). |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| Rifampicín | Kabotegravir ↓ AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 6 % | Rifampicín významne znížil koncentráciu kabotegraviru v plazme, čo pravdepodobne vedie k strate terapeutického účinku. Odporúčania na dávkovanie pri súbežnom podávaní Apretudes rifampicínom neboli stanovené a súbežné podávanie Apretude s rifampicínom jekontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rifapentín | Kabotegravir ↓ | Rifapentín môže významne znížiť koncentráciukabotegraviru v plazme. Súbežné použitie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rifabutín | Kabotegravir ↓ AUC ↓ 21 %Cmax ↓ 17 % Cτ ↓ 26 % | Pri začatí používania rifabutínu pred prvou začiatočnou injekciou kabotegraviru alebo súčasne s ňou je odporúčaná dávkovacia schéma kabotegraviru jedna 600 mg injekcia s následnou druhou 600 mg začiatočnou injekciou o 2 týždne neskôr a potom mesačne počas používania rifabutínu.Ak sa začne s rifabutínom v čase druhej začiatočnej injekcie alebo neskôr, odporúčaná dávkovacia schéma je 600 mg mesačne počas používania rifabutínu.Po ukončení používania rifabutínu je odporúčanádávkovacia schéma kabotegraviru 600 mg každé 2 mesiace. |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Etinylestradiol (EE) a levonorgestrel (LNG) | EE ↔ AUC ↑ 2 %Cmax ↓ 8 % Cτ ↔ 0 %LNG ↔ AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 7 % | Kabotegravir nezmenil koncentrácie etinylestradiolu a levonorgestrelu v plazme v klinicky významnej miere. Nie je potrebnáúprava dávky perorálnych kontraceptív, keď sa podávajú súbežne s Apretude. |
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o vlastnostiach predĺženého uvoľňovania injekcie kabotegraviru. Ak žena plánuje graviditu, majú sa prediskutovať prínosy a riziká začatia/pokračovania PrEP s Apretude (pozri časť 4.4).
Gravidita
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití kabotegraviru u gravidných žien. Vplyv kabotegraviru na graviditu je neznámy.
Kabotegravir nebol teratogénny, keď bol skúmaný u gravidných potkanov a králikov, ale pri expozíciách vyšších, ako sú tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej dávke, sa preukázala reprodukčná toxicita u zvierat (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre graviditu u ľudí nie je známy.
Injekcia Apretude sa neodporúča počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos neprevyšuje možné riziko pre plod.
Kabotegravir bolo možné zistiť v systémovom obehu až 12 mesiacov alebo dlhšie po podaní injekcie, preto sa má zvážiť potenciálna expozícia plodu počas gravidity (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Na základe údajov získaných u zvierat sa predpokladá, že kabotegravir sa vylučuje do ľudského mlieka, hoci u ľudí to nebolo potvrdené. Kabotegravir môže byť prítomný v ľudskom mlieku počas až 12 mesiacov alebo ešte dlhšie po poslednej injekcii Apretude.
Odporúča sa, aby ženy dojčili len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši možné riziko pre dojča. Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kabotegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nenaznačujú žiadny vplyv kabotegraviru na fertilitu mužov alebo žien (pozri časť 5.3).
Osoby majú byť informované, že počas liečby injekciou Apretude boli hlásené závraty, somnolencia a únava. Pri posudzovaní schopnosti osoby viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav osoby a profil nežiaducich reakcií na injekciu Apretude.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v HPTN 083 boli: reakcie v mieste podania injekcie (82 %), bolesť hlavy (17 %) a hnačka (14 %).
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v HPTN 084 boli: reakcie v mieste podania injekcie (38 %), bolesť hlavy (23 %) a zvýšené hladiny transamináz (19 %).
V súvislosti s podávaním kabotegraviru boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) SJS a TEN (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na kabotegravir boli zistené v klinických štúdiách fázy III; HPTN 083 a HPTN 084; a z údajov po uvedení lieku na trh. V HPTN 083 bol medián času užívania lieku v zaslepenej časti štúdie 65 týždňov a 2 dni (1 deň až 156 týždňov a 1 deň) s celkovou expozíciou kabotegraviru 3270 osoborokov. V HPTN 084 bol medián času užívania lieku v zaslepenej časti štúdie 64 týždňov a 1 deň (1 deň až 153 týždňov a 1 deň) s celkovou expozíciou kabotegraviru 1920 osoborokov.
Nežiaduce reakcie považované za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s podávaním kabotegraviru u dospelých a dospievajúcich sú uvedené v tabuľke 4 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 4 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií1
| Trieda orgánovýchsystémov (System Organ Class, SOC) MedDRA | Kategória frekvencie | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť* |
| Psychické poruchy | Časté | Nezvyčajné sny Nespavosť DepresiaÚzkosť |
| Menej časté | Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky(najmä u osôb, ktoré už majú psychické ochorenie v anamnéze) | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Časté | Závraty | |
| Menej časté | SomnolenciaVazovagálne reakcie (ako odpoveď na injekcie) | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka |
| Časté | NauzeaBolesť brucha2 Flatulencia Vracanie | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Menej časté | Hepatotoxicita |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Časté | Vyrážka3 |
| Menej časté | Urtikária*Angioedém* | |
| Veľmi zriedkavé | Stevensov-Johnsonov syndróm*, toxická epidermálna nekrolýza* | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Časté | Myalgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Pyrexia5Reakcie v mieste podania injekcie4 (bolesť6 a citlivosť, uzlík, indurácia) |
| Časté | Reakcie v mieste podania injekcie4 (opuch, krvná podliatina, erytém, pocit tepla, pruritus, necitlivosť)Únava Malátnosť |
| Menej časté | Reakcie v mieste podania injekcie4 (hematóm, zmena sfarbenia kože, absces) | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Veľmi časté | Zvýšené hladiny transamináz |
| Menej časté | Zvýšená telesná hmotnosť Zvýšená hladina bilirubínu v krvi |
1 Frekvencia identifikovaných nežiaducich reakcií je založená na všetkých hlásených prípadoch výskytu nežiaducich reakcií a neobmedzuje sa na nežiaduce reakcie, ktoré skúšajúci lekár považoval za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s liečbou.
2 Bolesť brucha zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: bolesť v hornej časti brucha a bolesť brucha.
3 Vyrážka zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: vyrážka, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka, makulárno-papulózna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulózna vyrážka, pruritická vyrážka.
4 Reakcie v mieste podania injekcie uvedené v tabuľke sa vyskytli u 2 alebo viac účastníkov.
5 Pyrexia zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: pyrexcia a pocit horúčavy. Väčšina prípadov pyrexie bola hlásená do jedného týždňa po podaní injekcie.
6 Zriedkavo môže viesť k dočasnej poruche chôdze.
*Pozri časť 4.4.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Lokálne reakcie v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR)
V HPTN 083 2 % účastníkov ukončilo liečbu kabotegravirom pre ISR. Z 20 286 podaní injekcie bolo hlásených 8900 ISR. Celkovo 2117 účastníkov dostalo aspoň jednu injekciu. Z 1740 (82 %) účastníkov, ktorí mali aspoň jednu ISR, maximálna závažnosť ISR bola mierna (stupeň 1, 34 % účastníkov), stredne závažná (stupeň 2, 46 % účastníkov) alebo závažná (stupeň 3, 3 % účastníkov). Medián trvania všetkých nežiaducich reakcií ISR bol 4 dni. Podiel účastníkov hlásiacich ISR počas návštevy a závažnosť ISR časom klesali.
V HPTN 084 žiadny účastník neukončil liečbu kabotegravirom pre ISR. Z 13 068 podaní injekcie bolo hlásených 1171 ISR. Celkovo 1519 účastníkov dostalo aspoň jednu injekciu. Z 578 (38 %) účastníkov, ktorí mali aspoň jednu ISR, maximálna závažnosť ISR bola mierna (stupeň 1, 25 % účastníkov), stredne závažná (stupeň 2, 13 % účastníkov) alebo závažná (stupeň 3, < 1 % účastníkov). Medián trvania všetkých nežiaducich reakcií ISR bol 8 dni. Podiel účastníkov hlásiacich ISR počas návštevy
a závažnosť ISR vo všeobecnosti časom klesali.
Zvýšená telesná hmotnosť
V 41. a 97. týždni v HPTN 083 účastníkom, ktorí dostávali kabotegravir, sa zvýšila telesná hmotnosť o medián 1,2 kg (medzikvartilový rozsah [Interquartile Range, IQR] -1,0; 3,5; n=1623) a 2,1 kg (IQR - 0,9; 5,9; n=601) oproti východiskovej hodnote, v rovnakom poradí; účastníkom v skupine s tenofovir- dizoproxilfumarátom (TDF)/emtricitabínom (FTC) sa zvýšila telesná hmotnosť o medián 0,0 kg (IQR
-2,1; 2,4; n=1611) a 1,0 kg (IQR -1,9, 4,0; n=598) oproti východiskovej hodnote, v rovnakom poradí.
V 41. a 97. týždni v HPTN 084 účastníkom, ktorí dostávali kabotegravir, sa zvýšila telesná hmotnosť o medián 2,0 kg (IQR 0,0; 5,0; n=1151) a 4,0 kg (IQR 0,0; 8,0; n=216) oproti východiskovej hodnote, v rovnakom poradí; účastníkom v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom (TDF)/emtricitabínom (FTC) sa zvýšila telesná hmotnosť o medián 1,0 kg (IQR -1,0; 4,0; n=1131) a 3,0 kg (IQR -1,0, 6,0; n=218) oproti východiskovej hodnote, v rovnakom poradí.
Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
V oboch štúdiách HPTN 083 a HPTN 084 bol pozorovaný podobný podiel účastníkov v skupinách s kabotegravirom a TDF/FTC so zvýšenými hladinami pečeňových transamináz (ALT/AST)
a maximálne zvýšenie od začiatku liečby bolo väčšinou 1. a 2. stupňa. V HPTN 083 počet účastníkov v skupinách s kabotegravirom oproti TDF/FTC, ktorí mali maximálne hladiny ALT po začiatku
3. alebo 4. stupňa, bol 40 (2 %) oproti 44 (2 %) a hladiny AST 3. alebo 4. stupňa boli 68 (3 %) oproti 79 (3 %), v rovnakom poradí. V HPTN 084 počet účastníkov v skupinách s kabotegravirom oproti TDF/FTC, ktorí mali maximálne hladiny ALT po začiatku 3. alebo 4. stupňa, bol 12 (< 1 %) oproti 18 (1 %) a hladiny AST 3. a 4. stupňa boli 15 (< 1 %) oproti 14 (< 1 %), v rovnakom poradí.
U niekoľkých účastníkov v skupinách s kabotegravirom aj TDF/FTC sa vyskytli nežiaduce reakcie zvýšenia AST alebo ALT, čo malo za následok ukončenie podávania skúšaného lieku. V HPTN 083 počet účastníkov v skupinách s kabotegravirom oproti TDF/FTC, ktorí ukončili liečbu v dôsledku zvýšenia ALT, bol: 29 (1 %) oproti 31 (1 %) a v dôsledku zvýšenia AST bol 7 (< 1 %) oproti 8
(< 1 %), v rovnakom poradí. V HPTN 084 počet účastníkov v skupinách s kabotegravirom oproti TDF/FTC, ktorí ukončili liečbu v dôsledku zvýšenia ALT, bol 12 (< 1 %) oproti 15 (< 1 %)
a nevyskytlo sa ukončenie liečby v dôsledku zvýšenia AST. Dospievajúci
Na základe údajov z dvoch otvorených multicentrických klinických skúšaní (HPTN 083-01 a HPTN 084-01) so 64 HIV-neinfikovanými, rizikovými dospievajúcimi (s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg pri zaradení do štúdie), ktorí dostávali kabotegravir, neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy u dospievajúcich v porovnaní s bezpečnostným profilom stanoveným u dospelých, ktorí dostávali kabotegravir ako HIV-1 PrEP v štúdiách HPTN 083 a HPTN 084.
Na základe údajov z analýzy MOCHA v 16. týždni štúdie u HIV-infikovaných dospievajúcich (vo veku najmenej 12 rokov a s hmotnosťou ≥ 35 kg), liečených základnou kombinovanou antiretrovírusovou liečbou, neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy u dospievajúcich po pridaní perorálneho kabotegraviru s následným injekčným kabotegravirom (n=29) v porovnaní
s bezpečnostným profilom stanoveným pre kabotegravir u dospelých (pozri časť 5.1). Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania Apretude. Ak dôjde k predávkovaniu, osoba má dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.
Je známe, že kabotegravir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny v plazme; preto je nepravdepodobné, že dialýza bude užitočná pri odstraňovaní lieku z tela. Pri liečbe predávkovania Apretude sa má vziať do úvahy predĺžená expozícia lieku po podaní injekcie (pozri časť 4.4).
Farmakologické vlastnosti - Apretude 3 ml/600 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory integrázy, ATC kód: J05AJ04.
Mechanizmus účinku
Kabotegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.
Farmakodynamické účinky
Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu vírusu HIV- 1 s hodnotami priemernej koncentrácie kabotegraviru potrebnej na zníženie replikácie vírusu
o 50 percent (EC50) 0,22 nmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), 0,74 nmol/l v 293T bunkách a 0,57 nmol/l v MT-4 bunkách. Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine 24 HIV-1 klinických izolátov (tri v každej skupine M podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a tri v skupine O), pričom hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 0,02 nmol/l do 1,06 nmol/l pre HIV-1. Hodnoty EC50 kabotegraviru proti trom HIV-2 klinickým izolátom boli v rozmedzí od 0,10 nmol/l do 0,14 nmol/l.
Antivírusová aktivita v kombinácii s inými liekmi
Žiadne lieky s inherentnou aktivitou proti HIV nepôsobili antagonisticky proti antiretrovírusovej aktivite kabotegraviru (hodnotenia v podmienkach in vitro sa uskutočnili v kombinácii s rilpivirínom, lamivudínom, tenofovirom a emtricitabínom).
Rezistencia in vitro
Izolácia z divokého typu vírusu HIV-1 a aktivita proti rezistentným kmeňom: Počas 112-dňového pasážovania kmeňa IIIB neboli pozorované vírusy, u ktorých bola hodnota EC50 kabotegraviru zvýšená
> 10-násobne. Nasledujúce mutácie v integráze (IN) sa objavili po pasážovaní divokého typu vírusu HIV-1 (s polymorfizmom T124A) v prítomnosti kabotegraviru: Q146L (násobná zmena v rozmedzí 1,3 – 4,6), S153Y (násobná zmena v rozmedzí 2,8 – 8,4) a I162M (násobná zmena = 2,8). Ako je uvedené vyššie, detekcia T124A predstavuje selekciu už existujúceho minoritného variantu, ktorý nemá odlišnú citlivosť na kabotegravir. Pri pasážovaní kmeňa NL-432 divokého typu vírusu HIV-1 v prítomnosti kabotegraviru v koncentrácii 6,4 nmol/l neboli až do 56. dňa vyselektované žiadne substitúcie aminokyselín v oblasti kódujúcej integrázu.
Spomedzi množstva mutantov bola najvyššia násobná zmena pozorovaná pri mutantoch obsahujúcich Q148K alebo Q148R. E138K/Q148H skončil s 0,92-násobným znížením citlivosti na kabotegravir, ale E138K/Q148R skončil s 12-násobným znížením citlivosti a E138K/Q148K skončil s 81-násobným znížením citlivosti na kabotegravir. G140C/Q148R a G140S/Q148R skončili s 22- a 12-násobným znížením citlivosti na kabotegravir, v rovnakom poradí. Zatiaľ čo N155H nezmenil citlivosť na kabotegravir, N155H/Q148R skončil so 61-násobným znížením citlivosti na kabotegravir. Ďalšie početné mutanty, ktoré skončili s násobnou zmenou medzi 5 a 10, sú: T66K/L74M (násobná zmena
= 6,3), G140S/Q148K (násobná zmena = 5,6), G140S/Q148H (násobná zmena = 6,1) a E92Q/N155H (násobná zmena = 5,3).
Rezistencia in vivo HPTN 083
V primárnej analýze štúdie HPTN 083 bolo 13 prípadov incidentnej infekcie v ramene
s kabotegravirom a 39 prípadov incidentnej infekcie v ramene s tenofovir-dizoproxilfumarátom (TDF)/emtricitabínom (FTC). V ramene s kabotegravirom sa pri podávaní injekcií kabotegraviru ako PrEP vyskytlo 5 prípadov incidentnej infekcie, z ktorých 4 účastníci dostávali injekcie načas
a 1 účastník mal podanú injekciu mimo schémy. Päť prípadov incidentnej infekcie sa vyskytlo
≥ 6 mesiacov po poslednej dávke kabotegraviru ako PrEP. Tri prípady incidentnej infekcie sa vyskytli počas úvodnej perorálnej liečby.
Pri prvej návšteve, kde bola vírusová záťaž HIV > 500 kópií/ml, sa skúmala genotypizácia
a fenotypizácia HIV. Z 13 prípadov incidentnej infekcie v ramene s kabotegravirom mali 4 účastníci mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. V ramene s TDF/FTC boli 4 účastníci s rezistenciou na NRTI (vrátane 3 účastníkov s viacnásobnou rezistenciou), z ktorých 3 boli s M184V/I a jeden s K65R.
Žiadny z 5 účastníkov, ktorí boli infikovaní po dlhšom prerušení podávania kabotegraviru, nemal mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. Genotyp ani fenotyp sa nepodarilo zistiť u jedného z 5 účastníkov s iba 770 kópiami/ml HIV-1 RNA. Pre jedného zo zostávajúcich 4 účastníkov sa
nepodarilo vytvoriť fenotypizáciu vo vzťahu k integráze. Zvyšní 3 účastníci si zachovali citlivosť na všetky INSTI.
Traja účastníci sa nakazili počas fázy úvodnej perorálnej liečby pred podaním injekcií kabotegraviru.
Jeden účastník s nedetegovateľnými hladinami kabotegraviru v plazme nemal žiadne mutácie
v súvislosti s rezistenciou na INSTI a bol citlivý na všetky INSTI. Dvaja účastníci s detegovateľnými koncentráciami kabotegraviru v plazme mali mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI. Prvý účastník mal mutácie E138E/K, G140G/S, Q148R a E157Q, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Nepodarilo sa vytvoriť fenotypizáciu vo vzťahu k integráze. Druhý účastník mal mutácie E138A a Q148R, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Tento vírus bol rezistentný na kabotegravir (násobná zmena hodnoty = 5,92), ale citlivý na dolutegravir (násobná zmena = 1,69).
Päť účastníkov sa nakazilo HIV-1 napriek tomu, že 4 účastníci mali podané injekcie kabotegraviru načas a jeden účastník mal jednu injekciu mimo schémy. Dvaja účastníci mali príliš nízku vírusovú záťaž na analýzu. Tretí účastník nemal mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI počas prvej viremickej návštevy (17. týždeň), ale R263K mal o 112 a 117 dní neskôr. Zatiaľ čo fenotyp sa nepodarilo stanoviť o 112 dní neskôr, fenotyp 117. dňa ukázal, že tento vírus je citlivý na kabotegravir (násobná zmena = 2,32) a dolutegravir (násobná zmena = 2,29). Štvrtý účastník mal mutácie G140A a Q148R, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Fenotyp preukázal rezistenciu na kabotegravir (násobná zmena = 13), ale citlivosť na dolutegravir (násobná zmena = 2,09). Piaty účastník nemal žiadne mutácie súvisiace s rezistenciou na INSTI.
Okrem 13 prípadov incidentnej infekcie bol ďalší účastník infikovaný HIV-1 pri zaradení do štúdie a v tom čase nemal žiadne mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI, o 60 dní neskôr však boli zistené mutácie E138K a Q148K, súvisiace s rezistenciou na INSTI. Fenotyp sa nepodarilo stanoviť.
Po primárnej analýze sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV-1 došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného z 13 účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorým boli podávané injekcie kabotegraviru načas, infekcia vyhodnotená ako prevalentná.
HPTN 084
V primárnej analýze štúdie HPTN 084 boli 4 prípady incidentnej infekcie v ramene s kabotegravirom a 36 prípadov incidentnej infekcie v ramene s TDF/FTC.
V ramene s kabotegravirom sa počas podávania injekcií vyskytli 2 prípady incidentnej infekcie; jeden účastník mal 3 oneskorené injekcie kabotegraviru a obaja nedodržali užívanie perorálneho kabotegraviru.
Dva prípady incidentnej infekcie sa vyskytli po poslednej dávke perorálneho kabotegraviru; obaja účastníci nedodržali užívanie perorálneho kabotegraviru. Prvá návšteva, pri ktorej bol zistený HIV pozitívny výsledok, sa vyskytla približne 11 týždňov po zaradení do štúdie u jedného účastníka a 57 týždňov po zaradení do štúdie u ďalšieho.
Pri prvej návšteve, kde bola vírusová záťaž HIV > 500 kópií/ml (prvá viremická návšteva), sa skúmala genotypizácia HIV. Výsledky genotypizácie HIV boli k dispozícii pre 3 zo 4 účastníkov v ramene
s kabotegravirom. Nezistili sa žiadne významné mutácie v súvislosti s rezistenciou na INSTI.
Výsledky genotypizácie HIV boli k dispozícii pre 33 z 36 prípadov incidentnej infekcie v skupine s TDF/FTC. Jeden účastník mal významnú mutáciu v súvislosti s rezistenciou na NRTI (M184V); tento účastník mal tiež rezistenciu na NNRTI s mutáciou K103N. Deväť ďalších účastníkov malo
rezistenciu na NNRTI (7 mali K103N, samostatne alebo s E138A alebo P225H; 1 mal len K101E; 1 mal len E138K).
Po primárnej analýze sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV-1 došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného zo 4
účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorí dostávali kabotegravir, infekcia vyhodnotená ako prevalentná.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť kabotegraviru na PrEP bola hodnotená v dvoch randomizovaných (1:1), dvojito zaslepených, multicentrických, kontrolovaných štúdiách s dvoma ramenami. Účinnosť kabotegraviru bola porovnaná s perorálne podávaným tenofovir-dizoproxilfumarátom (TDF)/emtricitabínom (FTC)
v denných dávkach.
Účastníci randomizovaní na používanie kabotegraviru začali s úvodnou perorálnou dávkou jednej 30 mg tablety kabotegraviru a placeba denne, počas maximálne 5 týždňov, s následnou intramuskulárnou (i.m.) injekciou kabotegraviru (jedna 600 mg injekcia v 1. a 2. mesiaci a potom každé 2 mesiace) a tabletou s placebom denne. Účastníci randomizovaní na používanie TDF/FTC
začali s perorálnym TDF 300 mg/FTC 200 mg a placebom počas maximálne 5 týždňov, s následným perorálnym TDF 300 mg/FTC 200 mg denne a injekciou (i.m.) s placebom (3 ml, 20 % lipidová injekčná emulzia v 1. a 2. mesiaci a potom každé 2 mesiace).
HPTN 083
V HPTN 083, v štúdii non-inferiority, bolo randomizovaných 4566 cisrodových mužov
a transrodových žien, ktorí majú pohlavný styk s mužmi, v pomere 1:1 a dostávali buď kabotegravir (n=2281), alebo TDF/FTC (n=2285) ako lieky v zaslepenej časti štúdie do 153. týždňa.
Na začiatku bol medián veku účastníkov 26 rokov, 12 % boli transrodové ženy, 72 % neboli belosi, 67 % malo < 30 rokov a < 1 % malo nad 60 rokov.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera výskytu incidentných infekcií HIV medzi účastníkmi randomizovanými na perorálne užívanie kabotegraviru a injekčne podávaného kabotegraviru
v porovnaní s perorálne užívaným TDF/FTC (s korekciou na predčasné vystúpenie zo štúdie). Primárna analýza preukázala superioritu kabotegraviru v porovnaní s TDF/FTC so 66 % znížením rizika incidentnej infekcie HIV, pomer rizika (95 % IS) 0,34 (0,18; 0,62); ďalšie testovanie odhalilo, že jedna z infekcií na kabotegravire bola prevalentná a viedla k 69 % zníženiu rizika incidentnej infekcie v porovnaní s TDF/FTC (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5 Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti: porovnanie miery výskytu incidentných infekcií HIV počas randomizovanej fázy v HPTN 083 (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie)
| Kabotegravir (N=2278) | TDF/FDC (N=2281) | Superiórna p- hodnota | |
| Osoboroky | 3211 | 3193 | |
| Incidentné infekcie HIV-1 (miera výskytuna 100 osoborokov) | 121 (0,37) | 39 (1,22) | |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,31 (0,16; 0,58) | p=0,0003 | |
1Na základe primárnej analýzy sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného z 13 účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorí dostávali kabotegravir, infekcia vyhodnotená ako prevalentná. Pôvodný pomer rizík (95 % IS) z primárnej analýzy je 0,34 (0,18; 0,62).
Zistenia z analýz všetkých podskupín boli v súlade s celkovým ochranným účinkom, pričom sa pozorovala nižšia miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 u účastníkov randomizovaných do skupiny s kabotegravirom v porovnaní s účastníkmi randomizovanými do skupiny s TDF/FTC (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6 Miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 podľa podskupiny v HPTN 083 (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie)
| Podskupina | Výskyt na kabotegravire na100 osoborokov | Kabotegr avir osoboroky | Výskyt na TDF/FTC na 100 osoborokov | TDF/FTCosoboroky | HR (95 % IS) |
| Vek | |||||
| < 30 rokov | 0,47 | 2110 | 1,66 | 1987 | 0,29 (0,15;0,59) |
| ≥ 30 rokov | 0,18 | 1101 | 0,50 | 1206 | 0,39 (0,08;1,84) |
| Pohlavie | |||||
| MSM | 0,35 | 2836 | 1,14 | 2803 | 0,32 (0,16;0,64) |
| TGW | 0,54 | 371 | 1,80 | 389 | 0,34 (0,08;1,56) |
| Rasa (USA) | |||||
| Černošská | 0,58 | 691 | 2,28 | 703 | 0,26 (0,09;0,76) |
| Iná ako černošská | 0,00 | 836 | 0,50 | 801 | 0,11 (0,00;2,80) |
| Oblasť | |||||
| USA | 0,26 | 1528 | 1,33 | 1504 | 0,21 (0,07;0,60) |
| Latinská Amerika | 0,49 | 1020 | 1,09 | 1011 | 0,47 (0,17;1,35) |
| Ázia | 0,35 | 570 | 1,03 | 581 | 0,39 (0,08;1,82) |
| Afrika | 1,08 | 93 | 2,07 | 97 | 0,63 (0,06;6,50) |
MSM= cisrodoví muži, ktorí majú sex s mužmi TGW = transrodové ženy, ktoré majú sex s mužmi
HPTN 084
V HPTN 084, v štúdii superiority, bolo 3224 cisrodových žien randomizovaných v pomere 1:1
a dostávali buď kabotegravir (n = 1614), alebo TDF/FTC (n = 1610) ako zaslepený skúšaný liek až do
153. týždňa.
Na začiatku bol medián veku účastníkov 25 rokov, > 99 % neboli belosi, > 99 % boli cisrodové ženy a 49 % malo < 25 rokov, s maximálnym vekom 45 rokov.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola miera výskytu incidentných infekcií HIV medzi účastníkmi randomizovanými na perorálny kabotegravir a injekcie kabotegraviru v porovnaní s perorálnym TDF/FTC (s korekciou na predčasné vystúpenie zo štúdie). Primárna analýza preukázala superioritu (p < 0,0001) kabotegraviru v porovnaní s TDF/FTC s 88 % znížením rizika incidentnej infekcie HIV- 1, pomer rizika (95 % IS) 0,12 (0,05; 0,31); ďalšie testovanie odhalilo, že jedna z infekcií na kabotegravire bola prevalentná, čo viedlo k 90 % zníženiu rizika incidentnej infekcie HIV-1 v porovnaní s TDF/FTC (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7 Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti v HPTN 084: porovnanie miery výskytu incidentných infekcií HIV počas randomizovanej fázy (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie)
| Kabotegravir (N=1613) | TDF/FTC (N=1610) | Superiórna p- hodnota | |
| Osoboroky | 1960 | 1946 | |
| Incidentné infekcie HIV-1 (miera výskytu na100 osoborokov) | 31 (0,15) | 36 (1,85) | |
| Pomer rizík (95 % IS) | 0,10 (0,04; 0,27) | p< 0,0001 | |
1Na základe primárnej analýzy sa vykonalo rozšírené retrospektívne virologické testovanie s cieľom presnejšie stanoviť časové obdobie, kedy k infekcii HIV-1 došlo. Na základe tohto testovania bola u jedného zo 4 účastníkov s incidentnou infekciou HIV-1, ktorí dostávali kabotegravir, infekcia vyhodnotená ako prevalentná. Pôvodný pomer rizík s korekciou na predčasné vystúpenie zo štúdie (95 % IS) z primárnej analýzy je 0,12 (0,05, 0,31).
Zistenia z naplánovaných analýz podskupín boli v súlade s celkovým ochranným účinkom, pričom sa pozorovala nižšia miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 u účastníkov randomizovaných do skupiny s kabotegravirom v porovnaní s účastníkmi randomizovanými do skupiny s TDF/FTC (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8 Miera výskytu incidentných infekcií HIV-1 podľa podskupiny v HPTN 084 (mITT, rozšírené retrospektívne virologické testovanie)
| Podskupina | Výskyt na kabotegravire na100 osoborok ov | Kabotegra vir osoboroky | Výskyt na TDF/FTC na 100 osoborokov | TDF/FTCosoboroky | HR (95 % IS) |
| Vek | |||||
| < 25 rokov | 0,23 | 868 | 2,34 | 853 | 0,12 (0,03;0,46) |
| ≥ 25 rokov | 0,09 | 1093 | 1,46 | 1093 | 0,09 (0,02;0,49) |
| BMI | |||||
| < 30 | 0,22 | 1385 | 1,88 | 1435 | 0,12 (0,04;0,38) |
| ≥ 30 | 0,00 | 575 | 1,76 | 511 | 0,04 (0,00;0,93) |
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s injekciami Apretude u detí mladších ako 12 rokov pri prevencii infekcie HIV-1.
Farmakokinetika kabotegraviru je podobná u zdravých a HIV-infikovaných osôb. Farmakokinetická variabilita kabotegraviru je stredná až vysoká. U HIV-infikovaných osôb, ktoré sa zúčastnili na štúdiách fázy III, bol interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre Ctau v rozmedzí od 39 do 48 %. Vyššia interindividuálna variabilita v rozmedzí od 65 do 76 % bola pozorovaná po jednorazovom podaní injekcie kabotegraviru s dlhodobými účinkami.
Tabuľka 9 Farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní kabotegraviru jedenkrát denne a po podaní začiatočných a pokračovacích intramuskulárnych injekcií každé 2 mesiace u dospelých
| Fáza podávania | Dávkovacia schéma | Geometrický priemer (5., 95. percentil)1 | ||
| AUC(0-tau 2)(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Úvodnáperorálna liečba3 | 30 mg jedenkrát denne | 145(93,5; 224) | 8,0(5,3; 11,9) | 4,6(2,8; 7,5) |
| (voliteľná) | ||||
| Začiatočná | 600 mg i.m. | 1591 | 8,0 | 1,5 |
| injekcia4 | začiatočná dávka | (714; 3245) | (5,3; 11,9) | (0,65; 2,9) |
| Injekcia každé 2 mesiace5 | 600 mg i.m.každé 2 mesiace | 3764(2431; 5857) | 4,0(2,3; 6,8) | 1,6(0,8; 3,0) |
1 Hodnoty farmakokinetického (FK) parametra boli založené na individuálnych post-hoc odhadoch z populačných FK modelov pre osoby v štúdiách liečby III. fázy.
2 tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie; 1 mesiac pre začiatočné i.m. injekcie injekčnej suspenzie s predĺženým uvoľňovaním a 2 mesiace pre i.m. injekcie injekčnej suspenzie s predĺženým uvoľňovaním podávané každé 2 mesiace.
3 Hodnoty farmakokinetického parametra úvodnej perorálnej liečby predstavujú rovnovážny stav.
4 Hodnoty Cmax začiatočnej injekcie primárne odzrkadľujú hodnoty po perorálnom podávaní, pretože začiatočná injekcia bola podaná v ten istý deň ako posledná perorálna dávka; hodnoty AUC(0-tau) a Ctau však odzrkadľujú začiatočnú injekciu. Pri podávaní bez úvodnej perorálnej liečby HIV-infikovaným osobám (n = 110) bol pozorovaný geometrický priemer (5., 95. percentil) Cmax (1 týždeň po začiatočnej injekcii) 1,89 μg/ml (0,438;
5,69) a Ctau bola 1,43 μg/ml (0,403; 3,90).
5 Hodnoty farmakokinetického parametra predstavujú rovnovážny stav.
Absorpcia
Injekcia kabotegraviru vykazuje farmakokinetiku s limitovanou rýchlosťou absorpcie, ktorá vyplýva z pomalej absorpcie z gluteálneho svalu do systémovej cirkulácie, čo vedie k pretrvávajúcim koncentráciám v plazme. Po jednorazovej intramuskulárnej dávke 600 mg sú koncentrácie kabotegraviru v plazme detegovateľné prvý deň s mediánom koncentrácií kabotegraviru 4 hodiny po dávke 0,290 µg/ml, čo je nad hodnotou in-vitro PA-IC90 0,166 µg/ml, a dosiahnu maximálnu koncentráciu v plazme s mediánom Tmax 7 dní. Cieľové koncentrácie sa dosahujú po začiatočnej intramuskulárnej (i.m.) injekcii (pozri tabuľku 9). Kabotegravir bol detegovaný v plazme až
52 týždňov alebo dlhšie po podaní jednej injekcie. Distribúcia
Na základe údajov získaných in vitro sa kabotegravir vo vysokej miere (približne > 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny. Po perorálnom podaní tabliet bol priemerný zdanlivý distribučný objem (Vz/F) v plazme 12,3 l. U ľudí bol odhadovaný distribučný objem kabotegraviru v centrálnom kompartmente (Vc/F) 5,27 l a v periférnom kompartmente (Vp/F) 2,43 l. Tieto odhady objemov, spolu s predpokladanou vysokou biologickou dostupnosťou (F), naznačujú, že kabotegravir sa v určitej miere distribuuje do extracelulárneho priestoru.
Ako sa pozorovalo v štúdii na zdravých účastníkoch (n = 15), kabotegravir je prítomný v ženskom a mužskom pohlavnom ústrojenstve po jednorazovej 600 mg i.m. injekcii.. Medián koncentrácií kabotegraviru na 3. deň (najskoršia FK vzorka tkaniva) bola 0,49 µg/ml v tkanive krčka maternice, 0,29 µg/ml v cervikovaginálnej tekutine, 0,37 µg/ml vo vaginálnom tkanive, 0,32 µg/ml v rektálnom tkanive a 0,69 µg/ml v rektálnej tekutine, ktoré sú nad hodnotou in vitro PA-IC90.
In vitro kabotegravir nebol substrátom transportného polypeptidu organických aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 ani transportéra organických katiónov (organic cation transporter, OCT1).
Biotransformácia
Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom UGT1A9. Kabotegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme, pričom predstavuje > 90 % celkovej rádioaktívnym uhlíkom značenej látky v plazme. U ľudí sa po perorálnom podávaní kabotegravir primárne eliminuje prostredníctvom metabolizmu, eliminácia nezmeneného kabotegraviru obličkami je nízka (< 1 % dávky). Štyridsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči stolicou vo forme nezmeneného kabotegraviru. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu v lúmene čreva. Zistila sa prítomnosť kabotegraviru vo vzorkách dvanástnikovej žlče. Glukuronidovaný metabolit bol tiež prítomný v niektorých, ale nie vo všetkých, vzorkách dvanástnikovej žlče. Dvadsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči močom, hlavne vo forme glukuronidového metabolitu (75 % izotopom značenej látky v moči, 20 % celkovej dávky).
Kabotegravir nie je klinicky významným inhibítorom nasledujúcich enzýmov a transportérov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, P-gp, BCRP,
exportnej pumpy žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteínu extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1, MATE 2-K, proteínu súvisiaceho s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug resistance protein, MRP) 2 alebo MRP4.
Eliminácia
Priemerný zdanlivý koncový polčas kabotegraviru je limitovaný rýchlosťou absorpcie a je odhadovaný na 5,6 až 11,5 týždňa po jednorazovej i.m. injekcii. Významne dlhší zdanlivý polčas v porovnaní
s perorálnym podaním reflektuje elimináciu z miesta podania injekcie do systémovej cirkulácie. Zdanlivý CL/F bol 0,151 l/h.
Linearita/nelinearita
Expozícia kabotegraviru v plazme sa zvyšuje úmerne alebo menej než úmerne dávke po jednorazovom a opakovanom i.m. injekčnom podaní dávok v rozmedzí od 100 do 800 mg.
Polymorfizmus
Metaanalýza skúšaní na zdravých a HIV-infikovaných účastníkoch ukázala, že u HIV-infikovaných účastníkov s genotypmi UGT1A1 spôsobujúcimi pomalý metabolizmus kabotegraviru v porovnaní
s účastníkmi s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 došlo k 1,2-násobnému priemernému zvýšeniu hodnôt AUC, Cmax a Ctau kabotegraviru v rovnovážnom stave po podaní injekčnej formy s dlhodobými účinkami. Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. U osôb s polymorfizmami UGT1A1 nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Špeciálne skupiny populácie
Pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv pohlavia na expozíciu kabotegraviru. Navyše, vo štúdii HPTN 083 sa nepozorovali klinicky významné rozdiely
v koncentráciách kabotegraviru v plazme podľa pohlavia, vrátane cisrodových mužov a transrodových žien s použitím alebo bez použitia terapie krížovými pohlavnými hormónmi. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.
Rasa
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv rasy na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe rasy.
Index telesnej hmotnosti (BMI)
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv BMI na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe BMI.
Dospievajúci
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii medzi dospievajúcimi účastníkmi a HIV-1 infikovanými a neinfikovanými dospelými účastníkmi z programu vývoja kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávky pre dospievajúcich vážiacich ≥ 35 kg.
Tabuľka 10 Farmakokinetické parametre po perorálnom podaní kabotegraviru jedenkrát denne a po začiatočných a pokračujúcich intramuskulárnych injekciách každé 2 mesiace
u dospievajúcich vo veku od 12 do menej ako 18 rokov (≥ 35 kg)
| Fáza podávania | Dávkovacia schéma | Geometrický priemer (5., 95. percentil)1 | ||
| 2AUC(0-tau)(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Úvodná perorálna liečba3(voliteľná) | 30 mg jedenkrát denne | 203(136; 320) | 11(7,4; 16,6) | 6,4(4,2; 10,5) |
| Začiatočná injekcia4 | 600 mg i.m.začiatočná dávka | 2085(1056; 4259) | 11(7,4; 16,6) | 1,9(0,80; 3,7) |
| Injekcia každé2 mesiace5 | 600 mg i.m. každé2 mesiace | 5184(3511; 7677) | 5,1(3,1; 8,2) | 2,5(1,3; 4,2) |
1 Hodnoty farmakokinetického (FK) parametra boli založené na individuálnych post-hoc odhadoch z populačných FK modelov pre populáciu HIV-1 infikovaných dospievajúcich (n = 147) vážiacich 35,2 – 98,5 kg aj pre HIV neinfikovaných dospievajúcich (n = 62) vážiacich 39,9 – 167 kg.
2 tau je dávkový interval: 24 hodín pre perorálne podanie; 1 mesiac pre začiatočnú injekciu, 2 mesiace pre i.m. injekcie injekčnej suspenzie s predĺženým uvoľňovaním podávané každé 2 mesiace.
3 Hodnoty farmakokinetického parametra úvodnej perorálnej liečby predstavujú rovnovážny stav.
4 Hodnoty Cmax začiatočnej injekcie primárne odzrkadľujú hodnoty po perorálnom podávaní, pretože začiatočná injekcia bola podaná v ten istý deň ako posledná perorálna dávka; hodnoty AUC(0-tau) a Ctau však odzrkadľujú začiatočnú injekciu.
5 Hodnoty farmakokinetického parametra predstavujú rovnovážny stav.
Deti
Farmakokinetika a odporúčania pre dávkovanie kabotegraviru u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov alebo s hmotnosťou nižšou ako 35 kg neboli stanovené.
Staršie osoby
Populačná farmakokinetická analýza kabotegraviru neodhalila žiadny klinicky významný vplyv veku na expozíciu kabotegraviru. Farmakokinetické údaje o kabotegravire u osôb vo veku > 65 rokov sú obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
Medzi osobami so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/min a nedialyzovaní) a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (nedialyzovaných) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov podstupujúcich dialýzu.
Porucha funkcie pečene
Medzi osobami so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou až
stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku kabotegraviru sa neskúmal.
