Korjuny 50 mikrogramov Koncentrát na infúzny roztok

Liek Korjuny je indikovaný na intraperitoneálnu liečbu malígneho ascitu u dospelých s karcinómami pozitívnymi na epiteliálnu bunkovú adhéznu molekulu (EpCAM, epithelial cellular adhesion molecule-pozitívne karcinómy), ktorí nie sú spôsobilí na ďalšiu systémovú protinádorovú liečbu.

Liek Korjuny sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním

protinádorových liekov.

Testovanie EpCAM

Expresia EpCAM v klinických skúšaniach bola stanovená pomocou validovaného imunohistochemického testu aplikovaného na vzorky malígneho ascitu, pričom prahová hodnota pre pozitívny výsledok bola stanovená na ≥ 400 EpCAM-pozitívnych buniek na 10⁶ analyzovaných buniek ascitu.

Ak nie je k dispozícii diagnostický prostriedok in vitro s označením CE a s príslušným určeným účelom, mali by byť alternatívne testy používané v klinickej praxi validované a mali by preukázať primerané analytické výkonnostné charakteristiky pre toto určené použitie.

Dávkovanie

Pred intraperitoneálnou infúziou sa odporúčajú lieky na profylaktickú liečbu symptómov uvoľnenia cytokínov vrátane analgetických, antipyretických a nesteroidných antiflogistických liekov (pozri časti 4.4 a 5.1).

Vedľajšie účinky liečby katumaxomabom sa majú liečiť podľa lekárskej indikácie a podľa súčasnej štandardnej starostlivosti.

Dávkovacia schéma lieku Korjuny zahŕňa 4 intraperitoneálne infúzie uvedené v tabuľke 1.

Po prvej infúzii lieku Korjuny majú pacienti zostať najmenej 24 hodín pod prísnym lekárskym dohľadom. V prípade zostávajúcich dávok môžu byť pacienti po infúzii lieku Korjuny hospitalizovaní aspoň 6 hodín alebo dlhšie podľa uváženia ošetrujúceho lekára, aby bola zaručená bezpečnosť pacienta.

Interval medzi dňami infúzie sa môže v prípade potreby predĺžiť podľa uváženia ošetrujúceho lekára, aby sa minimalizovalo riziko nežiaducich reakcií. Celkové obdobie liečby nemá presiahnuť 21 dní.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene a/alebo s metastázami na viac ako 70 % pečene a/alebo trombózou/obštrukciou portálnej žily sa neskúmali. Liečba týchto pacientov liekom Korjuny by mala prichádzať do úvahy len po dôkladnom vyhodnotení prínosu/rizika (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa neskúmali. Liečba týchto pacientov liekom Korjuny by mala prichádzať do úvahy len po dôkladnom vyhodnotení prínosu/rizika (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Korjuny u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Korjuny sa musí podávať len vo forme intraperitoneálnej infúzie.

Liek Korjuny sa nesmie podávať intraperitoneálnym bolusom ani akoukoľvek inou cestou podania. Informácie o perfúznom systéme, ktorý sa má použiť, sú uvedené v časti 6.5.

Liek Korjuny sa musí podávať ako intraperitoneálna infúzia s konštantnou rýchlosťou a infúzia musí trvať minimálne 3 hodiny. V klinických štúdiách sa skúmali trvanie infúzie v dĺžke 3 hodiny

a 6 hodín. V prípade prvej zo štyroch dávok sa môže zvážiť dĺžka trvania infúzie 6 hodín v závislosti od zdravotného stavu pacienta.

Preventívne opatrenia, ktoré sa majú prijať pred podaním lieku

Pred podaním lieku Korjuny sa koncentrát na infúzny roztok zriedi injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Zriedený infúzny roztok lieku Korjuny sa podáva intraperitoneálne ako infúzia s konštantnou rýchlosťou s použitím vhodného pumpovacieho systému.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na myšie (potkanie a/alebo myšie) proteíny.

Liek Korjuny sa nesmie podávať ako bolus alebo inak ako intraperitoneálne. Symptómy súvisiace s uvoľnením cytokínov (CRS, cytokine release related symptoms)

Keďže uvoľňovanie prozápalových a cytotoxických cytokínov sa iniciuje viazaním katumaxomabu na imunitné a nádorové bunky, počas podávania katumaxomabu a po ňom boli hlásené klinické symptómy súvisiace s uvoľňovaním cytokínov vrátane prípadov horúčky, hypotenzie, gastrointestinálnych symptómov, bolesti hlavy, myalgie, artralgie, tachykardie, zimnice, respiračných príznakov, kožných príznakov a únavy.

Napriek premedikácii (pozri časti 4.2 a 5.1) sa môže u pacientov vyskytnúť CRS, ako je opísané vyššie, s intenzitou až do 4. stupňa (pozri časť 4.8). Pacientov treba poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo symptómov CRS, okamžite vyhľadali lekársku pomoc. CRS sa má liečiť v súlade s lekárskou indikáciou a podľa aktuálnej štandardnej starostlivosti.

Syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS, systemic inflammatory respons)

Počas liečby a po liečbe katumaxomabom bol hlásený izolovaný výskyt SIRS (so súbežnou horúčkou, zvýšenou srdcovou frekvenciou a dychovou frekvenciou a abnormálnym počtom leukocytov).

Pacientov treba poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo symptómov SIRS, okamžite vyhľadali lekársku pomoc. SIRS sa má liečiť v súlade s lekárskou indikáciou a podľa aktuálnej štandardnej starostlivosti.

Akútne infekcie

Pri prítomnosti faktorov zasahujúcich do imunitného systému, najmä akútnych infekcií, sa podávanie katumaxomabu neodporúča. Pacienti sa majú monitorovať, či sa u nich objavia prejavy a symptómy infekcie pred podaním lieku Korjuny a po ňom, a primerane liečiť.

Stavy ovplyvňujúce hemodynamický stav pacientov

Na zabezpečenie stabilnej obehovej a renálnej funkcie sú nevyhnutnou podmienkou liečby liekom Korjuny vhodné lekárske opatrenia týkajúce sa drenáže ascitu. Opatrenia musia zahŕňať drenáž ascitu

do zastavenia spontánneho prietoku alebo zmiernenia symptómov.

Pred každou infúziou lieku Korjuny sa má vyhodnotiť objem krvi, krvné bielkoviny, krvný tlak, pulz a funkcia obličiek. Pred každou infúziou lieku Korjuny musia byť vyriešené stavy, ako je hypovolémia, hypoproteinémia, hypotenzia, dekompenzácia obehovej sústavy a akútna porucha funkcie obličiek.

Funkcia pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. V klinických štúdiách sa pozorovalo prechodné zvýšenie parametrov pečene po infúziách katumaxomabu, ktoré sa následne u väčšiny pacientov zlepšilo krátko po ukončení poslednej infúzie katumaxomabu. V zriedkavých prípadoch sa pri liečbe katumaxomabom môže vyskytnúť poškodenie pečene spôsobené liekom (DILI) alebo hepatitída, ktoré môžu viesť k zlyhaniu pečene vrátane smrti. U pacientov liečených liekom Korjuny sa majú dôkladne sledovať prejavy klinicky významných zvýšených parametrov pečene.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene a/alebo s metastázami na viac ako 70 % objemu pečene a/alebo s trombózou/obštrukciou portálnej žily sa neskúmali. Liečba týchto pacientov

s katumaxomabom sa má zvážiť až po dôkladnom posúdení prínosu a rizika (pozri časť 5.2). Porucha funkcie obličiek

Katumaxomab sa nevylučuje cez obličky. Pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek neboli predmetom skúmania. Liečba týchto pacientov liekom Korjuny sa má zvážiť len po dôkladnom vyhodnotení pomeru prínosu a rizika (pozri časť 5. 2).

Bolesť brucha

Bolesť brucha bola často hlásená ako nežiaduca reakcia. Tento prechodný účinok sa čiastočne považuje za dôsledok intraperitoneálnej cesty podania.

Monitorovanie

Po skončení infúzie lieku Korjuny sa odporúča primerané monitorovanie pacienta so starostlivým lekárskym dohľadom najmenej 24 hodín po prvej infúzii lieku Korjuny a najmenej 6 hodín po následných infúziách.

Stav výkonnosti a index telesnej hmotnosti (BMI)

V pivotnej štúdii IP-REM-AC-01 sa pacienti so skóre výkonnosti podľa Karnofského < 60 a s BMI

< 17 alebo > 40 kg/m² neskúmali. Liečba týchto pacientov liekom Korjuny je na zvážení ošetrujúceho lekára.

Karta pacienta

Lekár predpisujúci liek musí s pacientom prediskutovať riziká liečby liekom Korjuny. Pacientovi sa má poskytnúť karta pacienta spolu s pokynom, aby ju mal stále pri sebe. Karta pacienta opisuje bežné prejavy a symptómy CRS a SIRS a poskytuje pokyny o tom, kedy má pacient vyhľadať lekársku pomoc.

Pomocná látka

Tento liek obsahuje 21,6 mikrogramov polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke Korjuny 10 mikrogramov a 108 mikrogramov polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke Korjuny 50 mikrogramov. Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Množstvo sodíka podávaného v jednej infúzii je vyššie ako množstvo obsiahnuté v lieku v dôsledku zriedenia koncentrátu injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou

9 mg/ml (0,9 %). Ďalších 500 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml

(0,9 %) sa podáva pred každým podaním lieku Korjuny a 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) sa podáva súbežne s každým podaním lieku Korjuny. Pozri časť 6.6.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Ženy vo fertilnom veku

Užívanie lieku Korjuny u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, sa neodporúča. Gravidita

O používaní katumaxomabu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje alebo je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Liek Korjuny sa neodporúča počas tehotenstva.

Dojčenie

Nie je známe, či sa katumaxomab/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie o tom, či sa má dojčenie prerušiť alebo sa má ukončiť/prerušiť liečba liekom Korjuny, sa musí prijať po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa

a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku katumaxomabu na fertilitu.

Liek Korjuny má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacientom, u ktorých sa objavia symptómy súvisiace s infúziou, sa má odporučiť, aby neviedli vozidlo a neobsluhovali stroje, kým sa príznaky nezmiernia.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli pyrexia (62 %), bolesť brucha (42 %), nauzea (41 %) a vracanie (38 %). Najzávažnejšie nežiaduce reakcie sú syndróm systémovej zápalovej odpovede a zlyhanie pečene.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú odvodené z integrovanej analýzy bezpečnosti 11 štúdií vrátane 4 štúdií

s pacientmi s malígnym ascitom a 7 štúdií s pacientmi s rôznymi inými druhmi nádorového ochorenia. Patria sem údaje z randomizovaného kontrolovaného hlavného obdobia štúdie z hlavnej štúdie IP-REM-AC-01. Z 517 pacientov zaradených do analýzy 293 pacientov dostávalo katumaxomab intraperitoneálne vo forme 6-hodinovej infúzie a 224 pacientov dostávalo katumaxomab intraperitoneálne vo forme 3-hodinovej infúzie.

V tabuľke 2 sú nežiaduce reakcie uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Skupiny frekvencií sú nasledovné: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

* Nežiaduce reakcie označené hviezdičkou sú zahrnuté z dôvodu zaradenia n = 7 štúdií v iných indikáciách, než je malígny ascit (napr. u pacientov s nádorovým ochorením podstupujúcich kuratívnu operáciu a intraoperačné podávanie katumaxomabu)

** n = 7 udalostí syndrómu uvoľnenia cytokínov (CRS) bolo osobitne hlásených ako jav u 6 z 517 účastníkov, z ktorých každý bol liečený katumaxomabom v 11 štúdiách zahrnutých do analýzy (kategória frekvencie „časté“). Frekvencia CRS zobrazená v uvedenej tabuľke je však založená na retrospektívnej analýze CRS založenej na algoritme, ktorý bol použitý v pivotnej štúdii IP-REM-AC-01, v ktorej sa v algoritme zohľadnila diagnóza CRS, ako aj kombinácia symptómov, ako je horúčka, hypotenzia, gastrointestinálne symptómy, bolesť hlavy, myalgia, artralgia, tachykardia, zimnica, respiračné symptómy, kožné symptómy a únava.

*** n = 3 udalosti cytolytickej hepatitídy boli hlásené u 3 osôb. Dve udalosti však boli miernej intenzity a jedna bola stredne závažná a všetky 3 udalosti boli vyhodnotené ako nezávažné.

**** n = 5 udalostí zlyhania pečene bolo hlásených u 3 osôb; všetky udalosti boli stredne závažnej intenzity a vyhodnotené ako nezávažné. Väčšina týchto udalostí pozostávala zo zvýšených pečeňových/hepatobiliárnych laboratórnych hodnôt.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľnenia cytokínov

Syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS) identifikovaný na základe výskytu charakteristických symptómov CRS (horúčka, hypotenzia, gastrointestinálne symptómy, bolesť hlavy, myalgia, artralgia, tachykardia, zimnica, respiračné symptómy, kožné symptómy a únava) v úzkej časovej súvislosti (horúčka a aspoň dve ďalšie nežiaduce reakcie v časovom rozpätí štyroch dní). V čase realizácie pivotnej štúdie sa u 72 % pacientov vystavených katumaxomabu (ISS2) vyskytla aspoň jedna nežiaduca udalosť, ktorá sa počítala ako charakteristický symptóm CRS počas infúzie katumaxomabu alebo do jedného dňa po nej. Keďže analýza bola veľmi nešpecifická, údaje z hlavnej štúdie sa opätovne analyzovali podľa algoritmu založeného na súčasných definíciách a usmerneniach týkajúcich sa CRS. Na základe tejto opätovnej analýzy sa CRS vyskytol u 23 % pacientov liečených katumaxomabom v období hlavnej štúdie alebo v prechodnom období hlavnej klinickej štúdie fázy II/III.

Vo väčšine prípadov dosiahol CRS 1. alebo 2. stupeň podľa CTCAE. Zo 41 podozrení na CRS dosiahli 3 prípady 1. stupeň, 27 prípadov dosiahlo 2. stupeň, 10 prípadov 3. stupeň a 1 prípad 4. stupeň. Symptómy uvoľnenia cytokínov možno zmierniť alebo sa im môže predísť prostredníctvom premedikácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS)

SIRS (so súbežnou horúčkou, zvýšenou srdcovou frekvenciou a rýchlosťou dýchania a abnormálnym počtom leukocytov) bol hlásený u 2 pacientov z 203 pacientov vystavených katumaxomabu v hlavnej štúdii (157 v hlavnej štúdii, 46 po prechode z kontrolnej skupiny na katumaxomab). U oboch pacientov dosiahol SIRS 4. stupeň a vyžadoval si hospitalizáciu/predĺženie hospitalizácie, čo viedlo k prerušeniu liečby.

Bolesť brucha

U 38,9 % pacientov v období hlavnej štúdie v rámci pivotnej štúdie bola bolesť brucha hlásená ako nežiaduca reakcia, pričom u 8,9 % pacientov dosiahla 3. alebo vyšší stupeň, po symptomatickej liečbe však odznela.

Pečeňové laboratórne hodnoty

Po podaní katumaxomabu sa často pozorovalo prechodné zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (alaníntransaminázy [ALT], aspartáttransferázy [AST], alkalickej fosfatázy [ALP], gama-glutamyltransferázy [GGT]) a celkového bilirubínu. Vo všeobecnosti zmeny laboratórnych parametrov neboli klinicky významné a po skončení liečby sa väčšinou vrátili na východiskovú hodnotu. V pilotnej klinickej štúdii fázy II/III došlo u 12 pacientov (5,6 %) liečených katumaxomabom k zvýšeniu ALT o > 3 × horný limit normálu (ULN) v spojení s bilirubínom > 2 × ULN. U 2 z 12 pacientov sa hodnoty po skončení infúzie naďalej zvyšovali, pričom u 10 z 12 pacientov boli zvýšené hodnoty reverzibilné a vykazovali tendenciu zlepšovať sa krátko po poslednej infúzii katumaxomabu. Ďalšia diagnostika alebo liečba sa má zvážiť len v prípade klinicky významného alebo pretrvávajúceho zvýšenia.

Trvanie infúzie

Údaje o trojhodinovej infúzii katumaxomabu sú k dispozícii zo štúdií malígneho ascitu a zo štúdií iných onkologických indikácií, najmä nádorového ochorenia vaječníkov a nádorového ochorenia žalúdka. Bezpečnostný profil katumaxomabu pri použití trojhodinovej versus šesťhodinovej infúzie je vo všeobecnosti porovnateľný, pokiaľ ide o charakter, frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií.

Zvýšená frekvencia niektorých nežiaducich reakcií bola pozorovaná v súvislosti s trojhodinovým podávaním vrátane triašky a hypotenzie (stupne 1 alebo 2), hnačky (všetky stupne) únavy (stupňa 1 alebo 2), anémie (všetky stupne) a pleurálneho výpotku (stupne 1 alebo 2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Vyššie plánované dávky katumaxomabu sa skúmali v štúdiách postupného zvyšovania dávky až do jedného liečebného cyklu katumaxomabu 10-20-50-200-200 mikrogramov. Celkovo boli účinky pozorované pri dávkach katumaxomabu vyšších ako je navrhovaná dávka v súlade so známymi nežiaducimi reakciami súvisiacimi s podávaním katumaxomabu a jeho mechanizmom účinku.

Laboratórne hodnoty, najmä zmeny parametrov pečene, vykazovali prechodné zvýšenia, ktoré záviseli od dávky a vykazovali tendenciu akumulácie.

Liečba

Pre katumaxomab neexistuje žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má symptomatická liečba začať podľa uváženia lekára.