Vumerity 231 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Vumerity 231 mg
Liek Vumerity je indikovaný na liečbu dospelých pacientov postihnutých relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (sclerosis multiplex, SM) (dôležité informácie týkajúce sa populačných skupín, pre ktoré bola stanovená účinnosť, pozri časť 5.1).
Liečba má byť iniciovaná pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe roztrúsenej sklerózy. Dávkovanie
Začiatočná dávka je 231 mg dvakrát denne. Po 7 dňoch sa má dávka zvýšiť na odporúčanú udržiavaciu dávku 462 mg dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Dočasné zníženie dávky na 231 mg dvakrát denne môže znížiť výskyt sčervenania (návalov horúčavy) a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií. Do 1 mesiaca sa má obnoviť odporúčaná dávka 462 mg dvakrát denne.
Ak pacient vynechá dávku, nesmie užiť dvojnásobnú dávku. Pacient môže užiť vynechanú dávku len v prípade, že medzi dávkami je odstup 4 hodiny. V opačnom prípade má pacient čakať až na ďalšiu plánovanú dávku.
Osobitné skupiny pacientov Staršie osoby
Na základe údajov z nekontrolovaných štúdií sa zdá, že bezpečnostný profil diroximélium-fumarátu u pacientov vo veku ≥ 55 rokov je porovnateľný ako v prípade pacientov vo veku < 55 rokov. Do klinických štúdií s diroximélium-fumarátom bol zahrnutý obmedzený počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, pričom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších, aby sa
dalo určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti (pozri časť 5.2). Na základe mechanizmu účinku liečiva nie sú teoretické dôvody na úpravu dávky u starších osôb.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2). Dlhodobá bezpečnosť diroximélium-fumarátu nebola skúmaná u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Diroximélium-fumarát nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Vumerity u detí a dospievajúcich vo veku 10 až 18 rokov neboli doteraz stanovené.
Použitie lieku Vumerity sa netýka detí mladších ako 10 rokov pre indikáciu relaps-remitujúcej roztrúsenej sklerózy.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Liek Vumerity sa má prehltnúť celý a neporušený. Kapsuly sa nemajú drviť ani žuť a obsah sa nemá vysypať na jedlo, pretože enterosolventný obal kapsuly zabraňuje dráždeniu čreva.
Liek Vumerity sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Pre tých pacientov, u ktorých sa môže vyskytnúť sčervenanie alebo gastrointestinálne nežiaduce reakcie, môže užívanie s jedlom zlepšiť znášanlivosť lieku (pozri časti 4.4 a 4.8).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo iné estery kyseliny fumarovej (pozri časť 4.5).
Suspektná alebo potvrdená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).
Diroximélium-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní metabolizujú na metyl-hydrogen- fumarát (pozri časť 5.2). Očakáva sa, že riziká spojené s diroximélium-fumarátom budú podobné rizikám hláseným pre dimetyl-fumarát, aj keď nie všetky riziká uvedené nižšie boli pozorované konkrétne pri diroximélium-fumaráte.
Krvné/laboratórne vyšetrenia
V klinických skúšaniach boli u pacientov liečených dimetyl-fumarátom pozorované zmeny vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení funkcie obličiek (pozri časť 4.8). Klinické dôsledky týchto zmien nie sú známe. Odporúča sa vyhodnotiť funkciu obličiek (napr. kreatinín, dusík močoviny v krvi
a vyšetrenie moču) pred začiatkom liečby liekom Vumerity, po 3 a po 6 mesiacoch liečby, potom každých 6 až 12 mesiacov a podľa klinickej indikácie.
Liečba dimetyl-fumarátom môže spôsobiť liekom vyvolané poškodenie pečene vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov (≥ 3-násobok hornej hranice referenčného intervalu (upper limit of normal, ULN)) a zvýšenia hladín celkového bilirubínu (≥ 2-násobok ULN). Čas do nástupu účinku môže byť okamžite, niekoľko týždňov alebo dlhšie. Po ukončení liečby bol pozorovaný ústup nežiaducich reakcií. Pred začatím liečby a počas liečby, ak je to klinicky indikované, sa odporúča stanovenie sérových hladín aminotransferáz (napr. alanínaminotransferázy (ALT),
aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového bilirubínu.
U pacientov liečených diroximélium-fumarátom sa môže vyvinúť lymfopénia (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby sa musí vyšetriť aktuálny krvný obraz vrátane lymfocytov. Ak je počet lymfocytov pod hranicou referenčného intervalu, je potrebné dôkladne vyhodnotiť možné príčiny pred začatím liečby. Liek Vumerity nebol skúšaný u pacientov, ktorí už mali znížený počet lymfocytov, a pri liečbe takýchto pacientov treba postupovať opatrne. Liečba sa nemá začať u pacientov s ťažkou lymfopéniou (počet lymfocytov < 0,5 × 109/l).
Po začatí liečby je nutné vyšetriť krvný obraz vrátane lymfocytov každé 3 mesiace.
U pacientov s lymfopéniou sa odporúča zvýšený dohľad z dôvodu zvýšeného rizika progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) nasledovne:
-
U pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou (počet lymfocytov < 0,5 × 109/l), ktorá trvá dlhšie ako 6 mesiacov, sa má liečba prerušiť.
-
U pacientov s trvalým miernym poklesom absolútneho počtu lymfocytov ≥ 0,5 × 109/l
až < 0,8 × 109/l trvajúcim dlhšie ako 6 mesiacov je potrebné prehodnotiť prínos/riziko liečby.
-
U pacientov s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou referenčného intervalu (lower limit of normal, LLN), ako je definovaný v miestnom laboratóriu, sa odporúča pravidelné monitorovanie absolútneho počtu lymfocytov. Do úvahy je potrebné vziať ďalšie faktory, ktoré by mohli ešte viac zvýšiť individuálne riziko PML (pozri časť o PML nižšie).
Počet lymfocytov má byť sledovaný až do zotavenia (pozri časť 5.1). Po zotavení a pri nedostatku alternatívnych terapeutických možností má rozhodnutie o opätovnom začatí liečby liekom Vumerity po jej prerušení vychádzať z klinického úsudku.
Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (Magnetic Resonance Imaging, MRI)
Pred začatím liečby má byť k dispozícii výsledok MRI vyšetrenia (zvyčajne nie starší ako 3 mesiace) na porovnanie. Potreba ďalšieho MRI vyšetrenia sa má zvážiť v súlade s národnými a miestnymi odporúčaniami. MRI zobrazenie sa môže zvážiť v rámci zvýšeného sledovania pacientov so zvýšeným rizikom PML. V prípade klinického podozrenia na PML sa má MRI urobiť ihneď na diagnostické účely.
Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
PML bola hlásená u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časť 4.8). PML je oportúnna infekcia spôsobená Johnovým-Cunninghamovým vírusom (JCV), ktorá môže byť fatálna alebo môže spôsobiť ťažké zdravotné postihnutie.
Pri liečbe dimetyl-fumarátom a inými liekmi s obsahom fumarátov sa u pacientov s lymfopéniou (počet lymfocytov nižší ako dolná hranica referenčného intervalu [lower limit of normal, LLN]) vyskytli prípady PML. Zdá sa, že dlhotrvajúca, stredne ťažká až ťažká lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe dimetyl-fumarátom, riziko však nemožno vylúčiť ani u pacientov s miernou lymfopéniou.
Ďalšie faktory, ktoré by mohli prispievať k zvýšeniu rizika PML u pacientov s lymfopéniou, sú:
-
dĺžka liečby liekom Vumerity. Prípady PML sa vyskytli približne po 1 až 5 rokoch liečby dimetyl-fumarátom, presná súvislosť s dĺžkou liečby však nie je známa,
-
výrazné zníženie počtu CD4+ T-lymfocytov a hlavne počtu CD8+ T-lymfocytov, ktoré sú dôležité pre imunitnú obranu (pozri časť 4.8), a
-
predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba (pozri nižšie).
Lekári majú zhodnotiť zdravotný stav svojich pacientov, aby určili, či príznaky
naznačujú neurologickú poruchu, a ak áno, či sú tieto príznaky typické pre SM alebo prípadne naznačujú PML.
Pri prvom prejave alebo príznaku, ktorý naznačuje PML, sa má Vumerity vysadiť a pomocou metódy kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) vrátane stanovenia DNA vírusu JCV v mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF) sa musia vykonať vhodné diagnostické vyšetrenia. Príznaky PML sa môžu podobať relapsu roztrúsenej sklerózy (SM). Typické príznaky spájané s PML sú rôzne, vyvíjajú sa niekoľko dní až týždňov a zahŕňajú postupnú slabosť jednej polovice tela alebo nemotornosť končatín, poruchy videnia a zmeny v myslení, pamäti
a orientácii vedúce k zmätenosti a zmenám osobnosti. Lekári majú byť zvlášť obozretní pri príznakoch naznačujúcich PML, ktoré si pacient nemusí všimnúť. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby
o svojej liečbe informovali svojho partnera alebo opatrovateľov, pretože si môžu všimnúť príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.
PML sa môže vyskytovať iba v prípade infekcie JCV. Je potrebné vziať do úvahy, že vplyv lymfopénie na presnosť testovania sérových protilátok proti vírusu JCV sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom alebo liekom Vumerity neskúmal. Je potrebné tiež poznamenať, že negatívny test na protilátky proti vírusu JCV (za prítomnosti počtu lymfocytov v referenčnom intervale) nevylučuje možnosť následnej infekcie JCV.
Ak sa u pacienta vyvinie PML, liečba liekom Vumerity sa musí natrvalo ukončiť. Predchádzajúca imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba
Neboli vykonané žiadne štúdie hodnotiace účinnosť a bezpečnosť diroximélium-fumarátu pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie. Podiel predchádzajúcej imunosupresívnej terapie na rozvoji PML je možný.
Prípady PML sa vyskytujú u pacientov s rizikom PML predtým liečených natalizumabom. Lekári si majú byť vedomí, že v prípadoch PML, ktoré sa vyskytli po nedávnom ukončení liečby natalizumabom, nemusí byť prítomná lymfopénia.
Okrem toho sa väčšina potvrdených prípadov PML pri liečbe dimetyl-fumarátom vyskytla u pacientov s predchádzajúcou imunomodulačnou liečbou.
Pri prechode pacientov z iných liekov modifikujúcich ochorenie na liek Vumerity sa musí brať do úvahy polčas a mechanizmus účinku predchádzajúcej liečby, aby sa predišlo dodatočným účinkom na imunitný systém a zároveň znížilo riziko reaktivácie SM. Odporúča sa vyšetriť krvný obraz pred začatím liečby a pravidelne v priebehu liečby (pozri Krvné/laboratórne vyšetrenia vyššie).
Ťažká porucha funkcie obličiek
Dlhodobá bezpečnosť diroximélium-fumarátu nebola skúšaná u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek. Preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby (pozri časti 4.2 a 5.2).
Ťažká porucha funkcie pečene
Diroximélium-fumarát nebol skúšaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby (pozri časti 4.2 a 5.2).
Ťažké aktívne gastrointestinálne ochorenie
Diroximélium-fumarát nebol skúšaný u pacientov s ťažkým aktívnym gastrointestinálnym ochorením. Preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby.
Sčervenanie
Traja pacienti z celkovo 2 560 pacientov liečených dimetyl-fumarátom v hlavných klinických skúšaniach s dimetyl-fumarátom mali závažné príznaky sčervenania, ktoré boli pravdepodobne
hypersenzitívnymi alebo anafylaktoidnými reakciami. Tieto nežiaduce reakcie neboli život ohrozujúce, ale spôsobili hospitalizáciu. Predpisujúci lekári i pacienti si majú byť vedomí tejto možnosti v prípade ťažkých reakcií sčervenania spojených s liekom Vumerity (pozri časti 4.2, 4.5 a 4.8).
Údaje zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. U pacientov, ktorí majú neznesiteľné sčervenania môže byť prospešný krátky liečebný cyklus kyselinou acetylsalicylovou bez gastrorezistentného obalu v dávke 75 mg (pozri časť 4.5). V dvoch štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa výskyt a závažnosť sčervenania počas dávkovacieho obdobia znížili.
Anafylaktické reakcie
Po podaní dimetyl-fumarátu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady anafylaxie/anafylaktoidnej reakcie. Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, hypoxiu, hypotenziu, angioedém, vyrážku alebo urtikáriu. Mechanizmus anafylaxie indukovanej dimetyl-fumarátom nie je známy. Tieto reakcie sa väčšinou vyskytujú po prvej dávke, ale môžu sa tiež vyskytnúť kedykoľvek v priebehu liečby a môžu byť závažné a život ohrozujúce. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov anafylaxie prestali Vumerity užívať a okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Liečba sa nemá znovu začať (pozri časť 4.8).
Infekcie
V placebom kontrolovaných skúšaniach 3. fázy s dimetyl-fumarátom bol výskyt infekcií (60 % oproti 58 %) a závažných infekcií (2 % oproti 2 %) podobný u pacientov liečených dimetyl-fumarátom ako u pacientov na placebe, v danom poradí.
Diroximélium-fumarát má imunomodulačné vlastnosti (pozri časť 5.1).
Pacientov liečených liekom Vumerity je potrebné poučiť, aby lekárovi hlásili príznaky infekcií. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné zvážiť prerušenie liečby a pred obnovením liečby sa majú prehodnotiť jej prínosy a riziká. U pacientov so závažnými infekciami sa liečba nemá začať, kým nie je infekcia vyliečená.
Nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných infekcií u pacientov liečených dimetyl-fumarátom
s počtom lymfocytov < 0,8 × 109/l alebo < 0,5 × 109/l. Ak liečba liekom Vumerity pokračuje aj pri stredne ťažkej až ťažkej dlhotrvajúcej lymfopénii, riziko oportúnnych infekcií vrátane PML nemôže byť vylúčené (pozri časť o PML).
Infekcie vyvolané vírusom herpes zoster
V súvislosti s diroximélium-fumarátom a dimetyl-fumarátom sa vyskytli prípady herpes zoster. Väčšina prípadov s dimetyl-fumarátom nebola závažná, boli však hlásené aj závažné prípady zahŕňajúce diseminovaný herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, infekciu nervového systému spôsobenú vírusom herpes zoster, herpes zoster meningoencephalitis a herpes zoster meningomyelitis. Tieto udalosti sa môžu vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. U pacientov je potrebné sledovať prejavy a príznaky infekcie herpes zoster, najmä v prípadoch, keď je hlásený súčasný výskyt lymfocytopénie. V prípade výskytu infekcie herpes zoster je potrebné podať primeranú liečbu proti infekcii herpes zoster. U pacientov so závažnými infekciami sa má zvážiť ukončenie liečby do vymiznutia infekcie (pozri časť 4.8).
Začiatok liečby
Liečba sa má začať postupne za účelom zníženia výskytu sčervenania a gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).
Fanconiho syndróm
V súvislosti s liekom obsahujúcim dimetyl-fumarát v kombinácii s inými estermi kyseliny fumarovej boli hlásené prípady výskytu Fanconiho syndrómu. Včasná diagnóza Fanconiho syndrómu
a ukončenie liečby liekom Vumerity sú dôležité na prevenciu vzniku poškodenia funkcie obličiek
a osteomalácie, pretože syndróm je zvyčajne reverzibilný. Najdôležitejšími prejavmi sú proteinúria, glukozúria (s normálnymi hladinami cukru v krvi), hyperaminoacidúria a fosfatúria (možnosť súbežného výskytu s hypofosfatémiou). Progresia môže zahŕňať príznaky ako je polyúria, polydipsia a slabosť proximálnych svalov. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť hypofosfatemická osteomalácia s nelokalizovanou bolesťou kostí, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v sére a únavové zlomeniny kostí. Dôležité je, že Fanconiho syndróm sa môže vyskytnúť bez zvýšených hladín kreatinínu alebo zníženej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. V prípade nejasných príznakov je potrebné zvážiť, či nejde o Fanconiho syndróm a majú sa vykonať príslušné vyšetrenia.
Počas liečby sa nemajú súbežne podávať iné estery kyseliny fumarovej (topicky alebo systémovo). Liek Vumerity sa nemá podávať súčasne s dimetyl-fumarátom.
V in vitro a/alebo in vivo štúdiách inhibície transportérov, in vitro štúdiách inhibície a indukcie CYP ani v štúdiách proteínovej väzby diroximélium-fumarátu a jeho hlavných metabolitov, aktívneho metabolitu metyl-hydrogen-fumarátu (MMF, monomethyl fumarate) a neaktívneho metabolitu N-(2- hydroxyetyl)sukcínimidu (HES) neboli identifikované potenciálne riziká vyplývajúce z liekovej interakcie.
Hoci sa indukcia CYP neskúšala s diroximélium-fumarátom, in vitro štúdie nepreukázali interakciu medzi dimetyl-fumarátom a perorálnymi kontraceptívami. V in vivo štúdii súbežné podanie dimetyl- fumarátu s kombinovanou perorálnou antikoncepciou (norgestimát a etinylestradiol) nevyvolalo relevantnú zmenu pri expozícii perorálnej antikoncepcii. Interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou iné progestagény sa neuskutočnili, neočakáva sa však vplyv diroximélium-fumarátu na ich expozíciu.
Diroximélium-fumarát nebol skúšaný v kombinácii s cytostatickou alebo imunosupresívnou liečbou, preto je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť. V klinických štúdiách so SM, liečba relapsov krátkodobo súbežne podávanými intravenóznymi kortikosteroidmi nebola spojená s klinicky relevantným nárastom infekcií.
Je možné zvážiť súbežné podanie neživých očkovacích látok podľa národných očkovacích schém počas liečby liekom Vumerity. V klinickej štúdii zahŕňajúcej celkom 71 pacientov s relaps- remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RRSM) dosiahli pacienti, ktorí dostávali dimetyl-fumarát 240 mg dvakrát denne počas najmenej 6 mesiacov (n = 38) alebo nepegylovaný interferón počas najmenej
3 mesiacov (n = 33) porovnateľnú imunitnú odpoveď (definovanú ako ≥ 2-násobný vzostup titra protilátok po očkovaní oproti hodnote pred očkovaním) na podanie tetanového toxoidu (tzv. recall antigénu) a konjugovanej polysacharidovej vakcíny proti meningokoku C (neoantigén), zatiaľ čo imunitná odpoveď na rôzne sérotypy nekongujovanej 23-valentnej polysacharidovej pneumokokovej vakcíny (antigén nezávislý na T lymfocytoch) sa v oboch liečebných skupinách odlišovala. Pozitívna imunitná odpoveď, definovaná ako ≥ 4-násobný vzostup titra protilátok na tieto tri očkovacie látky, sa dosiahla u menšieho počtu pacientov v oboch liečebných skupinách. Boli zaznamenané malé číselné rozdiely v odpovedi na tetanový toxoid a polysacharid pneumokoka sérotypu 3 v prospech nepegylovaného interferónu.
O účinnosti a bezpečnosti podania živých atenuovaných vakcín u pacientov liečených liekom Vumerity nie sú dostupné žiadne klinické údaje. U živých vakcín môže byť zvýšené riziko klinickej infekcie a pacientom nemajú byť podávané, okrem zriedkavých prípadov, keď toto potenciálne riziko pre jednotlivca je považované za menšie ako riziko vyplývajúce z nezaočkovania.
Dôkazy zo štúdií so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že sčervenanie spájané s dimetyl-fumarátom je pravdepodobne sprostredkované prostaglandínmi. V dvoch štúdiách s dimetyl-fumarátom so zdravými dobrovoľníkmi podávanie 325 mg (alebo ekvivalentného množstva) kyseliny acetylsalicylovej bez gastrorezistentného obalu 30 minút pred podaním dimetyl-fumarátu počas 4 dní a počas 4 týždňov, v uvedenom poradí, neovplyvnilo farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu.
U pacientov s relaps-remitujúcou SM sa musia pred súbežným podaním lieku Vumerity s kyselinou acetylsalicylovou zvážiť potenciálne riziká, spájané s touto liečbou. Dlhodobé (> 4 týždne) nepretržité podávanie kyseliny acetylsalicylovej sa neskúmalo (pozri časti 4.4 a 4.8).
Súbežná liečba nefrotoxickými liekmi (ako aminoglykozidy, diuretiká, nesteroidové antiflogistiká alebo lítium) môže zvýšiť potenciálne renálne nežiaduce reakcie (napr. proteinúria, pozri časť 4.8) u pacientov užívajúcich liek Vumerity (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len na dospelých.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití diroximélium-fumarátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Liek
Vumerity sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.5). Liek Vumerity sa má užívať počas gravidity iba v prípade, ak je jednoznačne potrebný a potenciálny prínos liečby prevyšuje potenciálne riziká pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa diroximélium-fumarát alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu liekom Vumerity sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby liekom Vumerity pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch lieku Vumerity na ľudskú fertilitu. Údaje o diroximélium- fumaráte zo štúdií na zvieratách nepreukázali žiadne zhoršenie samčej ani samičej fertility (pozri
časť 5.3).
Liek Vumerity nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Diroximélium-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní rýchlo metabolizujú na metyl- hydrogen-fumarát pretým, ako sa dostanú do systémového obehu, a nežiaduce reakcie budú po metabolizácii podobné.
Najčastejšie nežiaduce reakcie v prípade dimetyl-fumarátu boli sčervenanie (35 %)
a gastrointestinálne nežiaduce udalosti (t. j. hnačka 14 %, žalúdočná nevoľnosť 12 %, bolesť brucha 10 % a bolesť v hornej časti brucha 10 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu
liečby u pacientov liečených dimetyl-fumarátom boli sčervenanie (3 %) a gastrointestinálne nežiaduce udalosti (4 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré boli častejšie hlásené u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo z dvoch hlavných placebom kontrolovaných klinických štúdií
3. fázy a zo skúseností po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1.
Nežiaduce reakcie sú uvádzané v podobe MedDRA preferovaných termínov podľa tried orgánových systémov databázy MedDRA. Výskyt nežiaducich reakcií je vyjadrený podľa nasledovných kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie výskytu |
| Infekcie a nákazy | Gastroenteritída | Časté |
| Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)1 | Neznáme | |
| Herpes zoster1 | Neznáme | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Lymfopénia1,2 | Časté |
| Leukopénia | Časté | |
| Trombocytopénia | Menej časté | |
| Poruchy imunitného systému | Hypersenzitivita | Menej časté |
| Anafylaxia | Neznáme | |
| Dyspnoe | Neznáme | |
| Hypoxia | Neznáme | |
| Hypotenzia | Neznáme | |
| Angioedém | Neznáme | |
| Poruchy nervového systému | Pocit pálenia | Časté |
| Poruchy ciev | Sčervenanie1 | Veľmi časté |
| Návaly tepla | Časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Rinorea | Neznáme |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté |
| Nevoľnosť | Veľmi časté | |
| Bolesť v hornej časti brucha | Veľmi časté | |
| Bolesť brucha | Veľmi časté | |
| Vracanie | Časté | |
| Dyspepsia | Časté | |
| Gastritída | Časté | |
| Porucha gastrointestinálneho traktu | Časté | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšená hladina aspartátaminotransferáz1 | Časté |
| Zvýšená hladina alanínaminotransferáz1 | Časté | |
| Poškodenie pečene indukované liekom | Zriedkavé |
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie výskytu |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Pruritus | Časté |
| Vyrážka | Časté | |
| Erytém | Časté | |
| Alopécia | Časté | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Proteinúria | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Pocit horúčavy | Časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Ketóny zistené v moči | Veľmi časté |
| Albumín prítomný v moči | Časté | |
| Znížený počet bielych krviniek | Časté |
1 Ďalšie informácie si pozrite v časti ,,Popis vybraných nežiaducich reakcií“
2 Lymfopénia bola v otvorenej, nekontrolovanej štúdii 3. fázy s diroximélium-fumarátom hlásená s frekvenciou „veľmi časté“
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Sčervenanie
V placebom kontrolovaných štúdiách s dimetyl-fumarátom bol u pacientov liečených liekom dimetyl- fumarátom v dávke 240 mg dvakrát denne oproti pacientom na placebe pozorovaný vyšší výskyt sčervenania (34 % oproti 5 %) a návalov tepla (7 % oproti 2 %), v uvedenom poradí. Sčervenanie je obvykle popisované ako sčervenanie alebo nával tepla, ale môže zahŕňať aj iné prejavy (napr. pocit tepla, sčervenanie, svrbenie a pocit pálenia). Sčervenanie bolo u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov s výskytom sčervenania môže k týmto prípadom dôjsť kedykoľvek v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. U väčšiny pacientov s výskytom sčervenania išlo o prípady ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Celkovo 3 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončilo liečbu pre reakcie sčervenania. Výskyt závažných prípadov sčervenania, ktoré možno charakterizovať celkovým erytémom, vyrážkou a/alebo pruritom, bol pozorovaný u menej ako 1 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
V dvojito zaslepenom skúšaní s diroximélium-fumarátom v 3. fáze (pozri časť 5.1) boli hlásené sčervenanie a návaly tepla u 32,8 % a 1,6 % pacientov liečených diroximélium-fumarátom a u 40,6 % a 0,8 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Nevyskytli sa žiadne závažné prípady sčervenania ani prerušenie liečby z dôvodu sčervenania.
Gastrointestinálne
Výskyt gastrointestinálnych nežiaducich udalostí (napr. hnačka [14 % oproti 10 %], nevoľnosť [12 % oproti 9 %], bolesť v hornej časti brucha [10 % oproti 6 %], bolesť brucha [9 % oproti 4 %], vracanie [8 % oproti 5 %] a dyspepsia [5 % oproti 3 %]) bol zvýšený u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, v uvedenom poradí. Gastrointestinálne nežiaduce udalosti boli u pacientov častejšie na začiatku liečby (hlavne počas prvého mesiaca) a u pacientov
s výskytom gastrointestinálnych nežiaducich udalostí môže k týmto prípadom dôjsť kedykoľvek
v priebehu liečby dimetyl-fumarátom. U väčšiny pacientov boli gastrointestinálne nežiaduce udalosti ľahkého až stredne ťažkého stupňa. Štyri percentá (4 %) pacientov liečených dimetyl-fumarátom ukončili liečbu pre gastrointestinálne nežiaduce udalosti. Výskyt závažných gastrointestinálnych udalostí, vrátane gastroenteritídy a gastritídy, bol pozorovaný u 1 % pacientov liečených dimetyl- fumarátom (pozri časť 4.4).
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie hlásené v klinickej štúdii s diroximélium-fumarátom a dimetyl- fumarátom sú uvedené v časti 5.1.
Funkcia pečene
Na základe údajov z placebom kontrolovaných štúdií s dimetyl-fumarátom mala väčšina pacientov so zvýšenou koncentráciou hepatálnych transamináz koncentrácie < 3-násobok hornej hranice referenčného intervalu. Častejší výskyt zvýšenia hepatálnych transamináz u pacientov liečených dimetyl-fumarátom v porovnaní s placebom bol pozorovaný primárne počas prvých 6 mesiacov liečby. Zvýšenie koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3- násobku hornej hranice referenčného intervalu bolo pozorované u 5 % a 2 % pacientov na placebe
a u 6 % a 2 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. K ukončeniu liečby v dôsledku zvýšenia hepatálnych transamináz došlo v < 1 % prípadov pacientov liečených dimetyl-fumarátom alebo na placebe. Počas placebom kontrolovaných štúdií nebolo pozorované zvýšenie transamináz ≥ 3 x ULN pri súčasnom zvýšení celkového bilirubínu > 2 x ULN svedčiace o poškodení pečene spôsobenom liekom, ale boli hlásené po uvedení lieku na trh po podávaní dimetyl-fumarátu. To však ustúpilo po prerušení liečby.
Lymfopénia
V otvorenom, nekontrolovanom skúšaní 3. fázy s diroximélium-fumarátom došlo u pacientov
s potvrdeným počtom lymfocytov < 0,5 x 109/l, ktorý pretrvával ≥ 4 týždne, k ukončeniu liečby.
V placebom kontrolovaných štúdiách s dimetyl-fumarátom mala väčšina (> 98 %) pacientov pred začiatkom liečby referenčné hodnoty lymfocytov. Počas liečby dimetyl-fumarátom priemerné počty lymfocytov klesli v priebehu prvého roka a následne sa stabilizovali. V priemere došlo k 30 % zníženiu počtu lymfocytov oproti východiskovým hodnotám. Priemerná hodnota a medián počtu lymfocytov zostali v referenčnom intervale. Počty lymfocytov < 0,5 × 109/l boli pozorované u < 1 % pacientov na placebe a u 6 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počet lymfocytov < 0,2 × 109/l bol pozorovaný u 1 pacienta liečeného dimetyl-fumarátom a u žiadneho pacienta na placebe.
V klinických štúdiách (kontrolovaných aj nekontrolovaných) malo 41 % pacientov liečených dimetyl- fumarátom lymfopéniu (definovanú v týchto štúdiách ako < 0,91 × 109/l). Mierna lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,8 × 109/l až < 0,91 × 109/l) bola pozorovaná u 28 % pacientov; stredne ťažká lymfopénia (počet lymfocytov ≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) pretrvávajúca najmenej šesť mesiacov bola pozorovaná u 11 % pacientov; ťažká lymfopénia (počet lymfocytov < 0,5 × 109/l) pretrvávajúca najmenej šesť mesiacov bola pozorovaná u 2 % pacientov. V skupine s ťažkou lymfopéniou pri pokračujúcej liečbe zostal počet lymfocytov väčšinou na úrovni < 0,5 × 109/l.
Okrem toho sa v nekontrolovanej, prospektívnej štúdii po uvedení lieku na trh v 48. týždni liečby dimetyl-fumarátom (n = 185) počty CD4+ T-lymfocytov mierne (počet ≥ 0,2 x 109/l až < 0,4 x 109/l) znížili až u 37 % alebo výrazne (< 0,2 x 109/l) znížili u 6 % pacientov, pričom počet CD8+ T- lymfocytov sa častejšie znížil až u 59 % pacientov s počtom < 0,2 × 109/l a 25 % pacientov s počtom
< 0,1 × 109/l.
V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou referenčného intervalu (LLN), sledovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN (pozri časť 5.1).
Infekcie vrátane PML a oportúnnych infekcií
Pri liečbe dimetyl-fumarátom boli hlásené prípady infekcií JC vírusom (JCV) spôsobujúcich PML (pozri časť 4.4). PML môže byť smrteľná alebo môže spôsobiť ťažké zdravotné postihnutie. V jednej z klinických štúdií sa u jedného pacienta, ktorý užíval dimetyl-fumarát, vyvinula PML pri dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénii (počet lymfocytov prevažne < 0,5 × 109/l po dobu 3,5 roka), prípad bol smrteľný. Po uvedení lieku na trh sa PML tiež vyskytla pri stredne ťažkej a miernej lymfopénii (> 0,5 × 109/l až < LLN, ako je definovaný referenčný interval v miestnom laboratóriu).
V niekoľkých prípadoch PML so stanovením podskupín T-lymfocytov sa v čase diagnózy PML zistilo, že počet CD8+ T-lymfocytov klesol na < 0,1 × 109/l, kým zníženie počtu CD4+ T-lymfocytov
bolo rôzne (od < 0,05 po 0,5 × 109/l) a viac korelovalo s celkovou závažnosťou lymfopénie (< 0,5 x 109/l až < LLN). Následkom toho sa u týchto pacientov zvýšil pomer CD4+/CD8+.
Zdá sa, že dlhotrvajúca stredne ťažká až ťažká lymfopénia zvyšuje riziko PML pri liečbe dimetyl- fumarátom a podobne aj diroximélium-fumarátom, PML sa však vyskytla aj u pacientov s miernou lymfopéniou liečených dimetyl-fumarátom. Okrem toho sa po uvedení lieku na trh väčšina prípadov PML vyskytla u pacientov vo veku > 50 rokov.
V súvislosti s používaním dimetyl-fumarátu boli hlásené infekcie vyvolané vírusom herpes zoster.
V dlhodobej predĺženej štúdii, v ktorej sa liečilo dimetyl-fumarátom 1 736 pacientov s SM, sa približne u 5 % vyskytla jedna udalosť alebo viac udalostí herpes zoster, pričom u väčšiny z nich bola miernej až strednej závažnosti. Väčšina pacientov vrátane tých, u ktorých sa vyskytla závažná infekcia vyvolaná vírusom herpes zoster, mala počet lymfocytov nad dolnou hranicou referenčného intervalu. U väčšiny pacientov so súčasným počtom lymfocytov pod LLN bola lymfopénia hodnotená ako stredne ťažká alebo ťažká. Po uvedení lieku na trh nebola väčšina prípadov výskytu infekcie vyvolanej vírusom herpes zoster závažná a infekcia po liečbe ustúpila. K dispozícii sú len obmedzené údaje
o absolútnom počte lymfocytov (absolute lymphocyte count, ALC) u pacientov s infekciou vyvolanou vírusom herpes zoster po uvedení lieku na trh. Z hlásení však vyplýva, že sa u väčšiny pacientov vyskytla stredne ťažká (≥ 0,5 × 109/l až < 0,8 × 109/l) alebo ťažká (< 0,5 × 109/l až 0,2 × 109/l) lymfopénia (pozri časť 4.4).
Laboratórne abnormality
V placebom kontrolovaných štúdiách s dimetyl-fumarátom boli koncentrácie ketónov v moči (1+ alebo vyššie) vyššie u pacientov liečených dimetyl-fumarátom (45 %) v porovnaní s placebom (10 %). V klinických skúšaniach neboli pozorované žiadne neočakávané klinické následky.
Koncentrácie 1,25-dihydroxyvitamínu D sa znížili u pacientov liečených dimetyl-fumarátom
v porovnaní s placebom (medián percentuálneho poklesu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch
o 25 % v porovnaní s 15 %, v uvedenom poradí), zatiaľ čo koncentrácie paratyroidného hormónu (PTH) sa u pacientov liečených dimetyl-fumarátom zvýšili v porovnaní s placebom (medián percentuálneho nárastu oproti východiskovej hodnote po 2 rokoch o 29 % v porovnaní s 15 %,
v uvedenom poradí). Priemerné hodnoty oboch parametrov zostali v referenčnom intervale hodnôt.
Prechodné zvýšenie priemerných počtov eozinofilov bolo pozorované počas prvých dvoch mesiacov liečby dimetyl-fumarátom.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť lieku Vumerity u pediatrických pacientov nebola doteraz stanovená. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky popisované v hlásených prípadoch predávkovania boli konzistentné so známym profilom nežiaducich reakcií lieku. Nie sú známe žiadne terapeutické intervencie, ktoré by mohli zlepšiť elimináciu diroximélium-fumarátu, a nie je známe ani antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča na základe klinickej indikácie iniciovať symptomatickú podpornú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - Vumerity 231 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, iné imunosupresíva. ATC kód: L04AX09 Mechanizmus účinku
Mechanizmus terapeutických účinkov diroximélium-fumarátu pri SM nie je ešte úplne známy. Diroximélium-fumarát pôsobí prostredníctvom hlavného aktívneho metabolitu, metyl-hydrogen- fumarátu. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie metyl-hydrogen-fumarátu sprostredkúva aspoň čiastočne aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidný 2) typu 2 (Nrf2). Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov.
Farmakodynamické účinky
Účinky na imunitný systém
V klinických štúdiách boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti dimetyl-fumarátu. Dimetyl-fumarát a metyl-hydrogen-fumarát (aktívny metabolit diroximélium-fumarátu a dimetyl- fumarátu) významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek
a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov a navyše ovplyvňovali lymfocytárne fenotypy prostredníctvom down-regulácie prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a pôsobili na protizápalovú produkciu (TH2). V štúdiách 3. fázy u pacientov s SM (DEFINE, CONFIRM
a ENDORSE) sa po začatí liečby dimetyl-fumarátom znížili počas prvého roka priemerné počty lymfocytov v priemere približne o 30 % oproti východiskovým hodnotám a potom sa ustálili. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou referenčného intervalu (LLN, 910 buniek/mm3), sledovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN.
Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, u ktorých sa na základe Kaplanovej-Meierovej metódy odhaduje dosiahnutie LLN bez dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénie. Východisková hodnota zotavenia (recovery baseline, RBL) bola definovaná ako posledný ALC počas liečby pred ukončením liečby dimetyl-fumarátom. Odhadované podiely pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou lymfopéniou pri RBL, ktorí sa zotavili na LLN (ALC ≥ 0,9 x 109/l) v 12 a 24. týždni, sú uvedené
v tabuľke 2, tabuľke 3 a tabuľke 4 s 95 % bodovými intervalmi spoľahlivosti. Štandardná chyba odhadu funkcie prežívania podľa Kaplana-Meiera je vypočítaná pomocou Greenwoodovho vzorca.
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova metóda; podiel pacientov so zotavením na ≥ 910 buniek/mm3 LLN od východiskovej hodnoty zotavenia (RBL)
Tabuľka 2: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s miernou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahnu LLN, po vylúčení pacientov
s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou
| Počet pacientov s miernou lymfopéniou a s rizikom | Východisková hodnotan=86 | 12. týždeň n=12 | 24. týždeň n=4 |
| Podiel tých, ktorí dosiahli | 0,81 | 0,90 | |
| LLN (95 % IS) | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou.
Tabuľka 3: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so stredne ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou
| Počet pacientov sostredne ťažkou lymfopénioua s rizikom | Východiskováhodnota n=124 | 12. týždeň n=33 | 24. týždeň n=17 |
| Podiel tých, ktorí dosiahli LLN | 0,57 | 0,70 | |
| (95 % IS) | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou.
Tabuľka 4: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov
s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou
| Počet pacientov s ťažkou lymfopénioua s rizikom | Východisková hodnotan=18 | 12. týždeň n=6 | 24. týždeň n=4 |
| Podiel tých, ktorí dosiahli LLN | 0,43 | 0,62 | |
| (95 % IS) | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
a Pacienti s ALC < 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Diroximélium-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní rýchlo metabolizujú esterázami predtým, ako sa dostanú do systémového obehu, na ten istý aktívny metabolit, metyl-hydrogen- fumarát. Analýzou expozície metyl-hydrogen-fumarátu sa preukázala porovnateľnosť farmakokinetky (FK) diroximélium-fumarátu s dimetyl-fumarátom (pozri časť 5.2), preto sa očakáva, že profily účinnosti budú podobné.
Klinické štúdie s dimetyl-fumarátom
Boli vykonané dve dvojročné, randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie (DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) s RRSM. Pacienti s progresívnou formou SM neboli do týchto štúdií zahrnutí.
Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané u pacientov so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (EDSS, Expanded Disability Status Scale) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred
randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Štúdia CONFIRM mala zaslepeného hodnotiteľa
(t. j. skúšajúci lekár/investigátor hodnotiaci reakcie na skúšané liečivo bol zaslepený) a ako referenčnú porovnávaciu látku glatirameracetát.
V štúdii DEFINE mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, EDSS skóre 2,0. Navyše, 16 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 36 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 1,4).
V štúdii CONFIRM mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Navyše, 17 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM.
V skupine MRI 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 2,4).
V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie týchto ukazovateľov primárneho ukazovateľa v štúdii DEFINE, podielu relapsujúcich pacientov po 2 rokoch, a primárneho ukazovateľa v štúdii CONFIRM, ročného výskytu relapsov (ARR, annualised relaps rate) po 2 rokoch.
ARR na glatirameracetáte bol 0,286 a na placebe 0,401 v štúdii CONFIRM, čo zodpovedá 29 % zníženiu (p = 0,013).
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | dimetyl- | Placebo | dimetyl- | Glatiramer | |
| fumarát | fumarát | -acetát | |||
| 240 mg | 240 mg | ||||
| dvakrát denne | dvakrát denne | ||||
| Klinické ukazovatelea | |||||
| Počet pacientov | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Ročný výskyt relapsov | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Pomer výskytov | 0,47 | 0,56 | 0,71 | ||
| (95 % IS, interval | (0,37; 0,61) | (0,42; 0,74) | (0,55; 0,93) | ||
| spoľahlivosti) | |||||
| Podiel relapsujúcich | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Pomer rizika | 0,51 | 0,66 | 0,71 | ||
| (95 % IS) | (0,40; 0,66) | (0,51; 0,86) | (0,55; 0,92) | ||
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | dimetyl- fumarát 240 mgdvakrát denne | Placebo | dimetyl- fumarát 240 mgdvakrát denne | Glatiramer-acetát | |
| Podiel s 12-týždennou potvrdenou progresiouinvalidity | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Podiel s 24-týždennoupotvrdenou progresiou invalidity | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| MRI ukazovateleb | |||||
| Počet pacientov | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených T2 léziív priebehu 2 rokov | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Priemerný pomer počtu lézií(95 % IS) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Priemerný (medián) počet Gd zvýraznených lézií po2 rokoch | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** |
| Mierapravdepodobnosti (95 % IS) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| Priemerný (medián) počet nových T1 hypointenzných lézií v priebehu 2 rokov | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Priemerný pomer počtu lézií(95 % IS) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
aVšetky analýzy klinických ukazovateľov prebehli v rámci liečby; bMRI analýza vychádzala z MRI skupiny pacientov
*p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné.
Do otvorenej nekontrolovanej 8-ročnej predĺženej štúdie (ENDORSE) bolo zaradených 1 736 pacientov spĺňajúcich podmienky s RRSM z hlavných štúdií (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRSM. Z 1 736 pacientov sa približne polovica (909, 52 %) liečila 6 rokov alebo dlhšie. V rámci všetkých 3 štúdií bolo 501 pacientov nepretržite liečených dimetyl-fumarátom v dávke 240 mg dvakrát denne
a 249 pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom v štúdiách DEFINE a CONFIRM a v štúdii ENDORSE dostávali liečbu 240 mg dimetyl-fumarátu dvakrát denne. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dvakrát denne nepretržite, boli liečení až do12 rokov.
Počas štúdie ENDORSE viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom v dávke 240 mg dvakrát denne nemala relaps. U pacientov liečených nepretržite dvakrát denne v rámci všetkých 3 štúdií bola upravená hodnota ARR 0,187 (95 % IS: 0,156; 0,224) v štúdiách DEFINE
a CONFIRM a 0,141 (95 % IS: 0,119; 0,167) v štúdii ENDORSE. U pacientov, ktorí predtým dostávali placebo sa upravené ARR znížilo z 0,330 (95 % IS: 0,266; 0,408) v štúdiách DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116; 0,190) v štúdii ENDORSE.
V štúdii ENDORSE väčšina pacientov (> 75 %) nemala potvrdenú progresiu invalidity (meraná ako 6-
mesačná pretrvávajúca progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch štúdií preukázali, že pacienti liečení dimetyl-fumarátom mali konzistentnú a nízku mieru potvrdenej progresie invalidity s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v rámci štúdie ENDORSE. Hodnotenia MRI (do 6. roku), zahŕňajúce 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do skupiny s MRI vyšetrením v štúdiách DEFINE a CONFIRM, ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne Gd-zvýraznené lézie. Počas 6 rokov zostal ročný upravený priemerný počet nových alebo novo zväčšujúcich sa T2 lézií a nových T1 lézií nízky.
Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia:
V štúdiách DEFINE a CONFIRM bol v podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia pozorovaný konzistentný účinok liečby na relapsy, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby štruktúry týchto štúdií bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne:
-
pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd- zvýraznenými léziami na MRI mozgu (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) alebo
-
pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, majúci najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2-hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-zvýraznenú léziu, prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM).
Klinické štúdie s liekom Vumerity
Znášanlivosť diroximélium-fumarátu v gastrointestinálnom trakte sa hodnotila v randomizovanej multicentrickej štúdii 3. fázy (EVOLVE-MS-2) u 504 dospelých pacientov s RRSM. Štúdia zahŕňala 5-týždňové, dvojito zaslepené obdobie liečby s dvoma liečebnými skupinami. Pacienti mali 1- týždňové titračné obdobie a boli randomizovaní (1 : 1) na užívanie diroximélium-fumarátu v dávke 462 mg dvakrát denne (n = 253) alebo dimetyl-fumarátu v dávke 240 mg dvakrát denne (n = 251).
Pacienti mali nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 44 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov a EDSS skóre 2,5. V tejto štúdii sa gastrointestinálna znášanlivosť skúmala použitím stupnice individuálnych gastrointestinálnych symptómov a vplyvu (Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS), pomocou ktorej sa hodnotili výskyt, intenzita, nástup, trvanie a vplyv na funkciu u piatich individuálnych gastrointestinálnych symptómov: nevoľnosť, vracanie, bolesť v hornej časti brucha, bolesť v dolnej časti brucha a hnačka.
Celkové gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa pozorovali u 34,8 % pacientov liečených diroximélium-fumarátom a u 49,0 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počet prípadov prerušenia liečby bol celkovo 1,6 % pre diroximélium-fumarát a 6,0 % pre dimetyl-fumarát. Prerušenie liečby z dôvodu neznášanlivosti v gastrointestinálnom trakte bolo 0,8 % pre diroximélium- fumarát a 4,8 % pre dimetyl-fumarát. Nežiaduce reakcie v gastrointestinálnom trakte vyskytujúce sa počas liečby s ≥ 5 % výskytom v prípade diroximélium-fumarátu a dimetyl-fumarátu boli hnačka (15,4 % a 22,3 %), nevoľnosť (14,6 % a 20,7 %), bolesť v hornej časti brucha (6,7 % a 15,5 %), bolesť brucha (6,3 % a 9,6 %), bolesť v dolnej časti brucha (5,9 % a 6,8 %) a vracanie (3,6 % a 8,8 %).
Pediatrická populácia
Účinnosť lieku Vumerity u pediatrických pacientov nebola stanovená.
Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vumerity v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu SM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Pri perorálnom podávaní diroximélium-fumarátu dochádza k rýchlej predsystémovej hydrolýze účinkom esteráz a k primárnej premene na aktívny metabolit, metyl-hydrogen-fumarát a hlavný neaktívny metabolit HES. Po perorálnom podaní diroximélium-fumarát v plazme nemožno
kvantifikovať. Všetky farmakokinetické analýzy pre diroximélium-fumarát sa preto robia na základe koncentrácií metyl-hydrogen-fumarátu v plazme. Farmakokinetické údaje sa získali z 10 klinických štúdií so zdravými dobrovoľníkmi, 2 štúdií s pacientmi s SM a populačných FK analýz.
Farmakokinetické hodnotenie preukázalo, že expozícia metyl-hydrogen-fumarátu po perorálnom podaní 462 mg diroximélium-fumarátu a 240 mg dimetyl-fumarátu u dospelých je biologicky rovnocenná, preto sa očakáva, že diroximélium-fumarát poskytne podobný celkový profil účinnosti a bezpečnosti ako dimetyl-fumarát.
Absorpcia
Medián Tmax metyl-hydrogen-fumarátu je 2,5 až 3 hodiny. Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a celková expozícia (AUC) sa v skúmanom rozsahu dávok (49 mg až 980 mg) zvyšovali úmerne s dávkou. Po podaní diroximélium-fumarátu v dávke 462 mg dvakrát denne pacientom s SM v štúdii EVOLVE-MS-1 bola priemerná hodnota Cmax metyl-hydrogen-fumarátu 2,11 mg/l. Priemerná AUClast po rannej dávke bola 4,15 mg.h/l. Priemerná denná AUC v ustálenom stave (AUCss) metyl-hydrogen- fumarátu sa u pacientov s SM odhadla na 8,32 mg.h/l.
Súbežné podávanie diroximélium-fumarátu s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku nemalo vplyv na AUC metyl-hydrogen-fumarátu, ale viedlo k približne 44 % zníženiu Cmax
v porovnaní so stavom nalačno. Cmax metyl-hydrogen-fumarátu pri jedle s nízkym obsahom tuku sa znížila približne o 12 % a pri jedle so stredným obsahom tuku o 25 %.
Jedlo nemá na expozíciu metyl-hydrogen-fumarátu klinicky významný účinok. Liek Vumerity sa preto môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem (Vd) metyl-hydrogen-fumarátu sa u zdravých osôb po podaní diroximélium-fumarátu pohybuje medzi 72 l a 83 l. Väzba metyl-hydrogen-fumarátu na ľudské plazmatické bielkoviny bola menšia ako 25 % a nebola závislá od koncentrácie.
Biotransformácia
U ľudí je diroximélium-fumarát, skôr ako sa dostane do systémovej cirkulácie, vo veľkej miere metabolizovaný esterázami, ktoré sú prítomné v gastrointestinálnom trakte, v krvi a tkanivách. Esterázový metabolizmus diroximélium-fumarátu produkuje prevažne metyl-hydrogen-fumarát, aktívny metabolit, a HES, neaktívny metabolit.
Ďalej sa metyl-hydrogen-fumarát metabolizuje prostredníctvom esteráz a následne citrátovým cyklom (tricarboxylic acid cycle, TCA) bez účasti systému cytochrómu P450 (CYP). Výslednými metabolitmi metyl-hydrogen-fumarátu v plazme sú kyselina fumarová a citrónová, a glukóza.
Eliminácia
Metyl-hydrogen-fumarát sa vylučuje najmä vo forme oxidu uhličitého vo vydychovanom vzduchu a len stopové množstvá sa zachytávajú v moči. Terminálny polčas eliminácie (t1/2) metyl-hydrogen- fumarátu je približne 1 hodina a pri viacnásobných dávkach diroximélium-fumarátu nedošlo ku
kumulácii v plazmatickej expozícii metyl-hydrogen-fumarátu. V štúdii s dimetyl-fumarátom sa zistilo, že primárnou cestou eliminácie je exhalácia CO2, ktorá predstavuje približne 60 % dávky. Eliminácia renálnou a fekálnou cestou sú sekundárne spôsoby eliminácie, ktorými sa vylúči 15,5 % a 0,9 % dávky, v uvedenom poradí.
HES sa z plazmy vylučuje s t1/2 od 10,7 hodiny do 14,8 hodiny. HES sa eliminuje hlavne močom.
Linearita
Expozícia metyl-hydrogen-fumarátu sa zväčšuje približne lineárne s dávkou ako pri jednorazovej dávke, tak i pri viacnásobných dávkach v skúmanom rozsahu 49 mg až 980 mg.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Telesná hmotnosť je hlavnou kovariátou, pričom expozícia metyl-hydrogen-fumarátu sa zvyšuje v Cmax a AUC u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou po podaní diroximélium-fumarátu.
V klinických štúdiách sa nezistil žiadny vplyv na bezpečnosť a účinnosť. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky v závislosti od telesnej hmotnosti.
Pohlavie a vek nemali štatisticky významný vplyv na Cmax a AUC diroximélium-fumarátu. Farmakokinetika nebola skúmaná u pacientov vo veku 65 rokov a viac.
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil metyl-hydrogen-fumarátu po podaní diroximélium-fumarátu nebol skúmaný.
Farmakokinetické parametre metyl-hydrogen-fumarátu po podaní diroximélium-fumarátu korelujú s telesnou hmotnosťou. Preto sa predpokladá, že rovnaká dávka vedie k vyššej expozícii
u pediatrických pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou v porovnaní s dospelými. Farmakokinetický profil dimetyl-fumarátu 240 mg dvakrát denne sa hodnotil v malej, nezaslepenej, nekontrolovanej štúdii u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RRSM) vo veku 13 až 17 rokov
(n = 21). Farmakokinetika dimetyl-fumarátu u týchto dospievajúcich pacientov bola podobná profilu predtým pozorovanému u dospelých pacientov.
Rasa a etnikum
Rasa a etnický pôvod nemajú vplyv na farmakokinetický profil metyl-hydrogen-fumarátu alebo HES po podaní diroximélium-fumarátu.
Porucha funkcie obličiek
V štúdii skúmajúcej vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetický profil diroximélium- fumarátu nemali pacienti s miernou (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m2), stredne ťažkou (eGFR
30 – 59 ml/min/1,73 m2) alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) žiadne klinicky významné zmeny v expozícii MMF. Expozícia HES sa však zvýšila 1,3-, 1,8- a 2,7-násobne pri miernej, stredne ťažkej a ťažkej poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.8). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o dlhodobom používaní diroximélium-fumarátu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie pečene
Keďže sú diroximélium-fumarát a metyl-hydrogen-fumarát metabolizované esterázami bez účasti systému CYP450, hodnotenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnilo (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Vumerity 231 mg
Obsah kapsuly
kopolymér kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1 : 1) typu A krospovidón typu A
mikrokryštalická celulóza
oxid kremičitý, koloidný bezvodý trietyl-citrát
mastenec
stearát horečnatý Obal kapsuly
hypromelóza
oxid titaničitý (E171) chlorid draselný karagénan
Potlač kapsuly (čierny atrament)
šelak
hydroxid draselný
čierny oxid železitý (E172)
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnej fľaši na ochranu pred vlhkosťou.
Fľaša z HDPE s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom a silikagélovým vysúšadlom. Veľkosť balenia:
Balenia po 120 (1 fľaša) alebo 360 (3 fľaše) gastrorezistentných tvrdých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.