Atriance 5 mg/ml infúzny intravenózny roztok Infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Atriance 50 ml/250 mg
Nelarabín je indikovaný na liečbu pacientov s T-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou (T-ALL) a T-bunkovým lymfoblastickým lymfómom (T-LBL), ktorých ochorenie neodpovedalo na liečbu najmenej dvomi chemoterapeutickými režimami alebo recidivovalo po takejto liečbe. Vzhľadom na malú populáciu pacientov, u ktorej sa tieto ochorenia vyskytujú, sa informácie podporujúce tieto indikácie zakladajú na obmedzených údajoch.
Nelarabín musí byť podávaný len pod dohľadom lekára so skúsenosťami v používaní cytotoxických látok.
Dávkovanie
Pravidelne sa musí monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časti 4.4 a 4.8).
Dospelí a dospievajúci (vo veku 16 rokov a starší)
Odporúčaná dávka nelarabínu pre dospelých a dospievajúcich vo veku 16 rokov a starších je
1 500 mg/m2 podávaných intravenózne v priebehu dvoch hodín v 1., 3. a 5. deň a jej podanie sa zopakuje každých 21 dní.
Deti a dospievajúci (vo veku 21 rokov a mladší)
Odporúčaná dávka nelarabínu pre deti a dospievajúcich (vo veku 21 rokov a mladší) je 650 mg/m2 podávaných intravenózne v priebehu jednej hodiny denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní a jej podanie sa zopakuje každých 21 dní.
V klinických štúdiách sa u pacientov vo vekovom rozmedzí 16 až 21 rokov používala dávka
650 mg/m2 aj dávka 1 500 mg/m2. Účinnosť a bezpečnosť bola u oboch režimov podobná. Ošetrujúci lekár má zvážiť, ktorý režim je vhodný, keď lieči pacientov v tomto vekovom rozmedzí.
U pacientov mladších ako 4 roky sú k dispozícii obmedzené klinické farmakologické údaje (pozri časť 5.2).
Úprava dávky
Podávanie nelarabínu sa musí prerušiť pri prvom príznaku neurologických udalostí 2. alebo vyššieho stupňa hodnotených pomocou bežných terminologických kritérií nežiaducich udalostí Národného inštitútu pre výskum rakoviny (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event, NCI CTCAE). Pri iných druhoch toxicity, vrátane hematologickej toxicity, je možné odložiť podanie následnej dávky.
Osobitné populácie Starší pacienti
Počet pacientov vo veku 65 rokov a starších liečených nelarabínom nebol dostatočný na to, aby bolo možné určiť, či odpovedali na liečbu inak ako mladší pacienti (pozri časť 4.4 a časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nelarabín nebol skúmaný u jedincov s poruchou funkcie obličiek. Nelarabín a
9-β-D-arabinofuranozylguanín (ara-G) sa čiastočne vylučujú obličkami (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú dostatočné údaje na to, aby bolo možné podporiť odporúčanie pre úpravu dávky u pacientov s renálnym klírensom kreatinínu Clcr nižším ako 50 ml/min. Pacienti s poruchou funkcie obličiek musia byť počas liečby nelarabínom prísne sledovaní kvôli príznakom toxicity.
Porucha funkcie pečene
Nelarabín nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Títo pacienti majú byť liečení s opatrnosťou.
Spôsob podávnia
Nelarabín je určený iba na intravenózne použitie a pred podaním sa nesmie riediť. Vhodná dávka nelarabínu sa musí preniesť do polyvinylchloridových (PVC) alebo etylénvinylacetátových (EVA) infúznych vakov alebo sklenených nádobiek a podať intravenózne formou dvojhodinovej infúzie u dospelých pacientov a formou jednohodinovej infúzie u pediatrických pacientov.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
NEUROLOGICKÉ NEŽIADUCE REAKCIE
Pri používaní nelarabínu boli hlásené závažné neurologické reakcie. Tieto reakcie zahŕňali zmenený duševný stav vrátane ťažkej somnolencie, zmätenosti a kómy, účinky na centrálny nervový systém vrátane kŕčov, ataxie a status epilepticus a periférnu neuropatiu vrátane hypestézie s prejavmi od zníženej citlivosti a parestézie po motorickú slabosť a paralýzu. Vyskytli sa aj hlásenia o reakciách spojených s demyelinizáciou a ascendentnými periférnymi neuropatiami s klinickým obrazom podobným ako pri Guillainovom-Barrého syndróme (pozri časť 4.8).
Neurotoxicita je toxickým účinkom nelarabínu obmedzujúcim dávku. Nie vždy došlo k úplnému zotaveniu sa z týchto reakcií po ukončení liečby nelarabínom. Z tohto dôvodu sa dôrazne odporúča prísne sledovanie zamerané na neurologické reakcie a liečba nelarabínom sa musí prerušiť pri prvom príznaku neurologických reakcií 2. alebo vyššieho stupňa hodnotených pomocou NCI CTCAE.
Pacienti v minulosti alebo v súčasnosti liečení intratekálnou chemoterapiou alebo v minulosti liečení kraniálno-spinálnym ožarovaním sú potenciálne vystavení zvýšenému riziku vzniku neurologických nežiaducich udalostí (pozri časť 4.2 - úprava dávky), a preto sa súbežná intratekálna chemoterapia a/alebo kraniálno-spinálne ožarovanie neodporúčajú.
Imunizácia s použitím živých očkovacích látok môže spôsobiť infekciu u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Z tohto dôvodu sa neodporúčajú imunizácie živými očkovacími látkami.
Liečba nelarabínom sa spájala s leukopéniou, trombocytopéniou, anémiou a neutropéniou (vrátane febrilnej neutropénie). Pravidelne sa musí monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2 a časť 4.8).
Odporúča sa, aby pacienti liečení nelarabínom dostali intravenóznu hydratáciu v súlade
so štandardnou lekárskou praxou pre liečbu hyperurikémie u pacientov vystavených riziku vzniku syndrómu lýzy tumoru. U pacientov vystavených riziku vzniku hyperurikémie sa má zvážiť použitie alopurinolu.
Starší pacienti
Klinické štúdie s nelarabínom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 a viac rokov, aby bolo možné určiť, či odpovedali na liečbu inak ako mladší pacienti. V exploračnej analýze sa zvyšujúci sa vek, hlavne vek 65 a viac rokov, zdal byť spojený so zvyšujúcim sa výskytom neurologických nežiaducich udalostí.
Karcinogenita a mutagenita
Testovanie karcinogenity nelarabínu sa neuskutočnilo. Je však známe, že nelarabín je genotoxický pre cicavčie bunky (pozri časť 5.3).
Upozornenie týkajúce sa sodíka
Tento liek obsahuje 88,51 mg (3,85 mmol) sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 4,4 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Nelarabín a ara-G významne neinhibovali aktivitu izoenzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4 hlavného pečeňového cytochrómu P450 (CYP) in vitro.
Súbežné podávanie nelarabínu v kombinácii s inhibítormi adenozíndeaminázy ako je pentostatín, sa neodporúča. Súbežné podávanie môže znížiť účinnosť nelarabínu a/alebo zmeniť profil nežiaducich udalostí oboch liečiv.
Antikoncepcia u mužov a žien
Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinný spôsob antikoncepcie počas liečby nelarabínom. Muži ktorých partnerky sú tehotné alebo by mohli otehotnieť majú počas liečby nelarabínom a ešte aspoň tri mesiace po ukončení liečby používať kondóm.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o použití nelarabínu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí, avšak expozícia počas gravidity bude pravdepodobne viesť k anomáliám a malformáciám plodu.
Nelarabín nemá byť používaný počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné. Ak pacientka otehotnie počas liečby nelarabínom, musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa nelarabín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nie je možné vylúčiť. Počas liečby s Atriance sa má prerušiť dojčenie.
Fertilita
Nie je známy účinok nelarabínu na fertilitu u ľudí. Na základe farmakologického účinku tejto látky sú nežiaduce účinky na fertilitu možné. S pacientmi sa má prediskutovať prípadné plánovanie rodičovstva.
Atriance má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti liečení nelarabínom sú potenciálne vystavení riziku vzniku somnolencie počas liečby a počas niekoľkých dní po liečbe. Pacienti musia byť upozornení, že somnolencia môže mať vplyv
na vykonávanie činností, ktoré si vyžadujú zručnosť, ako je vedenie vozidla.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil z pivotných klinických štúdií pri odporúčaných dávkach nelarabínu u dospelých (1 500 mg/m2) a detí (650 mg/m2) je založený na údajoch získaných od 103 dospelých
a 84 pediatrických pacientov. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti boli únava; gastrointestinálne poruchy; hematologické poruchy; respiračné poruchy; poruchy nervového systému (somnolencia, periférne neurologické poruchy [senzorické a motorické], závraty, hypestézia, parestézia, bolesti hlavy); a pyrexia. Neurotoxicita je toxicita limitujúca dávku spojená s liečbou nelarabínom (pozri časť 4.4).
Zoznam nežiaducich reakcií uvedený v tabuľke
Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
| Nežiaduce reakcie | Dospelí(1 500 mg/m2)N = 103 | Deti (650 mg/m2)N = 84 |
| Infekcie a nákazy | ||
| Infekcia (vrátane nasledujúcich, ale neobmedzujúcich sa len na ne; sepsa, bakteriémia, pneumónia, plesňová infekcia) | Veľmi časté: 40(39 %) | Veľmi časté: 13 (15 %) |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | ||
| Syndróm lýzy tumoru (pozri aj údaje z„compassionate use“ programu a iných ako pivotných štúdií) | Časté: 1 (1 %) | N/A |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Febrilná neutropénia | Veľmi časté: 12(12 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Neutropénia | Veľmi časté: 83(81 %) | Veľmi časté: 79 (94 %) |
| Leukopénia | Časté: 3 (3 %) | Veľmi časté: 32 (38 %) |
| Trombocytopénia | Veľmi časté: 89(86 %) | Veľmi časté: 74 (88 %) |
| Anémia | Veľmi časté: 102(99 %) | Veľmi časté: 80 (95 %) |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Hypoglykémia | N/A | Časté: 5 (6 %) |
| Hypokalciémia | Časté: 3 (3 %) | Časté: 7 (8 %) |
| Hypomagneziémia | Časté: 4 (4 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Hypokaliémia | Časté: 4 (4 %) | Veľmi časté: 9 (11 %) |
| Anorexia | Časté: 9 (9 %) | N/A |
| Psychické poruchy | ||
| Stav zmätenosti | Časté: 8 (8 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Poruchy nervového systému | ||
| Záchvaty (vrátane kŕčov, grand mal kŕčov, status epilepticus) | Časté: 1 (1 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Amnézia | Časté: 3 (3 %) | N/A |
| Somnolencia | Veľmi časté: 24(23 %) | Časté: 6 (7 %) |
| Periférne neurologické poruchy (senzorické a motorické) | Veľmi časté: 22(21 %) | Veľmi časté: 10 (12 %) |
| Hypestézia | Veľmi časté: 18(17 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Parestézia | Veľmi časté: 15(15 %) | Časté: 3 (4 %) |
| Ataxia | Časté: 9 (9 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Porucha rovnováhy | Časté: 2 (2 %) | N/A |
| Tremor | Časté: 5 (5 %) | Časté: 3 (4 %) |
| Závrat | Veľmi časté: 22(21 %) | N/A |
| Bolesť hlavy | Veľmi časté: 15(15 %) | Veľmi časté: 14 (17 %) |
| Dysgeúzia | Časté: 3 (3 %) | N/A |
| Poruchy oka | ||
| Rozmazané videnie | Časté: 4 (4 %) | N/A |
| Poruchy ciev | ||
| Hypotenzia | Časté: 8 (8 %) | N/A |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Pleurálny výpotok | Časté: 10 (10 %) | N/A |
| Sipot pri dýchaní | Časté: 5 (5 %) | N/A |
| Dyspnoe | Veľmi časté: 21(20 %) | N/A |
| Kašeľ | Veľmi časté: 26(25 %) | N/A |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Hnačka | Veľmi časté: 23(22 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Stomatitída | Časté: 8 (8 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Vracanie | Veľmi časté: 23(22 %) | Časté: 8 (10 %) |
| Bolesť brucha | Časté: 9 (9 %) | N/A |
| Zápcha | Veľmi časté: 22(21 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Nauzea | Veľmi časté: 42(41 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Hyperbilirubinémia | Časté: 3 (3 %) | Časté: 8 (10 %) |
| Zvýšené hladiny transamináz | N/A | Veľmi časté: 10 (12 %) |
| Zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy | Časté: 6 (6 %) | N/A |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Svalová slabosť | Časté: 8 (8 %) | N/A |
| Myalgia | Veľmi časté: 13(13 %) | N/A |
| Artralgia | Časté: 9 (9 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Bolesť chrbta | Časté: 8 (8 %) | N/A |
| Bolesť končatín | Časté: 7 (7 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Rabdomyolýza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázyv krvi (pozri ,,Údaje získané po uvedení lieku na trh“) | Zriedkavé: N/A | Zriedkavé: N/A |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||
| Zvýšená hladina kreatinínu v krvi | Časté: 2 (2 %) | Časté: 5 (6 %) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Edém | Veľmi časté: 11(11 %) | N/A |
| Abnormálna chôdza | Časté: 6 (6 %) | N/A |
| Periférny edém | Veľmi časté: 15(15 %) | N/A |
| Pyrexia | Veľmi časté: 24(23 %) | Časté: 2 (2 %) |
| Bolesť | Veľmi časté: 11(11 %) | N/A |
| Únava | Veľmi časté: 51(50 %) | Časté: 1 (1 %) |
| Asténia | Veľmi časté: 18(17 %) | Časté: 5 (6 %) |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie a nákazy
V dospelej populácii sa vyskytlo jedno dodatočné hlásenie o progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii potvrdenej biopsiou.
U pacientov, ktorí dostávali liečbu nelarabínom, sa vyskytli hlásenia o oportúnnych infekciách, ktoré boli niekedy fatálne.
Poruchy nervového systému
Vyskytli sa hlásenia o udalostiach spojených s demyelinizáciou a ascendentnými periférnymi neuropatiami s klinickým obrazom podobným ako pri Guillainovom-Barrého syndróme.
U dvoch pediatrických pacientov sa vyskytla fatálna neurologická udalosť. Údaje zo štúdií/„compassionate use“ programu NCI a štúdií fázy I
Okrem nežiaducich reakcií pozorovaných v pivotných klinických štúdiách sú k dispozícii aj údaje získané od 875 pacientov zo štúdií/„compassionate use“ programu NCI (694 pacientov) a štúdií fázy I nelarabínu (181 pacientov). Boli pozorované nasledovné ďalšie nežiaduce reakcie:
Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)
Syndróm lýzy tumoru – 7 prípadov (pozri časť 4.2 a časť 4.4)
Údaje získané po uvedení lieku na trh
Rabdomyolýza a zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi sa zistili počas používania nelarabínu po jeho schválení. To sa týka spontánne hlásených prípadov ako aj závažných nežiaducich udalostí
z prebiehajúcich štúdií.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.
Nelarabín bol podávaný v klinických štúdiách v dávke do 75 mg/kg (približne 2 250 mg/m2) denne počas 5 dní pediatrickému pacientovi, v dávke do 60 mg/kg (približne 2 400 mg/m2) denne počas 5 dní 5 dospelým pacientom a v dávke do 2 900 mg/m2 u ďalších 2 dospelých v 1., 3. a 5. deň.
Symptómy a prejavy
Je pravdepodobné, že predávkovanie nelarabínom by viedlo k ťažkej neurotoxicite (pravdepodobne zahŕňajúcej paralýzu, kómu), myelosupresii a potenciálne k úmrtiu. Pri dávke 2 200 mg/m2 podávanej v 1., 3. a 5. deň každých 21 dní došlo u 2 pacientov k významnej ascendentnej senzorickej neuropatii
3. stupňa. Vyšetrenia MRI u 2 pacientov preukázali výsledky konzistentné s demyelinizačným procesom v oblasti krčnej chrbtice.
Liečba
Neexistuje žiadne známe antidotum pre predávkovanie nelarabínom. Má sa poskytnúť podporná starostlivosť v súlade so správnou klinickou praxou.
Farmakologické vlastnosti - Atriance 50 ml/250 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antimetabolity, analógy purínov, ATC kód: L01BB07
Nelarabín je prekurzor analógu deoxyguanozínu ara-G. Nelarabín je rýchlo demetylovaný adenozíndeaminázou (ADA) na ara-G a potom intracelulárne fosforylovaný deoxyguanozínkinázou a deoxycytidínkinázou na 5’-monofosfátový metabolit. Monofosfátový metabolit je následne konvertovaný na aktívnu 5’-trifosfátovú formu, ara-GTP. Kumulácia ara-GTP v leukemických blastoch umožňuje preferenčnú inkorporáciu ara-GTP do kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá vedie k inhibícii syntézy DNA. To má za následok smrť bunky. K cytotoxickým účinkom nelarabínu môžu prispievať aj iné mechanizmy. In vitro sú T-bunky citlivejšie na cytotoxické účinky nelarabínu ako B-bunky.
Klinická účinnosť a údaje
Klinické štúdie u dospelých s recidivujúcimi alebo refraktérnymi T-ALL alebo T-LBL
V otvorenej štúdii uskutočnenej Skupinou B pre výskum rakoviny a leukémie (Cancer and Leukaemia Group B) a Juhozápadnou onkologickou skupinou (Southwest Oncology Group) bola bezpečnosť a účinnosť nelarabínu hodnotená u 39 dospelých s T-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou
(T-ALL) alebo lymfoblastickým lymfómom (T-LBL). Dvadsiatiôsmi z 39 dospelých mali recidívu alebo boli refraktérni na najmenej dva predchádzajúce indukčné režimy a boli vo veku 16 až 65 rokov (priemer 34 rokov). Nelarabín v dávke 1 500 mg/m2/deň bol podávaný intravenózne v priebehu dvoch hodín v 1., 3. a 5. deň 21-dňového cyklu. Piati z 28 pacientov (18 %) [95 % IS: 6 % – 37 %] liečených nelarabínom dosiahli úplnú odpoveď (počet blastov v kostnej dreni ≤ 5 %, žiaden iný dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi). Celkovo 6 pacienti (21 %) [95 % IS: 8 % – 41 %] dosiahli úplnú odpoveď s obnovou krvotvorby alebo bez nej. Čas do dosiahnutia úplnej odpovede pri oboch klasifikáciách odpovede bol v rozsahu od 2,9 do 11,7 týždňa. Trvanie odpovede (pri oboch klasifikáciách odpovede (n = 5) bolo v rozsahu medzi 15 a 195+ týždňami. Medián celkového prežívania bol 20,6 týždňa [95 % IS: 10,4 – 36,4]. Prežívanie po jednom roku bolo 29 % [95 % IS: 12 % – 45 %].
Klinické pediatrické štúdie s recidivujúcimi alebo refraktérnymi T-ALL alebo T-LBL
V otvorenej, multicentrickej štúdii uskutočnenej Skupinou pre výskum onkologických ochorení u detí (Childrens Oncology Group) bol nelarabín podávaný intravenózne v priebehu 1 hodiny počas 5 dní 151 pacientom vo veku ≤ 21 rokov, z ktorých 149 malo recidivujúcu alebo refraktérnu T-bunkovú akútnu lymfoblastickú leukémiu (T-ALL) alebo T-bunkový lymfoblastický lymfóm (T-LBL).
Osemdesiatštyri (84) pacientov, z ktorých 39 dostalo dva alebo viaceré predchádzajúce indukčné režimy a z ktorých 31 dostalo jeden predchádzajúci indukčný režim, bolo liečených nelarabínom v dávke 650 mg/m2/deň podávaných intravenózne v priebehu 1 hodiny denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní a jeho podanie sa zopakovalo každých 21 dní.
Z 39 pacientov, ktorí dostali dva alebo viaceré predchádzajúce indukčné režimy, 5 (13 %) [95 % IS: 4 % – 27 %] dosiahlo úplnú odpoveď (počet blastov v kostnej dreni ≤ 5 %, žiaden iný dôkaz o
ochorení a úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi) a 9 (23 %) [95 % IS: 11 % – 39 %] dosiahlo úplnú odpoveď s úplnou obnovou krvotvorby alebo bez nej. Trvanie odpovede pri oboch klasifikáciách odpovede bolo v rozsahu medzi 4,7 a 36,4 týždňa a medián celkového prežívania bol 13,1 týždňa [95 % IS: 8,7 – 17,4] a prežívanie po jednom roku bolo 14 % [95 % IS: 3 % – 26 %].
Celkovo trinásť (42 %) z 31 pacientov liečených jedným predchádzajúcim indukčným režimom dosiahlo úplnú odpoveď. Deväť z týchto 31 pacientov neodpovedalo na predchádzajúcu indukciu (refraktérni pacienti). Štyria (44 %) z deviatich refraktérnych pacientov dosiahli úplnú odpoveď na nelarabín.
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Nelarabín je prekurzor analógu deoxyguanozínu ara-G. Nelarabín je rýchlo demetylovaný adenozíndeaminázou (ADA) na ara-G a potom intracelulárne fosforylovaný deoxyguanozínkinázou a deoxycytidínkinázou na 5’-monofosfátový metabolit. Monofosfátový metabolit je následne konvertovaný na aktívnu 5’-trifosfátovú formu, ara-GTP. Kumulácia ara-GTP v leukemických blastoch umožňuje preferenčnú inkorporáciu ara-GTP do kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá vedie k inhibícii syntézy DNA. To má za následok smrť bunky. K cytotoxickým účinkom nelarabínu môžu prispievať aj iné mechanizmy. In vitro sú T-bunky citlivejšie na cytotoxické účinky nelarabínu ako B-bunky.
V analýze skrížených štúdií s použitím údajov zo štyroch štúdií fázy I bola farmakokinetika nelarabínu a ara-G charakterizovaná u pacientov mladších ako 18 rokov a u dospelých pacientov s refraktérnou leukémiou alebo lymfómom.
Absorpcia
Dospelí
Plazmatické hodnoty Cmax ara-G sa obvykle dosiahli po ukončení infúzie nelarabínu a obvykle boli vyššie ako hodnoty Cmax nelarabínu, čo svedčí o rýchlej a rozsiahlej konverzii nelarabínu na ara-G. Po infúzii nelarabínu v dávke 1 500 mg/m2 podávaných v priebehu dvoch hodín dospelým pacientom bola priemerná (% CV) plazmatická hodnota Cmax nelarabínu 13,9 µM (81 %) a priemerná hodnota AUCinf nelarabínu bola 13,5 µM (56 %). Priemerná plazmatická hodnota Cmax ara-G bola 115 µM (16 %) a priemerná hodnota AUCinf ara-G bola 571 µM.h (30 %).
Intracelulárna Cmax ara-GTP sa dosiahla v priebehu 3 až 25 hodín v 1. deň. Priemerná (% CV) intracelulárna hodnota Cmax ara-GTP bola 95,6 µM (139 %) a priemerná intracelulárna hodnota AUC ara-GTP bola 2 214 µM.h (263 %) pri takejto dávke.
Pediatrickí pacienti
Po infúzii nelarabínu v dávke 400 alebo 650 mg/m2 podávaných v priebehu jednej hodiny
6 pediatrickým pacientom bola, po úprave vzhľadom na dávku 650 mg/m2, priemerná (% CV) plazmatická hodnota Cmax nelarabínu 45,0 µM (40 %) a priemerná hodnota AUCinf nelarabínu bola 38,0 µM.h (39 %). Priemerná plazmatická hodnota Cmax ara-G bola 60,1 µM (17 %) a priemerná hodnota AUCinf ara-G bola 212 µM.h (18 %).
Distribúcia
Nelarabín a ara-G sa v rozsiahlej miere distribuujú do celého tela, a to na základe kombinovaných farmakokinetických údajov z fázy I s nelarabínom v dávkach 104 až 2 900 mg/m2. Konkrétne
u nelarabínu bola priemerná (% CV) hodnota VSS 115 l/m2 (159 %) u dospelých pacientov a 89,4 l/m2 (278 %) u pediatrických pacientov. U ara-G bola priemerná hodnota VSS/F 44,8 l/m2 (32 %)
u dospelých pacientov a 32,1 l/m2 (25 %) u detských pacientov.
Nelarabín a ara-G sa neviažu v značnom rozsahu na ľudské plazmatické bielkoviny (menej ako 25 %)
in vitro a väzba je nezávislá od koncentrácií nelarabínu alebo ara-G do 600 µM.
Po podávaní nelarabínu buď denne, alebo v schéme 1., 3., 5. deň, nebola pozorovaná kumulácia nelarabínu alebo ara-G v plazme.
Intracelulárne koncentrácie ara-GTP v leukemických blastoch boli merateľné počas dlhej doby po podaní nelarabínu. Intracelulárny ara-GTP sa kumuloval po opakovanom podávaní nelarabínu. Pri schéme 1., 3. a 5. deň bola na 3. deň hodnota Cmax približne o 50 % vyššia ako hodnota Cmax v
1. deň a hodnota AUC(0-t) bola na 3. deň približne o 30 % vyššia ako hodnota AUC(0-T) v 1. deň.
Biotransformácia
Hlavná metabolická dráha nelarabínu je O-demetylácia adenozíndeaminázou, ktorá vedie k tvorbe ara-G, ktorý sa hydrolyzuje na guanín. Okrem toho sa časť nelarabínu hydrolyzuje na metylguanín, ktorý sa O-demetyluje na guanín. Guanín je N-deaminovaný na xantín, ktorý je ďalej oxidovaný na výťažok kyseliny močovej.
Eliminácia
Nelarabín a ara-G sa rýchlo vylučujú z plazmy s polčasom približne 30 minút (nelarabín) a 3 hodiny (ara-G). Tieto zistenia boli preukázané u pacientov s refraktérnou leukémiou alebo lymfómom, ktorým bola podávaná dávka 1 500 mg/m2 nelarabínu (dospelí) alebo 650 mg/m2 (deti).
Kombinované farmakokinetické údaje z fázy I s nelarabínom v dávkach 104 až 2 900 mg/m2 svedčia o tom, že v 1. deň je priemerná (% CV) hodnota klírensu (Cl) nelarabínu 138 l/h/m2 (104 %)
u dospelých pacientov a 125 l/h/m2 (214 %) u pediatrických pacientov (n = 65 dospelých, n = 21 pediatrických pacientov). Zdanlivý klírens ara-G (Cl/F) je v 1. deň porovnateľný medzi dvoma skupinami [9,5 l/h/m2 (35 %) u dospelých pacientov a 10,8 l/h/m2 (36 %) u pediatrických pacientov].
Nelarabín a ara-G sú čiastočne vylučované obličkami. Priemerná urinárna exkrécia nelarabínu bola 5,3 % podanej dávky a priemerná urinárna exkrécia ara-G bola 23,2 % podanej dávky, a to
u 28 dospelých pacientov v priebehu 24 hodín po infúzii nelarabínu v 1. deň. Renálny klírens bol
v priemere 9,0 l/h/m2 (151 %) pre nelarabín a 2,6 l/h/m2 (83 %) pre ara-G u 21 dospelých pacientov.
Vzhľadom na to, že časový priebeh intracelulárneho ara-GTP bol predĺžený, nebolo možné presne odhadnúť jeho eliminačný polčas.
Pediatrická populácia
U pacientov mladších ako 4 roky sú k dispozícii obmedzené klinické farmakologické údaje.
Kombinované farmakokinetické údaje z fázy I s nelarabínom v dávkach 104 až 2 900 mg/m2 svedčia o tom, že hodnoty klírensu (Cl) a VSS nelarabínu a ara-G sú porovnateľné medzi dvoma skupinami. Ďalšie údaje týkajúce sa farmakokinetiky nelarabínu a ara-G v pediatrickej populácii sú poskytnuté v ďalších podčastiach.
Pohlavie
Pohlavie nemá žiadny vplyv na plazmatickú farmakokinetiku nelarabínu alebo ara-G. Intracelulárne hodnoty Cmax a AUC(0-t) ara-GTP pri rovnakej veľkosti dávky boli v priemere 2- až 3-násobne vyššie u dospelých žien ako u dospelých mužov.
Rasa
Vplyv rasy na farmakokinetiku nelarabínu a ara-G sa osobitne neskúmal. V analýze skrížených farmakokinetických/farmakodynamických štúdií nemala rasa žiadny zjavný vplyv na farmakokinetiku nelarabínu, ara-G alebo intracelulárneho ara-GTP.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika nelarabínu a ara-G nebola osobitne skúmaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u hemodialyzovaných pacientov. Nelarabín sa vylučuje obličkami v malom rozsahu (5 až 10 % podanej dávky). Ara-G sa vylučuje obličkami vo väčšom rozsahu (20 až 30 % podanej dávky nelarabínu). Dospelí a deti boli v klinických štúdiách kategorizovaní do troch skupín podľa funkcie obličiek: s normálnou funkciou obličiek s Clcr vyšším ako 80 ml/min (n = 56), s miernou poruchou funkcie obličiek s Clcr rovnajúcim sa 50 až 80 ml/min (n = 12) a so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek s Clcr nižším ako 50 ml/min (n = 2). Priemerný zdanlivý klírens (Cl/F) ara-G bol približne
o 7 % nižší u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré umožňujú poskytnúť odporúčanie pre dávku pre pacientov s Clcr nižším ako 50 ml/min.
Starší pacienti
Vek nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku nelarabínu alebo ara-G. Znížená funkcia obličiek, ktorá je častejšia u starších pacientov, môže znížiť klírens ara-G (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Atriance 50 ml/250 mg
chlorid sodný voda na injekciu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)
3 roky.
Atriance je po otvorení injekčnej liekovky stabilný do 8 hodín pri teplote do 30 °C.
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčné liekovky z číreho skla (typ I) s bromobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom s červeným vyklápacím viečkom.
Jedna injekčná liekovka obsahuje 50 ml roztoku. Atriance sa dodáva v balení s 1 alebo 6 injekčnými liekovkami.
a iné zaobchádzanie s liekom
Musia sa dodržiavať bežné postupy pre náležité zaobchádzanie s cytotoxickými protinádorovými liekmi a ich likvidáciu, konkrétne:
-
Personál musí byť školený na zaobchádzanie a prenos lieku.
-
Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
-
Personál zaobchádzajúci s týmto liekom musí počas zaobchádzania/prenosu používať ochranný odev vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
-
Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vysokorizikových, odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Všetok tekutý odpad z prípravy infúzneho intravenózneho roztoku nelarabínu sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
-
Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.