Hemgenix 10 ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Hemgenix 10 ml
Hemgenix je indikovaný na liečbu závažnej a stredne závažnej hemofílie B (vrodený nedostatok faktora IX) u dospelých pacientov bez inhibítorov faktora IX v anamnéze.
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hemofílie a/alebo porúch krvácania. Tento liek sa má podávať v prostredí, kde je okamžite k dispozícii personál a vybavenie na liečbu reakcií súvisiacich s infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8).
Hemgenix sa má podávať len pacientom, u ktorých sa preukázala neprítomnosť inhibítorov faktora IX. V prípade pozitívneho výsledku testu na prítomnosť inhibítorov ľudského faktora IX sa má približne do 2 týždňov vykonať opakovaný test. Ak sú výsledky počiatočného testu a opakovaného testu pozitívne, pacient by nemal dostať Hemgenix.
Okrem toho sa má pred podaním Hemgenixu vykonať východiskové vyšetrenie zdravotného stavu pečene a posúdenie titra už existujúcich neutralizačných protilátok proti AAV5; pozri časť 4.4.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Hemgenixu je jednorazová dávka 2 x 1013 gc/kg telesnej hmotnosti, čo zodpovedá 2 ml/kg telesnej hmotnosti, podaná ako intravenózna infúzia po zriedení injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pozri časť 4.2 nižšie a časť 6.6).
Hemgenix sa môže podať iba jedenkrát.
Ukončenie profylaxie exogénnym ľudským faktorom IX
Nástup účinku liečby etranakogén-dezaparvovekom sa môže dostaviť až v priebehu niekoľkých týždňov po podaní dávky (pozri časť 5.1). Preto môže byť počas prvých týždňov po infúzii etranakogén-dezaparvoveku potrebná hemostatická podpora exogénnym ľudským faktorom IX, aby sa zabezpečilo dostatočné pokrytie faktorom IX počas prvých dní po liečbe. Po podaní dávky sa odporúča monitorovanie aktivity faktora IX (napr. týždenne počas 3 mesiacov) kvôli sledovaniu odpovede pacienta na etranakogén-dezaparvovek.
Pri použití in vitro jednostupňového testu zrážanlivosti založeného na aktivovanom parciálnom tromboplastínovom čase (aPTT) na stanovenie aktivity faktora IX z krvných vzoriek pacientov môžu byť výsledky aktivity faktora IX v plazme ovplyvnené typom činidla aPTT aj referenčným štandardom použitým v teste. To je dôležité zohľadniť najmä pri zmene laboratória a/alebo reagentov použitých v teste (pozri časť 4.4). Preto sa na monitorovanie aktivity faktora IX odporúča priebežne používať ten istý test a činidlá.
V prípade, že zvýšené hladiny aktivity faktora IX v plazme nie sú dosiahnuté, dôjde k ich poklesu, alebo krvácanie nie je pod kontrolou alebo sa vráti, odporúča sa testovanie na inhibítory faktora IX po podaní dávky spoločne s testovaním aktivity faktora IX.
Osobitné skupiny populácie
Starší pacienti
U starších pacientov nie sú odporúčané žiadne úpravy dávky. U pacientov vo veku 65 rokov a starších sú k dispozícii iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchami funkcie obličiek akéhokoľvek stupňa nie sú odporúčané žiadne úpravy dávky.
Bezpečnosť a účinnosť etranakogén-dezaparvoveku u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a koncovým štádiom ochorenia obličiek neboli skúmané (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchami funkcie pečene nie sú odporúčané žiadne úpravy dávky (pozri časti 4.3 a 5.2).
Bezpečnosť a účinnosť etranakogén-dezaparvoveku u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, neboli skúmané. Etranakogén-dezaparvovek je kontraindikovaný u pacientov s akútnymi alebo nekontrolovanými chronickými hepatálnymi infekciami alebo u pacientov so známou pokročilou fibrózou pečene, alebo cirhózou (pozri časť 4.3). Tento liek sa neodporúča používať u pacientov
s inými závažnými poruchami pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacienti s HIV
U HIV-pozitívnych pacientov nie sú odporúčané žiadne úpravy dávky. U pacientov s kontrolovanou infekciou HIV sú k dispozícii iba obmedzené údaje.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť etranakogén-dezaparvoveku u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli skúmané.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Hemgenix sa podáva ako jednodávková intravenózna infúzia po zriedení požadovanej dávky infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Etranakogén-dezaparvovek sa nesmie podávať vo forme intravenóznej injekcie alebo bolusu.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Rýchlosť infúzie
Zriedený liek sa má podať konštantnou rýchlosťou infúzie 500 ml/hodinu (8 ml/min).
-
V prípade výskytu reakcie súvisiacej s infúziou počas podania lieku sa má rýchlosť infúzie spomaliť alebo zastaviť, aby sa zabezpečila znášanlivosť pacienta. Ak sa podanie infúzie zastaví, môže sa znovu začať pomalšou rýchlosťou po tom, čo sa reakcia súvisiaca s infúziou vyrieši (pozri časť 4.4).
-
Ak je rýchlosť infúzie potrebné znížiť, alebo infúziu zastaviť a znovu obnoviť podanie, roztok etranakogén-dezaparvoveku sa má podať do 24 hodín po príprave dávky (pozri časť 6.3).
Podrobné pokyny na prípravu, zaobchádzanie, opatrenia v prípade náhodnej expozície a likvidáciu
Hemgenixu, pozri časť 6.6.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Zahájenie liečby Hemgenixom
Pacienti s už existujúcimi protilátkami proti kapsidu vektora AAV5
Pred liečbou Hemgenixom sa má u pacientov stanoviť titer už existujúcich neutralizačných protilátok proti AAV5.
Už existujúce neutralizačné protilátky proti AAV5 nad titrom 1:898, na základe testu na neutralizačné protilátky proti AAV5 s rozšíreným rozsahom merania (ekvivalent titra 1:678 na základe predchádzajúceho testu z klinickej štúdie) môžu brániť expresii transgénu na požadovaných terapeutických úrovniach, a tým znížiť účinnosť terapie Hemgenixom (pozri časť 5.1).
U pacientov s neutralizačnými protilátkami anti-AAV5 nad 1:898 (ekvivalent titra 1:678 na základe testu z klinickej štúdie) sú k dispozícii obmedzené údaje. V klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom sa u 1 pacienta s už prítomným titrom neutralizačných anti-AAV5 protilátok 1:3212 (zistené pomocou testu z klinickej štúdie, ekvivalent titra 1:4417 na základe testu na neutralizačné protilátky proti AAV5 s rozšíreným rozsahom merania) nepozorovala žiadna expresia faktora IX a bolo potrebné opätovné začatie profylaxie exogénnym faktorom IX (pozri časť 5.1).
V klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom boli v prípade podskupiny pacientov s detekovateľnými už existujúcimi neutralizačnými anti-AAV5 protilátkami do titra 1:678 (zistené pomocou testu z klinickej štúdie, ekvivalent titra 1:898 na základe testu na neutralizačné protilátky proti AAV5 s rozšíreným rozsahom merania) priemerné hladiny aktivity faktora IX v rovnakom rozsahu, ale číselne nižšie v porovnaní s podskupinou pacientov bez detekovateľných už existujúcich neutralizačných anti-AAV5 protilátok. Obe skupiny pacientov, s detekovateľnými preexistujúcimi neutralizačnými anti-AAV5 protilátkami aj bez nich, však po podaní etranakogén-dezaparvoveku vykazovali lepšiu hemostatickú ochranu v porovnaní so štandardnou profylaxiou faktorom IX (pozri časť 5.1).
Východisková funkcia pečene
Pred začatím liečby Hemgenixom by sa mali u pacienta vyhodnotiť pečeňové transaminázy a vykonať ultrazvuk a elastografia pečene spolu s laboratórnymi testami na stanovenie aktívnej hepatitídy B a C. To zahŕňa:
-
Testovania enzýmov (alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) a celkový bilirubín). Výsledky vyšetrení ALT sa majú získať do 3 mesiacov pred liečbou a testovanie ALT sa má zopakovať aspoň jedenkrát pred podaním Hemgenixu, aby sa stanovila pacientova východisková hodnota ALT.
-
Ultrazvukové vyšetrenie a elastografia pečene získané do 6 mesiacov pred podaním
Hemgenixu.
V prípade abnormálnych výsledkov v rádiologickom vyšetrení pečene a/alebo trvalého zvýšenia pečeňových enzýmov sa odporúča zvážiť konzultáciu s hepatológom na posúdenie vhodnosti podania Hemgenixu (pozri informácie o monitorovaní funkcie pečene a faktora IX nižšie). U pacientov
s aktívnou hepatitídou B alebo C musí byť liečba etranakogén-dezaparvovekom odložená, kým infekcia nie je viac aktívna (pozri časť 4.3).
Reakcie súvisiace s infúziou – počas infúzie Hemgenixu alebo krátko po nej
Je možný výskyt reakcií súvisiacich s infúziou, vrátane reakcií z precitlivenosti a anafylaxie (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli reakciám súvisiacim s infúziou počas celej doby podania infúzie a najmenej 3 hodiny po ukončení infúzie.
Odporúčaná rýchlosť infúzie uvedená v časti 4.2 sa má dôsledne dodržiavať, aby sa zabezpečila znášanlivosť pacienta.
Podozrenie na reakciu súvisiacu s infúziou si vyžaduje spomalenie alebo zastavenie infúzie (pozri časť 4.2). Na základe klinického posúdenia sa pre zvládnutie reakcií súvisiacich s infúziou môže zvážiť liečba napr. kortikosteroidmi alebo antihistaminikami.
Monitorovanie po liečbe Hemgenixom
Hepatotoxicita
Intravenózne podanie vektora AAV zameraného na pečeň môže potenciálne viesť k zvýšeniu pečeňových transamináz. Predpokladá sa, že zvýšenie pečeňových transamináz vzniká v dôsledku
imunitne sprostredkovaného poškodenia transdukovaných hepatocytov a môže znížiť terapeutickú účinnosť génovej terapie.
V klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom sa pozorovali prechodné, asymptomatické a prevažne mierne zvýšenia pečeňových transamináz, najčastejšie počas prvých 3 mesiacov po podaní etranakogén-dezaparvoveku. Tieto zvýšenia transamináz ustúpili buď spontánne, alebo po liečbe kortikosteroidmi (pozri časť 4.8).
Na zníženie rizika potenciálnej hepatotoxicity sa majú u pacienta pred liečbou vyhodnotiť pečeňové transaminázy a vykonať ultrazvuk a elastografia pečene (pozri časť 4.2). Po podaní Hemgenixu sa majú transaminázy pozorne sledovať, napr. jedenkrát týždenne počas najmenej 3 mesiacov. V prípade zvýšenia ALT nad hornú hranicu normy alebo na dvojnásobok východiskových hodnôt u pacienta sa má zvážiť liečba postupným znižovaním dávky kortikosteroidov spolu s vyšetrením aktivity ľudského faktora IX (pozri časť 4.4 "Monitorovanie funkcie pečene a faktora IX"). Odporúča sa pravidelné následné sledovanie transamináz u všetkých pacientov, u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, až kým sa pečeňové enzýmy nevrátia na východiskové hodnoty.
Bezpečnosť etranakogén-dezaparvoveku u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, vrátane cirhózy, závažnej fibrózy pečene (napr. ochorenie naznačujúce alebo rovnajúce sa METAVIR stupňu ochorenia 3 [Metaanalýza histologických údajov pri vírusovej hepatitíde] alebo skóre elastografie pečene (FibroScan) ≥ 9 kPa), alebo nekontrolovanej hepatitídy B a C nebola skúmaná (pozri časti 4.3 a 5.2).
Testy na faktor IX
Výsledky testov aktivity faktora IX sú nižšie, ak sa merajú pomocou chromogénneho substrátového testu (chromogenic substrate assay, CSA) v porovnaní s jednostupňovým testom zrážanlivosti (one-stage clotting assay, OSA).
V klinických štúdiách sa aktivita faktora IX po podaní dávky meraná pomocou CSA navrátila na nižšie hodnoty s priemerným pomerom aktivity faktora IX CSA k OSA v rozmedzí od 0,408 do 0,547 (pozri časť 5.1).
Monitorovanie funkcie pečene a faktora IX
Počas prvých 3 mesiacov po podaní Hemgenixu je účelom monitorovania pečene a faktora IX zistiť zvýšenie ALT, ktoré môže byť sprevádzané zníženou aktivitou faktora IX a môže naznačovať potrebu začať liečbu kortikosteroidmi (pozri časti 4.2 a 4.8). Po prvých 3 mesiacoch od podania je monitorovanie pečene a faktora IX určené na rutinné hodnotenie zdravotného stavu pečene a rizika krvácania.
Pred podaním Hemgenixu sa má vykonať východiskové hodnotenie zdravotného stavu pečene (vrátane testov funkcie pečene v priebehu 3 mesiacov a nedávneho hodnotenia fibrózy buď pomocou zobrazovacích metód, ako je ultrazvuková elastografia, alebo laboratórneho hodnotenia v priebehu 6 mesiacov). Pred podaním sa majú zvážiť aspoň dve merania hladín ALT alebo sa má použiť priemer predchádzajúcich meraní ALT (napríklad v období 4 mesiacov) na stanovenie východiskovej hodnoty ALT u pacienta. Odporúča sa, aby sa funkcia pečene hodnotila prostredníctvom multidisciplinárneho prístupu so zapojením hepatológa, aby sa monitorovanie čo najlepšie prispôsobilo individuálnemu stavu pacienta.
Pečeňové testy sa odporúča (kde je to možné) vykonávať v rovnakom laboratóriu na začiatku a v priebehu monitorovania, najmä v období rozhodovania o liečbe kortikosteroidmi, aby sa minimalizoval vplyv variability medzi laboratóriami.
Po podaní sa majú u pacienta sledovať hladiny ALT a aktivity faktora IX podľa Tabuľky 1. Na pomoc pri interpretácii výsledkov ALT má byť monitorovanie ALT doplnené monitorovaním AST a kreatínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK), aby sa pomohli vylúčiť alternatívne príčiny zvýšenia ALT (vrátane potenciálne hepatotoxických liekov alebo látok, konzumácie alkoholu alebo náročného cvičenia). Na základe zvýšení ALT u pacienta môže byť indikovaná liečba kortikosteroidmi
(pozri časť Režim podávania kortikosteroidov). Počas postupného znižovania dávky kortikosteroidov sa odporúča monitorovanie jedenkrát týždenne, a podľa klinickej indikácie.
Ošetrujúci lekári by si mali zabezpečiť dostupnosť pacientov na časté monitorovanie pečeňových laboratórnych parametrov a aktivity faktora IX po podaní.
Tabuľka 1: Monitorovanie funkcie pečene a aktivity faktora IX
| Merania | Časový harmonogram | Frekvencia monitorovaniaa | |
| Pred podaním | Testy funkcie pečeneNedávne hodnotenie fibrózy | V priebehu 3 mesiacov pred infúziouV priebehu 6 mesiacov pred infúziou | Východiskové meranie |
| Po podaní | ALTb a aktivita faktora IX | Prvé 3 mesiace | Jedenkrát týždenne |
| 4. až 12. mesiac (1. rok) | Každé 3 mesiace | ||
| 2. rok | ≤ 5 IU/dl a má sa zvážiť stabilita hladín faktora IX a prítomnosť známok krvácania. | ||
| Po 2. roku | ≤ 5 IU/dl a má sa zvážiť stabilita hladín faktora IX a prítomnosť známok krvácania. |
-
Každých 6 mesiacov u pacientov s hladinami aktivity faktora IX > 5 IU/dl (pozri Testy na faktor IX)
-
Má sa zvážiť častejšie monitorovanie u pacientov s hladinami aktivity faktora
-
Každých 12 mesiacov u pacientov s hladinami aktivity faktora IX > 5 IU/dl (pozri Testy na faktor IX)
-
Má sa zvážiť častejšie monitorovanie u pacientov s hladinami aktivity faktora
a Počas postupného znižovania dávky kortikosteroidov sa odporúča monitorovanie jedenkrát týždenne, alebo podľa klinickej indikácie. V závislosti od individuálnej situácie môže byť indikovaná aj úprava frekvencie monitorovania.
b Monitorovanie ALT by malo byť sprevádzané monitorovaním AST a CPK, aby sa vylúčili alternatívne príčiny zvýšenia ALT (vrátane potenciálne hepatotoxických liekov alebo látok, konzumácie alkoholu alebo náročného cvičenia).
Ak sa pacient vráti k profylaktickému používaniu koncentrátov faktora IX/hemostatík na hemostatickú kontrolu, má sa zvážiť následné sledovanie a liečba v súlade s pokynmi pre tieto látky. Každoročná kontrola zdravotného stavu by mala zahŕňať testy funkcie pečene.
Režim podávania kortikosteroidov
Po podaní etranakogén-dezaparvoveku dochádza k imunitnej odpovedi na kapsidový proteín AAV5. To môže v niektorých prípadoch viesť k zvýšeniu pečeňových transamináz (pozri vyššie a časť 4.8). V prípade zvýšených hladín ALT nad hornú hranicu normy alebo zdvojnásobenia východiskovej hodnoty pacienta počas prvých 3 mesiacov po podaní dávky sa má zvážiť liečba kortikosteroidmi na utlmenie imunitnej odpovede, napr. počiatočnou dávkou 60 mg/deň prednizolónu alebo prednizónu perorálne (pozri Tabuľku 2).
Ďalej sa odporúča posúdiť možné alternatívne príčiny zvýšenia ALT vrátane podávania potenciálne hepatotoxických liekov alebo látok, konzumácie alkoholu alebo náročného cvičenia. Je potrebné zvážiť opätovné vyšetrenie hladín ALT do 24 až 48 hodín a ak je to klinicky indikované, vykonanie ďalších testov na vylúčenie alternatívnych etiológií.
Tabuľka 2. Odporúčaná liečba prednizolónom v rámci odpovede na zvýšenia ALT:
| Harmonogram | Perorálna dávka prednizolónu (mg/deň)* |
| 1. týždeň | 60 |
| 2. týždeň | 40 |
| 3. týždeň | 30 |
| 4. týždeň | 30 |
| Udržiavacia dávka, kým sa hladina ALT nevráti na východiskovú hodnotu | 20 |
| Znižovanie dávky po dosiahnutí východiskovej hodnoty | Zníženie dennej dávky o 5 mg/týždeň |
*Môžu sa použiť aj lieky ekvivalentné prednizolónu. V prípade zlyhania liečby prednizolónom alebo kontraindikácie možno zvážiť aj kombinovaný imunosupresívny režim alebo použitie inej imunosupresívnej liečby (pozri časť 4.5). Ďalej sa odporúča stanoviť multidisciplinárnu konzultáciu so zapojením hepatológa, aby sa alternatíva ku kortikosteroidom a monitorovanie čo najlepšie prispôsobili individuálnemu stavu pacienta.
Riziko tromboembolických príhod
Pacienti s hemofíliou B majú v porovnaní s bežnou populáciou nižší potenciál výskytu tromboembolických príhod (napr. pľúcneho tromboembolizmu alebo hlbokej žilovej trombózy) v dôsledku vrodeného deficitu v koagulačnej kaskáde. Zmiernenie príznakov hemofílie B obnovením aktivity faktora IX môže pacientov vystaviť potenciálnemu riziku tromboembolizmu, ako sa pozoruje u bežnej nehemofilnej populácie.
U pacientov s hemofíliou B s už existujúcimi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako sú kardiovaskulárne alebo kardiometabolické ochorenia v anamnéze, arterioskleróza, hypertenzia, diabetes, pokročilý vek, môže byť potenciálne riziko trombogenicity vyššie.
V klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom neboli hlásené tromboembolické príhody súvisiace s liečbou (pozri časť 5.1). Navyše neboli pozorované žiadne suprafyziologické hladiny aktivity faktora IX.
Antikoncepčné opatrenia vo vzťahu k vylučovaniu transgénovej DNA v sperme
Pacienti mužského pohlavia majú byť informovaní o potrebe antikoncepčných opatrení pre nich alebo ich partnerky vo fertilnom veku (pozri časť 4.6).
Darovanie krvi, orgánov, tkanív a buniek
Pacienti liečení Hemgenixom nesmú darovať krv, orgány, tkanivá a bunky na transplantáciu. Táto informácia je uvedená v karte pacienta, ktorú musí pacient dostať po liečbe.
Imunokompromitovaní pacienti
Do klinických štúdií s etranakogén-dezaparvovekom neboli zaradení žiadni imunokompromitovaní pacienti, vrátane pacientov podstupujúcich imunosupresívnu liečbu v období 30 dní pred infúziou etranakogén-dezaparvoveku. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u týchto pacientov nebola stanovená. Použitie u imunokompromitovaných pacientov je založené na posúdení zdravotníckym pracovníkom, pričom sa zohľadňuje celkový zdravotný stav pacienta a možnosť použitia kortikosteroidov po liečbe etranakogén-dezaparvovekom.
HIV pozitívni pacienti
U pacientov s kontrolovanou infekciou HIV liečených etranakogén-dezaparvovekom sú k dispozícii obmedzené klinické údaje (pozri časti 4.2 a 5.1).
Bezpečnosť a účinnosť u pacientov s infekciou HIV nekontrolovanou antivírusovou liečbou, charakterizovanou počtom CD4+ ≤ 200/μl, nebola v klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom stanovená (pozri časť 4.3).
Pacienti s aktívnymi alebo nekontrolovanými chronickými infekciami
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s podávaním etranakogén-dezaparvoveku u pacientov s akútnymi infekciami (ako sú akútne respiračné infekcie alebo akútna hepatitída) alebo nekontrolovanými chronickými infekciami (ako je aktívna chronická hepatitída B alebo hepatitída C). Je možné, že takéto akútne alebo nekontrolované infekcie môžu ovplyvniť odpoveď na Hemgenix a znížiť jeho účinnosť a/alebo spôsobiť nežiaduce reakcie. U pacientov s takýmito infekciami je liečba Hemgenixom kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky akútnych alebo nekontrolovaných chronických aktívnych infekcií, liečba Hemgenixom sa musí odložiť, kým infekcia nie je vyriešená alebo nebude pod kontrolou.
Pacienti s inhibítormi faktora IX, monitorovanie vývoja inhibítorov faktora IX
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti s podávaním etranakogén-dezaparvoveku u pacientov, ktorí majú alebo mali inhibítory faktora IX. Nie je známe, či alebo do akej miery môžu takéto už existujúce inhibítory faktora IX ovplyvniť bezpečnosť alebo účinnosť Hemgenixu. U pacientov s inhibítormi faktora IX v anamnéze nie je liečba Hemgenixom indikovaná (pozri časť 4.1).
V klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom nemali pacienti na začiatku liečby žiadne detekovateľné inhibítory faktora IX a tvorba inhibítorov etranakogén-dezaparvoveku sa po liečbe nepozorovala (pozri časť 5.1).
Pacienti sa po podaní Hemgenixu majú monitorovať prostredníctvom vhodných klinických pozorovaní a laboratórnych testov na vznik inhibítorov faktora IX.
Použitie koncentrátov faktora IX alebo hemostatík po liečbe etranakogén-dezaparvovekom
Po podaní etranakogén-dezaparvoveku:
-
V prípade invazívnych zákrokov, chirurgického zákroku, úrazu alebo krvácaní sa môžu použiť koncentráty faktora IX/hemostatické látky v súlade s aktuálnymi usmerneniami pre liečbu hemofílie a na základe pacientovej aktuálnej hladiny aktivity faktora IX.
-
Ak sú hladiny aktivity faktora IX u pacienta trvalo nižšie ako 5 IU/dl a pacient zaznamenáva opakované epizódy spontánneho krvácania, lekári by mali zvážiť použitie koncentrátov faktora IX na minimalizáciu takýchto epizód v súlade so súčasnými usmerneniami pre liečbu hemofílie. Cieľové kĺby by sa mali liečiť v súlade s príslušnými liečebnými postupmi.
Opakovaná liečba a vplyv na iné terapie sprostredkované AAV
Zatiaľ nie je známe, či a za akých podmienok sa môže liečba Hemgenixom opakovať a do akej miery by mohli vyvinuté endogénne skrížene reagujúce protilátky interagovať s kapsidami vektorov AAV
používanými pri iných génových terapiách, čo by mohlo potenciálne ovplyvniť účinnosť ich liečby (pozri časť 4.4 vyššie).
Riziko malignity v dôsledku integrácie vektora
Analýza miesta integrácie bola vykonaná na vzorkách pečene od jedného pacienta liečeného Hemgenixom v klinických štúdiách. Vzorky boli odobraté jeden rok po podaní dávky. Integrácia vektora do ľudskej genómovej DNA bola pozorovaná vo všetkých vzorkách.
Klinický význam jednotlivých integračných udalostí nie je doteraz známy, ale pripúšťa sa, že individuálna integrácia do ľudského genómu by mohla potenciálne prispieť k riziku malignity.
V klinických štúdiách sa v súvislosti s liečbou etranakogén-dezaparvovekom nezistili žiadne malignity (pozri časti 5.1 a 5.3). V prípade výskytu malignity by mal ošetrujúci zdravotnícky pracovník kontaktovať držiteľa rozhodnutia o registrácii, aby získal pokyny na odber vzoriek pacienta na vyšetrenie potenciálnej integrácie vektora a analýzu miesta integrácie.
Odporúča sa, aby pacienti s už existujúcimi rizikovými faktormi pre hepatocelulárny karcinóm (ako je fibróza pečene, hepatitída B alebo C, nealkoholová tuková choroba pečene (z angl. non-alcoholic fatty liver disease)) podstupovali pravidelné ultrazvukové vyšetrenia pečene a boli pravidelne sledovaní na zvýšenie hladiny alfa-fetoproteínu (AFP) (napr. každoročne) najmenej 5 rokov po podaní Hemgenixu (pozri tiež časť 4.3).
Dlhodobé sledovanie (z angl. follow up)
Od pacientov sa očakáva zaradenie do nadväzujúcej štúdie (z angl. follow-up study) na sledovanie pacientov s hemofíliou počas 15 rokov, aby sa preukázala dlhodobá bezpečnosť a účinnosť génovej terapie Hemgenixom.
Pomocné látky so známym účinkom
Obsah sodíka a draslíka
Tento liek obsahuje 35,2 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 1,8 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (39 mg) draslíka v jednej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.
Polysorbát 20
Tento liek obsahuje 2,20 mg polysorbátu 20 v jednej injekčnej liekovke (0,22 mg/ml). Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Pred podaním etranakogén-dezaparvoveku sa majú prehodnotiť existujúce lieky pacienta, aby sa určilo, či sa majú upraviť, aby sa zabránilo predpokladaným interakciám opísaným v tejto časti.
Po podaní etranakogén-dezaparvoveku sa má sledovať konkomitantná medikácia pacientov, najmä počas prvého roka, a má sa vyhodnotiť potreba zmeny konkomitantných liekov na základe zdravotného stavu pečene a rizika pre pečeň pacienta. Po začatí užívania nového lieku sa odporúča dôkladné monitorovanie hladín ALT a aktivity faktora IX (napr. každý týždeň až každé 2 týždne počas prvého mesiaca), aby sa posúdili možné účinky na obe hladiny.
Neuskutočnili sa žiadne in vivo interakčné štúdie. Hepatotoxické lieky alebo látky
Skúsenosti s používaním tohto lieku u pacientov, ktorí dostávajú hepatotoxické lieky alebo používajú hepatotoxické látky, sú obmedzené. Bezpečnosť a účinnosť etranakogén-dezaparvoveku za týchto okolností neboli stanovené (pozri časť 4.4).
Pred podaním etranakogén-dezaparvoveku pacientom, ktorí dostávajú potenciálne hepatotoxické lieky alebo užívajú iné hepatotoxické látky (vrátane alkoholu, potenciálne hepatotoxických rastlinných produktov a výživových doplnkov) a pri rozhodovaní o prijateľnosti takýchto látok po liečbe etranakogén-dezaparvovekom by lekári mali vziať do úvahy, že môžu znížiť účinnosť etranakogén-dezaparvoveku a zvýšiť riziko závažnejších hepatálnych reakcií, najmä počas prvého roka po podaní etranakogén-dezaparvoveku (pozri časť 4.4).
Interakcie s látkami, ktoré môžu znížiť alebo zvýšiť plazmatické koncentrácie kortikosteroidov
Látky, ktoré môžu znížiť alebo zvýšiť plazmatickú koncentráciu kortikosteroidov (napr. látky, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450 3A4), môžu znížiť účinnosť kortikosteroidného režimu, alebo zvýšiť ich vedľajšie účinky (pozri časť 4.4).
Očkovanie
Pred podaním infúzie etranakogén-dezaparvoveku sa uistite, že očkovania pacienta sú aktuálne. Môže byť potrebná úprava pacientovej očkovacej schémy, aby sa prispôsobila konkomitantnej imunomodulačnej liečbe (pozri časť 4.4). Počas imunomodulačnej liečby sa pacientom nemajú podávať živé vakcíny.
Ženy vo fertilnom veku
Neboli vykonané žiadne špecializované štúdie fertility/embryofetálne štúdie na zvieratách, ktoré by preukázali, či by použitie u žien vo fertilnom veku a počas tehotenstva mohlo byť škodlivé pre novorodenca (teoretické riziko integrácie vírusového vektora do fetálnych buniek prostredníctvom vertikálneho prenosu).
Nie sú k dispozícií žiadne údaje na odporúčanie presného trvania antikoncepčných opatrení u žien vo fertilnom veku. Hemgenix sa preto neodporúča u žien vo fertilnom veku.
Antikoncepcia po podaní u mužov
V klinických štúdiách bola v sperme po podaní etranakogén-dezaparvoveku dočasne detekovateľná transgénová DNA (pozri časť 5.2).
Počas 12 mesiacov po podaní etranakogén-dezaparvoveku musia liečení pacienti s reprodukčným potenciálom a ich partnerky vo fertilnom veku predchádzať otehotneniu alebo ho oddialiť použitím bariérovej antikoncepcie.
Muži liečení Hemgenixom nesmú darovať spermie, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko prenosu otcovskou zárodočnou líniou (pozri časť 4.4).
Gravidita
Skúsenosti s používaním tohto lieku počas gravidity nie sú k dispozícii. Reprodukčné štúdie na zvieratách sa s Hemgenixom neuskutočnili. Nie je známe, či tento liek môže u tehotných žien spôsobiť poškodenie plodu, alebo či môže ovplyvniť schopnosť reprodukcie. Hemgenix sa nemá používať počas tehotenstva.
Dojčenie
Nie je známe, či sa etranakogén-dezaparvovek vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Hemgenix sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
Vplyv na mužskú plodnosť bol hodnotený vo zvieracích štúdiách s myšami. Nebol pozorovaný žiadny nepriaznivý vplyv na plodnosť (pozri časť 5.3).
Infúzia etranakogén-dezaparvoveku môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie, ako sú dočasné závraty, únava a bolesť hlavy, ktoré sa vyskytli krátko po podaní etranakogén-dezaparvoveku, treba pacientom odporučiť opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov, kým si nebudú istí, že tento liek na nich nemá nepriaznivý vplyv (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR) v klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom boli bolesť hlavy (veľmi časté; 31,6 % pacientov), zvýšenie ALT (veľmi časté; 22,8 % pacientov), zvýšenie AST (veľmi časté; 17,5 % pacientov), a choroba podobná chrípke (veľmi časté; 14 % pacientov).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť etranakogén-dezaparvoveku bola hodnotená v klinických štúdiách, do ktorých bolo zaradených 57 dospelých pacientov, ktorí dostali jednu intravenóznu dávku etranakogén-dezaparvoveku a boli sledovaní po dobu 5 rokov (pozri časť 5.1). Tabuľka 3 uvádza prehľad nežiaducich reakcií z klinických štúdií s etranakogén-dezaparvovekom. Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Nežiaduce reakcie sú uvedené na základe nasledujúcej konvencie pre kategórie frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej frekvencie.
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie získané z klinických štúdií s etranakogén-dezaparvovekom
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Nežiaduce účinky (preferovaný termín) | Frekvencia na pacienta |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Závrat | Časté | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Nauzea | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Ochorenie podobné chrípke | Veľmi časté |
| Únava, malátnosť | Časté | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšenáaspartátaminotransferáza, zvýšený C-reaktívny proteín | Veľmi časté |
| Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, zvýšený bilirubín v krvi | Časté | |
| Poranenia, otravy a komplikácie pri zákroku | Reakcie súvisiace s infúziou (hypersenzitivita, reakcia v mieste podania infúzie, závrat,pruritus očí, nával tepla, bolesť hornej časti | Veľmi časté* |
| brucha, urtikária, diskomfort na hrudníku, pyrexia) |
*Frekvencia je výsledkom súhrnných reakcií súvisiacich s infúziou medicínsky podobného lieku. Jednotlivé reakcie súvisiace s infúziou sa vyskytli u 1 až 2 subjektov s častou frekvenciou (výskyt 1,8 až 3,5 %) do 24 hodín po podaní dávky.
Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene
Tabuľka 4 opisuje abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene po podaní Hemgenixu. Zvýšenie ALT je bližšie charakterizované, pretože môže byť sprevádzané zníženou aktivitou faktora IX a môže indikovať potrebu iniciovať liečbu kortikosteroidmi (pozri časť 4.4).
Tabuľka 4. Abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pečene u pacientov, ktorým sa
v klinických štúdiách podalo 2 x 1013 gc/kg telesnej hmotnosti etranakogén-dezaparvoveku
| Zvýšenia laboratórneho parametraa | Počet pacientov (%) N = 57f |
| Zvýšenia ALT > ULNb | 23 (40,4 %) |
| > ULN – 3,0 x ULNc | 17 (29,8 %) |
| > 3,0 – 5,0 x ULNd | 1 (1,8 %) |
| > 5,0 – 20,0 x ULNe | 1 (1,8 %) |
| Zvýšenia AST > ULNb | 24 (42,1 %) |
| > ULN – 3,0 x ULNc | 19 (33,3 %) |
| > 3,0 – 5,0 x ULNd | 4 (7,0 %) |
| Zvýšenia bilirubínu > ULNb | 14 (24,6 %) |
| > ULN – 1,5 x ULNc | 12 (21,1 %) |
Skratky: ULN = horná hranica normy (z angl. Upper Limit of Normal); CTCAE = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (z angl. Common Terminology Criteria for Adverse Events)
aUvádzajú sa najvyššie CTCAE stupne po podaní dávky
bNie všetci pacienti s laboratórnou abnormalitou >ULN dosiahli stupeň CTCAE 1 z dôvodu zvýšených východiskových hladín
cCTCAE Stupeň 1
dCTCAE Stupeň 2
eCTCAE Stupeň 3
fÚdaje o nežiaducich udalostiach boli získané od pacientov, ktorí boli sledovaní po dobu dvoch rokov
po podaní dávky.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reakcie súvisiace s infúziou
V klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom sa u 7/57 (12,3 %) subjektov pozorovali reakcie súvisiace s infúziou miernej až strednej závažnosti. U 3 pacientov bola infúzia dočasne prerušená a po liečbe antihistaminikami a/alebo kortikosteroidmi bola obnovená pri nižšej rýchlosti infúzie. U 1 pacienta bola infúzia prerušená a už znova nebola obnovená (pozri časť 5.1).
Zvýšenie pečeňových transamináz vznikajúce v dôsledku liečby
V klinických štúdiách sa u 13/57 (22,8 %) pacientov v dôsledku liečby vyskytli nežiaduce reakcie (z angl. treatment-emergent adverse reactions) spojené so zvýšením ALT. Nástup zvýšenia ALT sa pohyboval od 22. do 787. dňa po podaní dávky (pozri časť 4.4). Deväť z 13 pacientov so zvýšením ALT dostávalo kortikosteroid v postupne znižovanej dávke. Priemerná dĺžka liečby kortikosteroidom u týchto pacientov bola 81,4 dňa (rozsah: 51 až 130). U deviatich z 13 pacientov so zvýšením ALT sa vyskytlo aj zvýšenie AST. Všetky nežiaduce udalosti spojené so zvýšením ALT vzniknuté v dôsledku liečby (z angl. treatment-emergent adverse events) neboli závažné a ustúpili v priebehu 3 až 127 dní. Po 6 mesiacoch od podania dávky nebolo pozorované pretrvávajúce zvýšenie transamináz súvisiace s liečbou a nebola potrebná žiadna liečba steroidmi.
Nebola pozorovaná žiadna oneskorená hepatotoxicita (pozri časť 4.4).
Imunogenicita
V klinických štúdiách s etranakogén-dezaparvovekom sa nepozoroval vývin inhibítorov faktora IX.
U všetkých pacientov liečených etranakogén-dezaparvovekom bola pozorovaná očakávaná ustálená humorálna imunitná odpoveď na infundovaný kapsid AAV5. Hladiny protilátok proti AAV5 sa zvýšili nad horný limit kvantifikácie, ako bolo zistené pomocou testu z klinickej štúdie, do 3. týždňa po podaní dávky a zostali zvýšené nad horný limit kvantifikácie, merané až do konca štúdie (pozri časť 5.1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Hemgenix 10 ml
Farmakoterapeutická skupina: Koagulačné faktory, ATC kód: B02BD16 Mechanizmus účinku
Etranakogén-dezaparvovek je liek na génovú terapiu, určený na zavedenie kópie DNA sekvencie kódujúcej ľudský faktor IX do hepatocytov na riešenie hlavnej príčiny ochorenia hemofílie B. Etranakogén-dezaparvovek pozostáva z kodónovo optimalizovanej kódujúcej sekvencie DNA pre zisk funkcie (z angl. gain-of-function) variantu Padua ľudského faktora IX (hFIXco-Padua) pod kontrolou promótora LP1 špecifického pre pečeň, zapuzdreného do nereplikujúceho sa rekombinantného adeno-asociovaného vírusového vektora sérotypu 5 (AAV5) (pozri časť 2.1).
Po jednorazovej intravenóznej infúzii etranakogén-dezaparvovek prednostne cieli na pečeňové bunky, v ktorých sa vektorová DNA nachádza takmer výlučne v epizomálnej forme (pozri časť 5.3 nižšie). Po transdukcii etranakogén-dezaparvovek riadi dlhodobú pečeňovo špecifickú expresiu proteínu faktora IX-Padua. V dôsledku toho etranakogén-dezaparvovek čiastočne alebo úplne zmierňuje nedostatok prokoagulačnej aktivity cirkulujúceho faktora IX u pacientov s hemofíliou B.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť etranakogén-dezaparvoveku sa hodnotila v 2 prospektívnych, otvorených, jednoramenných otvorených štúdiách s jednou dávkou - v štúdii fázy 2b vykonanej v USA a v medzinárodnej štúdii fázy 3 vykonanej v USA, Spojenom kráľovstve a EÚ. Do oboch štúdií boli zaradení dospelí pacienti mužského pohlavia (rozmedzie telesnej hmotnosti: 58 až 169 kg) so stredne závažnou alebo závažnou hemofíliou B (≤ 2 % aktivity faktora IX; N=3 vo fáze 2b a N=54 vo fáze 3), ktorí dostali jednorazovú intravenóznu dávku 2 × 1013 gc/kg telesnej hmotnosti etranakogén-dezaparvoveku a boli sledovaní po dobu 5 rokov.
V pivotnej štúdii fázy 3 absolvovalo celkovo N=54 pacientov mužského pohlavia vo veku 19 až 75 rokov pri zaradení do štúdie (n=47 ≥18 a < 65 rokov; n=7 ≥ 65 rokov) so stredne závažnou alebo závažnou hemofíliou B ≥6-mesačnú observačnú prípravnú fázu (z angl. lead-in phase) so štandardnou pravidelnou profylaxiou faktorom IX, po ktorej dostali jednorazovú intravenóznu dávku etranakogén-dezaparvoveku. Po podaní dávky sa pravidelne uskutočňovali kontrolné návštevy, pričom 53/54 pacientov dokončilo aspoň 18 mesiacov sledovania (z angl. follow-up) pre primárnu analýzu.
Päťdesiat pacientov dokončilo celé 5-ročné sledovanie.
Všetci pacienti pred podaním dávky etranakogén-dezaparvoveku používali profylaktickú substitučnú liečbu faktorom IX. Už existujúce neutralizačné protilátky proti AAV5 boli pri počiatočných vyšetreniach prítomné u 21/54 (38,9 %) pacientov.
Primárnym cieľom účinnosti štúdie fázy 3 bolo posúdiť zníženie ročnej miery krvácania (annualised bleeding rate, ABR) medzi 7. a 18. mesiacom po podaní dávky, t. j. po vytvorení stabilnej expresie faktora IX do 6. mesiaca po podaní dávky, v porovnaní s observačným prípravným obdobím (z angl. lead-in period). Na tento účel sa brali do úvahy všetky epizódy krvácania bez ohľadu na hodnotenie skúšajúceho. Výsledky účinnosti preukázali superioritu etranakogén-dezaparvoveku oproti kontinuálnej pravidelnej profylaxii faktorom IX (pozri Tabuľku 5). Zníženie ABR pre všetky typy krvácania bolo udržiavané po dobu 5 rokov po podaní dávky (pozri tabuľku 5 a 6).
Tabuľka 5. Udalosti krvácania a ročná miera krvácania
| Počet | ≥6-mesačné prípravné obdobie FAS(N=54) | 7-18mesiacov po dávke FAS (N=54) | 7-60mesiacov po dávke FAS (N=54) | ≥6-mesačné prípravné obdobie (N=53)*** | 7-18mesiacov po dávke (N=53)*** | 7-60mesiacov po dávke (N=53)*** |
| Počet pacientov s krvácaniami | 40 (74,1%) | 20 (37,0%) | 34(63,0%) | 40 (75,5%) | 19 (35,8%) | 33(62,3%) |
| Počet pacientov so žiadnym krvácaním | 14 (25,9%) | 34 (63,0%) | 20 (37%) | 13 (24,5%) | 34 (64,2%) | 20 (37,0%) |
| Počet akýchkoľvekkrvácaní | 136 | 54 | 151 | 136 | 49 | 146 |
| Počet osoborokov pre udalostikrvácania | 33,12 | 49,78 | 219,11 | 32,60 | 49,77 | 219,10 |
| Upravená* ABR** (95% IS) pre akékoľvek krvácania | 4,19(3,22;5,45) | 1,51(0,81;2,82) | 1,52(0,71;3,26) | 3,89(2,93;5,16) | 1,07(0,63;1,82) | 0,96(0,53;1,76) |
| Zníženie ABR (prípravné obdobie k obdobiu po liečbe)2-stranný 95% Waldov IS1-stranná p-hodnota**** | - | 64 %(36 %, 80%)p=0,0002 | 63%(24%,82%)p=0,0035 | - | 72 %(57 %, 83%) p<0,0001 | 75%(53%,87%) p<0,0001 |
| Počet pacientov so závažnýmiikrvácaniami | 10 (18,5%) | 7 (13 %) | - | - | - | - |
| Počet pacientov sveľmi závažnýmii krvácaniami | 3 (5,6 %) | 2 (3,7 %) | - | - | - | - |
| Upravená ABR pre spontánne krvácania1-stranná p-hodnota | 1,52 | 0,44 p=0,0034 | 0,53 p=0,0133 | - | - | - |
| Upravená ABR pre krvácania do kĺbu1-stranná p-hodnota | 2,35 | 0,51 p<0,0001 | 0,35 p<0,0001 | - | - | - |
| Upravená ABR pre krvácania z traumy 1-stranná p-hodnota | 2,09 | 0,62 p<0,0001 | 0,43 p<0,0001 | - | - | - |
Skratky: ABR = ročná miera krvácania; FAS = celková analýza (Full Analysis Set) vrátane všetkých 54 pacientov, ktorým bola podaná dávka; IS = interval spoľahlivosti
* Upravená ABR: Upravená miera ABR a porovnanie ABR medzi prípravným obdobím a obdobím po liečbe sa odhadli na základe štatistického modelovania (t. j. regresný model s negatívne binomickým rozložením využívajúci rovnice zo všeobecného odhadu (generalised estimating equations, GEE) bol aplikovaný na opakované merania zohľadňujúce párový dizajn štúdie s parametrom posunu na zohľadnenie rozdielnych období zberu dát. Obdobie liečby bolo zahrnuté ako kategorická premenná).
** ABR sa merala od 7. do 18. alebo do 60. mesiaca po infúzii etranakogén-dezaparvoveku, čím sa zabezpečilo, že toto obdobie predstavuje rovnovážny stav expresie faktora IX z transgénu.
*** Údaje o populácii zahŕňajú všetkých pacientov, ktorým bola podaná dávka, okrem jedného pacienta s titrom už existujúcich neutralizačných protilátok proti AAV5 1:3212 (zistené pomocou testu z klinickej štúdie, ekvivalent titra 1:4417 na základe testu na neutralizačné protilátky proti AAV5
s rozšíreným rozsahom merania), ktorý nereagoval na liečbu, t. j. nevykazoval expresiu a aktivitu faktora IX po podaní dávky.
****Jednostranná p-hodnota ≤0,025 pre obdobie po liečbe/prípravné obdobie <1 sa považovala za štatisticky významnú.
iZávažnosť epizódy krvácania bola hodnotená pacientom (podľa subjektívneho hodnotenia).
Tabuľka 6. Celkové udalosti krvácania and ABRs podľa roku (FAS)
| ≥6-mesačné prípravné obdobie(N=54) | Rok 1 (N=54) | Rok 2 (N=54) | Rok 3 (N=53i) | Rok 4 (N=51ii) | Rok 5 (N=51ii) | |
| Pacienti s krvácaniami | 40(74,1%) | 23(42,6%) | 21(38,9%) | 14(26,4%) | 15(29,4%) | 12(23,5%) |
| Pacienti bez krvácania | 14(25,9%) | 31(57,4%) | 33(61,1%) | 39(73,6%) | 36(70,6%) | 39(76,5%) |
| Akékoľvek krvácania | 136 | 55 | 48 | 37 | 22 | 18 |
| Upravená* | 4,19 | 1,33 | 0,91 | 0,83 | 0,40 | 0,40 |
| ABR | 3,22; 5,45 | 0,84; 2,13 | 0,53; 1,56 | 0,39; 1,74 | 0,24; 0,67 | 0,23; 0,71 |
| (95% IS) | ||||||
| pre | ||||||
| akékoľvek | ||||||
| krvácania | ||||||
| Zníženie | - | 66% | 78% | 80% | 90% | 90% |
| ABR | 46%, 79% | 65%, 86% | 57%, 90% | 83%, 94% | 82%, 94% | |
| (prípravné | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | |
| obdobie k | ||||||
| obdobiu po | ||||||
| liečbe) | ||||||
| 2-stranný | ||||||
| 95% | ||||||
| Waldov IS | ||||||
| 1-stranná p- | ||||||
| hodnota** |
Skratky: ABR = ročná miera krvácania; FAS = celková analýza (Full Analysis Set) vrátane všetkých 54 pacientov, ktorým bola podaná dávka; IS = interval spoľahlivosti
* Upravená ABR: Upravená miera ABR a porovnanie ABR medzi prípravným obdobím a obdobím po liečbe sa odhadli na základe štatistického modelovania (t. j. regresný model s negatívne binomickým rozložením využívajúci rovnice zo všeobecného odhadu (GEE) bol aplikovaný na opakované merania zohľadňujúce párový dizajn štúdie s parametrom posunu na zohľadnenie rozdielnych období zberu dát. Obdobie liečby bolo zahrnuté ako kategorická premenná).
**Jednostranná p-hodnota ≤0,025 pre obdobie po liečbe/prípravné obdobie <1 sa považovala za štatisticky významnú.
iÚdaje o populácii zahŕňajú všetkých pacientov, ktorým bola podaná dávka, s výnimkou 1 pacienta, ktorý zomrel v 15. mesiaci v dôsledku nesúvisiaceho sprievodného ochorenia.
iiÚdaje o populácii zahŕňajú všetkých pacientov, ktorým bola podaná dávka, s výnimkou 1 pacienta, ktorý zomrel v 15. mesiaci v dôsledku nesúvisiaceho sprievodného ochorenia; 1 pacienta, ktorý odvolal súhlas a prerušil liečbu; 1 pacienta, ktorý podstúpil transplantáciu pečene v dôsledku nesúvisiaceho sprievodného ochorenia.
Po jednorazovej dávke etranakogén-dezaparvoveku bolo pozorované klinicky relevantné zvýšenie aktivity faktora IX merané jednostupňovým testom (na báze aPTT) (pozri Tabuľku 7). Aktivita faktora IX sa merala aj chromogénnym testom a výsledky boli nižšie v porovnaní s výsledkami jednostupňového testu (na báze aPTT), pričom priemerný pomer chromogénnej k jednostupňovej aktivity faktora IX sa pohyboval v rozsahu od 0,408 do 0,547 od 6. do 24. mesiaca po podaní dávky.
Tabuľka 7. Aktivita nekontaminovaného2 faktora IX v 6., 12., 24. a 60. mesiaci (FAS;
jednostupňový test (na báze aPTT))
| Východisko vá hodnota1 (N=54)2 | 6 mesiacov po dávke (N=51)2 | 12 mesiacov po dávke (N=50)2 | 24 mesiacov po dávke5 (N=50)2 | 60mesiacov po dávke5 (N=48)2 | |
| Priemer % | 1,19 | 38,95 (18,72) | 41,48 (21,71) | 36,66 (18,96) | 36,09 |
| (SD) | (0,39) | (15,68) | |||
| Medián % | 1,0 | 37,30 | 39,90 | 33,85 | 35,45 |
| (min, max) | (1,0; 2,0) | (8,2; 97,1) | (5,9; 113,0) | (4,7; 99,2) | (5,5; 74,5) |
| Zmena | n.a. | 36,18 (2,432) | 38,81 (2,442) | 34,13 (2,325) | 33,98 |
| oproti | (2,213) | ||||
| východisko | |||||
| vej hodnote | 31,41; 40,95 | 34,01; 43,60 | 29,57; 38,69 | 29,63; | |
| Priemer | p<0,0001 | p<0,0001 | p<0,0001 | 38,32 | |
| (SE)3 | p<0,0001 | ||||
| najmenších | |||||
| štvorcov | |||||
| (LS) | |||||
| 95% IS | |||||
| 1-stranná | |||||
| p-hodnota4 |
Skratky: aPTT = aktivovaný parciálny tromboplastínový čas; IS = interval spoľahlivosti; FAS = celková analýza (Full Analysis Set) vrátane všetkých 54 pacientov, ktorým bola podaná dávka; LS = najmenšie štvorce; max = maximum; min = minimum; n.a. = neaplikovateľné; SD = smerodajná odchýlka; SE = štandardná chyba.
1Východisková hodnota: východisková aktivita faktora IX bola pripísaná na základe závažnosti hemofílie B v anamnéze zdokumentovanej v záznamovom formulári subjektu hodnotenia (case report form, CRF). Ak mal subjekt zdokumentovaný závažný nedostatok faktora IX (hladina faktora IX v plazme < 1 %), jeho východisková hladina aktivity faktora IX bola pripísaná ako 1 %. Ak mal subjekt zdokumentovaný stredne závažný nedostatok faktora IX (hladina faktora IX v plazme ≥ 1 % a ≤ 2 %), jeho východisková úroveň aktivity faktora IX bola pripísaná ako 2 %.
2Nekontaminované: vzorky krvi odobraté v priebehu 5 polčasov od použitia exogénneho faktora IX boli vyradené. Pri určovaní kontaminácie sa zohľadňoval aj dátum aj čas použitia exogénneho faktora IX aj odberu vzorky krvi. U pacientov s nulovými nekontaminovanými hodnotami po liečbe získanými z centrálneho laboratória bola pri tejto analýze priradená zmena oproti východiskovej hodnote na nulu a ich hodnoty po východiskovom stave boli nastavené na rovnakú hodnotu ako východisková hodnota. Východiskový faktor IX bol pripísaný na základe závažnosti hemofílie B
v anamnéze, ktorá bola zdokumentovaná v záznamovom formulári subjektu hodnotenia (CRF). FAS zahŕňala 1 pacienta, ktorý dostal iba 10 % plánovanej dávky, 2 pacientov, ktorí zomreli v 15. a 55. mesiaci po podaní dávky v dôsledku nesúvisiaceho sprievodného ochorenia, 1 pacienta s titrom 1:3212 už existujúcich neutralizačných protilátok proti AAV5 (zistené pomocou testu z klinickej štúdie, ekvivalent titra 1:4417 na základe testu na neutralizačné protilátky proti AAV5 s rozšíreným
rozsahom merania), ktorý nereagoval na liečbu, 1 pacienta, ktorý podstúpil transplantáciu pečene v dôsledku nesúvisiaceho sprievodného ochorenia a 2 pacientov s kontamináciou exogénnym faktorom
IX. Populačné údaje preto zahŕňali 54 až 47 pacientov s nekontaminovaným odberom.
3Priemer najmenších štvorcov (SE): priemer z lineárneho zmiešaného modelu pre opakované merania, kde bola nastavená kontrolná návšteva ako kategorická premenná
4Jednostranná p-hodnota ≤0,025 po liečbe nad východiskovou hodnotou bola považovaná za štatisticky významnú
5 Pre 24. a 60. mesiac boli údaje založené na ad-hoc analýze a p-hodnota nebola upravená na multiplicitu.
Nástup expresie proteínu faktora IX po podaní dávky bol detekovateľný od prvého nekontaminovaného merania v 3. týždni. Vo všeobecnosti kinetický profil proteínu faktora IX v období po liečbe sledoval podobný trend ako aktivita faktora IX, aj keď viac variabilný.
Analýza trvácnosti aktivity faktora IX ukázala stabilné hladiny aktivity faktora IX od 6 mesiacov až do konca štúdie u 49 z 50 pacientov, ktorí štúdiu dokončili (pozri časť 5.1). Analýza trvácnosti ukázala podobný trend aktivity faktora IX po podaní dávky etranakogén-dezaparvoveku ako u predchodcu, génovej terapie rAAV5-hFIX kódujúcej divoký typ ľudského faktora IX v predošlej klinickej štúdii, ktorá preukázala stabilnú aktivitu faktora IX po podaní dávky od 6 mesiacov až do 8 rokov (pozri časť 5.3). V štúdii fázy 2b zostali dosiahnuté hladiny aktivity faktora IX po liečbe etranakogén-dezaparvovekom u všetkých 3 zaradených pacientov stabilné od 6 mesiacov až do konca štúdie, merané 5 rokov po podaní dávky.
Hoci sa u pacientov s už existujúcimi neutralizačnými protilátkami proti AAV5 pozorovala celkovo numericky nižšia priemerná aktivita faktora IX, nezistila sa žiadna klinicky významná korelácia medzi titrom už existujúcich protilátok proti AAV5 pacientov a ich aktivitou faktora IX v 18 mesiacoch po podaní dávky (pozri Tabuľku 8). U 1 pacienta s už existujúcimi protilátkami proti AAV5 s titrom 1:3212 pri skríningu (zistené pomocou testu z klinickej štúdie, ekvivalent titra 1:4417 na základe testu na neutralizačné protilátky proti AAV5 s rozšíreným rozsahom merania) nebola pozorovaná žiadna odpoveď na liečbu etranakogén-dezaparvovekom, so žiadnou expresiou a aktivitou faktora IX.
Tabuľka 8. Hladiny aktivity endogénneho faktora IX po podaní dávky u pacientov s už existujúcimi neutralizačnými protilátkami proti AAV5 a bez nich (FAS; jednostupňový test (založený na aPTT))
| Zmena oproti východiskovej hodnote | ||||||
| Početpacientov# | Priemer aktivity faktora IX(%) (SD) | Medián aktivity faktora IX(%) (min, max) | Priemer najmenších štvorcov(SE)† | 95% IS | 1-stranná p-hodnota | |
| S pre-existujúcimi neutralizačnými protilátkami proti AAV5 | ||||||
| Východisková hodnota | 21 | 1,24 (0,44) | 1,00(1,0; 2,0) | n.a. | n.a. | n.a. |
| 6. mesiac | 18 | 35,91 (19,02) | 35,60(8,2; 90,4) | 30,79 (3,827) | 23,26;38,32 | <0,0001 |
| 12. mesiac | 18 | 35,54 (17,84) | 39,958,5; 73,6) | 31,59 (3,847) | 24,02;39,16 | <0,0001 |
| 24. mesiac | 17 | 32,98 (18,51) | 33,50 (9,1; 88,3) | 28,35 (3,928) | 20,62;36,08 | <0,0001 |
| 60. mesiac | 15 | 30,34 (14,54) | 30,90 (8,0; 57,1) | 26,73 (4,080) | 18,71;34,75 | <0,0001 |
| Bez pre-existujúcich neutralizačných protilátok proti AAV5 | ||||||
| Východisková hodnota | 33 | 1,15 (0,36) | 1,00(1,0; 2,0) | n.a. | n.a. | n.a. |
| Zmena oproti východiskovej hodnote | ||||||
| Početpacientov# | Priemer aktivity faktora IX (%) (SD) | Medián aktivity faktora IX(%) (min, max) | Priemer najmenších štvorcov (SE)† | 95% IS | 1-stranná p-hodnota | |
| 6. mesiac | 33 | 40,61 (18,64) | 37,30(8,4; 97,1) | 39,46 (3,172) | 33,23;45,69 | <0,0001 |
| 12. mesiac | 32 | 44,82 (23,21) | 38,65(5,9; 113,0) | 43,07 (3,176) | 36,83;49,31 | <0,0001 |
| 24. mesiac | 33 | 38,55 (19,19) | 35,40(4,7; 99,2) | 37,40 (2,933) | 31,64;43,16 | <0,0001 |
| 60. mesiac | 33 | 38,71 (15,68) | 36,40 (5,0;74,5) | 37,56 (2,776) | 32,11;43,01 | <0,0001 |
Skratky: FAS = celková analýza (Full Analysis Set) vrátane všetkých 54 pacientov, ktorým bola podaná dávka; aPTT = aktivovaný parciálny tromboplastínový čas; IS = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce; max = maximum; min = minimum; n.a. = neaplikovateľné; SD = smerodajná odchýlka; SE = štandardná chyba.
†Priemer najmenších štvorcov (SE): z lineárneho zmiešaného modelu pre opakované merania, kde bola nastavená kontrolná návšteva ako kategorická premenná.
#Nekontaminované: vzorky krvi odobraté v priebehu 5 polčasov od použitia exogénneho faktora IX boli vyradené. Pri určovaní kontaminácie sa zohľadňoval aj dátum aj čas použitia exogénneho faktora IX aj odberu vzorky krvi. U pacientov s nulovými nekontaminovanými hodnotami po liečbe získanými z centrálneho laboratória bola pri tejto analýze priradená zmena oproti východiskovej hodnote na nulu a ich hodnoty po východiskovom stave boli nastavené na rovnakú hodnotu ako východisková hodnota. Východiskový faktor IX bol pripísaný na základe závažnosti hemofílie B
v anamnéze pacienta, ktorá bola zdokumentovaná v záznamovom formulári subjektu hodnotenia (CRF). FAS zahŕňala 1 pacienta, ktorý dostal iba 10 % plánovanej dávky, 2 pacientov, ktorí zomreli v
15. a 55. mesiaci po podaní dávky v dôsledku nesúvisiaceho sprievodného ochorenia, 1 pacienta, ktorý nereagoval na liečbu, 2 pacientov s kontamináciou exogénnym faktorom IX, a 1 pacienta, ktorý podstúpil transplantáciu pečene v dôsledku nesúvisiaceho sprievodného ochorenia.
V dôsledku toho populačné údaje zahŕňali 54 až 47 pacientov s nekontaminovaným odberom vzoriek.
Štúdia tiež preukázala superioritu etranakogén-dezaparvoveku v 18 mesiacoch po podaní oproti pravidelnej profylaxii exogénnym faktorom IX v prípravnom období (pozri Tabuľku 9). ABR pre epizódy krvácania liečené faktorom IX v období od 7. do 18. mesiaca po podaní dávky sa znížila o 77
% (pozri Tabuľku 9).
Tabuľka 9. Ročná miera krvácania pre epizódy krvácania liečené faktorom IX
| ≥6-mesačné prípravné obdobieFAS (N=54) | 7-18 mesiacov po dávke FAS (N=54) | 7-60 mesiacov po dávke FAS (N=54) | |
| Počet pacientov s krvácaniami liečenými faktorom IX | 37 (68,5 %) | 15 (27,8 %) | 24 (44,4%) |
| Počet krvácaní liečených faktorom IX | 118 | 30 | 96 |
| Upravená ABR (95% IS)pre krvácania liečené faktorom IX | 3,65(2,82; 4,74) | 0,84(0,41; 1,73) | 1,82(0,64; 5,19) |
| ABR pomer pre krvácania liečené faktorom IX (po liečbe k prípravnému obdobiu)2-stranný 95% Waldov IS1-stranná p-hodnota | - | 0,23(0,12; 0,46) p<0,0001 | 0,5(0,18; 1,40) p<0,0943 |
| Upravená ABR (95% IS)pre spontánne krvácania liečené | 1,34(0,87; 2,06) | 0,45(0,15; 1,39) | 0,53(0,20; 1,37) |
| faktorom IX | |||
| ABR pomer pre spontánne krvácania liečené faktorom IX (po liečbe k prípravnému obdobiu)2-stranný 95% Waldov IS1-stranná p-hodnota | - | 0,34(0,11; 1,00)p= 0,0254 | 0,35(0,13; 0,88) p=0,0133 |
| Upravená ABR (95% IS)pre krvácania do kĺbu liečené faktorom IX | 2,13 (1,58; 2,88) | 0,44 (0,19; 1,00) | 0,35(0,18; 0,68) |
| ABR pomer pre krvácania do kĺbu liečené faktorom IX (po liečbe k prípravnému obdobiu)2-stranný 95% Waldov IS1-stranná p-hodnota | - | 0,20 (0,09; 0,45) p<0,0001 | 0,15(0,08; 0,28) p<0,0001 |
Skratky: ABR = ročná miera krvácania; FAS = celková analýza (Full Analysis Set) vrátane všetkých 54 pacientov, ktorým bola podaná dávka; IS = interval spoľahlivosti
Počas 7. až 60. mesiaca po liečbe zostala ABR pre epizódy krvácania liečené faktorom IX znížená o 50 % v porovnaní s prípravným obdobím (pozri Tabuľku 9).
Priemerná spotreba substitučnej liečby faktorom IX sa významne znížila o 248 825,0 IU/rok/pacienta (98,42 %; 1-stranná p< 0,0001) medzi 7. a 18. mesiacom a o 248 392,6 IU/rok/pacienta (96,52 %; 1-stranná p< 0,0001) medzi 7. a 24. mesiacom po liečbe etranakogén-dezaparvovekom v porovnaní so štandardnou pravidelnou profylaxiou faktorom IX počas prípravného obdobia. Od 21. dňa až po 7. až
24. mesiac vytrvalo 52 z 54 (96,3 %) liečených pacientov bez kontinuálnej pravidelnej profylaxie faktorom IX. Medzi 24. a 60. mesiacom sa jeden pacient vrátil k pravidelnej kontinuálnej profylaxii faktorom IX. Z 54 pacientov zostalo 51 (94,4 %) bez pravidelnej kontinuálnej profylaxie faktorom IX od 21. dňa až do konca sledovaného obdobia, čo svedčí o trvalom terapeutickom účinku so zníženou záťažou liečby.
Celkovo sa v štúdii fázy 3 pozorovali podobné výsledky po 24 až 60 mesiacoch po podaní dávky. Za zmienku stojí, že počas 5 rokov po podaní dávky sa u žiadneho z pacientov nepreukázali neutralizačné inhibítory na faktor IX odvodené od etranakogén-dezaparvoveku. Podobne sa u žiadneho z 3 pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie fáze 2b, neprejavili žiadne známky neutralizačných inhibítorov po dobu 5 rokov po podaní dávky. U týchto 3 pacientov sa preukázali klinicky relevantné zvýšenia aktivity faktora IX a prerušili svoju pravidelnú profylaxiu náhradou faktora IX po dobu 5 rokov po podaní dávky.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Hemgenixom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hemofílie B (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Podmienečné schválenie
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Distribúcia, biotransformácia a eliminácia
Očakáva sa, že proteín faktora IX odvodený od etranakogén-dezaparvoveku produkovaný v pečeni bude podliehať podobným distribučným a katabolickým cestám ako endogénny natívny proteín faktora IX u ľudí bez deficitu faktora IX (pozri časť 5.1).
Klinická farmakokinetika vylučovania (z angl. shedding)
Farmakokinetika vylučovania po podaní etranakogén-dezaparvoveku bola charakterizovaná pomocou kvantitatívneho testu polymerázovej reťazovej reakcie (z angl. polymerase chain reaction, PCR) na detekciu sekvencií vektorovej DNA vo vzorkách krvi a spermy. Tento test je senzitívny na transgénovú DNA, vrátane fragmentov degradovanej DNA. Neukazuje, či je DNA prítomná v kapside vektora, v bunkách alebo v tekutej fáze matrixu (napr. v krvnej plazme, semennej tekutine), alebo či je prítomný infekčný vektor.
V štúdii fázy 3 sa po podaní dávky pozorovala v krvi (n = 53/54) a v sperme (n = 42/54) detekovateľná vektorová DNA s maximálnou koncentráciou vektorovej DNA pri mediáne času (Tmax) 4 hodiny (krv) a 42 dní (sperma). Priemerné maximálne koncentrácie boli 2,2 × 1010 kópií/ml v krvi a 3,8 × 105 kópií/ml v sperme. Po dosiahnutí maxima v matrixe, koncentrácia transgénovej DNA ustálene klesá. Za negatívny stav vylučovania u pacientov bol definovaný výsledok ≥3 po sebe nasledujúcich vzoriek s koncentráciou DNA vektora pod hranicou detekcie (<LOD). Pri použití tejto definície dosiahlo celkovo 56 % (30/54) pacientov neprítomnosť vektorovej DNA v krvi a 69 % (37/54) v sperme do 24. mesiaca. Niekoľko subjektov neposkytlo potrebný počet vzoriek krvi a spermy na určenie stavu vylučovania v súlade s touto definíciou (n = 9, vrátane 2 pacientov bez vzoriek). Vzhľadom na výsledky vylučovania získané z posledných 2 dostupných po sebe idúcich vzoriek, pri zohľadnení chýbajúcich vzoriek, sa zistilo, že celkovo 40/54 (74 %) pacientov dosiahlo neprítomnosť vektorovej DNA v krvi a 47/54 (87 %) v sperme po 24 mesiacoch po podaní dávky.
V 60. mesiaci bol podľa definície a s prihliadnutím na chýbajúce vzorky potvrdený klírens vektorovej DNA u 90,7 % (49/54) pacientov v krvi a u 83,3 % (45/54) pacientov v sperme.
Medián času do neprítomnosti vylučovania bol 52,6 týždňov v krvi a 43,7 týždňov v sperme po 60
mesiacoch od podania dávky.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín populácie
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
V štúdii fázy 3 mala väčšina pacientov (n = 45) normálnu funkciu obličiek (klírens kreatinínu (CLcr) =
≥ 90 ml/min definovaný podľa Cockcroftovej-Gaultovej rovnice), 7 pacientov malo miernu poruchu funkcie obličiek (CLcr = 60 až 89 ml/min) a 1 pacient mal stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (CLcr = 30 až 59 ml/min).
Medzi týmito pacientmi neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely v aktivite faktora IX.
Etranakogén-dezaparvovek sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr = 15 až 29 ml/min) alebo s koncovým štádiom ochorenia obličiek (CLCr < 15 ml/min).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
V štúdii fázy 3 sa u pacientov s rôznymi stupňami steatózy pečene pri východiskovom stave (z angl. at baseline) nepreukázali žiadne klinicky významné rozdielne hladiny aktivity faktora IX.
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene a pokročilou fibrózou neboli skúmaní (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Hemgenix 10 ml
sacharóza polysorbát 20 chlorid draselný fosforečnan draselný chlorid sodný fosforečnan sodný
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) voda na injekcie
36 mesiacov
Hemgenix sa dodáva v rozmrazenom stave a uchováva sa v chladničke (2 °C – 8 °C) (pozri časť 6.4). Celkový čas použiteľnosti 36 mesiacov zahŕňa až 34 mesiacov pri skladovaní v mrazenom stave u výrobcu a až 2 mesiace pri skladovaní v chladničke (2 °C – 8 °C) po rozmrazení.
Po zriedení
Po zriedení injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pozri časť 6.6) sa Hemgenix môže uchovávať pri teplote 15 °C - 25 °C v infúznom vaku chránenom pred svetlom. Podanie dávky etranakogén-dezaparvoveku pacientovi sa však má ukončiť do 24 hodín po príprave dávky.
Stabilita po zriedení bola stanovená pre kopolymér polyetylénu a polypropylénu (PE/PP), infúzne vaky bez obsahu polyvinylchloridu (PVC) s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Nezmrazujte.
Nepoužívajte Hemgenix po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale po „EXP“. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Pred použitím zrieďte.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
10 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu I so zátkou (chlórbutylová guma), hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom.
Hemgenix sa dodáva v injekčnej liekovke s obsahom 10 ml.
Celkový počet injekčných liekoviek v každom hotovom balení zodpovedá požadovanej dávke pre jednotlivého pacienta v závislosti od telesnej hmotnosti a je uvedený na obale.
a iné zaobchádzanie s liekom
Opatrenia, ktoré je potrebné prijať pred manipuláciou s liekom alebo jeho podaním
Tento liek obsahuje geneticky modifikované organizmy (GMO).
Pri príprave a podaní etranakogén-dezaparvoveku sa majú používať osobné ochranné prostriedky vrátane rukavíc, ochranných okuliarov, ochranného odevu a masky.
Príprava etranakogén-dezaparvoveku pred podaním
-
Pri príprave a podaní etranakogén-dezaparvoveku používajte aseptické postupy.
-
Nevystavujte etranakogén-dezaparvovek svetlu dezinfekčnej lampy s ultrafialovým žiarením.
-
Injekčnú(-é) liekovku(-y) s etranakogén-dezaparvovekom použite len jedenkrát (jednorazová(-é) injekčná(-é) liekovka(-y)).
-
Overte požadovanú dávku etranakogén-dezaparvoveku na základe telesnej hmotnosti pacienta. Celkový počet injekčných liekoviek v každom hotovom balení zodpovedá požadovanej dávke pre každého jednotlivého pacienta na základe telesnej hmotnosti.
Príklad výpočtu pre pacienta s hmotnosťou 72 kg:
Hmotnosť pacienta Dávka etranakogén-dezaparvoveku (ml) = telesná hmotnosť × 2 Počet potrebných injekčných liekoviek* = dávka etranakogén-dezaparvoveku (ml) vydelená 10, zaokrúhlená nahor na najbližšie celé číslo injekčných liekoviek 72 kg 144 ml 15 *Celkový objem dávky etranakogén-dezaparvoveku pre pacienta, ktorý má byť nariedený, môže byť menší ako celkový objem potrebných injekčných liekoviek.
Hmotnosť pacienta použitá na výpočet dávky sa má zaokrúhliť na najbližší celý kilogram. Príklad:
Pre pacienta s hmotnosťou od 72,1 kg do 72,4 kg použite 72 kg.
Pre pacienta s hmotnosťou od 72,5 kg do 72,9 kg použite 73 kg.
-
Etranakogén-dezaparvovek sa musí pred podaním zriediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
-
Pred zriedením skontrolujte každú injekčnú liekovku etranakogén-dezaparvoveku.
-
Ak sú viditeľné častice, zakalenie alebo zafarbenie, injekčnú(-é) liekovku(-y) nepoužívajte.
-
-
Injekčnými liekovkami jemne 3-krát zakrúžte (asi 10 sekúnd), aby sa suspenzia etranakogén-dezaparvoveku homogenizovala.
-
Injekčnou(-ými) liekovkou(-ami) s etranakogén-dezaparvovekom netraste, aby sa predišlo vytvoreniu peny.
-
-
Odoberte objem vypočítanej dávky Hemgenixu (v ml) z 500 ml infúzneho(-ych) vaku (vakov) s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Objem, ktorý sa má odobrať, sa bude líšiť v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta.
-
Pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 120 kg odoberte objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) zodpovedajúci celkovej dávke Hemgenixu (v ml) z jedného 500 ml infúzneho vaku.
-
Pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 120 kg odoberte objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) zodpovedajúci celkovej dávke Hemgenixu (v ml) z dvoch 500 ml infúznych vakov odobratím polovice tohto objemu z každého z dvoch 500 ml infúznych vakov.
-
-
Odoberte etranakogén-dezaparvovek z každej injekčnej liekovky pomocou ihly o veľkosti 20
G a injekčnej striekačky.
-
Následne pridajte požadovanú dávku etranakogén-dezaparvoveku do infúzneho(-ych) vaku (vakov), aby sa celkový objem v každom infúznom vaku rovnal opäť 500 ml.
-
-
Dávku Hemgenixu pridajte priamo do injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Počas riedenia nepridávajte dávku Hemgenixu do vzduchovej bubliny v infúznom vaku.
-
Infúzny(-e) vak(-y) jemne prevráťte aspoň 3-krát (asi 10 sekúnd), aby sa roztok premiešal a zaistila sa rovnomerná distribúcia zriedeného lieku.
-
Aby sa zabránilo tvorbe peny:
-
Pripraveným(-i) infúznym(-i) vakom(vakmi) netrepte.
-
Nepoužívajte filtračné ihly počas prípravy etranakogén-dezaparvoveku.
-
-
Aby sa znížilo riziko rozliatia a/alebo tvorby aerosólu, infúzny(-e) vak(-y) by mal(-i) byť pripojený(-é) k infúznej hadičke predplnenej sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
-
Infúzna hadička predplnená sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) by sa mala pred použitím pripojiť k hlavnému intravenóznemu infúznemu prístupu, ktorý má byť tiež naplnený sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
-
Používajte iba injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), pretože stabilita etranakogén-dezaparvoveku nebola stanovená s inými roztokmi a riedidlami.
-
Zriedený roztok etranakogén-dezaparvoveku nepodávajte infúziou do tej istej intravenóznej súpravy so žiadnymi inými liekmi.
-
Nepoužívajte centrálny venózny katéter alebo prístup (z angl. central line or port).
Podávanie
-
Zriedený etranakogén-dezaparvovek sa má pred podaním vizuálne skontrolovať. Zriedený etranakogén-dezaparvovek má byť číry, bezfarebný roztok. Ak sú v infúznom vaku viditeľné častice, zákal alebo zmena farby, etranakogén-dezaparvovek nepoužívajte.
-
Liek po zriedení použite čo najskôr. Nesmiete prekročiť čas uchovávania zriedeného lieku nad rámec uvedený v časti 6.3.
-
Použite integrovaný (in-line) 0,2 µm filter vyrobený z polyétersulfónu (PES).
-
Zriedený roztok etranakogén-dezaparvoveku sa musí podať do periférnej žily samostatným intravenóznym infúznym prístupom cez periférny venózny katéter.
-
Roztok etranakogén-dezaparvoveku sa má podať infúziou presne podľa rýchlosti (rýchlostí) infúzie uvedenej v časti 4.2. Podanie má byť ukončené do ≤ 24 hodín po príprave dávky (pozri časť 4.2).
-
Po infúzii celého obsahu infúzneho vaku (infúznych vakov) sa musí infúzna súprava prepláchnuť rovnakou rýchlosťou infúzie injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zabezpečilo podanie všetkého etranakogén-dezaparvoveku.
Opatrenia, ktoré treba prijať v prípade náhodnej expozície
V prípade náhodnej expozície sa musí postupovať v súlade s miestnymi pokynmi pre farmaceutický odpad.
-
V prípade náhodného zasiahnutia očí, okamžite vyplachujte oči vodou najmenej po dobu 15 minút. Nepoužívajte alkoholový roztok.
-
V prípade náhodného vpichu ihly podporte krvácanie rany a miesto vpichu dobre umyte mydlom a vodou.
-
V prípade náhodného zasiahnutia pokožky sa musí zasiahnuté miesto dôkladne čistiť mydlom a vodou najmenej 15 minút. Nepoužívajte alkoholový roztok.
-
V prípade náhodného vdýchnutia, presuňte osobu na čerstvý vzduch.
-
V prípade náhodnej orálnej expozície, výdatne vypláchnite ústa vodou.
-
V každom prípade následne vyhľadajte lekársku pomoc.
Pracovné povrchy a materiály, ktoré mohli potenciálne prísť do kontaktu s etranakogén-dezaparvovekom, sa musia po použití dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom s virucídnou aktivitou (napr. dezinfekčným prostriedkom uvoľňujúcim chlór, ako je chlórnan s obsahom 0,1 % dostupného chlóru (1000 ppm)).
Opatrenia, ktoré je potrebné prijať pre likvidáciu lieku
Nepoužitý liek a jednorazové materiály, ktoré mohli prísť do kontaktu s Hemgenixom (pevný a tekutý odpad) musia byť zlikvidované v súlade s miestnymi pokynmi pre farmaceutický odpad. Ošetrujúci personál by mal byť poučený o správnom zaobchádzaní s odpadovým materiálom, ktorý vznikol z kontaminovaných zdravotníckych pomocných prostriedkov počas používania Hemgenixu.
Pracovné povrchy a materiály, ktoré mohli potenciálne prísť do kontaktu s etranakogén-dezaparvovekom, sa musia po použití dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom s virucídnou aktivitou (napr. dezinfekčným prostriedkom uvoľňujúcim chlór, ako je chlórnan s obsahom 0,1 % dostupného chlóru (1000 ppm)) a potom, ak je to možné, autoklávovať.