PREVYMIS 20 mg Granulát vo vrecku
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - PREVYMIS 20 mg
PREVYMIS je indikovaný na profylaxiu reaktivácie cytomegalovírusu (CMV) a ochorenia vyvolaného CMV dospelým a pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou najmenej 5 kg, ktorí sú CMV-séropozitívnymi príjemcami [R+] alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek
(allogeneic haematopoietic stem cell transplant, HSCT).
PREVYMIS je indikovaný na profylaxiu ochorenia vyvolaného CMV CMV-séronegatívnym dospelým a pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorým bola transplantovaná oblička od CMV-séropozitívneho darcu [D+/R−].
Je potrebné vziať do úvahy oficiálne usmernenie týkajúce sa správneho používania antivirotík.
Liečbu letermovirom má začať lekár so skúsenosťami s liečením pacientov, ktorí podstúpili
transplantáciu alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek alebo obličky.
Dávkovanie
Letermovir je tiež dostupný vo forme filmom obalených tabliet (240 mg a 480 mg) a koncentrátu na infúzny roztok (240 mg a 480 mg).
Letermovir vo forme tabliet, granulátu vo vrecku a koncentrátu na infúzny roztok sa môže vzájomne
zamieňať na základe rozhodnutia lekára. Pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej
ako 30 kg môže byť potrebné pri prechode medzi perorálnymi liekovými formami a intravenóznou liekovou formou upraviť dávku. Informácie o dávkovaní sú v súhrne charakteristických vlastností lieku pre letermovir vo forme koncentrátu na infúzny roztok.
HSCT
Letermovir sa má začať podávať po HSCT. Letermovir sa môže začať podávať v deň transplantácie
a najneskôr do 28 dní po HSCT. Letermovir sa môže začať podávať pred prijatím štepu alebo po ňom.
Profylaxia letermovirom má pokračovať počas 100 dní po HSCT.
Predĺžená profylaxia letermovirom nad 100 dní po HSCT môže byť prínosná u niektorých pacientov s vysokým rizikom neskorej reaktivácie CMV (pozri časť 5.1). Bezpečnosť a účinnosť používania letermoviru počas viac ako 200 dní sa v klinických skúšaniach neskúmali.
Dospelí a pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou najmenej 30 kg, ktorí sú príjemcami HSCT Odporúčaná dávka letermoviru je 480 mg jedenkrát denne, ktorá sa môže podať ako štyri 120 mg vrecká.
Úprava dávky u dospelých a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 30 kg, ktorí sú príjemcami HSCT
Ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, dávka letermoviru sa má znížiť na 240 mg
jedenkrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).
-
Ak sa cyklosporín začne podávať po začatí podávania letermoviru, nasledujúca dávka letermoviru sa má znížiť na 240 mg jedenkrát denne.
-
Ak sa liečba cyklosporínom ukončí po začatí podávania letermoviru, nasledujúca dávka letermoviru sa má zvýšiť na 480 mg jedenkrát denne.
-
Ak sa podávanie cyklosporínu dočasne preruší z dôvodu vysokých hladín cyklosporínu, nie je
potrebná žiadna úprava dávky letermoviru.
Pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, ktorí sú príjemcami HSCT
Odporúčané dávky letermoviru pre pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg sú uvedené v tabuľke 1 (pozri tiež časť 5.2). Letermovir sa má podávať jedenkrát denne.
Letermovir vo forme filmom obalených tabliet sa môže použiť pre pacientov, ktorí dokážu prehĺtať tablety. Informácie o dávkovaní sú v súhrne charakteristických vlastností lieku pre letermovir vo forme filmom obalených tabliet.
Úprava dávky u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, ktorí sú príjemcami HSCT
Ak sa perorálny letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, dávka letermoviru sa má znížiť tak, ako
-
Ak sa cyklosporín začne podávať po začatí podávania letermoviru, nasledujúca dávka letermoviru má byť denná perorálna dávka podávaná s cyklosporínom (pozri tabuľku 1).
-
Ak sa liečba cyklosporínom ukončí po začatí podávania letermoviru, nasledujúca dávka letermoviru má byť denná perorálna dávka podávaná bez cyklosporínu (pozri tabuľku 1).
-
Ak sa podávanie cyklosporínu dočasne preruší z dôvodu vysokých hladín cyklosporínu, nie je
potrebná žiadna úprava dávky letermoviru.
Tabuľka 1: Odporúčaná dávka letermoviru vo forme granulátu vo vrecku pri podávaní
s cyklosporínom alebo bez neho u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kgTelesnáhmotnosť Podávanie bez cyklosporínu Súbežné podávanie s cyklosporínom Dennáperorálna dávka Počet vreciek letermoviru jedenkrát denne Denná perorálna dávka Počet vreciek letermoviru jedenkrát denne 15 kg až menejako 30 kg 240 mg Dve 120 mg vrecká 120 mg Jedno 120 mg vrecko 7,5 kg až menejako 15 kg 120 mg Jedno 120 mg vrecko 60 mg Tri 20 mg vrecká 5 kg až menejako 7,5 kg 80 mg Štyri 20 mg vrecká 40 mg Dve 20 mg vrecká Transplantácia obličky
Letermovir sa má začať podávať v deň transplantácie a najneskôr do 7 dní po transplantácii obličky
a podávanie má pokračovať až do 200 dní po transplantácii.
Dospelí a pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí sú príjemcami
transplantovanej obličky
Odporúčaná dávka letermoviru je 480 mg jedenkrát denne, ktorá sa môže podať ako štyri 120 mg vrecká.
Úprava dávky u dospelých a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg, ktorí sú príjemcami transplantovanej obličky
Ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, dávka letermoviru sa má znížiť na 240 mg jedenkrát denne (pozri časti 4.5 a 5.2).
-
Ak sa cyklosporín začne podávať po začatí podávania letermoviru, nasledujúca dávka letermoviru sa má znížiť na 240 mg jedenkrát denne.
-
Ak sa liečba cyklosporínom ukončí po začatí podávania letermoviru, nasledujúca dávka letermoviru sa má zvýšiť na 480 mg jedenkrát denne.
-
Ak sa podávanie cyklosporínu dočasne preruší z dôvodu vysokých hladín cyklosporínu, nie je
potrebná žiadna úprava dávky letermoviru.
Vynechaná dávka
Pacientov je potrebné poučiť, že ak vynechajú dávku letermoviru, majú ju užiť hneď, ako si na to spomenú. Pokiaľ si nespomenú do času pre nasledujúcu dávku, vynechanú dávku musia preskočiť
a musia sa vrátiť k pravidelnému režimu. Pacienti nesmú užiť dvojnásobnú dávku alebo užiť viac ako
je predpísaná dávka. Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Na základe veku sa nevyžaduje žiadna úprava dávky letermoviru (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky letermoviru z dôvodu miernej (Childova-Pughova trieda A) až stredne závažnej (Childova-Pughova trieda B) poruchy funkcie pečene. Letermovir sa neodporúča u pacientov so závažnou (Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Kombinovaná porucha funkcie pečene a obličiek
Letermovir sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v kombinácii so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky letermoviru. U pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) s dialýzou alebo bez nej nie je možné stanoviť odporúčanie na dávkovanie. Účinnosť a bezpečnosť u pacientov s ESRD neboli preukázané.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť letermoviru u pacientov s HSCT s telesnou hmotnosťou menej ako 5 kg alebo u pacientov s transplantovanou obličkou s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Na základe farmakokinetickej/farmakodynamickej extrapolácie nie je
možné podporiť žiadne odporúčanie na dávkovanie pre pacientov s transplantovanou obličkou
s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie (požitím alebo enterálnou výživovou sondou).
Letermovir vo forme granulátu podajte perorálne po zmiešaní s 1 až 3 čajovými lyžičkami polotuhej stravy alebo nazogastrickou sondou alebo žalúdočnou sondou (pozri časť 6.6). Nerozlamujte ani
nežuvajte, pretože tieto spôsoby podávania sa neskúmali. Po podaní je možné skonzumovať ďalšiu stravu.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s pimozidom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).
Ak sa letermovir kombinuje s cyklosporínom:
-
Súbežné používanie dabigatranu, atorvastatínu, simvastatínu, rosuvastatínu alebo pitavastatínu je kontraindikované (pozri časť 4.5).
Sledovanie DNA CMV u príjemcov HSCT
V klinickom skúšaní fázy 3 (P001) boli bezpečnosť a účinnosť letermoviru stanovené u pacientov s HSCT s negatívnym výsledkom testu na DNA CMV pred začatím profylaxie. DNA CMV sa
sledovala týždenne až do konca 14. týždňa po transplantácii a následne každé dva týždne až do konca
24. týždňa. V prípadoch klinicky významnej hladiny DNA CMV v krvi alebo ochorenia vyvolaného CMV sa profylaxia letermovirom zastavila a začalo sa so štandardnou preemptívnou terapiou (pre-emptive therapy, PET) alebo liečbou. Upacientov, u ktorých sa začala profylaxia letermovirom
a následne bola zistená pozitivita počiatočného testu na DNA CMV, sa mohlo pokračovať
v profylaxii, ak neboli splnené kritériá pre PET (pozri časť 5.1).
Riziko nežiaducich reakcií alebo zníženého terapeutického účinku z dôvodu liekových interakcií
Súbežné používanie letermoviru a určitých liekov môže viesť k známym alebo potenciálne významným liekovým interakciám, z ktorých niektoré môžu viesť:
-
k možným klinicky významným nežiaducim reakciám spôsobeným vyššou expozíciou súbežne používaným liekom alebo letermoviru.
-
k významnému poklesu plazmatických koncentrácií súbežne používaného lieku, čo môže viesť
k zníženému terapeutickému účinku súbežne používaného lieku.
Opatrenia na predchádzanie alebo zvládnutie týchto známych alebo potenciálne významných liekových interakcií vrátane odporúčaní na dávkovanie (pozri časti 4.3 a 4.5), pozri tabuľku 2.
Liekové interakcie
Letermovir sa má používať s opatrnosťou s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A s úzkymi terapeutickými rozsahmi (napr. alfentanil, fentanyl a chinidín), pretože súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniam plazmatických koncentrácií substrátov CYP3A. Odporúča sa pozorné sledovanie a/alebo úprava dávky súbežne podávaných substrátov CYP3A (pozri časť 4.5).
Počas prvých 2 týždňov po začatí a ukončení liečby letermovirom (pozri časť 4.5) a takisto po zmene
cesty podávania letermoviru sa všeobecne odporúča zvýšené sledovanie hladín cyklosporínu,
takrolimu, sirolimu.
Letermovir je stredne silný induktor enzýmov a transportérov. Indukcia môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám niektorých metabolizovaných a transportovaných liekov (pozri časť 4.5). Odporúča sa preto terapeutické sledovanie hladín lieku (therapeutic drug monitoring, TDM) pre vorikonazol. Súbežnému používaniu dabigatranu je potrebné sa vyhnúť kvôli riziku zníženia účinnosti
dabigatranu.
Letermovir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov transportovaných OATP1B1/3 ako sú napríklad mnohé statíny (pozri časť 4.5 a tabuľku 2).
Pomocné látky
PREVYMIS obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou
nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Všeobecné informácie o rozdieloch v expozícii medzi rôznymi liečebnými režimami letermoviru
-Odhadovaná plazmatická expozícia letermoviru sa líši v závislosti od použitého režimu dávkovania (pozri tabuľku v časti 5.2). Klinické následky liekových interakcií letermoviru budú preto závisieť od toho, aký režim letermoviru sa použije a či sa letermovir kombinuje s cyklosporínom alebo nie.
-Kombinácia cyklosporínu a letermoviru môže viesť k výraznejším alebo ďalším účinkom na súbežne
podávané lieky v porovnaní s letermovirom samotným (pozri tabuľku 2). Účinok iných liekov na letermovir
Cesty eliminácie letermoviru in vivo sú biliárna exkrécia a glukuronidácia. Relatívny význam týchto
ciest nie je známy. Obidve cesty eliminácie zahŕňajú aktívne vychytávanie hepatocytmi prostredníctvom transportérov pečeňového vychytávania OATP1B1/3. Glukuronidácia letermoviru je po vychytávaní sprostredkovaná UGT1A1 a 3. Zdá sa, že letermovir taktiež podlieha efluxu sprostredkovanému P-gp a BCRP v pečeni a črevách (pozri časť 5.2).
Induktory enzýmov metabolizujúcich lieky alebo transportérov
Súbežné podávanie letermoviru (s cyklosporínom alebo bez neho) so silnými a stredne silnými induktormi transportérov (napr. P-gp) a/alebo enzýmov (napr. UGT) sa neodporúča, pretože to môže viesť k subterapeutickej expozícii letermoviru (pozri tabuľku 2).
-
Príkladmi silných induktorov sú rifampicín, fenytoín, karbamazepín, rifabutín a fenobarbital.
-
Príkladmi stredne silných induktorov sú tioridazín, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz a etravirín.
Súbežné podávanie s rifampicínom viedlo na začiatku k zvýšeniu plazmatických koncentrácií letermoviru (z dôvodu inhibície OATP1B1/3 a/alebo P-gp), čo nie je klinicky významné, nasledovanému klinicky významnými zníženiami plazmatických koncentrácií letermoviru (z dôvodu indukcie P-gp/UGT) pri pokračovaní v súbežnom podávaní rifampicínu (pozri tabuľku 2).
Ďalšie účinky iných liekov na letermovir relevantné pri kombinovaní s cyklosporínom
Inhibítory OATP1B1 alebo 3
Súbežné podávanie letermoviru s liekmi, ktoré inhibujú transportéry OATP1B1/3, môže viesť
k zvýšeným plazmatickým koncentráciám letermoviru. Ak sa letermovir podáva súbežne
s cyklosporínom (silný inhibítor OATP1B1/3), odporúčaná dávka letermoviru pre dospelých
a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 30 kg je 240 mg jedenkrát denne (pozri tabuľku 2 a časti 4.2 a 5.2). Ak sa perorálny letermovir podáva súbežne s cyklosporínom pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, dávka sa má znížiť (pozri časti 4.2 a 5.2).
Odporúča sa opatrnosť, ak sa ďalšie inhibítory OATP1B1/3 pridávajú k letermoviru kombinovanému s cyklosporínom.
-
Príkladmi inhibítorov OATP1B1 sú gemfibrozil, erytromycín, klaritromycín a viaceré inhibítory proteázy (atazanavir, simeprevir).
Inhibítory P-gp/BCRP
Výsledky in vitro naznačujú, že letermovir je substrátom P-gp/BCRP. Zmeny plazmatických koncentrácií letermoviru z dôvodu inhibície P-gp/BCRP itrakonazolom neboli klinicky významné.
Účinok letermoviru na iné lieky
Lieky eliminované najmä prostredníctvom metabolizmu alebo ovplyvnené aktívnym transportom
Letermovir je všeobecný induktor enzýmov a transportérov in vivo. Pokiaľ určitý enzým alebo transportér nie je inhibovaný (pozri nižšie), možno očakávať indukciu. Letermovir môže preto viesť k zníženej plazmatickej expozícii a môže znížiť účinnosť tých súbežne podávaných liekov, ktoré sú
eliminované najmä prostredníctvom metabolizmu alebo aktívnym transportom.
Veľkosť indukčného účinku je závislá od cesty podávania letermoviru a od toho, či sa súbežne používa aj cyklosporín. Plný indukčný účinok sa očakáva 10-14 dní po začatí liečby letermovirom. Čas potrebný na dosiahnutie rovnovážneho stavu určitého ovplyvneného lieku bude taktiež ovplyvňovať čas potrebný na dosiahnutie plného účinku na plazmatické koncentrácie.
Letermovir je inhibítor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 a OAT3 in vitro v koncentráciách významných in vivo. Štúdie in vivo sú dostupné a vyhodnocujú čistý účinok na CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 a ďalej na CYP2C19. Čistý účinok in vivo na ďalšie uvedené enzýmy a transportéry nie je známy. Podrobné informácie sú uvedené nižšie.
Nie je známe, či letermovir môže ovplyvniť expozíciu piperacilínu/tazobaktámu, amfotericínu B
a mikafungínu. Možná interakcia medzi letermovirom a týmito liekmi sa neskúmala. Existuje teoretické riziko zníženej expozície kvôli indukcii, ale veľkosť účinku a tým ani klinický význam nie sú v súčasnosti známe.
Lieky metabolizované CYP3A
Letermovir je stredne silný inhibítor CYP3A in vivo. Súbežné podávanie letermoviru s perorálnym midazolamom (substrát CYP3A) vedie k 2- až 3-násobne zvýšeným plazmatickým koncentráciám midazolamu. Súbežné podávanie letermoviru môže viesť ku klinicky významným zvýšeniam
plazmatických koncentrácií súbežne podávaných substrátov CYP3A (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
-
Príkladmi takýchto liekov sú niektoré imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus), inhibítory HMG-CoA reduktázy a amiodarón (pozri tabuľku 2). Pimozid a námeľové alkaloidy sú
kontraindikované (pozri časť 4.3).
Veľkosť inhibičného účinku na CYP3A je závislá od cesty podávania letermoviru a od toho, či sa súbežne používa aj cyklosporín.
V dôsledku časovo závislej inhibície a simultánnej indukcie nie je možné dosiahnuť čistý inhibičný účinok na enzýmy skôr, ako po 10-14 dňoch. Čas potrebný na dosiahnutie rovnovážneho stavu
určitého ovplyvneného lieku bude taktiež ovplyvňovať čas potrebný na dosiahnutie plného účinku na plazmatické koncentrácie. Po ukončení liečby trvá 10-14 dní kým inhibičný účinok vymizne. Ak sa použije sledovanie, odporúča sa počas prvých 2 týždňov po začatí a ukončení liečby letermovirom (pozri časť 4.4) a takisto aj po zmene cesty podávania letermoviru.
Lieky transportované OATP1B1/3
Letermovir je inhibítor transportérov OATP1B1/3. Podávanie letermoviru môže viesť ku klinicky významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi
OATP1B1/3.
-
Príkladmi takýchto liekov sú inhibítory HMG-CoA reduktázy, fexofenadín, repaglinid a glyburid
(pozri tabuľku 2). Pri porovnávaní režimu letermoviru podávaného bez cyklosporínu je účinok výraznejší po intravenóznom ako po perorálnom letermovire.
Rozsah inhibície OATP1B1/3 na súbežne podávané lieky je pravdepodobne väčší, ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom (silný inhibítor OATP1B1/3). To sa má vziať do úvahy, ak sa režim letermoviru zmení počas liečby substrátom OATP1B1/3.
Lieky metabolizované CYP2C9 a/alebo CYP2C19
Súbežné podávanie letermoviru s vorikonazolom (substrát CYP2C19) vedie k významne zníženým plazmatickým koncentráciám vorikonazolu, čo naznačuje, že letermovir je induktor CYP2C19.
CYP2C9 je pravdepodobne tiež indukovaný. Letermovir potenciálne znižuje expozíciu substrátom
CYP2C9 a/alebo CYP2C19, čo môže viesť k subterapeutickým hladinám.
-
Príkladmi takýchto liekov sú warfarín, vorikonazol, diazepam, lanzoprazol, omeprazol, esomeprazol,
pantoprazol, tilidín, tolbutamid (pozri tabuľku 2).
Očakáva sa, že účinok bude menej výrazný pri perorálnom letermovire bez cyklosporínu ako pri intravenóznom letermovire s cyklosporínom alebo bez neho alebo pri perorálnom letermovire
s cyklosporínom. To sa má vziať do úvahy, ak sa režim letermoviru mení počas liečby substrátom
CYP2C9 alebo CYP2C19. Čo sa týka časového priebehu interakcie, pozri tiež všeobecné informácie
o indukcii vyššie.
Lieky metabolizované CYP2C8
Letermovir inhibuje CYP2C8 in vitro, ale na základe svojho indukčného potenciálu môže CYP2C8 aj indukovať. Čistý účinok in vivo nie je známy.
-Príkladom lieku, ktorý je eliminovaný najmä prostredníctvom CYP2C8, je repaglinid (pozri tabuľku 2). Súbežné používanie repaglinidu a letermoviru s cyklosporínom alebo bez neho sa neodporúča.
Lieky transportované P-gp v črevách
Letermovir je induktor intestinálneho P-gp. Podávanie letermoviru môže viesť ku klinicky významnému zníženiu plazmatických koncentrácií súbežne podávaných liekov, ktoré sú vo významnej
miere transportované P-gp v črevách, ako sú dabigatran a sofosbuvir.
Lieky metabolizované CYP2B6, UGT1A1 alebo transportované BCRP alebo OATP2B1
Letermovir je všeobecný induktor in vivo, ale taktiež sa pozorovalo, že inhibuje CYP2B6, UGT1A1,
BCRP a OATP2B1 in vitro. Čistý účinok in vivo nie je známy. Plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov, sa preto môžu zvýšiť alebo znížiť, ak sa podávajú súbežne s letermovirom. Odporúča sa ďalšie sledovanie, pozri súhrn charakteristických vlastností
takýchto liekov.
-
Príkladom lieku metabolizovaného CYP2B6 je bupropión.
-
Príkladmi liekov metabolizovaných UGT1A1 sú raltegravir a dolutegravir.
-
Príkladmi liekov transportovaných BCRP sú rosuvastatín a sulfasalazín.
-
Príkladom lieku transportovaného OATP2B1 je celiprolol.
Lieky transportované renálnym transportérom OAT3
Údaje in vitro naznačujú, že letermovir je inhibítor OAT3; letermovir môže preto inhibovať OAT3 in vivo. Plazmatické koncentrácie liekov transportovaných OAT3 sa môžu zvýšiť.
-
Príkladmi liekov transportovaných OAT3 sú ciprofloxacín, tenofovir, imipeném a cilastatín.
Všeobecné informácie
Ak sa z dôvodu liečby letermovirom vykonajú úpravy dávky súbežne podávaných liekov, dávky sa majú opätovne upraviť po dokončení liečby letermovirom. Úprava dávky môže byť potrebná aj pri
zmene cesty podávania alebo pri zmene imunosupresíva.
V tabuľke 2 je uvedený zoznam potvrdených alebo potenciálne klinicky významných liekových interakcií. Uvedené liekové interakcie sú založené na štúdiách vykonaných s letermovirom
u dospelých alebo sú predpokladanými liekovými interakciami, ktoré sa môžu objaviť pri letermovire (pozri časti 4.3, 4.4, 5.1 a 5.2).
Tabuľka 2: Interakcie a odporúčania na dávky pri podávaní s inými liekmi. Všimnite si, že tabuľka nie je rozsiahla, ale uvádza príklady klinicky významných interakcií. Čo sa týka liekových interakcií, pozri tiež všeobecný text vyššie.
Pokiaľ to nie je inak uvedené, interakčné štúdie boli uskutočnené u dospelých s perorálnym letermovirom bez cyklosporínu. Prosím, všimnite si, že interakčný potenciál a klinické následky sa môžu líšiť v závislosti od toho, či sa letermovir podáva perorálne alebo intravenózne a či sa súbežne používa cyklosporín. Pri zmene cesty podávania alebo ak sa mení imunosupresívum, má sa prehodnotiť odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania.
| Súbežne podávanýliek | Účinok na priemerný pomer koncentrácie†(90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax (pravdepodobnýmechanizmus účinku) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania s letermovirom |
| Antibiotiká | ||
| nafcilín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru(indukcia P-gp/UGT) | Nafcilín môže znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a nafcilínusa neodporúča. |
| Antimykotiká | ||
| flukonazol | ↔ flukonazolu | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| (400 mg | AUC 1,03 (0,99; 1,08) | |
| jednorazová | Cmax 0,95 (0,92; 0,99) | |
| dávka)/letermovir | ↔ letermoviru | |
| (480 mg | AUC 1,11 (1,01; 1,23) | |
| jednorazová dávka) | Cmax 1,06 (0,93; 1,21) | |
| Interakcia pri rovnovážnom | ||
| stave sa neskúmala. | ||
| Očakáva sa: | ||
| ↔ flukonazolu | ||
| ↔ letermoviru | ||
| itrakonazol | ↔ itrakonazolu | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| (200 mg jedenkrát | AUC 0,76 (0,71; 0,81) | |
| denne p.o.)/ | Cmax 0,84 (0,76; 0,92) | |
| letermovir (480 mg | ||
| jedenkrát denne p.o.) | ↔ letermoviru | |
| AUC 1,33 (1,17; 1,51) | ||
| Cmax 1,21 (1,05; 1,39) | ||
| Súbežne podávaný | Účinok na priemerný | Odporúčania týkajúce sa súbežného |
| liek | pomer koncentrácie† (90% interval | podávania s letermovirom |
| spoľahlivosti) pre AUC, | ||
| Cmax (pravdepodobný | ||
| mechanizmus účinku) | ||
| posakonazol‡ | ↔ posakonazolu | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| (300 mg | AUC 0,98 (0,82; 1,17) | |
| jednorazová dávka)/ | Cmax 1,11 (0,95; 1,29) | |
| letermovir (480 mg | ||
| denne) | ||
| vorikonazol‡ (200 mg dvakrátdenne)/ letermovir (480 mg denne) | ↓ vorikonazoluAUC 0,56 (0,51; 0,62)Cmax 0,61 (0,53; 0,71)(indukcia CYP2C9/19) | Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, počasprvých 2 týždňov po začatí alebo ukončení liečby letermovirom a takisto po zmene cesty podávania letermoviru alebo imunosupresívasa odporúča TDM pre vorikonazol. |
| Lieky proti mykobaktériám | ||
| rifabutín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru(indukcia P-gp/UGT) | Rifabutín môže znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a rifabutínusa neodporúča. |
| rifampicín | ||
| (600 mg | ↔ letermoviru | |
| jednorazová dávka | AUC 2,03 (1,84; 2,26) | |
| p.o.)/ letermovir | Cmax 1,59 (1,46; 1,74) | |
| (480 mg | C24 2,01 (1,59; 2,54) | |
| jednorazová dávka | ||
| p.o.) | (inhibícia OATP1B1/3 | |
| a/alebo P-gp) | ||
| (600 mg | ↔ letermoviru | |
| jednorazová dávka | AUC 1,58 (1,38; 1,81) | |
| intravenózne)/ | Cmax 1,37 (1,16; 1,61) | |
| letermovir (480 mg | C24 0,78 (0,65; 0,93) | |
| jednorazová dávka p.o.) | (inhibícia OATP1B1/3 a/alebo P-gp) | Viacnásobné dávky rifampicínu znižujúplazmatické koncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a rifampicínu sa neodporúča. |
| (600 mg jedenkrát denne p.o.)/ | ↓ letermoviruAUC 0,81 (0,67; 0,98) | |
| letermovir (480 mg | Cmax 1,01 (0,79; 1,28) | |
| jedenkrát denne p.o.) | C24 0,14 (0,11; 0,19) | |
| (súhrn inhibície | ||
| OATP1B1/3 a/alebo P-gp | ||
| a indukcie P-gp/UGT) | ||
| (600 mg jedenkrát | ↓ letermoviru | |
| denne p.o. (24 hodín | AUC 0,15 (0,13; 0,17) | |
| po rifampicíne))§/ | Cmax 0,27 (0,22; 0,31) | |
| letermovir (480 mg | C24 0,09 (0,06; 0,12) | |
| jedenkrát denne p.o.) | ||
| (indukcia P-gp/UGT) | ||
| Súbežne podávaný | Účinok na priemerný | Odporúčania týkajúce sa súbežného |
| liek | pomer koncentrácie† (90% interval | podávania s letermovirom |
| spoľahlivosti) pre AUC, | ||
| Cmax (pravdepodobný | ||
| mechanizmus účinku) | ||
| Antipsychotiká | ||
| tioridazín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru(indukcia P-gp/UGT) | Tioridazín môže znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a tioridazínusa neodporúča. |
| Antagonisty endotelínu | ||
| bosentán | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru(indukcia P-gp/UGT) | Bosentán môže znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a bosentánusa neodporúča. |
| Antivirotiká | ||
| aciklovir‡ | ↔ acikloviru | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| (400 mg | AUC 1,02 (0,87; 1,2) | |
| jednorazová dávka)/ | Cmax 0,82 (0,71; 0,93) | |
| letermovir (480 mg | ||
| denne) | ||
| valaciklovir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ valacikloviru | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Rastlinné prípravky | ||
| ľubovníkbodkovaný (Hypericumperforatum) | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru | Ľubovník bodkovaný môže znížiťplazmatické koncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a ľubovníkabodkovaného je kontraindikované. |
| (indukcia P-gp/UGT) | ||
| Antivirotiká na liečbu HIV infekcií | ||
| efavirenz | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT) | Efavirenz môže znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a efavirenzusa neodporúča. |
| ↑ alebo ↓ efavirenzu(inhibícia alebo indukcia CYP2B6) | ||
| etravirín, nevirapín, ritonavir, lopinavir | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru | Tieto antivirotiká môžu znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru s týmitoantivirotikami sa neodporúča. |
| (indukcia P-gp/UGT) | ||
| Súbežne podávanýliek | Účinok na priemerný pomer koncentrácie† (90% intervalspoľahlivosti) pre AUC,Cmax (pravdepodobnýmechanizmus účinku) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania s letermovirom |
| Inhibítory HMG-CoA reduktázy | ||
| atorvastatín‡(20 mg jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) | ↑ atorvastatínuAUC 3,29 (2,84; 3,82)Cmax 2,17 (1,76; 2,67)(inhibícia CYP3A, OATP1B1/3) | Nežiaduce udalosti súvisiace so statínmi akonapr. myopatia sa majú pozorne sledovať. Dávka atorvastatínu nemá presiahnuť 20 mg denne, ak sa podáva súbežnes letermovirom#. |
| Hoci sa to neskúmalo, očakáva sa, že ak saletermovir podáva súbežne s cyklosporínom, rozsah zvýšenia plazmatických koncentrácií atorvastatínu bude väčší ako so samotnýmletermovirom.Ak sa letermovir podáva súbežnes cyklosporínom, atorvastatín je kontraindikovaný. | ||
| simvastatín, pitavastatín, rosuvastatín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ inhibítorov HMG-CoA reduktázy | Letermovir môže podstatne zvýšiťplazmatické koncentrácie týchto statínov.Súbežné používanie so samotnýmletermovirom sa neodporúča. |
| (inhibícia CYP3A, OATP1B1/3) | Ak sa letermovir podáva súbežnes cyklosporínom, používanie týchto statínov je kontraindikované. | |
| fluvastatín, pravastatín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ inhibítorov HMG-CoAreduktázy(inhibícia OATP1B1/3 a/alebo BCRP) | Letermovir môže zvýšiť plazmatickékoncentrácie statínov.Ak sa letermovir podáva súbežne s týmitostatínmi, môže byť potrebné zníženie dávky statínu#. Nežiaduce udalosti súvisiace so statínmi ako napr. myopatia sa majú pozornesledovať. |
| Ak sa letermovir podáva súbežnes cyklosporínom, pravastatín sa neodporúča, kým u fluvastatínu môže byť potrebné zníženie dávky#. Nežiaduce udalostisúvisiace so statínmi ako napr. myopatia samajú pozorne sledovať. | ||
| Imunosupresíva | ||
| cyklosporín | ↑ cyklosporínu | Ak sa letermovir podáva súbežne |
| (50 mg jednorazová | AUC 1,66 (1,51; 1,82) | s cyklosporínom, dávka letermoviru sa má |
| dávka)/ letermovir | Cmax 1,08 (0,97; 1,19) | u dospelých (pozri časti 4.2 a 5.1) |
| (240 mg denne) | (inhibícia CYP3A) | a pediatrických pacientov s telesnou |
| Súbežne podávanýliek | Účinok na priemerný pomer koncentrácie† (90% intervalspoľahlivosti) pre AUC,Cmax (pravdepodobnýmechanizmus účinku) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania s letermovirom |
| cyklosporín (200 mgjednorazová dávka)/ letermovir (240 mg denne) | ↑ letermoviruAUC 2,11 (1,97; 2,26)Cmax 1,48 (1,33; 1,65)(inhibícia OATP1B1/3) | hmotnosťou najmenej 30 kg (pozri časť 4.2) znížiť na 240 mg jedenkrát denne. Ak sa perorálny letermovir podáva súbežnes cyklosporínom pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg,dávka sa má znížiť (pozri časť 4.2). |
| Počas liečby letermovirom, pri zmene cesty podávania letermoviru a pri ukončení jeho podávania je potrebné časté sledovaniekoncentrácií cyklosporínu v celej krvia dávka cyklosporínu sa má náležite upraviť#. | ||
| mofetil-mykofenolát | ↔ kyseliny mykofenolovej | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| (1 g jednorazová | AUC 1,08 (0,97; 1,20) | |
| dávka)/ letermovir | Cmax 0,96 (0,82; 1,12) | |
| (480 mg denne) | ||
| ↔ letermoviru | ||
| AUC 1,18 (1,04; 1,32) | ||
| Cmax 1,11 (0,92; 1,34) | ||
| sirolimus‡(2 mg jednorazová dávka)/ letermovir (480 mg denne) | ↑ sirolimuAUC 3,40 (3,01; 3,85)Cmax 2,76 (2,48; 3,06)(inhibícia CYP3A) Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ letermoviru | Počas liečby letermovirom, pri zmene cesty podávania letermoviru a pri ukončení jeho podávania je potrebné časté sledovaniekoncentrácií sirolimu v celej krvi a dávkasirolimu sa má náležite upraviť#.Pri začatí a ukončení súbežného podávania cyklosporínu s letermovirom sa odporúča časté sledovanie koncentrácií sirolimu. |
| Ak sa letermovir podáva súbežnes cyklosporínom, pre špecifické odporúčania na dávkovanie pri používaní sirolimus cyklosporínom pozri tiež súhrn charakteristických vlastností sirolimu. | ||
| Ak sa letermovir podáva súbežnes cyklosporínom, rozsah zvýšenia koncentrácií sirolimu môže byť väčší ako sosamotným letermovirom. | ||
| takrolimus | ↑ takrolimu | Počas liečby letermovirom, pri zmene cesty |
| (5 mg jednorazová | AUC 2,42 (2,04; 2,88) | podávania letermoviru a pri ukončení jeho |
| dávka)/ letermovir | Cmax 1,57 (1,32; 1,86) | podávania je potrebné časté sledovanie |
| (480 mg denne) | (inhibícia CYP3A) | koncentrácií takrolimu v celej krvi a dávka |
| takrolimus | ↔ letermoviru | takrolimu sa má náležite upraviť#. |
| (5 mg jednorazová | AUC 1,02 (0,97; 1,07) | |
| dávka)/ letermovir | Cmax 0,92 (0,84; 1,00) | |
| (80 mg dvakrát | ||
| denne) |
| Súbežne podávanýliek | Účinok na priemerný pomer koncentrácie† (90% intervalspoľahlivosti) pre AUC,Cmax (pravdepodobnýmechanizmus účinku) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania s letermovirom |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| etinylestradiol (EE) | ↔ EE | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| (0,03 mg)/ | AUC 1,42 (1,32; 1,52) | |
| levonorgestrel | Cmax 0,89 (0,83; 0,96) | |
| (LNG)‡ | ||
| (0,15 mg) | ↔ LNG | |
| jednorazová dávka/ | AUC 1,36 (1,30; 1,43) | |
| letermovir (480 mg | Cmax 0,95 (0,86; 1,04) | |
| denne) | ||
| Iné perorálne | Riziko ↓ kontraceptívnych | Letermovir môže znížiť plazmatické |
| kontraceptívne | steroidov | koncentrácie iných perorálnych |
| steroidy so | kontraceptívnych steroidov a ovplyvniť tým | |
| systémovým | ich účinnosť. | |
| účinkom | Na zabezpečenie adekvátneho | |
| kontraceptívneho účinku perorálnym | ||
| kontraceptívom sa majú zvoliť lieky | ||
| s obsahom EE a LNG. | ||
| Antidiabetiká | ||
| repaglinid | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ alebo ↓ repaglinidu | Letermovir môže zvýšiť alebo znížiť plazmatické koncentrácie repaglinidu. (Čistý účinok nie je známy). |
| (indukcia CYP2C8, inhibícia CYP2C8 a OATP1B) | Súbežné používanie sa neodporúča.Očakáva sa, že ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, plazmatické koncentrácie repaglinidu sa zvýšiav dôsledku ďalšej inhibície OATP1B cyklosporínom. Súbežné používanie saneodporúča#. | |
| glyburid | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ glyburidu(inhibícia OATP1B1/3, inhibícia CYP3A, indukcia CYP2C9) | Letermovir môže zvýšiť plazmatickékoncentrácie glyburidu.Počas prvých 2 týždňov po začatí alebo ukončení liečby letermovirom a takisto po zmene cesty podávania letermoviru saodporúča časté sledovanie koncentráciíglukózy.Ak sa letermovir podáva súbežnes cyklosporínom, pre špecifické odporúčaniana dávkovanie pozri tiež súhrn charakteristických vlastností glyburidu. |
| Antiepileptiká (pozri tiež všeobecný text) | ||
| karbamazepín, fenobarbital | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru(indukcia P-gp/UGT) | Karbamazepín alebo fenobarbital môžu znížiť plazmatické koncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermovirua karbamazepínu alebo fenobarbitalu saneodporúča. |
| Súbežne podávanýliek | Účinok na priemerný pomer koncentrácie† (90% intervalspoľahlivosti) pre AUC,Cmax (pravdepodobnýmechanizmus účinku) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania s letermovirom |
| fenytoín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru (indukcia P-gp/UGT)↓ fenytoínu(indukcia CYP2C9/19) | Fenytoín môže znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Letermovir môže znížiť plazmatickékoncentrácie fenytoínu.Súbežné podávanie letermoviru a fenytoínusa neodporúča. |
| Perorálne antikoagulanciá | ||
| warfarín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ warfarínu(indukcia CYP2C9) | Letermovir môže znížiť plazmatickékoncentrácie warfarínu.Ak sa warfarín podáva súbežne s liečbou letermovirom, je potrebné časté sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru(International Normalised Ratio, INR)#.Počas prvých 2 týždňov po začatí alebo ukončení liečby letermovirom a takisto po zmene cesty podávania letermoviru aleboimunosupresíva sa odporúča sledovanie. |
| dabigatran | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ dabigatranu(indukcia intestinálneho P-gp) | Letermovir môže znížiť plazmatické koncentrácie dabigatranu a môže znížiť účinnosť dabigatranu. Súbežnému používaniu dabigatranu je potrebné sa vyhnúť kvôli riziku zníženej účinnostidabigatranu.Ak sa letermovir podáva súbežnes cyklosporínom, dabigatran je kontraindikovaný. |
| Sedatíva | ||
| midazolam(1 mg jednorazová dávka intravenózne)/ letermovir (240 mg jedenkrát denne p.o.)midazolam(2 mg jednorazová dávka p.o.)/ letermovir (240 mgjedenkrát denne p.o.) | ↑ midazolamuintravenózne:AUC 1,47 (1,37; 1,58)Cmax 1,05 (0,94; 1,17)p.o.:AUC 2,25 (2,04; 2,48)Cmax 1,72 (1,55; 1,92)(inhibícia CYP3A) | Počas súbežného podávania letermovirus midazolamom je potrebné pozorné klinické sledovanie pre útlm dýchania a/alebopredĺženú sedáciu. Má sa zvážiť úpravadávky midazolamu#. Zvýšenie plazmatickej koncentrácie midazolamu môže byť väčšie,ak sa perorálny midazolam podávas letermovirom v klinickej dávke oproti skúmanej dávke. |
| Súbežne podávanýliek | Účinok na priemerný pomer koncentrácie† (90% intervalspoľahlivosti) pre AUC,Cmax (pravdepodobnýmechanizmus účinku) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania s letermovirom |
| Agonisty opioidných receptorov | ||
| Príklady: alfentanil, fentanyl | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ opiátovmetabolizovaných CYP3A (inhibícia CYP3A) | Počas súbežného podávania sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich s týmito liekmi. Môže byťpotrebná úprava dávky opiátov metabolizovaných CYP3A# (pozri časť 4.4). Sledovanie sa odporúča aj pri zmene cesty podávania. Ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, rozsah zvýšeniaplazmatických koncentrácií opiátov metabolizovaných CYP3A môže byť väčší.Počas súbežného podávania letermoviruv kombinácii s cyklosporínom a alfentanilom alebo fentanylom je potrebné pozorné klinické sledovanie pre útlm dýchaniaa/alebo predĺženú sedáciu. Pozri príslušnýsúhrn charakteristických vlastností (pozričasť 4.4). |
| Antiarytmiká | ||
| amiodarón | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ amiodarónu(primárne inhibícia CYP3A a inhibícia alebo indukcia CYP2C8) | Letermovir môže zvýšiť plazmatickékoncentrácie amiodarónu.Počas súbežného podávania sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií súvisiacich s amiodarónom. Ak saamiodarón podáva súbežne s letermovirom, je potrebné pravidelné sledovaniekoncentrácií amiodarónu#. |
| chinidín | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↑ chinidínu (inhibícia CYP3A) | Letermovir môže zvýšiť plazmatickékoncentrácie chinidínu.Počas podávania letermoviru s chinidínom je potrebné pozorné klinické sledovanie. Pozripríslušný súhrn charakteristickýchvlastností#. |
| Lieky na kardiovaskulárny systém | ||
| digoxín‡(0,5 mg jednorazová dávka)/ letermovir (240 mg dvakrátdenne) | ↔ digoxínuAUC 0,88 (0,80; 0,96)Cmax 0,75 (0,63; 0,89)(indukcia P-gp) | Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Inhibítory protónovej pumpy | ||
| omeprazol | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ omeprazolu(indukcia CYP2C19) Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ letermoviru | Letermovir môže znížiť plazmatickékoncentrácie substrátov CYP2C19.Môže byť potrebné klinické sledovaniea úprava dávky. |
| Súbežne podávanýliek | Účinok na priemerný pomer koncentrácie† (90% intervalspoľahlivosti) pre AUC,Cmax (pravdepodobnýmechanizmus účinku) | Odporúčania týkajúce sa súbežnéhopodávania s letermovirom |
| pantoprazol | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ pantoprazolu(pravdepodobne v dôsledku indukcie CYP2C19)Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↔ letermoviru | Letermovir môže znížiť plazmatickékoncentrácie substrátov CYP2C19.Môže byť potrebné klinické sledovanie a úprava dávky. |
| Látky podporujúce bdelosť | ||
| modafinil | Interakcia sa neskúmala.Očakáva sa:↓ letermoviru(indukcia P-gp/UGT) | Modafinil môže znížiť plazmatickékoncentrácie letermoviru.Súbežné podávanie letermoviru a modafinilu sa neodporúča. |
| * Táto tabuľka neobsahuje všetky informácie.† ↓ = pokles, ↑ = zvýšenie↔ = žiadna klinicky významná zmena‡ Štúdia jednocestnej interakcie hodnotiaca účinok letermoviru na súbežne podávaný liek.§ Tieto údaje vyplývajú z účinku rifampicínu na letermovir 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu.# Pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností. | ||
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa použitia letermoviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Letermovir sa neodporúča počas gravidity a u žien, ktoré môžu otehotnieť a nepoužívajú
antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa letermovir vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie letermoviru do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu letermovirom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa
a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
U potkanov sa neobjavili žiadne účinky na fertilitu samíc. Ireverzibilná testikulárna toxicita a porucha fertility sa pozorovala u samcov potkana, ale nepozorovala sa u samcov myší ani samcov opíc (pozri časť 5.3).
Letermovir môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Uniektorých pacientov bola počas liečby letermovirom hlásená únava a vertigo, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Hodnotenie bezpečnosti letermoviru bolo založené na troch klinických skúšaniach fázy 3.
HSCT
V skúšaní P001 dostávalo 565 dospelých príjemcov HSCT letermovir alebo placebo počas 14 týždňov po transplantácii a boli sledovaní z dôvodu bezpečnosti až do konca 24. týždňa po transplantácii (pozri časť 5.1). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami vyskytujúcimi sa u minimálne 1 % osôb
v skupine s letermovirom a vo vyššej frekvencii ako pri placebe boli: nevoľnosť (7,2 %), hnačka (2,4 %) a vracanie (1,9 %). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k ukončeniu podávania letermoviru, boli: nevoľnosť (1,6 %), vracanie (0,8 %) a bolesť brucha (0,5 %).
V skúšaní P040 dostávalo 218 dospelých príjemcov HSCT letermovir alebo placebo od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT a boli sledovaní z dôvodu bezpečnosti až do konca 48. týždňa po HSCT (pozri časť 5.1). Hlásené nežiaduce reakcie boli konzistentné
s bezpečnostným profilom letermoviru opísaným v skúšaní P001.
Transplantácia obličky
V skúšaní P002 dostávalo 292 dospelých príjemcov transplantovanej obličky letermovir počas 28 týždňov (~200 dní) po transplantácii (pozri časť 5.1).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa zistili u dospelých pacientov užívajúcich letermovir v klinických skúšaniach. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie zistené pri letermovire
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy imunitného systému | |
| menej časté | hypersenzitivita |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| menej časté | znížená chuť do jedla |
| Poruchy nervového systému | |
| menej časté | dysgeúzia, bolesť hlavy |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| menej časté | vertigo |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| časté | nevoľnosť, hnačka, vracanie |
| menej časté | bolesť brucha |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| menej časté | zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšenáaspartátaminotransferáza |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| menej časté | svalové spazmy |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| menej časté | zvýšený kreatinín v krvi |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| menej časté | únava, periférny edém |
Pediatrická populácia
Hodnotenie bezpečnosti letermoviru u pediatrických pacientov od narodenia do veku 18 rokov bolo
založené na klinickom skúšaní fázy 2b (P030). V skúšaní P030 bolo letermovirom liečených 63
príjemcov HSCT do konca 14. týždňa po HSCT. Ich vekové rozloženie bolo nasledovné: 28
dospievajúcich, 14 detí vo veku 7 až menej ako 12 rokov, 13 detí vo veku 2 roky až menej ako 7 rokov a 8 detí vo veku menej ako 2 roky (5 z nich vo veku menej ako 1 rok). Nežiaduce reakcie boli konzistentné s tými pozorovanými v klinických skúšaniach s letermovirom u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Neexistuje žiadna skúsenosť s predávkovaním letermovirom u ľudí. Počas klinických skúšaní fázy 1
dostávalo 86 zdravých dospelých osôb dávky pohybujúce sa v rozmedzí od 720 mg/deň do
1 440 mg/deň letermoviru počas až 14 dní. Profil nežiaducich reakcií bol podobný ako pri klinickej dávke 480 mg/deň. Pri predávkovaní letermovirom neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa odporúča u pacienta sledovať nežiaduce reakcie a nasadiť vhodnú symptomatickú liečbu.
Nie je známe, či dialýza bude viesť k významnému odstráneniu letermoviru zo systémovej cirkulácie.
Farmakologické vlastnosti - PREVYMIS 20 mg
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC
kód: J05AX18
Mechanizmus účinku
Letermovir inhibuje komplex DNA terminázy CMV, ktorý je potrebný na štiepenie a zbalenie vírusovej progénovej DNA. Letermovir ovplyvňuje tvorbu genómov so správnou dĺžkou jednotiek a narúša dozrievanie viriónov.
Antivírusová aktivita
Stredná hodnota EC50 letermoviru proti vzorke klinických izolátov CMV v bunkovej kultúre modelu infekcie bola 2,1 nmol/l (rozmedzie = 0,7 nmol/l až 6,1 nmol/l, n = 74).
Vírusová rezistencia
V bunkovej kultúre
Gény UL51, UL56 a UL89 CMV kódujú podjednotky DNA terminázy CMV. V bunkovej kultúre boli
potvrdené mutanty CMV so zníženou citlivosťou na letermovir. Hodnoty EC50 pre rekombinantné mutanty CMV exprimujúce substitúcie lokalizované v pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V,
M329T, A365S, N368D) a pUL89 (N320H, D344E) boli 1,6- až < 10-násobne vyššie ako hodnoty pre
referenčný divoký typ vírusu; je nepravdepodobné, že by boli tieto substitúcie klinicky významné. Hodnoty EC50 pre rekombinantné mutanty CMV exprimujúce pUL51 so substitúciou A95V alebo pUL56 so substitúciami N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,
C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T boli 10- až 9 300-násobne vyššie ako hodnoty pre
referenčný divoký typ vírusu; niektoré z týchto substitúcií boli pozorované u pacientov, u ktorých
došlo k zlyhaniu profylaxie počas klinických skúšaní (pozri nižšie).
V klinických skúšaniach
V skúšaní fázy 2b hodnotiacom letermovir v dávkach 60, 120 alebo 240 mg/deň alebo placebo až do 84 dní u 131 dospelých príjemcov HSCT sa na vzorkách získaných od 12 osôb liečených letermovirom, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie zvolenej oblasti UL56 (aminokyseliny 231 až 369). Ujednej osoby (ktorá dostávala 60 mg/deň) sa objavil genotypový variant (GV) rezistentný voči letermoviru
(V236M).
V skúšaní fázy 3 (P001) sa na vzorkách získaných od 40 dospelých osôb liečených letermovirom
v populácii FAS, u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie a u ktorých boli vzorky dostupné na analýzu, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL56 a UL89. U dvoch osôb boli detegované GV rezistentné voči letermoviru, u obidvoch so substitúciami lokalizovanými v pUL56.
Jedna osoba mala substitúciu V236M a druhá osoba mala substitúciu E237G. Jedna ďalšia osoba,
ktorá mala detegovateľnú DNA CMV na začiatku (a preto nebola zahrnutá v populácii FAS) mala v pUL56 substitúcie C325W a R369T detegované po ukončení podávania letermoviru.
V skúšaní fázy 3 (P040) sa na vzorkách získaných od 32 dospelých osôb (bez ohľadu na liečebnú skupinu), u ktorých došlo k zlyhaniu profylaxie alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného
testu.
V skúšaní fázy 3 (P002) sa na vzorkách získaných od 52 dospelých osôb liečených letermovirom,
u ktorých došlo k ochoreniu vyvolanému CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo skúšania s CMV virémiou, vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Neboli zistené žiadne substitúcie súvisiace s rezistenciou voči letermoviru nad 5 % limitom validovaného testu.
V skúšaní fázy 2b (P030) sa na vzorkách získaných počas návštevy na hodnotenie infekcie CMV od 10 pediatrických osôb liečených letermovirom vykonala analýza DNA sekvencie celých kódujúcich oblastí UL51, UL56 a UL89. Celkovo boli zistené 2 substitúcie súvisiace s rezistenciou voči
letermoviru u dvoch osôb, obidve lokalizované v pUL56. Jedna osoba mala substitúciu R369S a ďalšia
osoba mala substitúciu C325W.
Skrížená rezistencia
Skrížená rezistencia je nepravdepodobná s liekmi s rozdielnym mechanizmom účinku. Letermovir je plne účinný proti populáciám vírusov so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči inhibítorom DNA polymerázy CMV (ganciklovir, cidofovir a foskarnet). Panel rekombinantných kmeňov CMV so substitúciami spôsobujúcimi rezistenciu voči letermoviru bol plne citlivý na cidofovir, foskarnet
a ganciklovir s výnimkou rekombinantného kmeňa so substitúciou E237G v pUL56, ktorá spôsobuje 2,1-násobný pokles citlivosti voči gancikloviru v porovnaní s divokým typom vírusu.
Elektrofyziológia srdca
Účinok letermoviru v dávkach až do 960 mg podávaných intravenózne na QTc interval sa hodnotil
v randomizovanom, placebom a aktívne kontrolovanom (moxifloxacín 400 mg perorálne) dôkladnom
skúšaní QT s jednorazovou dávkou a 4 obdobiami prekríženia u 38 zdravých dospelých osôb. Letermovir po intravenóznej dávke 960 mg nepredlžuje QTc interval v klinicky významnom rozsahu s plazmatickými koncentráciami približne 2-násobne vyššími ako pri intravenóznej dávke 480 mg.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelí CMV-séropozitívni príjemcovia [R+] alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek P001: Profylaxia počas 14 týždňov (~100 dní) po HSCT
Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri infekcii alebo ochorení vyvolanom CMV sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P001) u dospelých CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby boli randomizované (2:1) na podávanie buď letermoviru v dávke 480 mg jedenkrát denne upravenej na 240 mg, ak sa podávala súbežne s cyklosporínom, alebo na placebo.
Randomizácia bola stratifikovaná skúšajúcim pracoviskom a rizikom (vysoké oproti nízkemu) reaktivácie CMV v čase vstupu do štúdie. Letermovir sa začal podávať po HSCT (0. – 28. deň po HSCT) a v podávaní sa pokračovalo do konca 14. týždňa po HSCT. Letermovir sa podával buď perorálne alebo intravenózne; dávka letermoviru bola rovnaká bez ohľadu na cestu podávania. Osoby boli sledované do konca 24. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti
s pokračovaním sledovania do konca 48. týždňa po HSCT.
DNA CMV sa sledovala u účastníkov týždenne do konca 14. týždňa po HSCT a následne každé dva týždne až do konca 24. týždňa po HSCT so začatím štandardnej preemptívnej terapie CMV, ak sa hladina DNA CMV v krvi považovala za klinicky významnú. V sledovaní osôb sa pokračovalo až do konca 48. týždňa po HSCT.
Spomedzi 565 liečených osôb 373 osôb dostávalo letermovir (vrátane 99 osôb, ktoré dostali
minimálne jednu intravenóznu dávku) a 192 dostávalo placebo (vrátane 48 osôb, ktoré dostali minimálne jednu intravenóznu dávku). Medián času do začatia podávania letermoviru bol 9 dní po transplantácii. Tridsaťsedem percent (37 %) osôb malo prijatý štep na začiatku. Medián veku bol 54 rokov (rozmedzie: 18 až 78 rokov); 56 (15 %) osôb bolo vo veku 65 rokov a starších; 58 % bolo mužov; 82 % bolo bielej; 10 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej alebo africkej rasy a 7 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu. Na začiatku 50 % osôb dostávalo myeloablatívny
režim, 52 % dostávalo cyklosporín a 42 % dostávalo takrolimus. Najčastejšími primárnymi dôvodmi
pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (38 %), myeloblastický syndróm (15 %) a lymfóm (13 %). Dvanásť percent (12 %) osôb bolo na začiatku pozitívnych na DNA CMV.
Na začiatku malo 31 % osôb vysoké riziko reaktivácie na základe definície jedným alebo viacerými z nasledujúcich kritérií: darca s príbuzným ľudským leukocytovým antigénom (HLA) (súrodenec)
s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR, haploidentický darca; nepríbuzný darca s minimálne jednou nezhodou na jednom
z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; reakcia štepu proti príjemcovi (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) 2. alebo vyššieho stupňa vyžadujúca systémové
kortikosteroidy.
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti klinicky významnej infekcie CMV v skúšaní P001 sa definoval ako výskyt DNA CMV v krvi vyžadujúci preemptívnu terapiu proti CMV (pre-emptive therapy, PET) alebo výskyt ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne. Použila sa metóda pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie (Non-Completer = Failure, NC = F), kde osoby, ktoré prerušili štúdiu pred 24. týždňom po HSCT alebo u nich nebol dostupný výsledok v 24. týždni po HSCT, sa započítali ako zlyhania.
Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 4. Odhadovaný rozdiel liečby -23,5 % bol štatisticky významný
(jednostranná p-hodnota < 0,0001).
Tabuľka 4: P001: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT (metóda NC = F, populácia FAS).
| Parameter | letermovir (N = 325) n (%) | placebo (N = 170) n (%) |
| Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti | 122 (37,5) | 103 (60,6) |
| (podiel pacientov so zlyhaním profylaxie počas 24 | ||
| týždňov) | ||
| Dôvody zlyhania† | ||
| Klinicky významná infekcia CMV | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
| DNA CMV v krvi vyžadujúca PET proti CMV | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
| Ochorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
| Prerušenie štúdie | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
| Chýbajúci výsledok | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
| Rozdiel liečby upravený na skupinu (letermovir- | ||
| placebo)§ | ||
| Rozdiel (95 % IS) | -23,5 (-32,5; -14,6) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| † Kategórie zlyhania sa vzájomne vylučujú a sú založené na hierarchii kategórií v uvedenom poradí.§ 95 % IS a p-hodnota pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítalipomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávanýmpomocou harmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (vysoké alebo nízke riziko). Na vyjadrenie štatistickej významnosti sa použila jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249.FAS = celý analyzovaný súbor (full analysis set); FAS zahŕňa randomizované osoby, ktoré dostali minimálne jednu dávku skúšaného lieku a vylučuje osoby s detegovateľnou DNA CMV na začiatku.Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda NC = F (pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie). Pri metóde NC = F sa zlyhanie definovalo ako všetky osoby s klinickyvýznamnou infekciou CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie alebo u nich nebol dostupný výsledok v návštevnom okne v 24. týždni po HSCT.N = počet osôb v každej liečebnej skupine.n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii.Poznámka: Podiel osôb s detegovateľnou vírusovou DNA CMV v deň 1, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV počas 24 týždňov po HSCT bol v skupine s letermovirom 64,6 % (31/48) v porovnaní s 90,9 % (20/22) v skupine s placebom. Odhadovaný rozdiel (95 % IS prerozdiel) bol -26,1 % (-45,9 %; -6,3 %) s nominálnou jednostrannou p-hodnotou < 0,0048. | ||
Faktory súvisiace s výskytom DNA CMV v krvi po 14. týždni po HSCT medzi osobami liečenými letermovirom zahŕňali vysoké riziko pre reaktiváciu CMV na začiatku, GVHD, používanie kortikosteroidov a sérum donora negatívne na prítomnosť CMV.
Obrázok 1: P001: Kaplanova-Meierova krivka času do začatia PET proti CMV alebo do vzniku ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po transplantácii u príjemcov HSCT (populácia FAS)Neobjavili sa žiadne rozdiely vo výskyte prijatia štepu alebo v čase do jeho prijatia medzi skupinou
s letermovirom a skupinou s placebom.
Účinnosť bola v podskupinách konzistentne v prospech letermoviru vrátane nízkeho a vysokého rizika
pre reaktiváciu CMV, prípravných režimov a súbežných režimov obsahujúcich imunosupresíva (pozri
obrázok 2).
Obrázok 2: P001: Lesný graf podielu osôb, u ktorých sa začala PET proti CMV alebo s ochorením vyvolaným CMV v koncovom orgáne počas 24 týždňov po HSCT podľa vybraných podskupín (metóda NC = F, populácia FAS)Celkovo (N = 325, 170)
Skupiny podľa rizika
Vysoké riziko (n = 102, 45)
Nízke riziko (n = 223, 125)
Pôvod kmeňových buniek
Periférna krv (n = 241, 117)
Kostná dreň (n = 72, 43)
Nezhoda s darcom
Zhodný príbuzný (n = 108, 58)
Nezhodný príbuzný (n = 52, 18)
Zhodný nepríbuzný (n = 122, 70)
Nezhodný nepríbuzný (n = 43, 24)
Haploidentický darca Áno (n = 49, 17)
Nie (n = 276, 153)
Prípravný režim
Myeloablatívny (n = 154, 85)
Príprava so zníženou intenzitou (n = 86, 48) Nemyeloablatívny (n = 85, 37)
Immunosupresívny režim
cyklosporín A (n = 162, 90)
takrolimus (n = 145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
V prospech letermoviru V prospech placebaRozdiel medzi letermovirom - placebom (%) a 95 % IS
NC = F, pacient, ktorý nedokončil štúdiu = zlyhanie (Non-Completer = Failure). Pri metóde NC = F sa osoby, ktoré prerušili štúdiu pred 24. týždňom po transplantácii alebo u ktorých nebol dostupný výsledok v 24. týždni po transplantácii, započítali ako zlyhania.
P040: Profylaxia od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT
Účinnosť predĺženia profylaxie letermovirom od 14. týždňa (~100 dní) do konca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT u pacientov s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV sa hodnotila
v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy 3 (P040) u dospelých
CMV-séropozitívnych príjemcov [R+] alogénneho HSCT. Osoby vhodné na zaradenie, ktoré dokončili profylaxiu letermovirom počas ~100 dní po HSCT boli randomizované (2:1) na podávanie letermoviru alebo placeba od 14. týždňa do konca 28. týždňa po HSCT. Osoby boli sledované do konca 28. týždňa po HSCT pre primárny cieľový ukazovateľ účinnosti s pokračovaním sledovania bez liečby do konca 48. týždňa po HSCT.
Spomedzi 218 liečených osôb dostávalo 144 osôb letermovir a 74 dostávalo placebo. Medián veku bol 55 rokov (rozmedzie: 20 až 74 rokov); 62 % bolo mužov; 79 % bolo bielej; 11 % bolo ázijskej; 2 % boli čiernej rasy a 10 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu Najčastejšími dôvodmi
pre transplantáciu boli akútna myeloblastová leukémia (42 %), akútna lymfoblastová leukémia (15 %) a myelodysplastický syndróm (11 %).
Pri vstupe do štúdie mali všetky osoby prítomné rizikové faktory pre neskorú infekciu CMV
a ochorenie vyvolané CMV, pričom 64% osôb malo dva alebo viac rizikových faktorov. Rizikové faktory zahŕňali: darcu s príbuzným HLA (súrodenec) s minimálne jednou nezhodou na jednom
z nasledujúcich troch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B alebo –DR; haploidentického darcu; nepríbuzného darcu s minimálne jednou nezhodou na jednom z nasledujúcich štyroch lókusov na géne HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použitie pupočníkovej krvi ako zdroja kmeňových buniek; použitie štepov zbavených T-buniek ex vivo; príjem antitymocytového globulínu; príjem alemtuzumabu;
použitie systémovo podávaného prednizónu (alebo ekvivalentu) v dávke ≥ 1 mg/kg telesnej hmotnosti denne.
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P040 bol výskyt klinicky významnej infekcie CMV počas 28 týždňov po HSCT. Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako výskyt buď ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne alebo začatie PET proti CMV na základe zaznamenanej CMV virémie a klinického stavu osoby. Použila sa metóda pozorovaného zlyhania
(Observed Failure, OF), kde sa osoby, u ktorých sa rozvinula klinicky významná infekcia CMV alebo
ktoré predčasne vystúpili zo štúdie s virémiou, započítali ako zlyhania.
Pri letermovire sa preukázala vyššia účinnosť oproti placebu v analýze primárneho cieľového ukazovateľa, ako je uvedené v tabuľke 5. Odhadovaný rozdiel liečby -16,1 % bol štatisticky významný (jednostranná p-hodnota = 0,0005). Účinnosť bola v podskupinách založených na charakteristikách
osôb (vek, pohlavie, rasa) a rizikových faktoroch pre neskorú infekciu CMV a ochorenie vyvolané CMV konzistentne v prospech letermoviru.
Tabuľka 5: P040: Výsledky účinnosti u príjemcov HSCT s rizikom neskorej infekcie CMV a ochorenia vyvolaného CMV (metóda OF, populácia FAS)
| Parameter | letermovir (letermovir ~200 dní)(N = 144)n (%) | placebo (letermovir ~100 dní)(N = 74)n (%) | |
| Zlyhania*Klinicky významná infekcia CMV počas 28 týždňov†Začatie PET na základe zaznamenanej CMV virémieOchorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne Prerušenie štúdie pred 28. týždňom z dôvodu CMV virémieRozdiel liečby upravený na skupinu (letermovir (letermovir ~200 dní)-placebo (letermovir ~100 dní))‡Rozdiel (95 % IS)p-hodnota | 4 (2,8) | 14 (18,9) | |
| 2 (1,4) | 13 (17,6) | ||
| 1 (0,7) | 11 (14,9) | ||
| 1 (0,7) | 2 (2,7) | ||
| 2 (1,4) | 1 (1,4) | ||
| -16,1 | (-25,8; | -6,5) | |
| 0,0005 | |||
| * Kategórie zlyhania sa vzájomne vylučujú a sú založené na hierarchii kategórií v uvedenom poradí.† Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako ochorenie vyvolané CMV v koncovom orgáne (dokázané alebo predpokladané) alebo začatie PET na základe zaznamenanej CMV virémie a klinického stavu osoby.‡ 95 % IS a p-hodnota pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítali pomocou Mantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávanýmpomocou harmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (haploidentický darcaáno alebo nie). Na vyjadrenie štatistickej významnosti sa použila jednostranná p-hodnota ≤ 0,0249. Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF). Pri metóde OF sa zlyhanie definovalo ako všetky osoby, u ktorých sa rozvinula klinicky významnáinfekcia CMV alebo ktoré predčasne vystúpili zo štúdie s CMV virémiou od 14. týždňa (~100 dní) dokonca 28. týždňa (~200 dní) po HSCT.N = počet osôb v každej liečebnej skupine.n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii. | |||
P002: Dospelí CMV-séronegatívni príjemcovia transplantovanej obličky od CMV-séropozitívneho darcu [D+/R−]
Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri ochorení vyvolanom CMV u príjemcov transplantovanej obličky sa účinnosť letermoviru hodnotila v multicentrickom, dvojito
zaslepenom, aktívnym komparátorom kontrolovanom skúšaní non-inferiority fázy 3 (P002) u dospelých príjemcov transplantovanej obličky s vysokým rizikom [D+/R−]. Osoby boli
randomizované (1:1) na podávanie buď letermoviru alebo valgancikloviru. Letermovir sa podával súbežne s aciklovirom. Valganciklovir sa podával súbežne s placebom k acikloviru. Randomizácia bola stratifikovaná podľa použitia alebo nepoužitia vysoko cytolytickej, antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie. Letermovir alebo valganciklovir sa začali podávať medzi 0. dňom a 7. dňom po transplantácii obličky a v podávaní sa pokračovalo do konca 28. týždňa (~200 dní) po transplantácii. Osoby boli sledované do konca 52. týždňa po transplantácii.
Spomedzi 589 liečených osôb dostávalo 292 osôb letermovir a 297 dostávalo valganciklovir. Medián veku bol 51 rokov (rozmedzie: 18 až 82 rokov); 72 % bolo mužov; 84 % bolo bielej; 2 % boli ázijskej; 9 % bolo čiernej rasy; 17 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a 60 % dostalo obličku od mŕtveho darcu. Najčastejšími primárnymi dôvodmi pre transplantáciu boli vrodené cystické ochorenie obličiek (17 %), hypertenzia (16 %) a diabetes/diabetická nefropatia (14 %).
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v skúšaní P002 bol výskyt ochorenia vyvolaného CMV
(CMV v koncovom orgáne alebo syndróm CMV, potvrdené nezávislou rozhodovacou komisiou)
počas 52 týždňov po transplantácii. Použila sa metóda OF, kde sa osoby, ktoré predčasne vystúpili zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu alebo u nich neboli dostupné údaje v danom čase, nepovažovali za
zlyhania.
Letermovir preukázal non-inferioritu k valgancikloviru v analýze primárneho cieľového ukazovateľa,
ako je uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: P002: Výsledky účinnosti u príjemcov transplantovanej obličky (metóda OF,
populácia FAS)| Parameter | letermovir(N = 289) n (%) | valganciklovir (N = 297)n (%) |
| Výskyt ochorenia vyvolaného CMV* počas 52 týždňov | 30 (10,4) | 35 (11,8) |
| Rozdiel liečby upravený na skupinu(letermovir-valganciklovir)†Rozdiel (95 % IS) | -1,4 (-6,5; 3,8)‡ | |
| * Prípady ochorenia vyvolaného CMV potvrdené nezávislou rozhodovacou komisiou.† 95 % IS pre rozdiely liečby v percentuálnom vyjadrení odpovede sa vypočítali pomocouMantelovej-Haenszelovej metódy upravenej na skupiny s rozdielom porovnávaným pomocouharmonického priemeru veľkosti vzorky v ramene pre každú skupinu (použitie/nepoužitie vysoko cytolytickej antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie).‡ Na základe 10 % hranice non-inferiority je letermovir non-inferiórny k valgancikloviru.Metóda na spracovanie chýbajúcich hodnôt: metóda pozorovaného zlyhania (Observed Failure, OF).Pri metóde OF sa účastníci, ktorí predčasne vystúpili zo štúdie z akéhokoľvek dôvodu nepovažovaliza zlyhania.Poznámka: Osobám randomizovaným do skupiny s letermovirom sa podával aciklovir na profylaxiu infekcie vyvolanej vírusom herpes simplex (HSV) a varicella zoster (VZV). Osobám randomizovaným do skupiny s valganciklovirom sa podávalo placebo k acikloviru.N = počet osôb v každej liečebnej skupine.n (%) = počet (percento) osôb v každej podkategórii. | ||
Účinnosť bola porovnateľná vo všetkých podskupinách, vrátane pohlavia, veku, rasy, oblasti
a použitia/nepoužitia vysoko cytolytickej antilymfocytovej imunoterapie počas indukcie.
Pediatrická populácia
P030: Pediatrickí príjemcovia alogénneho štepu krvotvorných kmeňových buniek
Na vyhodnotenie profylaxie letermovirom ako preventívnej metódy pri infekcii alebo ochorení vyvolanom CMV u pediatrických príjemcov štepu sa účinnosť letermoviru hodnotila
v multicentrickom, otvorenom, jednoramennom skúšaní fázy 2b (P030) u pediatrických príjemcov alogénneho HSCT. Skúšaný liek sa začal podávať po HSCT (0. – 28. deň po HSCT) a v podávaní sa pokračovalo do konca 14. týždňa po HSCT. Skúšaný liek sa podával buď perorálne alebo intravenózne; dávka letermoviru bola založená na veku, telesnej hmotnosti a liekovej forme.
Spomedzi 63 liečených osôb 8 bolo vo veku 0 až menej ako 2 roky, 27 bolo vo veku 2 roky až menej
ako 12 rokov a 28 bolo vo veku 12 až menej ako 18 rokov. Na začiatku 87 % osôb dostávalo
myeloablatívny režim, 67 % dostávalo cyklosporín a 27 % dostávalo takrolimus. Najčastejšími
primárnymi dôvodmi pre transplantáciu v celkovej populácii boli akútna myeloblastová leukémia (18 %) a aplastická anémia (10 %) a u detí vo veku menej ako 2 roky to boli kombinovaná imunodeficiencia (37,5 %) a familiárna hemofagocytová lymfohistiocytóza (25,0 %).
Sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti
Cieľové ukazovatele účinnosti v skúšaní P030 boli sekundárne a zahŕňali výskyt klinicky významnej infekcie CMV do konca 14. týždňa po HSCT a do konca 24. týždňa po HSCT. Klinicky významná infekcia CMV bola definovaná ako výskyt buď ochorenia vyvolaného CMV v koncovom orgáne alebo začatie PET proti CMV na základe dokumentovanej virémie CMV a zdravotného stavu osoby. Výskyt klinicky významnej infekcie CMV bol 7,1 % do konca 14. týždňa po HSCT a 10,7 % do konca 24.
týždňa po HSCT.
U zdravých dospelých osôb bola farmakokinetika letermoviru opísaná po perorálnom a intravenóznom
podaní. Expozícia letermoviru sa zvyšovala viac ako proporcionálne dávke pri perorálnom aj
intravenóznom podaní. Pravdepodobný mechanizmus je saturácia/autoinhibícia OATP1B1/3. Farmakokinetika letermoviru bola opísaná aj po perorálnom a intravenóznom podaní u dospelých
(pozri tabuľku 7) a pediatrických príjemcov HSCT (pozri tabuľky 9 a 10) a po perorálnom podaní
u dospelých príjemcov transplantovanej obličky (pozri tabuľku 8).
Zdravé dospelé osoby
Geometrický priemer AUC v rovnovážnom stave bol 71 500 ng•hod/ml a geometrický priemer Cmax v rovnovážnom stave bol 13 000 ng/ml pri letermovire podávanom perorálne v dávke 480 mg jedenkrát denne.
Letermovir dosiahol rovnovážny stav za 9 až 10 dní s akumulačným pomerom 1,2 pre AUC a 1,0 pre Cmax.
Dospelí príjemcovia HSCT
AUC letermoviru bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím údajov z fázy 3 skúšania P001 (pozri tabuľku 7). Rozdiely v expozícii medzi liečebnými režimami nie sú klinicky významné; účinnosť bola v rámci rozsahu expozícií pozorovaných v skúšaní P001
konzistentná.
Tabuľka 7: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) u dospelých príjemcov HSCT
| Liečebný režim | Medián (90 % predikčný interval)* |
| 480 mg perorálne, bez cyklosporínu | 34 400 (16 900, 73 700) |
| 480 mg intravenózne, bez cyklosporínu | 100 000 (65 300, 148 000) |
| 240 mg perorálne, s cyklosporínom | 60 800 (28 700, 122 000) |
| 240 mg intravenózne, s cyklosporínom | 70 300 (46 200, 106 000) |
| * Post-hoc predpovede populácie z analýzy populačnej farmakokinetiky s použitím údajov z fázy 3 | |
Dospelí príjemcovia transplantovanej obličky
AUC letermoviru bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím údajov
z fázy 3 skúšania P002 (pozri tabuľku 8). Účinnosť bola v rámci rozsahu expozícií pozorovaných v skúšaní P002 konzistentná.
Tabuľka 8: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) u dospelých príjemcov transplantovanej
obličky
| Liečebný režim | Medián (90 % predikčný interval)* |
| 480 mg perorálne, bez cyklosporínu | 62 200 (28 900, 145 000) |
| 240 mg perorálne, s cyklosporínom | 57 700 (26 900, 135 000) |
| * Mediány a 90 % predikčné intervaly sú založené na simuláciách modelovania populačnejfarmakokinetiky z fázy 3 s interindividuálnou variabilitou.Poznámka: Farmakokinetika letermoviru po intravenóznom podaní sa u príjemcovtransplantovanej obličky neskúmala; očakávaná AUC po intravenóznom podaní je však podobnáAUC odhadnutej pri modelovaní po intravenóznom podaní u príjemcov HSCT (pozri tabuľku 7). | |
Absorpcia
U zdravých dospelých osôb sa letermovir rýchlo vstrebával s mediánom času do maximálnej
plazmatickej koncentrácie (Tmax) 1,5 až 3,0 hodín a koncentrácie klesali bifázicky. U dospelých príjemcov HSCT bola biologická dostupnosť letermoviru odhadnutá na približne 35 % pri perorálnom letermovire v dávke 480 mg jedenkrát denne podávanej bez cyklosporínu. Interindividuálna variabilita
pre biologickú dostupnosť bola odhadnutá na približne 37 %. U dospelých príjemcov transplantovanej obličky bola biologická dostupnosť letermoviru odhadnutá na približne 60 % pri perorálnom letermovire v dávke 480 mg jedenkrát denne podávanej bez cyklosporínu.
Účinok cyklosporínu
U dospelých príjemcov HSCT spôsobilo súbežné podávanie cyklosporínu zvýšenie plazmatických koncentrácií letermoviru v dôsledku inhibície OATP1B. Biologická dostupnosť letermoviru bola odhadnutá na približne 85 % pri letermovire v dávke 240 mg jedenkrát denne perorálne podávanom pacientom súbežne s cyklosporínom.
Ak sa letermovir podáva súbežne s cyklosporínom, odporúčaná dávka letermoviru u dospelých
a pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 30 kg je 240 mg jedenkrát denne (pozri
časť 4.2). Ak sa perorálny letermovir podáva súbežne s cyklosporínom pediatrickým pacientom s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, dávka sa má znížiť (pozri časť 4.2).
Vplyv potravy
U zdravých dospelých osôb perorálne podanie 480 mg jednorazovej dávky letermoviru vo forme tablety so štandardným jedlom s vysokým obsahom tukov a kalórií nemalo žiadny vplyv na celkovú expozíciu (AUC) a viedlo kpribližne 30 % zvýšeniu maximálnych hladín(Cmax) letermoviru.
Letermovir vo forme tabliet sa môže podávať perorálne s jedlom alebo bez jedla tak, ako sa podával aj v klinických skúšaniach (pozri časť 4.2).
U zdravých dospelých osôb perorálne podanie 240 mg jednorazovej dávky letermoviru vo forme granulátu s polotuhou stravou (pudingom alebo jablkovým pyré) viedlo k približne 13 % a 20 % zvýšeniu celkovej expozície (AUC) a k približne 25 % a 33 % zvýšeniu maximálnych hladín (Cmax) letermoviru. Letermovir vo forme granulátu sa môže podávať s polotuhou stravou tak, ako sa podával
počas skúšania u pediatrických pacientov (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky sa priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave
odhadol na 45,5 l po intravenóznom podaní u dospelých príjemcov HSCT.
Letermovir sa v rozsiahlej miere (98,2 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny nezávisle od rozmedzia koncentrácií (3 až 100 mg/l) hodnoteného in vitro. Určitá saturácia sa pozorovala pri
nižších koncentráciách. Pomer rozdelenia letermoviru medzi krv a plazmu je 0,56 a je nezávislý od
rozmedzia koncentrácií (0,1 až 10 mg/l) hodnoteného in vitro.
V predklinických štúdiách distribúcie sa letermovir distribuoval do orgánov a tkanív s najvyššími koncentráciami pozorovanými v gastrointestinálnom trakte, žlčovode a pečeni a s nízkymi koncentráciami v mozgu.
Biotransformácia
Väčšia časť zložiek súvisiacich s letermovirom v plazme je vo forme nezmenenej materskej látky (96,6 %). V plazme sa nezistili žiadne významné metabolity. Letermovir sa čiastočne eliminuje prostredníctvom glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1/1A3.
Eliminácia
Priemerný zdanlivý terminálny polčas letermoviru u zdravých dospelých osôb je približne 12 hodín pri
intravenóznom letermovire v dávke 480 mg. Hlavné cesty eliminácie letermoviru sú biliárna exkrécia a takisto aj priama glukuronidácia. Tento proces zahŕňa transportéry pečeňového vychytávania OATP1B1 a 3 nasledované glukuronidáciou katalyzovanou UGT1A1/3.
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky sa zdanlivý klírens letermoviru v rovnovážnom stave
odhaduje na 4,84 l/hod po intravenóznom podaní 480 mg u dospelých príjemcov HSCT. Interindividuálna variabilita pre klírens sa odhaduje na 24,6 %.
Vylučovanie
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného letermoviru sa 93,3 % izotopom značeného liečiva vylúčilo stolicou. Väčšia časť letermoviru sa vylúčila žlčou vo forme nezmenenej materskej látky
s malým podielom (6 % dávky) vo forme acylglukuronidového metabolitu v stolici. Acylglukuronid je v stolici nestabilný. Vylučovanie letermoviru močom bolo zanedbateľné (< 2 % dávky).
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Porucha funkcie pečene
AUC neviazaného letermoviru bola približne o 81 % vyššia u dospelých osôb so stredne závažnou
(Childova-Pughova trieda B [CP-B], skóre 7 – 9) a 4-násobne vyššia u dospelých osôb so závažnou (Childova-Pughova trieda C [CP-C], skóre 10 – 15) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dospelými osobami. Zmeny expozície letermoviru u dospelých osôb so stredne závažnou poruchou
funkcie pečene nie sú klinicky významné.
Výrazné zvýšenia expozície neviazanému letermoviru sa očakávajú u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v kombinácii so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Klinická štúdia u populácie s poruchou funkcie obličiek
AUC neviazaného letermoviru bola približne o 115 % vyššia u dospelých osôb so stredne závažnou (eGFR 31,0 až 56,8 ml/min/1,73 m2) a o 81 % vyššia u dospelých osôb so závažnou (eGFR 11,9 až 28,1 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými dospelými osobami. Zmeny expozície letermoviru z dôvodu stredne závažnej alebo závažnej poruchy funkcie obličiek sa nepovažujú za klinicky významné. Osoby s ESRD sa neskúmali.
Po transplantácii obličky (P002)
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky bola AUC letermoviru približne o 12 % vyššia
u dospelých osôb s miernou (klírens kreatinínu vyšší alebo rovný 60 až menej ako 90 ml/min), o 27 %
vyššia u dospelých osôb so stredne závažnou (klírens kreatinínu vyšší alebo rovný 30 až menej ako
60 ml/min) a o 35 % vyššia u dospelých osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens
kreatinínu vyšší alebo rovný 15 až menej ako 30 ml/min) v porovnaní s dospelými osobami
s klírensom kreatinínu vyšším alebo rovným 90 ml/min. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky
významné.
Telesná hmotnosť
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky u zdravých dospelých osôb sa odhaduje, že AUC
letermoviru je o 18,7 % nižšia u osôb s telesnou hmotnosťou 80 – 100 kg v porovnaní s osobami
s telesnou hmotnosťou 67 kg. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky u dospelých príjemcov transplantovanej obličky (P002) sa odhaduje, že AUC letermoviru je o 26 % nižšia u osôb s telesnou hmotnosťou vyššou ako 80 kg v porovnaní s osobami s telesnou hmotnosťou nižšou alebo rovnou
80 kg. Tieto rozdiely nie sú klinicky významné.
Rasa
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky u zdravých dospelých osôb sa odhaduje, že AUC letermoviru je o 33,2 % vyššia u príslušníkov ázijskej rasy v porovnaní s príslušníkmi bielej rasy. Táto zmena nie je klinicky významná.
Pohlavie
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky neexistuje žiadny rozdiel vo farmakokinetike
letermoviru u dospelých žien v porovnaní s mužmi.
Staršie osoby
Na základe analýz populačnej farmakokinetiky neexistuje žiadny vplyv veku na farmakokinetiku letermoviru. Na základe veku sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
AUC letermoviru u pediatrických príjemcov HSCT bola odhadnutá pomocou analýz populačnej farmakokinetiky s použitím pozorovaných farmakokinetických údajov zo skúšania P030 (pozri tabuľky 9 a 10). Expozície u pediatrických príjemcov HSCT v rôznych hmotnostných skupinách sú v rámci rozsahu expozícií dosiahnutých pri referenčných expozíciách u dospelých príjemcov HSCT
(pozri tabuľku 7).
Tabuľka 9: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) po perorálnom podaní pediatrickým
príjemcom HSCT| Telesnáhmotnosť | Perorálna dávka, bezcyklosporínu | Medián (90 % predikčnýinterval)* | Perorálna dávka,s cyklosporínom | Medián (90 % predikčnýinterval)* |
| 30 kg a viac | 480 mg | 39 100 | 240 mg | 49 100 |
| (18 700-81 300) | (23 200-104 000) | |||
| 15 kg až menej | 240 mg | 38 900 | 120 mg | 51 000 |
| ako 30 kg | (20 200-74 300) | (26 600-98 200) | ||
| 7,5 kg až | 120 mg | 32 000 | 60 mg | 41 600 |
| menej ako 15 kg | (16 700-59 300) | (22 300-81 100) | ||
| 5 kg až menej | 80 mg | 30 600 | 40 mg | 39 000 |
| ako 7,5 kg | (16 200-55 000) | (20 600-72 000) | ||
| * Mediány a 90 % predikčné intervaly sú založené na simuláciách modelovania populačnejfarmakokinetiky u pediatrických príjemcov HSCT s interindividuálnou variabilitou. | ||||
Tabuľka 10: Hodnoty AUC letermoviru (ng•hod/ml) po intravenóznom podaní pediatrickým príjemcom HSCT
| Telesnáhmotnosť | Intravenózna dávka, bezcyklosporínu | Medián (90% predikčnýinterval)* | Intravenózna dávka,s cyklosporínom | Medián (90% predikčnýinterval)* |
| 30 kg a viac | 480 mg | 111 000 | 240 mg | 59 800 |
| (55 700-218 000) | (28 400-120 000) | |||
| 15 kg až | 120 mg | 57 200 | 120 mg | 61 100 |
| menej ako 30 kg | (29 700-113 000) | (29 900-121 000) | ||
| 7,5 kg až | 60 mg | 46 000 | 60 mg | 49 200 |
| menej ako 15 kg | (24 300-83 900) | (25 800-93 800) | ||
| 5 kg až menej | 40 mg | 43 400 | 40 mg | 45 900 |
| ako 7,5 kg | (24 300-81 000) | (24 900-82 200) | ||
| * Mediány a 90 % predikčné intervaly sú založené na simuláciách modelovania populačnejfarmakokinetiky u pediatrických príjemcov HSCT s interindividuálnou variabilitou. | ||||
Farmaceutické informácie - PREVYMIS 20 mg
mikrokryštalická celulóza (E460)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
povidón (E1201)
koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) stearát horečnatý (E470b)
monohydrát laktózy hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetín
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
Vrecká pozostávajúce z polyetyléntereftalátu (PET)/hliníkovej fólie/lineárneho polyetylénu s nízkou hustotou (Linear low-density polyethylene, LLDPE). Každá škatuľka obsahuje 30 vreciek.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Príprava
PREVYMIS granulát sa podáva perorálne po zmiešaní s polotuhou stravou alebo nazogastrickou alebo
žalúdočnou sondu.
Príprava a podávanie po zmiešaní s polotuhou stravou
Podrobnosti o príprave a podávaní PREVYMISU granulát po zmiešaní s polotuhou stravou pozri v Návode na použitie.
-
PREVYMIS granulát nelámte ani nežujte.
-
PREVYMIS granulát vysypte do 1 až 3 čajových lyžičiek polotuhej stravy, ktorá je izbovej teploty alebo nižšej. Nepoužívajte horúcu stravu. Príklady polotuhej stravy sú jablkové pyré alebo jogurt.
-
PREVYMIS granulát zmiešajte s polotuhou stravou.
-
Celú zmes podajte do 10 minút po zmiešaní PREVYMISU granulát s polotuhou stravou.
Príprava a podávanie nazogastrickou alebo žalúdočnou sondou
Podrobnosti o príprave a podávaní PREVYMISU granulát nazogastrickou alebo žalúdočnou sondou
pozri v Návode na použitie, tabuľke 11 (nazogastrická sonda) a tabuľke 12 (žalúdočná sonda).
-
Pomocou striekačky pridajte počiatočný objem tekutiny izbovej teploty (mlieko, jablkový džús, dojčenská výživa alebo voda) do pohárika na lieky. Ak sa na podanie použije žalúdočná sonda, PREVYMIS granulát nemiešajte s vodou. PREVYMIS granulát nemiešajte s horúcou ani
studenou (chladenou) tekutinou.
-
PREVYMIS granulát vysypte do tekutiny v poháriku na lieky.
-
Počkajte 10 minút. Pohárikom na lieky netraste ani nekrúžte. PREVYMIS granulát sa nerozpustí, ale povolí alebo sa rozpadne.
-
Zmes premiešajte striekačkou. Celú zmes podajte pomocou striekačky a nazogastrickej alebo
žalúdočnej sondy.
-
Pomocou striekačky pridajte do pohárika na lieky objem tekutiny na preplachovanie izbovej teploty (mlieko, jablkový džús, dojčenská výživa alebo voda). Ak sa PREVYMIS podáva cez žalúdočnú sondu, pohárik na lieky neoplachujte vodou.
-
Zmes premiešajte striekačkou. Celú preplachovaciu zmes podajte pomocou striekačky
a nazogastrickej alebo žalúdočnej sondy.
-
Nazogastrickú alebo žalúdočnú sondu prepláchnite objemom vody odporúčaným výrobcom.
| Dávka | Nazogastrická sonda* | Typ tekutiny | Typstriekačky† | Nádoba nazmiešanie | Počiatočnýobjem (ml) | Objem tekutiny na preplachovanie(ml) |
| 120 mgaž480 mg | Akákoľvek nazogastrickásonda ≥ 8 Fr | Mlieko, jablkovýdžús,dojčenská výživaalebo voda | ENFit striekačka alebostriekačkas katétrovou koncovkou vhodnejveľkosti | Pohárik na lieky | 15 | 15 |
| 40 mgaž80 mg | Nazogastrická sonda 5 FrPUR alebo akákoľvek nazogastrickásonda ≥ 6 Fr | 3 | 2 | |||
| * Fr = French; PUR = polyuretán† Pri ENFit striekačke je na umožnenie odobratia zmesi z pohárika na lieky potrebná predlžovacia hadička (veľký priemer). | ||||||
Tabuľka 11: Odporúčania na podávanie PREVYMISU granulát vo vrecku nazogastrickou sondou
Tabuľka 12: Odporúčania na podávanie PREVYMISU granulát vo vrecku žalúdočnou sondou
| Dávka | Žalúdočnásonda* | Typ tekutiny | Typstriekačky† | Nádoba nazmiešanie | Počiatočnýobjem (ml) | Objem tekutiny na preplachovanie(ml) |
| 120 mgaž480 mg | Akákoľvekžalúdočnásonda | Mlieko, jablkovýdžús alebodojčenská výživaNepoužívajtevodu | ENFitstriekačkaalebostriekačkas katétrovou koncovkou vhodnejveľkosti | Pohárik na lieky | 15 | 15 |
| 40 mgaž80 mg | Akákoľvek žalúdočnásonda 12 Fr | 3 | 2 | |||
| * Fr = French† Pri ENFit striekačke je na umožnenie odobratia zmesi z pohárika na lieky potrebná predlžovacia hadička (veľký priemer). | ||||||