ORSERDU 345 mg filmom obalené tablety

Monoterapia liekom ORSERDU je indikovaná na liečbu postmenopauzálnych žien a mužov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktorý je pozitívny na estrogénový receptor (estrogen receptor-positive, ER-pozitívny) a HER2-negatívny, s aktivačnou mutáciou ESR1, u ktorých ochorenie progredovalo po najmenej jednej línii endokrinnej terapie zahŕňajúcej inhibítor CDK 4/6.

Liečbu liekom ORSERDU má začať lekár so skúsenosťami s používaním protinádorovej terapie. Pacienti s ER-pozitívnym, HER2-negatívnym pokročilým karcinómom prsníka majú byť vybraní

k liečbe liekom ORSERDU na základe prítomnosti aktivačnej mutácie ESR1 vo vzorkách plazmy,

ktorá sa určí pomocou CE značenej in vitro diagnostiky (in vitro diagnostic, IVD) s odpovedajúcim účelom použitia. V prípade nedostupnosti CE-značenej IVD sa prítomnosť aktivačnej mutácie ESR1 vo vzorkách plazmy preukáže alternatívnym validovaným testom.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 345 mg (jedna 345 mg filmom obalená tableta), jedenkrát denne. Maximálna odporúčaná denná dávka lieku ORSERDU je 345 mg.

Liečba má pokračovať dovtedy, kým je viditeľný klinický prínos liečby alebo kým sa neobjaví neprijateľná toxicita.

Vynechaná dávka

Vynechaná dávka môže byť užitá okamžite do 6 hodín po obvyklom čase jej užívania. Po viac ako

6 hodinách sa má dávka v daný deň vynechať. Nasledujúci deň sa má liek ORSERDU užiť v bežnom čase.

Vracanie

Ak pacient vracia po užití dávky lieku ORSERDU, v ten deň sa neužíva prídavná dávka a ďalší deň sa pokračuje v bežnom dávkovacom režime v bežnom čase.

Úpravy dávky

Odporúčané úpravy dávky elacestrantu pre pacientov s nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.8) sú uvedené v tabuľkách 1 a 2:

Tabuľka 1: Zníženie dávky lieku ORSERDU pri nežiaducich reakciách

Ak je nutné ďalšie znižovanie dennej dávky pod 258 mg, ukončite liečbu liekom ORSERDU.

Tabuľka 2: Pokyny pre úpravu dávky lieku ORSERDU pri nežiaducich reakciách

Používanie lieku ORSERDU s inhibítormi CYP3A4

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému používaniu silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 a majú sa zvážiť alternatívne súbežne užívané lieky so žiadnym alebo minimálnym potenciálom inhibovať CYP3A4.

Pokiaľ je nutné použiť silný inhibítor CYP3A4, je potrebné znížiť dávku elacestrantu na 86 mg jedenkrát denne a dôkladne monitorovať znášanlivosť. Pokiaľ je nutné použiť stredne silný inhibítor CYP3A4, je potrebné znížiť dávku elacestrantu na 172 mg jedenkrát denne a dôkladne monitorovať znášanlivosť. Podľa znášanlivosti je pri použití stredne silných inhibítorov CYP3A4 možné zvážiť ďalšie zníženie dávky na 86 mg jedenkrát denne.

Ak sa ukončí podávanie inhibítora CYP3A4, má sa navýšiť dávka elacestrantu na dávku pôvodnú pred začatím podávania inhibítora CYP3A4 (po 5 polčasoch inhibítora CYP3A4) (pozri časti 4.4, 4.5

a 5.2).

Pri súbežnom podaní lieku ORSERDU s miernymi inhibítormi CYP3A4 nie je nutná úprava dávky (pozri časť 4.5).

Používanie lieku ORSERDU s induktormi CYP3A4

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému používaniu silných alebo stredne silných induktorov CYP3A4 a majú sa zvážiť alternatívne súbežne užívané lieky so žiadnym alebo minimálnym potenciálom indukovať CYP3A4.

Pokiaľ je nutné použiť silný alebo stredne silný induktor CYP3A4 krátkodobo (napr. ≤ 3 dni) alebo prerušovane (napr. liečebné intervaly ≤ 3 dni oddelené aspoň 2 týždňami alebo

1 týždňom + 5 polčasmi induktora CYP3A4, podľa toho, čo je dlhšie), pokračujte bez navýšenia dávky elacestrantu.

Nie je nutná úprava dávky pri súbežnom podávaní lieku ORSERDU s miernymi induktormi CYP3A4 (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Na základe veku pacienta nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou pečene (Childova-Pughova trieda B) sa má dávka lieku ORSERDU znížiť na 258 mg. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) sa má dávka lieku ORSERDU znížiť na 86 mg (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U jedincov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Elascestrant sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a preto nie je možné odporučiť dávku pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku ORSERDU neboli u detí vo veku od narodenia po 18 rokov stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek ORSERDU je určený na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť vcelku. Pred prehltnutím sa nemajú žuvať, drviť ani deliť. Pacienti majú užívať svoju dávku lieku ORSERDU v približne rovnaký čas každý deň. Liek ORSERDU sa má užívať s ľahkým jedlom. Užívanie s jedlom môže tiež znížiť riziko nauzey a vracania (pozri časť 5.2).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Porucha funkcie pečene

Metabolizmus lieku ORSERDU prebieha v pečeni a porucha funkcie pečene môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií. Preto je nutná opatrnosť pri používaní lieku ORSERDU u pacientov s poruchou funkcie pečene a pacienti majú byť pravidelne a dôsledne sledovaní kvôli nežiaducim reakciám.

Pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má elacestrant podávať s opatrnosťou, v dávke 258 mg jedenkrát denne a pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene v dávke 86 mg raz denne (pozri časť 4.2).

Súbežné používanie s inhibítormi CYP3A4

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lieku ORSERDU so silnými inhibítormi CYP3A4 ako sú napr.: klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodón, nelfinavir, posakonazol, saquinavir, telaprevir, telitromycín, vorikonazol a grep alebo grepová šťava. Majú sa zvážiť alternatívne súbežne užívané lieky so žiadnym alebo minimálnym potenciálom inhibovať CYP3A4. Pokiaľ je nutné použiť silný inhibítor CYP3A4, je potrebné upraviť dávku lieku ORSERDU (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lieku ORSERDU so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 ako sú napr.: aprepitant, ciprofloxacín, konivaptan, krizotinib, cyklosporín, diltiazem, dronedarón, erytromycín, flukonazol, fluvoxamín, grepová šťava, imatinib, isavukonazol, tofisopam a verapamil. Majú sa zvážiť alternatívne súbežne užívané lieky so žiadnym alebo minimálnym potenciálom inhibovať CYP3A4. Pokiaľ je nutné použiť stredne silný inhibítor CYP3A4, je potrebné upraviť dávku lieku ORSERDU (pozri časti 4.2 a 4.5).

Súbežné používanie s induktormi CYP3A4

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lieku ORSERDU so silnými induktormi CYP3A4 ako sú napr.: fenytoín, rifampicín, karbamazepín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Majú sa zvážiť alternatívne súbežne užívané lieky so žiadnym alebo minimálnym potenciálom indukovať CYP3A4. Pokiaľ je nutné použiť silný induktor CYP3A4, je potrebné upraviť dávku lieku ORSERDU (pozri časti 4.2 a 4.5).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lieku ORSERDU so stredne silnými induktormi CYP3A4 ako sú napr.: bosentan, cenobamát, dabrafenib, efavirenz, etravirín, lorlatinib, fenobarbital, primidón a sotosarib. Majú sa zvážiť alternatívne súbežne užívané lieky so žiadnym alebo minimálnym potenciálom indukovať CYP3A4. Pokiaľ je nutné použiť stredne silný induktor CYP3A4, je potrebné upraviť dávku lieku ORSERDU (pozri časti 4.2 a 4.5).

Trombembolické príhody

Trombembolické príhody sa u pacientov s pokročilým karcinómom prsníka vyskytujú často a boli pozorované v klinických štúdiách s liekom ORSERDU (pozri časť 4.8). Je nutné to zvážiť pri predpisovaní lieku ORSERDU rizikovým pacientom.

Liek ORSERDU je primárne metabolizovaný CYP3A4 a je substrátom organického anion-transportujúceho polypeptidu 2B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1, OATP2B1). Liek ORSERDU je inhibítor P-glykoproteínu (P-gp) a efluxných transportérov proteínu rezistencie karcinómu prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Vplyv ostatných liekov na liek ORSERDU

Inhibítory CYP3A4

Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 itrakonazolu (200 mg jedenkrát denne počas 7 dní) s liekom ORSERDU (172 mg jedenkrát denne počas 7 dní) zvýšilo expozíciu elacestrantu v plazme (AUC^inf) a maximálnu koncentráciu (C^max) u zdravých jedincov 5,3-násobne a 4,4-násobne,

v uvedenom poradí.

Fyziologicky založené farmakokinetické (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) simulácie u pacientov s nádorovým ochorením naznačili, že súbežné podávanie viacerých denných dávok elacestrantu 345 mg a itrakonazolu 200 mg môže zvýšiť AUC a C^max elacestrantu v ustálenom stave 5,5-násobne a 3,9-násobne, v uvedenom poradí, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií.

PBPK simulácie u pacientov s nádorovým ochorením naznačili, že súbežné podávanie viacerých denných dávok elacestrantu 345 mg so stredne silným inhibítorom CYP3A4 môžu zvýšiť AUC a C^max elacestrantu v ustálenom stave v prípade flukonazolu (200 mg jedenkrát denne) 2,3-násobne, resp 1,9-násobne a v prípade erytromycínu (500 mg štyrikrát denne) 3,9-násobne, resp. 3,0-násobne, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie silného induktora CYP3A4 rifampicínu (600 mg jedenkrát denne počas 7 dní) s jednorazovou dávkou ORSERDU 345 mg znížilo expozíciu elacestrantu v plazme (AUC^inf)

a maximálnu koncentráciu (C^max) u zdravých jedincov o 86 % a 73 %, v uvedenom poradí, čo môže znížiť aktivitu elacestrantu.

PBPK simulácie u pacientov s nádorovým ochorením naznačili, že súbežné podávanie viacerých denných dávok elacestrantu 345 mg a rifampicínu 600 mg môže znížiť AUC a C^max elacestrantu v ustálenom stave o 84 % a 77 %, v uvedenom poradí, čo môže znížiť aktivitu elacestrantu.

PBPK simulácie u pacientov s nádorovým ochorením naznačili, že súbežné podávanie viacerých denných dávok elacestrantu 345 mg a stredne silného induktora CYP3A4 efavirenzu (600 mg), môže znížiť AUC a C^max elacestrantu v ustálenom stave o 57 % a 52 %, v uvedenom poradí, čo môže znížiť aktivitu elacestrantu.

Inhibítory OATP2B1

In vitro je elacestrant substrátom OATP2B1. Keďže nie je možné vylúčiť, že súbežné podávanie inhibítorov OATP2B1 môže zvýšiť expozíciu elacestrantu, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií, je pri súbežnom používaní lieku ORSERDU s inhibítormi OATP2B1 nutná opatrnosť.

Vplyv lieku ORSERDU na iné lieky

Substráty P-gp

Súbežné podávanie lieku ORSERDU (345 mg, jednorazová dávka) s digoxínom (0,5 mg, jednorazová dávka) zvýšilo expozíciu digoxínu o 27 % v parametre C^max a o 13 % v parametre AUC. Podávanie digoxínu sa má monitorovať a dávka sa má podľa potreby znížiť.

Súbežné používanie lieku ORSERDU s ďalšími substrátmi P-gp môže zvýšiť ich koncentrácie, čo môže zvýšiť nežiaduce reakcie súvisiace so substrátmi P-gp. Dávka súbežne podávaných substrátov P-gp sa má znížiť podľa ich Súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Substráty BCRP

Súbežné podávanie lieku ORSERDU (345 mg, jednorazová dávka) s rosuvastatínom (20 mg, jednorazová dávka), zvýšilo účinok rosuvastatínu o 45 % v parametre C^max a o 23 % v parametre AUC. Podávanie rosuvastatínu sa má monitorovať a dávka sa má podľa potreby znížiť.

Súbežné používanie lieku ORSERDU s ďalšími substrátmi BCRP môže zvýšiť ich koncentrácie, čo môže zvýšiť nežiaduce účinky súvisiace so substrátmi BCRP. Dávka súbežne podávaných substrátov BCRP sa má znížiť podľa ich Súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien

Liek ORSERDU sa nemá používať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Na základe mechanizmu účinku elacestrantu a záverov z reprodukčných štúdií toxicity na zvieratách môže liek ORSERDU pri podávaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie plodu. Počas liečby liekom ORSERDU a najmenej 1 týždeň po poslednej dávke majú ženy vo fertilnom veku používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití elacestrantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Liek ORSERDU sa nemá používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. U žien, ktoré môžu otehotnieť, má byť pred zahájením liečby liekom ORSERDU overený stav gravidity. Pokiaľ sa gravidita počas liečby liekom ORSERDU vyskytne, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod a možnom riziku potratu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa elacenstrant/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií u dojčiat nemajú počas liečby liekom ORSERDU a najmenej 1 týždeň po poslednej dávke ženy dojčiť.

Fertilita

Na základe záverov zo štúdií na zvieratách (pozri časť 5.3) a mechanizmu účinku môže liek ORSERDU ovplyvniť fertilitu žien a mužov v reprodukčnom veku.

Liek ORSERDU nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže však u niektorých pacientov užívajúcich elacestrant bola hlásené únava, asténia

a nespavosť (pozri časť 4.8), je nutná opatrnosť pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov u pacientov, ktorí tieto príznaky zaznamenajú.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie (≥ 10 %) nežiaduce reakcie lieku ORSERDU boli nauzea, zvýšenie hladín triglyceridov, zvýšenie hladiny cholesterolu, vracanie, únava, dyspepsia, hnačka, zníženie hladiny vápnika, bolesti chrbta, zvýšenie hladiny kreatinínu, artralgia, zníženie hladiny sodíka, zápcha, bolesť hlavy, návaly tepla, bolesť brucha, anémia, zníženie hladiny draslíka a zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy.

Najčastejšie nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa (≥ 2 %) elacestrantu boli nauzea (2,7 %), zvýšenie hladiny AST (2,7 %), zvýšenie hladiny ALT (2,3 %), anémia (2 %), bolesť chrbta (2 %) a bolesť kostí (2 %).

Závažné nežiaduce reakcie hlásené u ≥ 1 % pacientov boli nauzea, dyspepsia a trombembolické príhody (žilné).

Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k ukončeniu liečby u ≥ 1 % pacientov, zahŕňali nauzeu a zníženú chuť do jedla.

Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiu dávky u ≥ 1 % pacientov, zahŕňali nauzeu.

Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k prerušeniu podávania lieku u ≥ 1 % pacientov zahŕňali nauzeu, bolesť brucha, zvýšenie hladiny alanínaminotrasferázy, vracanie, vyrážku, bolesť kostí, zníženie chuti do jedla, zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy a hnačku.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie opísané v zozname nižšie zohľadňujú expozíciu elacestrantu u 301 pacientov

s karcinómom prsníka v troch otvorených štúdiách (RAD1901-005, RAD1901-106 a RAD1901-308), v ktorých pacienti užívali 400 mg elacestrantu jedenkrát denne ako jediný liek. Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí zo všetkých príčin u pacientov exponovaných elacestrantu v odporúčanej dávke pri cieľovej indikácii, zatiaľ čo frekvencie zmien laboratórnych parametrov je založená na zhoršení parametru od pôvodnej hodnoty o minimálne

1 stupeň a posunu na ≥ 3. stupeň. Medián dĺžky liečby bol 85 dní (rozmedzie od 5 do1 288 dní).

Frekvencie nežiaducich reakcií z klinických štúdií sú založené na frekvenciách nežiaducich reakcií zo všetkých príčin a časť nežiaducich udalostí môže mať iné príčiny ako liek, napríklad ochorenie, iné lieky alebo nesúvisiace príčiny.

Nasledujúca konvencia je použitá na klasifikáciu frekvencie nežiaducich reakcií liekov (adverse drug reaction, ADR) a je založená na pokynoch Rady pre medzinárodne organizácie lekárskych vied (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS): veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie u pacientov s karcinómom prsníka liečených elacestrantom 345 mg v monoterapii

*Incidencia odpovedá združeniu podobných pojmov.

ADR sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a klesajúcej frekvencie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nauzea

Nauzea bola hlásená u 35 % pacientov. Nauzea 3.-4. stupne bola hlásená u 2,5 % pacientov. Nauzea bola väčšinou hlásená na začiatku liečby, s mediánom času nástupu prvých príznakov 14 dní (rozmedzie: 1 až 490 dní). Nauzea sa vyskytovala častejšie pri prvom cykle, od 2. cyklu ďalej sa frekvencia nauzey znižovala s každým ďalším cyklom (t.j. v čase). Profylaktická liečba nauzey bola predpísaná 12 (5 %) jedincom v skupine s elacestrantom a 28 (11,8 %) pacientov užívalo antiemetiká na liečbu nauzey v priebehu liečby.

Staršie osoby

V štúdii RAD1901-308 bolo 104 pacientov, ktorí užívali elacestrant, vo veku ≥ 65 rokov

a 40 pacientov vo veku ≥ 75 rokov. Poruchy gastrointestinálneho traktu boli hlásené častejšie

u pacientov vo veku ≥ 75 rokov. Monitorovanie nežiaducich reakcií vzniknutých pri liečbe zo strany ošetrujúceho lekára má pri výbere individualizovaných intervencií obsahovať zohľadnenie veku pacienta a komorbidít.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Najvyššia podaná dávka lieku ORSERDU v klinických štúdiách bola 1 000 mg na deň. Nežiaduce reakcie hlásené v spojení s dávkou vyššou ako je odporúčaná dávka boli v súlade s predpokladaným bezpečnostným profilom (pozri časť 4.8). Frekvencia a závažnosť porúch gastrointestinálneho traktu (bolesť brucha, nauzea, dyspepsia a vracanie) sú pravdepodobne závislé od dávky. Na predávkovanie liekom ORSERDU nie je známe žiadne antidótum. Pacienti majú byť dôsledne sledovaní a liečba predávkovania má pozostávať z podpornej terapie.