Adtralza 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Tralokinumab

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

46 - DERMATOLOGICA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Interakcie s

Potraviny

Byliny

Doplnky

Návyky

Obmedzenia

Renálne

Hepatálne

Gravidita

Dojčenie

Ďalšie informácie

Meno LP

Adtralza 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Injekčný roztok

Držiteľ registrácie

LEO Pharma A/S

Posledná aktualizácia SmPC

28. 5. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Adtralza 2 ml/300 mg

Terapeutické indikácie

Adtralza je indikovaná na liečbu stredne závažnej až závažnej atopickej dermatitídy u dospelých

a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí sú kandidátmi na systémovú liečbu.

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu smú začať zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami v oblasti diagnostiky a liečby atopickej dermatitídy.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka tralokinumabu pre dospelých a dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov

a starších je počiatočná dávka 600 mg podávaná ako:

štyri injekcie po 150 mg podávané naplnenými injekčnými striekačkami alebo
dve injekcie po 300 mg podávané naplnenými perami,

Po tejto počiatočnej dávke nasleduje dávka 300 mg podávaná injekciou každý druhý týždeň ako:
dve injekcie po 150 mg podávané naplnenými injekčnými striekačkami alebo
jedna injekcia 300 mg podávaná naplneným perom.

Na základe rozhodnutia predpisujúceho lekára je možné zvážiť podanie dávky každý štvrtý týždeň pre pacientov, ktorí po 16 týždňoch liečby dosiahnu čistú alebo takmer čistú kožu. Pravdepodobnosť udržania čistej alebo takmer čistej kože môže byť po každom štvrtom týždni dávkovania nižšia (pozri časť 5.1).

U pacientov, u ktorých sa neprejavila žiadna odpoveď po 16 týždňoch liečby, sa má zvážiť ukončenie liečby. U niektorých pacientov s počiatočnou čiastočnou odpoveďou môže s pokračujúcou liečbou podávanou každý druhý týždeň nastať zlepšenie aj neskôr ako po 16 týždňoch.

Tralokinumab je možné používať s topickými kortikosteroidmi alebo bez nich. Použitie topických kortikosteroidov, keď je to vhodné, môže poskytnúť ďalší účinok k celkovej účinnosti tralokinumabu (pozri časť 5.1). Je možné použiť topické inhibítory kalcineurínu, avšak iba na problematické oblasti, ako napr. tvár, krk, oblasť intertriga a genitálií.

Vynechaná dávka

V prípade vynechania dávky sa má dávka podať čo najskôr. Následne má dávkovanie pokračovať

v štandardnom plánovanom čase. Špeciálne populácie

Staršie osoby

U starších pacientov sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov vo veku

> 75 rokov sú k dispozícii obmedzené údaje.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. V prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. V prípade pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje (pozri časť 5.2).

Vysoká telesná hmotnosť

U pacientov s vysokou telesnou hmotnosťou (> 100 kg) ktorí dosiahnu čistú alebo takmer čistú kožu po 16 týždňoch liečby, nemusí byť vhodné znižovanie dávky každý štvrtý týždeň. (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť tralokinumabu u detí mladších ako 12 rokov neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania

Na subkutánne použitie.

Naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero nepretrepávajte. Po vytiahnutí naplnených injekčných striekačiek alebo naplneného pera z chladničky a pred injekčným podaním lieku počkajte na zohriatie na izbovú teplotu:
aspoň 30 minút pre naplnenú injekčnú striekačku,
aspoň 45 minút pre naplnené pero.

Tralokinumab sa podáva subkutánnou injekciou do stehna alebo do brucha, okrem oblasti 5 cm okolo pupka. V prípade, že injekciu podáva iná osoba, je možné použiť aj rameno.

Čo sa týka počiatočnej dávky 600 mg, mali by sa podať štyri 150 mg naplnené injekčné striekačky alebo dve 300 mg naplnené perá za sebou, do rôznych miest vpichu v tej istej časti tela.

Pri každej dávke sa odporúča obmieňať miesto vpichu. Tralokinumab sa nemá vpichovať do kože, ktorá je citlivá, poškodená, pomliaždená alebo postihnutá jazvami.

Tralokinumab si môže pacient vpichnúť sám alebo ho môže podať opatrovateľ pacienta v prípade, že zdravotnícky pracovník určí, že je to vhodné. Pred použitím musí byť pacientom a/alebo opatrovateľom poskytnuté riadne školenie týkajúce sa podávania tralokinumabu. Podrobné pokyny na použitie nájdete na konci písomnej informácie pre používateľa.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Precitlivenosť

V prípade systémovej reakcie z precitlivenosti (okamžitej alebo oneskorenej) sa má ukončiť podávanie tralokinumabu a začať vhodná liečba.

Konjunktivitída

Pacienti liečení tralokinumabom, u ktorých sa vyvinie konjunktivitída, ktorá sa nevylieči štandardnou liečbou, by mali byť vyšetrení oftalmológom (pozri časť 4.8).

Helmintová infekcia

Pacienti so známymi helmintovými infekciami boli vylúčení z účasti na klinických štúdiách. Nie je známe, či tralokinumab bude mať vplyv na imunitnú odpoveď proti helmintovým infekciám inhibíciou signalizácie proteínu IL-13.

Pacienti s už existujúcimi helmintovými infekciami sa majú liečiť pred začatím liečby tralokinumabom. Ak sa u pacientov prejaví infekcia počas podávania tralokinumabu a pacienti nereagujú na liečbu helmintovej infekcie, liečba tralokinumabom sa má prerušiť až do vyriešenia infekcie.

Očkovania

Živé a živé oslabené vakcíny sa nemajú podávať súčasne s tralokinumabom, pretože klinická bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené. Imunitné odpovede na neživé protitetanové

a protimeningokokové vakcíny boli vyhodnotené (pozri časť 4.5). Pred liečbou tralokinumabom sa pacientom odporúča podstúpiť imunizáciu živými a živými oslabenými vakcínami v súlade

s aktuálnymi smernicami týkajúcimi sa imunizácie.

Pomocné látky

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 150 mg dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Nežiaduce reakcie na pomocné látky

Adtralza obsahuje polysorbát 80 (E 433) ako pomocnú látku, čo môže vyvolať alergické reakcie.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Bezpečnosť a účinnosť používania tralokinumabu súčasne so živými a živými oslabenými vakcínami neboli skúmané.

Imunitné odpovede na neživé vakcíny boli vyhodnotené v štúdii, v ktorej dospelí pacienti s atopickou dermatitídou boli liečení počiatočnou dávkou 600 mg (štyri injekcie po 150 mg), po ktorej nasledovalo podanie dávky 300 mg každý druhý týždeň vo forme subkutánnej injekcie. Po 12 týždňoch podávania tralokinumabu dostali pacienti kombináciu vakcíny proti tetanu, diftérii a acelulárnej vakcíny proti čiernemu kašľu a vakcínu proti meningokokom. Imunitné odpovede boli vyhodnotené o 4 týždne neskôr. Odpovede protilátok na vakcínu proti tetanu aj vakcínu proti meningokokom boli podobné

u pacientov liečených tralokinumabom aj placebom. Medzi žiadnou z neživých vakcín alebo tralokinumabom neboli v rámci štúdie zaznamenané žiadne nežiaduce interakcie. Pacienti, ktorým sa podáva tralokinumab, môžu preto súbežne dostať inaktivované alebo neživé vakcíny.

Informácie o živých a živých oslabených vakcínach sú uvedené v časti 4.4. Interakcie s cytochrómom P450

Neočakáva sa metabolizácia tralokinumabu pečeňovými enzýmami ani renálnou elimináciou. Neočakávajú sa klinicky relevantné interakcie medzi tralokinumabom a inhibítormi, induktormi alebo substrátmi metabolizujúcich enzýmov a nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Účinky tralokinumabu na farmakokinetiku (FK) substrátov CYP, kofeínu (CYP1A2), warfarínu (CYP2C9), metoprololu (CYP2D6), omeprazolu (CYP2C19) a midazolamu (CYP3A) boli hodnotené u pacientov s atopickou dermatitídou po opakovanom podaní. Neboli pozorované žiadne účinky na kofeín a warfarín. Malé číselné zmeny, ktoré neboli klinicky významné, boli pozorované pre Cmax omeprazolu, AUC metoprololu a AUC a Cmax midazolamu (najväčší rozdiel bol pozorovaný pre Cmax midazolamu so znížením o 22 %). Z tohto dôvodu sa neočakáva klinicky relevantný vplyv tralokinumabu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov metabolizovaných enzýmami CYP.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití tralokinumabu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu tralokinumabu počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa tralokinumab vylučuje do ľudského mlieka alebo vstrebáva systémovo po požití. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu tralokinumabom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky na mužské a ženské reprodukčné orgány ani na počet, pohyblivosť a morfológiu spermií (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Tralokinumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami sú infekcie horných dýchacích ciest (23,4 %, hlásené hlavne ako bežné prechladnutie), reakcie v mieste vpichu (7,2 %), konjunktivitída (5,4 %) a alergická konjunktivitída (2,0 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach a v rámci skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú založené na počiatočnom období liečby v trvaní do 16 týždňov v súbore 5 štúdií v populácii s atopickou dermatitídou.

Tabuľka 1: Zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov MedDRA	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Časté	Infekcie horných dýchacích ciest Konjunktivitída
Poruchy krvia lymfatického systému	Časté	Eozinofília
Poruchy oka	Časté Menej časté	Alergická konjunktivitída Keratitída
Celkové poruchya reakcie v miestepodania	Časté	Reakcie v mieste vpichu

Dlhodobá bezpečnosť tralokinumabu bola vyhodnotená v 2 monoterapeutických štúdiách v trvaní až 52 týždňov a v kombinovanej štúdii s topickými kortikosteroidmi v trvaní do 32 týždňov. Dlhodobá bezpečnosť tralokinumabu sa ďalej vyhodnocuje v otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND) v trvaní až 5 rokov liečby u dospelých a až 2 roky u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou (AD), ktorým sa podáva 300 mg tralokinumabu každé dva týždne (Q2W). Údaje o dlhodobej bezpečnosti boli vo všeobecnosti konzistentné s bezpečnostným profilom pozorovaným do 16. týždňa v súbore 5 štúdií dospelých pacientov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Konjunktivitída a súvisiace udalosti

V súbore 5 štúdií v období počiatočnej liečby do 16 týždňov sa konjunktivitída vyskytla častejšie u pacientov s atopickou dermatitídou, ktorým bol podávaný tralokinumab (5,4 %), v porovnaní

s placebom (1,9 %). Frekvencia hlásení konjunktivitídy bola vyššia u pacientov so závažnou atopickou dermatitídou v porovnaní s účastníkmi so stredne závažnou atopickou dermatitídou v skupine liečenej tralokinumabom (6,0 % v porovnaní s 3,3 %, obdobie počiatočnej liečby) aj v skupine s placebom

(2,2 % v porovnaní s 0,8 %, obdobie počiatočnej liečby). Väčšina pacientov sa vyliečila alebo liečila počas obdobia liečby.

Miera výskytu konjunktivitídy v počiatočnom liečby období trvajúcom 16 týždňov bola

22,0 udalosti/100 pacientorokov expozície. Miera výskytu konjunktivitídy počas obdobia liečby

v dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND) bola 2,93 udalosti/100 pacientorokov expozície.

Počas obdobia počiatočnej liečby bola keratitída hlásená u 0,5 % účastníkov liečených tralokinumabom. U polovice z týchto účastníkov bola klasifikovaná ako keratokonjunktivitída, všetky prípady boli z hľadiska závažnosti nezávažné a boli mierne alebo stredne závažné a ani v jednom

z prípadov nedošlo k ukončeniu liečby.

Miera výskytu keratitídy v počiatočnom období liečby trvajúcom 16 týždňov bola

1,7 udalosti/100 pacientorokov expozície. Miera výskytu keratitídy počas obdobia liečby v dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND) bola 0,11 udalosti/100 pacientorokov expozície.

Eozinofília

V súbore 5 štúdií počas obdobia počiatočnej liečby do 16 týždňov boli nežiaduce reakcie v podobe eozinofílie hlásené u 1,3 % pacientov liečených tralokinumabom a 0,3 % pacientov liečených placebom. U pacientov liečených tralokinumabom bolo pozorované väčšie priemerné počiatočné zvýšenie počtu eozinofilov v porovnaní s východiskovou hodnotou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Eozinofília (≥ 5 000 buniek/µl) bola v období počiatočnej liečby nameraná u 1,2 % pacientov liečených tralokinumabom a u 0,3 % pacientov liečených placebom. Zvýšenie u pacientov liečených tralokinumabom bolo však prechodné a priemerný počet eozinofilov sa počas pokračujúcej liečby vrátil na východiskovú hodnotu. Bezpečnostný profil pre účastníkov s eozinofíliou bol porovnateľný s bezpečnostným profilom pre všetkých účastníkov.

Eczema herpeticum

V súbore 5 štúdií s atopickou dermatitídou počas obdobia počiatočnej liečby do 16 týždňov bol eczema herpeticum hlásený u 0,3 % účastníkov liečených tralokinumabom a 1,5 % účastníkov v skupine s placebom. Miera výskytu eczema herpeticum v počiatočnom období liečby v trvaní

16 týždňov bola 1,2 udalosti/100 pacientorokov expozície. Miera výskytu eczema herpeticum počas obdobia liečby v dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND) bola

0,67 udalosti/100 pacientorokov expozície.

Imunogenicita

Rovnako ako u všetkých terapeutických proteínov, pri podávaní tralokinumabu existuje možnosť výskytu imunogenicity.

Odpovede protilátok proti lieku (ADA) nesúviseli so žiadnym vplyvom na expozíciu, bezpečnosť alebo účinnosť tralokinumabu u pacientov dostávajúcich tralokinumab až 6 rokov (v štúdiách atopickej dermatitídy fázy 2/fázy 3, po ktorých nasledovala dlhodobá rozšírená štúdia ECZTEND). Nepozorovali sa žiadne nežiaduce udalosti súvisiace s imunogenicitou, ako sú ochorenie imunitného kopmlexu, sérová choroba/reakcie podobné sérovej chorobe ani anafylaxia.

V štúdiách ECZTRA 1, ECZTRA 2, ECZTRA 3 a štúdii zameranej na odpoveď na vakcíny bol výskyt odpovede protilátok proti lieku v období do 16 týždňov 1,4 % u pacientov liečených tralokinumabom a 1,3 % u pacientov liečených placebom. Neutralizačné protilátky sa pozorovali u 0,1 % pacientov liečených tralokinumabom a 0,2 % pacientov liečených placebom.

Výskyt odpovede protilátok proti lieku u pacientov, ktorým bol podávaný tralokinumab v trvaní až 52 týždňov, bol 4,6 %, 0,9 % malo pretrvávajúce protilátky proti lieku a 1,0 % malo neutralizačné protilátky.

Výskyty ADA u pacientov, ktorí dostávali tralokinumab až 6 rokov (v štúdiách atopickej dermatitídy fázy 2/fázy 3, po ktorých nasledovala dlhodobá rozšírená štúdia ECZTEND), boli podobné ako výskyty pozorované po 52 týždňoch v štúdiách ECZTRA 1 a 2.

Reakcie v mieste vpichu

V súbore 5 štúdií v období počiatočnej liečby do 16 týždňov sa reakcie v mieste vpichu (vrátane bolesti a začervenania) vyskytli častejšie u pacientov, ktorým bol podávaný tralokinumab (7,2 %) v porovnaní s placebom (3,0 %). V rámci všetkých období liečby v 5 štúdiách s atopickou dermatitídou bola drvivá väčšina (99 %) reakcií v mieste vpichu mierna alebo stredne závažná

a niekoľko pacientov (< 1 %) ukončilo liečbu tralokinumabom. Väčšina hlásených reakcií v mieste

vpichu mala krátke trvanie a približne 76 % udalostí bolo vyriešených v priebehu 1 až 5 dní. Miera výskytu reakcií v mieste vpichu v počiatočnom období liečby trvajúcom 16 týždňov bola 51,5 udalosti/100 pacientorokov expozície. Miera výskytu reakcií v mieste vpichu počas obdobia liečby v dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND) bola 5,89 udalosti/100 pacientorokov expozície.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť tralokinumabu bola hodnotená u pacientov vo veku 12 až 17 rokov (dospievajúci) so

stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou v monoterapeutickej štúdii

u 289 dospievajúcich (ECZTRA 6) a v dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND)

vrátane 127 dospievajúcich presunutých zo štúdie ECZTRA 6. Bezpečnostný profil tralokinumabu

u týchto pacientov sledovaný počas obdobia počiatočnej liečby trvajúceho 16 týždňov a udržiavacieho obdobia liečby trvajúceho 52 týždňov v štúdii ECZTRA 6, ako aj z obdobia dlhodobej liečby trvajúceho až 2 roky v štúdii ECZTEND, bol celkovo podobný ako bezpečnostný profil zo štúdií

u dospelých. V počiatočnom období liečby trvajúcom 16 týždňov však bola konjunktivitída hlásená

v nižšej frekvencii pre tralokinumab u dospievajúcich (1,0 % v štúdii ECZTRA 6) v porovnaní

s dospelými (5,4 % v súbore 5 štúdií) a, na rozdiel od dospelých, frekvencia výskytu alergickej konjunktivitídy bola u dospievajúcich pacientov podobná pri podávaní tralokinumabu a placeba.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

V prípade predávkovania tralokinumabom neexistuje žiadna konkrétna liečba. V klinických štúdiách

s tralokinumabom sa zistila dobrá znášanlivosť jednej intravenóznej dávky do 30 mg/kg

a viacnásobných subkutánnych dávok 600 mg podávaných každé 2 týždne v trvaní 12 týždňov.

Farmakologické vlastnosti - Adtralza 2 ml/300 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Iné dermatologiká, Látky na dermatitídu bez obsahu kortikosteroidov, ATC kód: D11AH07.

Mechanizmus účinku

Tralokinumab je plne ľudská monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa špecificky viaže na cytokín interleukín-13 (IL-13) typu 2 a inhibuje jeho interakciu s receptormi IL-13. Tralokinumab neutralizuje biologickú aktivitu IL-13 blokovaním jeho interakcie s komplexom receptora IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-3 je hlavným stimulátorom zápalového ochorenia typu 2 u človeka, ako napr. atopická dermatitída,

a inhibícia dráhy IL-3 tralokinumabom u pacientov znižuje hladiny mnohých mediátorov zápalu typu 2.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách viedla liečba tralokinumabom k zníženiu koncentrácií zápalových biomarkerov typu 2 v koži s léziami (CCL17, CCL18 a CCL26) aj v krvi (CCL17, periostín a IgE). V koži s léziami viedla liečba tralokinumabom tiež k zníženiu epidermálnej hrúbky a zvýšeniu hladiny markera integrity epitelovej bariéry (lorikrín). Kolonizácia kože baktériou Staphylococcus aureus sa

u pacientov liečených tralokinumabom znížila viac než 10-násobne. Liečba tralokinumabom tiež viedla k posunu lipidového profilu vrstvy stratum corneum z léziovej kože na profil bezléziovej kože, čo naznačuje zlepšenie integrity kožnej bariéry.

Imunogenicita

Často boli detegované protilátky proti lieku (ADA). Nezistil sa žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť tralokinumabu ako monoterapie a so súčasným podávaním topických kortikosteroidov (TCS) boli hodnotené v troch pivotných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3) u 1 976 pacientov vo veku 18 rokov a starších so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou na základe skóre globálneho hodnotenia skúšajúceho (IGA) 3 alebo 4 (stredne závažné alebo závažné), skóre indexu oblasti a závažnosti ekzému (EASI) ≥ 16 na začiatku liečby a minimálnej postihnutej plochy povrchu tela (BSA) ≥ 10 %. Spôsobilí pacienti zaradení do troch štúdií mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na topický liek.

Vo všetkých troch štúdiách pacienti dostali 1) počiatočnú dávku tralokinumabu 600 mg (štyri injekcie po 150 mg) v 1. deň, po ktorej nasledovala dávka 300 mg každé dva týždne (Q2W) do 16. týždňa alebo 2) zhodné placebo. V štúdii ECZTRA 3 boli pacientom podľa potreby súbežne podávané topické kortikosteroidy na aktívne lézie. Vo všetkých štúdiách sa tralokinumab podával vo forme subkutánnej injekcie.

V štúdiách ECZTRA 1 a ECZTRA 2, s cieľom vyhodnotenia udržania odpovede, pacienti, ktorí odpovedali na počiatočnú 16-týždňovú liečbu tralokinumabom (t. j. dosiahnutie skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75), boli opätovne randomizovaní na 1) tralokinumab 300 mg Q2W alebo

tralokinumab 300 mg Q4W (striedanie tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W) alebo
placebo Q2W do 52 týždňov. Hlavnými cieľovými ukazovateľmi na vyhodnotenie udržania odpovede boli hodnoty IGA 0 alebo 1 a EASI-75 v 52. týždni. Pacienti, ktorí odpovedali na počiatočnú 16-týždňovú liečbu placebom, pokračovali s liečbou placebom. Účastníci, ktorí

v 16. týždni nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 a účastníci, ktorí si neudržali odpoveď počas udržiavacieho obdobia, boli presunutí na otvorenú liečbu s podávaním dávky tralokinumabu 300 mg Q2W s voliteľným použitím topických kortikosteroidov. Obdobie liečby

v štúdiách bolo 52 týždňov.

V štúdii ECZTRA 3 boli pacienti s odpoveďou na počiatočnú 16-týždňovú liečbu tralokinumabom + TCS (t. j. dosiahnutie skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75) opätovne

randomizovaní na 1) tralokinumab 300 mg Q2W + TCS alebo 2) tralokinumab 300 mg Q4W + TCS (striedanie tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W) do 32 týždňov. Hlavnými cieľovými ukazovateľmi na vyhodnotenie udržania odpovede boli hodnoty IGA 0 alebo 1 a EASI-75 v 32. týždni. Pacienti

s odpoveďou na počiatočnú 16-týždňovú liečbu placebom + TCS pokračovali v liečbe placebom + TCS. Pacienti, ktorí v 16. týždni nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75

pokračovali v liečbe tralokinumabom 300 mg Q2W + TCS, bez ohľadu na ich počiatočnú liečbu. Obdobie liečby v štúdii bolo 32 týždňov.

Do štúdie ECZTRA 1 bolo zaradených 802 pacientov (199 na placebo, 603 na

tralokinumab 300 mg Q2W).

Do štúdie ECZTRA 2 bolo zaradených 794 pacientov (201 na placebo, 593 na

tralokinumab 300 mg Q2W).

Do štúdie ECZTRA 3 bolo zaradených 380 pacientov (127 na placebo + TCS, 253 na

tralokinumab 300 mg Q2W + TCS).

Cieľové ukazovatele

Vo všetkých troch pivotných štúdiách bolo primárnymi cieľovými ukazovateľmi dosiahnutie skóre

IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ koža) a zníženie skóre EASI (EASI-75) aspoň

o 75 % v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo zníženie svrbenia definované zlepšením minimálne o 4 body podľa numerickej hodnotiacej stupnice (NHS) najhoršieho denného svrbenia v porovnaní s východiskovou hodnotou do 16. týždňa, zníženie hodnoty skóre atopickej dermatitídy (SCORAD) v porovnaní s východiskovou hodnotou do

16. týždňa a zmena hodnoty skóre dermatologického indexu kvality života (DLQI) v porovnaní

s východiskovou hodnotou do 16. týždňa. Ďalšími sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bolo zníženie hodnoty EASI o minimálne 50 %, resp. 90 % (EASI-50, resp. EASI-90) a zníženie NHS najhoršieho denného svrbenia (týždenný priemer) v porovnaní s východiskovou hodnotou do

16. týždňa. Ďalšími cieľovými ukazovateľmi boli zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou do

16. týždňa z hľadiska subjektívneho merania ekzému pacientom (POEM) v podobe zlepšenia minimálne o 4 body v POEM a zlepšenia hodnoty numerickej hodnotiacej stupnice spánku v súvislosti s ekzémom minimálne o 4 body.

Charakteristika východiskových hodnôt

V monoterapeutických štúdiách (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) bol vo všetkých liečebných skupinách priemerný vek 37,8 roka, 5,0 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo viac. Priemerná hmotnosť bola 76,0 kg, 40,7 % pacientov bolo ženského pohlavia, 66,5 % bolo bielej rasy, 22,9 % ázijskej rasy

a 7,5 % čiernej rasy. V týchto štúdiách malo 49,9 % pacientov východiskové skóre IGA 3 (stredne závažná atopická dermatitída), 49,7 % pacientov malo východiskové skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitída) a 42,5 % pacientov predtým užívalo systémové imunosupresíva (cyklosporín, metotrexát, azatioprín a mykofenolát). Priemerné východiskové skóre EASI bolo 32,3, priemerné východiskové skóre NHS najhoršieho denného svrbenia bolo 7,8, priemerné východiskové skóre DLQI bolo 17,3, priemerné východiskové skóre SCORAD bolo 70,4, priemerné východiskové skóre POEM

bolo 22,8 a priemerné východiskové skóre častí dotazníka SF-36 týkajúcich sa fyzického a mentálneho zdravia boli 43,4, resp. 44,3.

V súbežne vykonávanej štúdii topických kortikosteroidov (ECZTRA 3) bol v oboch liečebných skupinách priemerný vek 39,1 roka, 6,3 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo viac. Priemerná hmotnosť bola 79,4 kg, 45,0 % pacientov bolo ženského pohlavia, 75,8 % bolo bielej rasy, 10,8 % ázijskej rasy a 9,2 % čiernej rasy. V tejto štúdii malo 53,2 % pacientov východiskové skóre IGA 3, 46,3 % pacientov malo východiskové skóre IGA 4 a 39,2 % pacientov predtým užívalo systémové imunosupresíva. Priemerné východiskové skóre EASI bolo 29,4, východiskové skóre NHS najhoršieho denného svrbenia bolo 7,7, priemerné východiskové skóre DLQI bolo 17,5, priemerné východiskové skóre SCORAD bolo 67,6, priemerné východiskové skóre POEM bolo 22,3.

Klinická odpoveď

Monoterapeutické štúdie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) – počiatočné obdobie liečby 0 – 16 týždňov

V štúdiách ECZTRA 1 a ECZTRA 2, od začiatku do 16. týždňa, podstatne vyšší počet pacientov

s randomizáciou a podávaním tralokinumabu dosiahol skóre IGA 0 alebo 1, EASI-75 a/alebo zlepšenie skóre NHS najhoršieho denného svrbenia ≥ 4 body v porovnaní s placebom (pozri tabuľka 2).

Tabuľka 2: Výsledky účinnosti monoterapie tralokinumabom v 16. týždni v štúdiách ECZTRA 1 a ECZTRA 2 (FAS)

Monoterapia
	ECZTRA 1		ECZTRA 2
	16. týždeň		16. týždeň
	Placebo	Tralokinumab 300 mg Q2W	Placebo	Tralokinumab 300 mg Q2W
Počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka (FAS)	197	601	201	591
IGA 0 alebo 1,% reagujúcich^a,^b)	7,1	15,8^#	10,9	22,2^§
EASI-50, % reagujúcich^a)	21,3	41,6§,e)	20,4	49,9§, e)
EASI-75, % reagujúcich^a)	12,7	25,0^§	11,4	33,2^§
SCORAD, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE)^c)	-17,2(± 1,98)	-24,9^§(± 1,23)	-13,8(± 2,00)	-26,9^§(± 1,06)
NHS svrbenie (zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcich)^a,d)	10,3(20/194)	20,0^#(119/594)	9,5 (19/200)	25,0^§(144/575)
DLQI, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE)^c)	-5,7(± 0,63)	-7,5^#(± 0,41)	-5,2(± 0,68)	-8,6^§(± 0,36)

LS = metóda najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba, FAS = kompletná analyzovaná skupina – zahŕňa všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka

Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu, na základe rozhodnutia skúšajúceho.

Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich.
Reagujúci bol definovaný ako pacient so skóre IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ na stupnici IGA 0 – 4).
Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli posúdené ako chýbajúce. Viacnásobná imputácia chýbajúcich údajov na základe placeba.
Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4.
Neupravené ohľadom multiplicity.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001.

V oboch štúdiách s monoterapiou (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) tralokinumab znížil svrbenie na základe merania percentuálnej zmeny NHS najhoršieho denného svrbenia od východiskovej hodnoty, už porovnanej v 1. týždni s placebom. Zníženie svrbenia bolo pozorované paralelne so zlepšením objektívnych prejavov a príznakov atopickej dermatitídy a kvality života

V týchto dvoch štúdiách potrebovalo menej pacientov randomizovaných na Adtralza 300 mg Q2W záchrannú liečbu (topické kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, nesteroidné imunosupresíva) v porovnaní s pacientmi randomizovanými na placebo (29,3 % v porovnaní so 45,3 % v oboch štúdiách). Použitie záchrannej liečby bolo vyššie v prípade, že pacienti mali na začiatku liečby závažnú atopickú dermatitídu (39,3 % v prípade liečby tralokinumabom 300 mg Q2W v porovnaní s 56,7 % v skupine s placebom).

Monoterapeutické štúdie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) – udržiavacie obdobie (16. – 52. týždeň)

Na posúdenie udržania odpovede bolo 185 účastníkov zo štúdie ECZTRA 1 a 227 účastníkov zo štúdie ECZTRA 2 liečených dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W v trvaní 16 týždňov, ktorí

dosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, opätovne randomizovaných na ďalšiu 36-týždňovú liečbu nasledovne: 1) 300 mg tralokinumabu každé dva týždne (Q2W) alebo 2) striedanie tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W (tralokinumab Q4W) alebo 3) placebo Q2W počas kumulatívneho 52-týždňového obdobia skúšanej liečby. Miery odpovede (IGA 0 alebo 1 alebo EASI 75) v 52. týždni v skupine s monoterapiou boli 56,2 %, resp. 50 % pre liečbu dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W a tralokinumabu 300 mg Q4W medzi účastníkmi, ktorí v 16. týždni dosiahli klinickú odpoveď.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75) v 52. týždni účastníkov s odpoveďou na dávku tralokinumabu 300 mg Q2W v 16. týždni

	ECZTRA 1			ECZTRA 2
	Liečebný režim 16. – 52. týždeňe)			Liečebný režim 16. – 52. týždeňe)
Vyhodnotenie v 52. týždni	Tralokinumab 300 mgQ2W	Tralokinumab 300 mgQ4W	Placebo	Tralokinumab 300 mgQ2W	Tralokinumab 300 mgQ4W	Placebo
IGA 0/1^a)% reagujúcich ^f)	51,3^d)(20/39)	38,9^d) (14/36)	47,4(9/19)	59,3^c) (32/54)	44,9^d) (22/49)	25,0(7/28)
EASI-75^a)% reagujúcich ^g)	59,6^d) (28/47)	49,1^d) (28/57)	33,3(10/30)	55,8^b)(43/77)	51,4^c)(38/74)	21,4(9/42)

Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho.

Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s odpoveďou v 16. týždni.
p < 0,001 v porovnaní s placebom
p < 0,05 v porovnaní s placebom
p > 0,05 v porovnaní s placebom
Všetci pacienti boli na začiatku liečení dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W, 0. týždeň až 16. týždeň.
Skóre IGA 0/1 v 52. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre IGA 0/1 v 16. týždni.
Skóre EASI-75 v 52. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre EASI-75 v 16. týždni.

Z účastníkov randomizovaných na tralokinumab, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni a ktorí boli presunutí na otvorenú štúdiu s dávkou

tralokinumabu 300 mg Q2W + voliteľné TCS, 20,8 % v štúdii ECZTRA 1 a 19,3 % v štúdii ECZTRA 2 dosiahlo skóre IGA 0 alebo 1 v 52. týždni a 46,1 % v štúdii ECZTRA 1 a 39,3 % v štúdii ECZTRA 2 dosiahlo skóre EASI-75 v 52. týždni. Klinická odpoveď bola podnietená skôr pokračujúcou liečbou tralokinumabom ako voliteľnou liečbou topickými kortikosteroidmi.

32-týždňová štúdia so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) – počiatočné obdobie liečby 0 – 16 týždňov

V štúdii ECZTRA 3, od začiatku do 16. týždňa, podstatne vyšší počet pacientov s randomizáciou na dávku tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS dosiahol skóre IGA 0 alebo 1, EASI-75 a/alebo zlepšenie skóre NHS najhoršieho denného svrbenia ≥ 4 body v porovnaní s placebom + TCS (pozri tabuľka 4).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti kombinovanej liečby tralokinumabom s TCS v 16. týždni v štúdii ECZTRA 3 (FAS)

Kombinovaná liečba
	ECZTRA 3
	16. týždeň
	Placebo + TCS	Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS
Počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka (FAS)	126	252
IGA 0 alebo 1,% reagujúcich^a,^b)	26,2	38,9^*
EASI-50, % reagujúcich^a)	57,9	79,4§, e)
EASI-75, % reagujúcich^a)	35,7	56,0^§
SCORAD, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE)^c)	-26,7(± 1,83)	-37,5^§(± 1,27)
NHS svrbenie (zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcich)^a,d)	34,1(43/126)	45,4^*(113/249)
DLQI, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty (± SE)^c)	-8,8(± 0,57)	-11,6^§(± 0,40)

LS = metóda najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba, FAS = kompletná analyzovaná skupina – zahŕňa všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka

Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho. Poskytnuté TCS nepredstavovali záchrannú liečbu.

Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo účastníci, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich.
Reagujúci bol definovaný ako pacient so skóre IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ na stupnici IGA 0 – 4).
Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli posúdené ako chýbajúce. Viacnásobná imputácia chýbajúcich údajov na základe placeba.
Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4.
Neupravené ohľadom multiplicity.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001.

V štúdii ECZTRA 3 účastníci, ktorí dostávali dávku tralokinumabu 300 mg Q2W v 0. až 16. týždni, používali o 50 % menej poskytnutých topických kortikosteroidov v 16. týždni v porovnaní

s účastníkmi, ktorí dostávali placebo.

V štúdii so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) znížili tralokinumab + TCS svrbenie, na základe percentuálnej zmeny NHS najhoršieho denného svrbenia od východiskovej hodnoty, v 2. týždni už porovnaného s placebom + TCS. Zníženie svrbenia bolo pozorované paralelne so zlepšením objektívnych prejavov a príznakov atopickej dermatitídy a kvality života.

32-týždňová štúdia so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) – udržiavacie obdobie 16 – 32 týždňov

Na posúdenie udržania odpovede boli účastníci liečení dávkou tralokinumabu 300 mg + TCS v trvaní 16 týždňov v štúdii ECZTRA 3, ktorí dosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, opätovne randomizovaní na ďalšiu 16-týždňovú liečbu nasledovne: 1) tralokinumab 300 mg každé dva týždne (Q2W) + TCS alebo 2) striedanie dávky tralokinumabu 300 mg + TCS a placebo každé dva týždne (tralokinumab Q4W) počas kumulatívneho 32–týždňového obdobia skúšanej liečby. Vysoké udržiavanie klinickej účinnosti v 32. týždni boli pozorované pri užívaní dávky

tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS a tralokinumabu 300 mg Q4W + TCS medzi účastníkmi, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 16. týždni (pozri tabuľka 5).

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v 32. týždni účastníkov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na tralokinumab 300 mg + TCS Q2W v 16. týždni

	Tralokinumab 300 mg Q2W + TCS	Tralokinumab 300 mg Q4W + TCS
IGA 0/1 v 32. týždni^a)% reagujúcich^b)	89,6 (43/48)	77,6(38/49)
EASI-75 v 32. týždni^a)% reagujúcich^c)	92,5 (62/67)	90,8 (59/65)

Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho.

Účastníci, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich. Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s odpoveďou v 16. týždni.
Skóre IGA 0/1 v 32. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre IGA 0/1 v 16. týždni.
Skóre EASI-75 v 32. týždni bolo vyhodnotené u tých účastníkov, ktorí mali skóre EASI-75 v 16. týždni.

Spomedzi všetkých účastníkov, ktorí dosiahli buď IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, priemer percentuálneho zlepšenia skóre EASI od východiskovej hodnoty bol 93,5 % v 32. týždni pri udržiavaní dávky tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS a 91,5 % v 32. týždni pre účastníkov s dávkou tralokinumabu 300 mg Q4W + TCS.

Z účastníkov randomizovaných na dávku tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75 v 16. týždni, 30,5 % účastníkov dosiahlo skóre IGA 0/1 a 55,8 % účastníkov dosiahlo skóre EASI-75 v 32. týždni pri kontinuálnej liečbe s dávkou

tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS po dobu ďalších 16 týždňov.

Pokračujúce zlepšenie medzi účastníkmi, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI-75

v 16. týždni, sa vyskytlo v spojení so zlepšením NHS najhoršieho denného svrbenia a objektívnymi prejavmi atopickej dermatitídy vrátane SCORAD.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti tralokinumabu so súbežne podávanými TCS v 16. a 32. týždni v štúdii ECZTRA 3 u pacientov, ktorí boli na začiatku liečení pomocou tralokinumabu Q2W + TCS

	Liečebný režim 16. – 32. týždeňd)
	Reagujúci v 16. týždnie)				Nereagujúciv 16. týždni
Randomizovaní pacienti	Q2W + TCS		Q4W + TCS		Q2W + TCS
Randomizovaní pacienti	N = 69		N = 69		N = 95
Číslo týždňa	T16	T32	T16	T32	T16	T32
EASI-50, % reagujúcich^a)	100,0	98,6	97,1	91,3	63,2	76,8
EASI-90, % reagujúcich^a)	58,0	72,5	60,9	63,8	1,1	34,7
EASI, LS % priemerná zmena od východiskovej hodnoty (SE)^b)	-90,5(2,7)	-93,2(2,3)	-89,3(2,7)	-91,5(2,3)	-46,9(2,4)	-73,5(2,0)
NHS svrbenie (zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcich)^a,^c)	63,2	70,6	64,2	61,2	27,4	38,9

LS: metóda najmenších štvorcov, SE: štandardná chyba

Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho.

Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa v rámci analýz považovali za nereagujúcich.
Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli vyradené z analýz.
Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4.
Všetci pacienti boli na začiatku liečení dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS od 0. týždňa do

16. týždňa. Následne boli liečení dávkou tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS alebo Q4W + TCS.
Reagujúci v 16. týždni sú označení ako pacienti, ktorí dosiahli IGA 0/1 a/alebo EASI-75.

Pacientom hlásené výsledky

V oboch štúdiách s monoterapiou (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) a v štúdii so súčasne podávanými TCS (ECZTRA 3) zlepšil tralokinumab pacientom hlásené príznaky atopickej dermatitídy na základe merania POEM a dopad atopickej dermatitídy na spánok na základe merania NHS spánku súvisiaceho s ekzémom v 16. týždni v porovnaní s placebom. Vyšší podiel pacientov liečených tralokinumabom mal klinicky významné zníženia skóre POEM, (definované ako zlepšenie o minimálne 4 body) od východiskovej hodnoty do 16. týždňa v porovnaní s placebom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u dospievajúcich

Účinnosť a bezpečnosť tralokinumabu ako monoterapie u dospievajúcich pacientov boli hodnotené v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (ECZTRA 6) u 289 dospievajúcich pacientov vo veku 12 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou definovanou skóre IGA ≥ 3 v celkovom hodnotení lézií atopickej dermatitídy na skóre závažnosti 0 až 4, skóre EASI ≥ 16 vo východiskovom stave a minimálne postihnutie BSA ≥ 10 %. Spôsobilí pacienti zaradení do tejto štúdie mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na topickú liečbu.

Pacienti dostali počiatočnú dávku 600 mg tralokinumabu alebo 300 mg v 1. deň nasledovanú

300 mg Q2W, resp. 150 mg Q2W až do 16. týždňa. S cieľom vyhodnotenia udržiavania odpovede až do 52. týždňa boli pacienti reagujúci (t. j. dosiahlo IGA 0 alebo 1 a EASI‑75) na počiatočné 16-týždňové liečebné obdobie tralokinumabom 150 mg Q2W alebo 300 mg Q2W bez použitia záchrannej liečby opätovne randomizovaní do skupiny s liečbou Q2W alebo Q4W (účastníci počiatočne liečení tralokinumabom 300 mg boli opätovne randomizovaní v pomere 1 : 1 do skupiny tralokinumabu

300 mg Q2W alebo tralokinumabu 300 mg Q4W, účastníci počiatočne liečení tralokinumabom

150 mg boli opätovne randomizovaní v pomere 1 : 1 do skupiny tralokinumabu 150 mg Q2W alebo tralokinumabu 150 mg Q4W). Pacienti, ktorí v 16. týždni nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo

EASI‑75, pacienti, ktorí si neudržali odpoveď počas udržiavacieho liečebného obdobia, a pacienti, ktorí počas počiatočného obdobia použili záchrannú liečbu, boli presunutí na otvorenú liečbu

s podávaním dávky tralokinumabu 300 mg Q2W s voliteľným použitím topických kortikosteroidov. Pacienti randomizovaní do skupiny placeba v období počiatočnej liečby, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 16. týždni, pokračovali v dostávaní placeba Q2W v udržiavacom liečebnom období.

V tejto štúdii bol priemerný vek 14,6 roka, priemerná telesná hmotnosť bola 61,5 kg, 48,4 % bolo žien, 56,7 % bolo belochov, 24,6 % bolo aziatov a 11,1 % bolo černochov. Vo východiskovom stave malo 53,3 % pacientov východiskové skóre IGA 3 (stredná atopická dermatitída), 46,7 % pacientov malo východiskové skóre IGA 4 (závažná atopická dermatitída), priemerné postihnutie BSA bolo 51,1 % a 21,1 % pacientov predtým užívalo systémové imunosupresíva (cyklosporín, metotrexát, azatioprín a mykofenolát).

Vo východiskovom stave bolo taktiež priemerné skóre EASI 31,7, východiskové skóre najhoršieho svrbenia u dospievajúcich NRS bolo 7,6, priemerné východiskové skóre SCORAD bolo 67,8, priemerné východiskové skóre POEM bolo 20,4 a priemerný východiskový detský dermatologický index kvality života (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) bol 13,2. Celkovo malo 84,4 % pacientov aspoň jeden komorbídny alergický stav, 68,2 % malo alergickú rinitídu, 50,9 % malo astmu a 57,1 % malo potravinové alergie. Primárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov so skóre IGA 0 alebo 1 v 16. týždni („vyčistená” alebo „takmer vyčistená”) a podiel pacientov

s EASI‑75 (zlepšenie EASI o aspoň 75 % od východiskovej hodnoty) v 16. týždni. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali redukciu svrbenia, ako bolo merané podielom účastníkov so zlepšením v najhoršom svrbení u dospievajúcich NRS ≥ 4 body od východiskovej hodnoty, absolútnu zmenu

v skóre SCORAD od východiskovej hodnoty do 16. týždňa a absolútnu zmenu v CDLQI od východiskovej hodnoty do 16. týždňa. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali podiel účastníkov s EASI‑50 a EASI‑90. Ostatné koncové ukazovatele zahŕňali podiel pacientov so zlepšením CDLQI a POEM o ≥ 6 bodov v 16. týždni.

Klinická odpoveď

Výsledky účinnosti v 16. týždni u dospievajúcich pacientov sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti monoterapie tralokinumabom u dospievajúcich pacientov v 16. týždni (FAS)

ECZTRA 6
	Placebo	Tralokinumab 150 mg Q2W	Tralokinumab 300 mg Q2W
Počet pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka (FAS)	94	98	97
IGA 0 alebo 1, % reagujúcicha, b	4,3	21,4^§	17,5^#
EASI-50, % reagujúcicha	13,8	45,9 e	51,5e
EASI-75, % reagujúcicha	6,4	28,6^§	27,8^§
SCORAD, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty(± SE)c	-9,7(± 3,3)	-23,5^§(± 2,7)	-26,0^§(± 2,5)
NHS svrbenie, zlepšenieo ≥ 4 body, % reagujúcicha, d	3,3(3/90)	23,2^§(22/95)	25,0^§(24/96)
CDLQI, LS priemerná zmena od východiskovej hodnoty(± SE)c	-3,8(± 0,9)	-5,5(± 0,7)	-6,2^#(± 0,7)

LS = metóda najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba, FAS = kompletná analyzovaná skupina – zahŕňa všetkých pacientov, ktorí boli randomizovaní a bola im podaná dávka

Ak to bolo potrebné na kontrolu netolerovateľných príznakov atopickej dermatitídy, pacienti mohli užiť záchrannú liečbu na základe rozhodnutia skúšajúceho.

Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu medzi 2. týždňom až 16. týždňom alebo pacienti, pri ktorých chýbali údaje, sa považovali za nereagujúcich.
Reagujúci bol definovaný ako pacient so skóre IGA 0 alebo 1 („vyčistená“ alebo „takmer vyčistená“ na stupnici IGA 0 – 4).
Údaje po zahájení záchrannej liečby alebo trvalom ukončení liečby boli posúdené ako chýbajúce.

Viacnásobná imputácia chýbajúcich údajov na základe placeba.
Percentuálna hodnota sa vypočíta s ohľadom na počet účastníkov s východiskovou hodnotou ≥ 4.
Neupravené ohľadom multiplicity

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Väčší podiel pacientov dosiahol EASI‑90 v 16. týždni v skupine tralokinumabu 150 mg (19,4 %) a skupine tralokinumabu 300 mg (17,5 %) oproti skupine placeba (4,3 %).

Väčšie zlepšenia v príznakoch hlásených pacientmi a dopade na kvalitu života (napr. spánok) boli pozorované v 16. týždni v skupinách tralokinumabu 150 mg a tralokinumabu 300 mg oproti placebu, ako bolo merané podielom pacientov so zlepšením POEM o ≥ 6 bodov a podielom pacientov so zlepšením CDLQI o ≥ 6 bodov.

V súlade s výsledkami monoterapie u dospelých ukazujú údaje o účinnosti u dospievajúcich to, že klinický prínos dosiahnutý v 16. týždni sa udržiava do 52. týždňa.

Z účastníkov randomizovaných na tralokinumab, ktorí nedosiahli skóre IGA 0 alebo 1 alebo EASI‑75 v 16. týždni, alebo použili záchrannú liečbu v počiatočnom období a boli prenesení do otvoreného podávania tralokinumabu 300 mg Q2W + voliteľne TCS, dosiahlo 33,3 % IGA 0 alebo 1 v 52. týždni a 57,8 % dosiahlo EASI‑75 v 52. týždni. Klinická odpoveď bola podnietená skôr pokračujúcou liečbou tralokinumabom ako voliteľnou liečbou topickými kortikosteroidmi.

Otvorená rozšírená štúdia (ECZTEND)

Dlhodobá účinnosť tralokinumabu bola ďalej hodnotená v otvorenej rozšírenej štúdii (ECZTEND) u dospelých (1 545 účastníkov) a u dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších (127 účastníkov) so

stredne závažnou až závažnou AD, ktorí sa zúčastnili na predchádzajúcich štúdiách s tralokinumabom

počas obdobia až 1 roka. Pre celkovú populáciu bol v štúdii ECZTEND medián času expozície

2,6 roka a maximálny čas expozície bol 5,1 roka. U dospievajúcich bol v štúdii ECZTEND medián času expozície 1,8 roka a maximálny čas expozície bol 2,2 roka.

Údaje o účinnosti zo štúdie ECZTEND ukazujú, že klinický prínos dosiahnutý počas počiatočnej liečby a udržiavacej liečby pretrváva aj počas dlhodobej liečby tralokinumabom 300 mg podávaným každé dva týždne (Q2W) a voliteľne TCS v prípade potreby.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tralokinumabom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s atopickou dermatitídou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Absorpcia

Po subkutánnej dávke tralokinumabu bol medián času do maximálnej koncentrácie v sére (tmax)

5 – 8 dní. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bola odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tralokinumabu po subkutánnej dávke 76 %. V skúšaní vo fáze 1 (10 účastníkov na rameno) bola odhadovaná biologická dostupnosť 62 % pre dávku 150 mg a 60 % pre dávku 300 mg.

Koncentrácie v ustálenom stave sa dosiahli do 16. týždňa po počiatočnej dávke 600 mg a dávke

300 mg každý druhý týždeň. V klinických štúdiách (ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3) sa priemer

reziduálnej koncentrácie v ustálenom stave ± SD (smerodajná odchýlka) pohyboval

od 98,0 ± 41,1 µg/ml do 101,4 ± 42,7 µg/ml pre dávku 300 mg podávanú každý druhý týždeň. Distribúcia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol odhadovaný distribučný objem tralokinumabu približne 4,2 l.

Biotransformácia

Keďže tralokinumab je proteín, neuskutočnili sa štúdie špecifického metabolizmu. Očakáva sa, že tralokinumab sa bude rozkladať na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.

Eliminácia

Tralokinumab sa vylučuje nesaturovateľnou proteolytickou cestou. Polčas rozpadu je 22 dní, čo je v súlade s typickým odhadom pre ľudské monoklonálne protilátky IgG4 zameriavajúce sa na rozpustné cytokíny. V štúdiách ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3 bol odhadovaný klírens na základe populačnej farmakokinetickej analýzy 0,149 l/deň. V skúšaniach vo fáze 1 s intravenóznym podávaním bol odhadovaný klírens medzi 0,179 a 0,211 l/deň.

Linearita/nelinearita

Expozícia tralokinumabu sa úmerne zvyšuje dávke tralokinumabu vo výške 150 – 600 mg. Špeciálne populácie

Pohlavie

Nezistilo sa, že by pohlavie súviselo s akýmkoľvek klinicky významným vplyvom na systémovú expozíciu tralokinumabu stanovenú populačnou farmakokinetickou analýzou.

Vek

Nezistilo sa, že by vek súvisel s klinicky relevantným vplyvom systémovej expozície tralokinumabu stanoveným populačnou farmakokinetickou analýzou. Súčasťou analýzy bolo 109 účastníkov vo veku viac ako 65 rokov.

Rasa

Nezistilo sa, že by rasa súvisela s akýmkoľvek klinicky významným vplyvom na systémovú expozíciu tralokinumabu stanovenú populačnou farmakokinetickou analýzou.

Porucha funkcie pečene

Keďže tralokinumab je monoklonálna protilátka, neočakáva sa jeho podstatná hepatická eliminácia.

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na vyhodnotenie účinku poruchy funkcie pečene

na farmakokinetiku tralokinumabu. Nezistilo sa, že by mierna porucha funkcie pečene mala vplyv na farmakokinetiku tralokinumabu stanovenú populačnou farmakokinetickou analýzou. V prípade pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje.

Porucha funkcie obličiek

Keďže tralokinumab je monoklonálna protilátka, neočakáva sa jeho podstatná renálna eliminácia.

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie na vyhodnotenie účinku poruchy funkcie obličiek

na farmakokinetiku tralokinumabu. Populačná farmakokinetická analýza nezistila, že by mierna alebo stredne závažná porucha funkcie obličiek mala klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu tralokinumabu. V prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú k dispozícii veľmi obmedzené údaje.

Vysoká telesná hmotnosť

Vystavenie tralokinumabu (AUC) bolo nižšie u účastníkov s vyššou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.2).

Tabuľka 8: Plocha pod krivkou (AUC) podľa hmotnosti

Hmotnosť (kg)	75	100	120	140
AUC (µg*deň/ml)	1 532	1 192	1 017	889
Pomer AUC 75 kg	1	0,78	0,66	0,57

Vypočítané AUC v stabilizovanom stave pre interval dávkovania 300 mg Q2W pre účastníka s určitou hmotnosťou na základe vzťahu medzi klírensom a hmotnosťou. Klírens = 0,149 × (W/75)^˄0,873.

AUC = F × klírens dávky, kde F = 0,761.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika tralokinumabu u pediatrických pacientov pod 12 rokov zatiaľ nebola skúmaná. Pre dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s atopickou dermatitídou bola priemerná minimálna koncentrácia v ustálenom stave ± SD (v 16. týždni) 112,8 ± 39,2 µg/ml pre 300 mg dávku podávanú každý druhý týždeň.

Farmaceutické informácie - Adtralza 2 ml/300 mg

Zoznam pomocných látok

octan sodný, trihydrát (E 262) kyselina octová (E 260) chlorid sodný

polysorbát 80 (E 433) voda na injekcie

Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Čas použiteľnosti

5 rokov.

V prípade potreby je možné naplnené injekčné striekačky alebo naplnené perá uchovávať v pôvodnej škatuli pri izbovej teplote neprevyšujúcej 30 °C po dobu maximálne 14 dní, v rámci ich času použiteľnosti, bez opätovného uloženia do chladničky počas tohto obdobia. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. V prípade potreby trvalého vytiahnutia škatule z chladničky je možné zaznamenať dátum vytiahnutia na škatuľu. Po vytiahnutí z chladničky sa Adtralza musí použiť

do 14 dní alebo zlikvidovať.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Druh obalu a obsah balenia

Adtralza 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

1 ml roztok v naplnenej injekčnej striekačke zo silikonizovaného číreho skla typu I so vsadenou, tenkostennou ihlou veľkosti 27 G s dĺžkou 1/2 palca z nehrdzavejúcej ocele, elastomérovou zátkou s predĺženou prstovou prírubou a krytom ihly.

Veľkosť balenia:

2 naplnené injekčné striekačky
Multibalenie obsahujúce 4 (2 balenia po 2 kusy) naplnené injekčné striekačky
Multibalenie obsahujúce 12 (6 balení po 2 kusy) naplnených injekčných striekačiek.

Adtralza 300 mg injekčný roztok v naplnenom pere

2 ml roztok v injekčnej striekačke zo silikonizovaného číreho skla typu I v naplnenom pere so vsadenou, tenkostennou ihlou veľkosti 27 G s dĺžkou 1/2 palca z nehrdzavejúcej ocele.

Veľkosť balenia:
2 naplnené perá
Multibalenie obsahujúce 6 (3 balenia po 2 kusy) naplnených pier.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

a iné zaobchádzanie s liekom

Roztok má byť číry až opaleskujúci, bezfarebný až bledožltý. Nepoužívajte roztok, ak je zakalený, zmenil farbu alebo obsahuje viditeľné častice. Nepoužívajte naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero ak sú poškodené alebo spadli na tvrdý povrch.

Po vytiahnutí naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera z chladničky a pred injekčným podaním počkajte na zohriatie na izbovú teplotu:

aspoň 30 minút pre naplnenú injekčnú striekačku,
aspoň 45 minút pre naplnené pero.

Adtralza obsahuje sterilný injekčný roztok. Všetok nepoužitý liek, ktorý zostane v naplnenej injekčnej striekačke alebo naplnenom pere, zlikvidujte.