Ezetimib/Atorvastatín Sandoz 10 mg/10 mg Filmom obalená tableta

Prevencia kardiovaskulárnych príhod

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je indikovaný na zníženie rizika kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1) u pacientov s koronárnou chorobou srdca (KCHS) a akútnym koronárnym syndrómom (AKS)

v anamnéze, v minulosti liečených alebo neliečených statínom.

Hypercholesterolémia

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou, kde je vhodné použitie kombinovaného lieku.

• pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom,

• pacienti, ktorí už sú liečení statínom a ezetimibom.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u dospelých s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podporné liečby (napr. aferézu lipoproteínov s nízkou denzitou [low density lipoprotein, LDL]).

Dávkovanie

Hypercholesterolémia a/alebo koronárna choroba srdca (s AKS v anamnéze)

Pacient má držať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz má v tejto diéte pokračovať.

Rozsah dávky Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz je 10/10 mg/deň až do 10/80 mg/deň. Zvyčajná dávka je 10/10 mg jedenkrát denne. Na začiatku liečby alebo pri úprave dávky treba u pacienta brať

do úvahy hladinu cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), riziko vzniku koronárnej choroby srdca a odpoveď na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu.

Dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz sa má stanoviť individuálne na základe známej účinnosti jednotlivých dávkových síl Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz (pozri časť 5.1, tabuľka 4) a odpovede na súčasnú liečbu na zníženie cholesterolu. Úprava dávky sa má vykonávať v intervaloch 4 týždne alebo viac.

Dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10/10 až 10/80 mg denne. Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa môže u týchto pacientov použiť ako doplnok k inej liečbe na zníženie lipidov (napr. LDL aferéze) alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Súbežné podávanie s inými liekmi

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa má podať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní adsorbentu žlčových kyselín.

U pacientov užívajúcich antivirotiká proti hepatitíde typu C, elbasvir/grazoprevir, súbežne

s Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz, nemá dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz presiahnuť

10/20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Starší ľudia

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz u detí neboli stanovené (pozri časť 5.2). Nie sú dostupné žiadne údaje.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má Ezetimib/Atorvastatín Sandoz používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je určený na perorálne podávanie. Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa

môže podávať vo forme jednorazovej dávky kedykoľvek v priebehu dňa s jedlom alebo bez jedla.

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Liečba Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz je kontraindikovaná počas gravidity a dojčenia a u žien

vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vhodné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasnenými pretrvávajúcimi zvýšenými hladinami sérových transamináz presahujúcimi 3-násobok hornej hranice normálu (HHN).

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je kontraindikovaný u pacientov liečených antivirotikami proti

hepatitíde typu C glekaprevirom/pibrentasvirom.

Myopatia/rabdomyolýza

Pri použití ezetimibu po jeho uvedení na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu

k iným látkam, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz obsahuje atorvastatín. Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA- reduktázy, môže v zriedkavých prípadoch ovplyvniť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktorá môže prerásť do rabdomyolýzy, čo je potenciálne život ohrozujúci stav charakteristický významne zvýšenými hladinami kreatínkinázy (CK) (> 10-násobok HHN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktorý môže viesť k zlyhaniu obličiek.

V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny indukujú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť 4.8). Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa má v prípade zhoršenia príznakov vysadiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.

Pred liečbou

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Hladina CK sa má merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek,

• hypotyreóza,

• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,

• ochorenie pečene v anamnéze a/alebo konzumácia nadmerného množstva alkoholu,

• u starších osôb (vek > 70 rokov), potreba takéhoto opatrenia sa má zvážiť na základe prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre rabdomyolýzu,

• situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú napr. interakcie (pozri časť

  4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín pacientov (pozri časť 5.2).

  V takýchto situáciách treba zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické

  sledovanie.

  Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), nemá sa začínať s liečbou.

  Meranie kreatínkinázy

  Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek alternatívna možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

  Počas liečby

• Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili bolesť, kŕče alebo slabosť svalov, najmä ak je sprevádzaná malátnosťou alebo horúčkou alebo ak svalové prejavy a príznaky pretrvávajú

  po prerušení liečby Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz.

• Ak sa počas liečby Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz vyskytnú u pacienta takéto príznaky, je potrebné zmerať jeho hladiny CK. Ak sa zistí, že sú tieto hladiny významne zvýšené (> 5- násobok HHN), liečba sa má zastaviť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné nepríjemnosti, a to aj v prípade, ak sú hladiny CK ≤ 5-násobok HHN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky vymiznú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať

  o opätovnom začatí liečby Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz alebo o začatí liečby iným liekom obsahujúcim statín v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

• Ak sa objaví klinicky významné zvýšenie hladín CK (> 10-násobok HHN) alebo ak sa diagnostikuje rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na jej prítomnosť, Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa má vysadiť.

• Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

  Keďže je atorvastatín zložkou Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz, riziko rabdomyolýzy je zvýšené

  v prípade, ak sa Ezetimib/Atorvastatín Sandoz podáva súbežne s určitými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir a pod.). Riziko myopatie sa môže zvýšiť aj pri súbežnom užívaní s gemfibrozilom a inými derivátmi kyseliny fibrovej, antivirotikami na liečbu hepatitídy

  typu C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycínom alebo niacínom. Ak je to

  možné, namiesto týchto liečiv sa majú zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby (pozri časť 4.8).

  V prípadoch, kedy je súbežné podávanie týchto liečiv s Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz. Okrem toho, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia úvodná dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz a odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

  Atorvastatín sa nesmie podávať súbežne so systémovou liečbou kyseliny fusidovej alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je systémové použitie kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, má byť počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušená. U pacientov užívajúcich túto kombináciu kyseliny fusidovej a statínov boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

  Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

  Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe závažných infekcií, má byť súbežné podávanie Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz a kyseliny fusidovej posúdené individuálne a pod starostlivým lekárskym dohľadom.

  Daptomycín

  Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (napr. atorvastatín a ezetimib/atorvastatín) a daptomycínu sa hlásili prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy. Pri predpisovaní inhibítorov HMG- CoA-reduktázy s daptomycínom je potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu a/alebo rabdomyolýzu, keď sa podáva samostatne. U pacientov užívajúcich daptomycín sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz, pokiaľ prínosy súbežného podávania neprevyšujú riziko. Ďalšie informácie o tejto možnej interakcii s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy (napr. atorvastatín a ezetimib/atorvastatín) a ďalšie pokyny týkajúce sa monitorovania nájdete v informácii o predpisovaní daptomycínu (pozri časť 4.5).

  Pečeňové enzýmy

  V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a atorvastatínu sa u pacientov pozorovali konsekutívne zvýšenia hladín transamináz (≥ 3-násobok hornej hranice normálu [HHN]) (pozri časť 4.8).

  Pred začiatkom liečby a pravidelne potom sa majú vykonávať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky poukazujúce na poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, je potrebné sledovať dovtedy, kým sa abnormalita (abnormality) neupraví (neupravia) na pôvodný stav. Ak zvýšenie transamináz väčšie ako 3-násobok HHN pretrváva, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz.

  Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

  Insuficiencia pečene

  Vzhľadom na to, že účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou insuficienciou pečene nie sú známe, podávanie Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz sa u nich neodporúča (pozri časť 5.2).

  Fibráty

  Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené, súbežné podávanie

  Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz a fibrátov sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

  Cyklosporín

  Ak sa začína podávať Ezetimib/Atorvastatín Sandoz počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Ezetimib/Atorvastatín Sandoz a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

  Antikoagulanciá

  Ak je Ezetimib/Atorvastatín Sandoz pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulanciu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

  Predchádzanie cievnej mozgovej príhode pomocou výrazného zníženia hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

  V post-hoc analýze podtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí mali v nedávnej minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat (transient ischemic attack, TIA), sa u pacientov, ktorí začali liečbu 80 mg atorvastatínu

  v porovnaní s placebom, objavil vyšší výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody. Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo s lakunárnym infarktom v anamnéze pri vstupe do skúšania. U pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom v anamnéze je pomer rizík a prínosov 80 mg atorvastatínu nejasný a pred začatím liečby sa má starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

  Intersticiálne ochorenie pľúc

  Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ

  a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa

  u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu statínmi je nutné prerušiť.

  Diabetes mellitus

  Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

  Pomocné látky

  Ezetimib/Atorvastatín Sandoz obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

  Ezetimib/Atorvastatín Sandoz obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

K potenciálnym interakciám s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy môžu prispievať viaceré mechanizmy. Lieky alebo rastlinné prípravky, ktoré inhibujú určité enzýmy (napr. CYP3A4) a/alebo cesty transportérov (napr. OATP1B), môžu zvyšovať koncentrácie atorvastatínu v plazme a môžu viesť k zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Ďalšie informácie týkajúce sa možných interakcií s atorvastatínom a/alebo možného vplyvu na zmeny enzýmov a transportných proteínov a možných úprav dávky a liečebných režimov si pozrite

v informáciách o predpisovaní všetkých súbežne užívaných liekov.

Farmakodynamické interakcie

Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (organic anion- transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre proteín mnohopočetnej liekovej rezistencie 1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) a proteín rezistencie voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), čo môže limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú CYP3A4 alebo transportné proteíny, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa môže zvýšiť aj pri súbežnom podávaní Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolávať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz

Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Účinky iných liekov na Ezetimib/Atorvastatín Sandoz

Ezetimib

Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Kolestyramín: Súbežné podávanie kolestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Postupné zníženie cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz ku kolestyramínu môže byť touto interakciou zmenšené (pozri časť 4.2).

Cyklosporín: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového

ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z iného skúšania, v ktorom pacienti dostávali ezetimib samotný (n = 17). V inom skúšaní sa u pacienta po transplantácii obličky so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázala 12-násobne väčšia expozícia celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V skríženom skúšaní v dvoch obdobiach u dvanástich zdravých osôb viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah: 10 % pokles až

51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolované skúšanie účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonalo. Keď sa začína podávať Ezetimib/Atorvastatín Sandoz počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Ezetimib/Atorvastatín Sandoz a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne o 1,5-násobok a približne o 1,7-násobok, v uvedenom poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz s fibrátmi sa neodporúča. (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Inhibítory CYP3A4: Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, niektoré antivirotiká používané na liečbu HCV (napr. elbasvir/grazoprevir) a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz, majú sa zvážiť nižšie úvodné a maximálne dávky Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Pri užívaní erytromycínu

v kombinácii so statínmi sa pozorovalo zvýšené riziko myopatie. Interakčné skúšania hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín neboli vykonané. O amiodaróne a verapamile je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz môže

viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa má preto zvážiť nižšia maximálna dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta. Na začiatku užívania inhibítora alebo po úpravách dávky inhibítora sa odporúča náležité klinické sledovanie.

Inhibítory proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP):

Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi BCRP (napr. elbasvir a grazoprevir) môže viesť

k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie; zvážiť sa má preto úprava dávky atorvastatínu v závislosti od predpísanej dávky. Súbežné podávanie elbasviru

a grazopreviru s atorvastatínom zvyšuje plazmatickú koncentráciu atorvastatínu o 1,9-násobok (pozri tabuľku 1); dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz preto u pacientov súbežne užívajúcich lieky obsahujúce elbasvir alebo grazoprevir nemá presiahnuť dávku 10/20 mg denne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Induktory cytochrómu P450 3A4: Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť ku kolísavým zníženiam plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Z dôvodu duálneho mechanizmu interakcie rifampicínu

(indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1) sa odporúča súbežné podávanie Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz s rifampicínom v rovnakom čase, pretože oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu

v hepatocytoch nie je však známy a ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, u pacientov sa má starostlivo sledovať účinnosť.

Inhibítory transportérov: Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov spätného vychytávania v pečeni na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa zníženie dávky Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej: Užívanie samotných fibrátov je ojedinele spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu.

Ezetimib: Užívanie samotného ezetimibu je spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa preto môže zvýšiť pri súbežnom užívaní ezetimibu

a atorvastatínu. Odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol: Pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom boli plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov znížené (o približne 25 %). Ak sa však atorvastatín

a kolestipol podávali súbežne, účinky na hladinu lipidov boli väčšie, ako pri podávaní každého z liečiv

samostatne.

Kyselina fusidová: Pri súbežnom podávaní systémovej liečby kyselinou fusidovou so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov).

Ak je liečba systémovou kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba atorvastatínom sa má prerušiť počas celej liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Kolchicín: Hoci sa interakčné skúšania s atorvastatínom a kolchicínom nevykonali, pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolchicínu sa hlásili prípady myopatie a pri predpisovaní atorvastatínu

s kolchicínom sa má postupovať s opatrnosťou.

Daptomycín: Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy a daptomycínu sa môže zvýšiť riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy. U pacientov užívajúcich daptomycín sa má zvážiť dočasné

pozastavenie liečby Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz, pokiaľ prínosy súbežného podávania neprevyšujú riziko (pozri časť 4.4).

Boceprevir: Pri podávaní s boceprevirom bola expozícia atorvastatínu zvýšená. Ak sa vyžaduje súbežné podávanie Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz, má sa zvážiť začiatok podávania s najnižšou možnou dávkou Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz so vzostupnou úpravou dávky na požadovaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti, bez prekročenia dennej dávky 10/20 mg. U pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú Ezetimib/Atorvastatín Sandoz, nesmie počas súbežného podávania

s boceprevirom dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz prekročiť dennú dávku 10/20 mg.

Účinky Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz na farmakokinetiku iných liekov

Ezetimib

V predklinických skúšaniach sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulanciá: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný

k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa Ezetimib/Atorvastatín Sandoz pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Digoxín: Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave mierne zvýšili. Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.

Perorálne kontraceptíva: Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom spôsobuje zvýšenia plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín: V klinickom skúšaní u pacientov dostávajúcich dlhodobú liečbu warfarínom spôsobilo súbežné podávanie atorvastatínu v dávke 80 mg denne s warfarínom malé zníženie protrombínového času o približne 1,7 sekúnd počas prvých 4 dní podávania dávky, ktoré sa upravilo na normálnu hodnotu v priebehu 15 dní liečby atorvastatínom.

Hoci sa hlásili len veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií s antikoagulanciami, má sa pred začiatkom liečby Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz a dostatočne často na začiatku liečby u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas, aby sa zaistilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup.

U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba atorvastatínom spojená s krvácaním alebo

so zmenami v protrombínovom čase.

Tabuľka 1

Účinok súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a samotným atorvastatínom (t.j. 1-násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t.j. 0 % = žiadna zmena).

# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

• Obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4. Príjem jedného 240 ml pohára grapefruitového džúsu tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % aktívneho ortohydroxy metabolitu. Veľké množstvo grapefruitového džúsu (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu a AUC liečiva (atorvastatín a metabolity) 2,5-násobne.

  ^ Ekvivalent aktivity celkového atorvastatínu.

  Zvýšenie je vyznačené ako „↑“, zníženie ako „↓“.

  OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne;

  QID = štyrikrát denne

  Tabuľka 2

  Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

  Atorvastatína dávkovací režim	Súbežne podávaný liek		Ezetimib/Atorvastatín Sandoz
  	Liek/dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
  80 mg OD počas 10 dní	0,25 mg digoxínu OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti, ktorí užívajúdigoxín, musia byť náležite sledovaní.
  40 mg OD počas 22 dní	Perorálne kontraceptívum OD,2 mesiace	↑ 28 %↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
  80 mg OD počas 15 dní	* 600 mg fenazónu, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčanie.
  10 mg OD počas 4 dní	1 400 mg fosamprenaviru BID,14 dní	↓27 %	Žiadne osobitné odporúčanie.

  • 1 mg noretisterónu

  • 35 μg etinylestradiolu

  & Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní so samotným atorvastatínom (t.j.

  0 % = žiadna zmena).

• Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok atorvastatínu a fenazónu sa preukázal malý alebo žiadny detegovateľný účinok v klírense fenazónu.

Zvýšenie je vyznačené ako „↑“, zníženie ako „↓“.

OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita

Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich hladiny lipidov počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz počas gravidity.

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz sa nesmie používať u žien, ktoré sú tehotné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz sa musí pozastaviť počas trvania gravidity, alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu u gravidných potkanov naznačilo, že v súvislosti

s testovaným produktom došlo k nárastu zmien na kostre „znížená osifikácia segmentov hrudnej kosti“ v skupine s vysokou dávkou ezetimibu/atorvastatínu. Môže to súvisieť s pozorovaným znížením telesných hmotností plodov. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti, zrastené kaudálne stavce a asymetrická zmena segmentov hrudnej kosti).

Atorvastatín

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania

s atorvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA-reduktázy. Skúšania na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Liečba matky atorvastatínom môže znižovať fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom pri biosyntéze cholesterolu.

Ezetimib

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách

s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz je počas dojčenia kontraindikovaný. Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií nemajú ženy užívajúce Ezetimib/Atorvastatín Sandoz dojčiť svoje deti.

V skúšaniach na potkanoch sa zistilo, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov podobné koncentráciám

v mlieku. Nie je známe, či sa účinné zložky Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz vylučujú do ľudského mlieka (pozri časť 4.3).

Fertilita

S Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz sa nevykonali žiadne skúšania fertility.

Atorvastatín

V skúšaniach na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc.

Ezetimib

Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkana.

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa však má vziať do úvahy, že sa hlásil závrat.

Súhrn bezpečnostného profilu

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz (alebo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz) sa hodnotil z hľadiska bezpečnosti u viac ako 2 400 pacientov v 7 klinických skúšaniach.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií s Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz (alebo pri súbežnom užívaní ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúcemu Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz) alebo ezetimibom alebo atorvastatínom alebo hlásené počas používania po uvedení Ezetimibu/Atorvastatínu Sandoz alebo ezetimibu alebo atorvastatínu na trh sú uvedené v tabuľke 3. Tieto reakcie sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických skúšaniach bola incidencia klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3-násobok HHN, konsekutívne) 0,6 % u pacientov liečených Ezetimibom/Atorvastatínom Sandoz. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu spontánne alebo po prerušení liečby (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia,

• výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť

  4.4),

• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

  Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz

V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Majú sa vykonať vyšetrenia funkcie pečene a sledovať sérové hladiny CK.

Ezetimib

V klinických skúšaniach bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým osobám až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hyperlipidémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania, väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita

po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Atorvastatín

Z dôvodu značnej väzby atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.