Symkevi 100 mg/150 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému, ATC kód: R07AX31 Mechanizmus účinku

Tezakaftor je selektívny korektor CFTR, ktorý sa viaže na prvú transmembránovu doménu (Membrane Spanning Domain-1, MSD-1) CFTR. Tezakaftor uľahčuje bunkové spracovanie a prenos normálnych alebo viacnásobne mutantných foriem CFTR (vrátane F508del-CFTR), čím sa zvýši množstvo proteínu CFTR dopraveného na povrch bunky s následným zvýšením transportu chloridov in vitro.

Ivakaftor potencuje CFTR, čím sa zosilňuje pravdepodobnosť otvárania kanálov (gating) CFTR na povrchu bunky s následným zvýšením transportu chloridov. Aby ivakaftor účinkoval, musí byť proteín CFTR prítomný na povrchu bunky. Ivakaftor môže potencovať proteín CFTR dopravený na povrch bunky tezakaftorom, čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu transportu chloridov, ako pri použití každého

z týchto dvoch liečiv samostatne. Kombinácia sa zameriava na abnormálny proteín CFTR zvyšovaním množstva a funkcie CFTR na bunkovom povrchu a následne zvyšovaním úrovne kvapaliny na povrchu dýchacích ciest a in vitro zvyšovaním frekvencie ciliárnych pohybov buniek ľudského bronchiálneho epitelu (human bronchial epithelial, HBE) získaného od pacientov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči F508del. Nie je známy presný mechanizmus, ktorým tezakaftor zlepšuje bunkové spracovanie a prenos F508del-CFTR a ako ivakaftor potencuje F508del-CFTR.

Farmakodynamické účinky

Účinky na chloridy v pote

Rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 24. týždni pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a pri placebe v štúdii 661-106 (homozygotní nosiči mutácie F508del) bol -10,1 mmol/l (95 % IS: -11,4; -8,8; nominálna hodnota P < 0,0001*).

Rozdiel v priemernej absolútnej zmene chloridov v pote od východiskovej hodnoty pri liečbe Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a pri placebe v štúdii 661-108 (heterozygotní nosiči mutácie F508del

a druhej mutácie spojenej so zvyškovou aktivitou CFTR) v 8. týždni bol -9,5 mmol/l (95 % IS: -11,7; -7,3; nominálna hodnota P < 0,0001*) pri liečbe ivakaftorom a pri placebe -4,5 mmol/l (95 % IS: -6,7; -2,3; nominálna hodnota P < 0,0001*).

V štúdii 661-115 (u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR) bola priemerná absolútna zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty v 8. týždni v rámci liečenej skupiny -12,3 mmol/l (95 % IS: -15,3; -9,3, nominálna hodnota P <0,0001). V analýzach podskupín bola u pacientov s F/F (homozygotní nosiči mutácie F508del) priemerná absolútna

zmena -12,9 mmol/l (95 % IS: -16,0; -9,9) a u pacientov s F/RF (heterozygotní nosiči mutácie F508del

a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR) -10,9 mmol/l (95 % IS: -20,8; -0,9).

*Nominálna hodnota p vychádza z hierarchického postupu testovania.

V štúdii 661-116, časti A pacienti (vo veku 6 rokov a starší) pokračovali zo štúdií 661-113, časti B a 661-115. Počas 96 týždňovej liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom sa udržiavali zmeny

chloridov v pote pozorované v štúdii 661-113, časti B a v štúdii 661-115. V 96. týždni bol LS priemer absolútnej zmeny od pôvodnej východiskovej hodnoty chloridov v pote u pacientov zo štúdie 661-113, časti B -16,2 mmol/l (95 % CI: -21,9; -10,5) a u pacientov zo štúdie 661-115 -13,8 mmol/l (95 % CI: -

17,7; -9,9).

Hodnotenie EKG

Ani tezakaftor, ani ivakaftor pri 3-násobku terapeutickej dávky u zdravých osôb nepredlžujú interval QTcF.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť Symkevi v kombinácii s tabletami s obsahom 150 mg ivakaftoru u dospelých

a dospievajúcich pacientov s CF sa preukázala v dvoch dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách fázy 3 (štúdia 661-106 a štúdia 661-108) a v jednej otvorenej predĺženej štúdii fázy 3 (štúdia 661-110).

Štúdia 661-106 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná v trvaní 24 týždňov.

Celkovo bolo randomizovaných 504 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný

vek 26,3 rokov), ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del na géne CFTR (randomizácia 1:1: Symkevi v kombinácii s ivakaftorom 248 pacientov, placebo 256 pacientov). Hodnota úsilného ^{expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (ppFEV}1⁾

bola u pacientov pri skríningu medzi 40 až 90 %. Priemerná východisková hodnota ppFEV1 bola

60,0 % (rozmedzie: od 27,8 % do 96,2 %).

Štúdia 661-108 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, prekrížená štúdia rozdelená do 2 období, s 3 typmi liečby, trvajúca 8 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných

244 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 34,8 rokov), ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a druhej mutácie spojenej so zvyškovou aktivitou CFTR, ktorí boli postupne liečení ^{kombináciou Symkevi s ivakaftorom, ivakaftorom a placebom. Percento ppFEV}1 ^{pri skríningu bolo}

u pacientov medzi 40 až 90 %. Priemerný východisková hodnota ppFEV1 bola 62,3 % (rozmedzie: od 34,6 % do 93,5 %).

Počas štúdií 661-106 a 661-108 pacienti pokračovali vo svojom štandardnom režime liečby CF (napr. bronchodilatanciá, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného) a boli vhodní na preradenie do otvorenej pokračovacej štúdie v trvaní 96 týždňov (štúdie 661-110). Pacienti mali potvrdený genotyp s mutáciou CFTR špecifikovanou protokolom a potvrdenú diagnózu CF.

Pacienti s anamnézou kolonizácie organizmami, ktoré sú spojené s rýchlym poklesom pľúcnych funkcií, ako Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus, alebo ktorí mali dva alebo viac testov funkcie pečene mimo normy (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN) alebo AST alebo ALT ≥ 5-násobok ULN boli vyradení

z oboch štúdií.

Štúdia 661-106

Výsledkom liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-106 bolo štatisticky významné zlepšenie ppFEV1 (pozri tabuľku 5). Rozdiel v liečbe medzi Symkevi (v kombinácii s ivakaftorom) a placebom v 24. týždni oproti východiskovej hodnote v priemernej absolútnej zmene (95 % IS) ppFEV1, ktorá bola primárnym cieľovým ukazovateľom, bolo 4,0 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,1; 4,8; P < 0,0001). Priemerné zlepšenie ppFEV1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na15. deň a pretrvávalo počas 24-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskové ppFEV1, kolonizáciu baktériami rodu Pseudomonas, súbežné použitie štandardnej liečby pri CF a geografickú oblasť. Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 5.

Symkevi v kombinácii s ivakaftorom boli spojené s nižším počtom prípadov závažných pľúcnych exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu alebo intravenóznu antibiotickú liečbu (0,29) za rok

v porovnaní s placebom (0,54). Pomer frekvencií oproti placebu bolo 0,53 (95 % IS: 0,34; 0,82; nominálna hodnota P = 0,0042). Pľúcne exacerbácie vyžadujúce intravenóznu antibiotickú liečbu boli

menej časté v liečebnej skupine v porovnaní s placebom (RR: 0,53 [95% IS: 0,34; 0,82]; nominálna hodnota P = 0,0042). Výskyt pľúcnych exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu bol medzi liečebnými skupinami podobný (RR: 0,78 [95 % IS: 0,44; 1,36]; P=0,3801).

BMI sa zvýšilo v oboch liečebných skupinách (Symkevi v kombinácii s ivakaftorom: 0,18 kg/m², placebo0,12 kg/m²). Rozdiel v liečbe 0,06 kg/m² v priemernej zmene BMI v 24. týždni oproti východiskovej hodnote (95 % IS: -0,08; 0,19) nebol štatisticky významný (P = 0,4127).

Najmenej 4-bodový vzostup od východiskovej hodnoty (najmenší klinicky dôležitý rozdiel) v skóre respiračnej domény CFQ-R (meradle respiračných príznakov relevantných u pacientov s CF zahŕňajúcich kašeľ, tvorbu spúta a sťažené dýchanie) zaznamenalo v 24. týždni pri Symkevi 51,1 % pacientov a pri placebe 35,7 % pacientov.

Štúdia 661-108

U 244 pacientov zaradených do štúdie 661-108 boli prítomné nasledujúce uvedené mutácie spojené s reziduálnou aktivitou CFTR: P67L,R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, a 3849+10kbC→T.

Výsledkom liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-108 bolo štatisticky významné zlepšenie ppFEV1 (pozri tabuľku 6). Rozdiel v liečbe medzi pacientmi liečenými Symkevi

v kombinácii s ivakaftorom a placebom v primárnom cieľovom ukazovateli, ktorým bola priemerná ^{absolútna zmena ppFEV}1 ^{priemerných hodnôt v 4. týždni a v 8. týždni oproti východiskovej hodnote,} bol 6,8 percentuálnych bodov (95 % IS,5,7; 7,8; P < 0,0001). Rozdiel v liečbe medzi pacientmi liečenými ivakaftorom samotným a placebom bol 4,7 percentuálnych bodov (95 % IS: 3,7; 5,8;

P < 0,0001) a 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 1,2; 2,9) medzi pacientmi liečenými Symkevi

v kombinácii s ivakaftorom a ivakaftorom samotným. Priemerné zlepšenie ppFEV1 bolo pozorované pri prvom hodnotení na 15. deň a pretrvávalo počas 8-týždňového obdobia liečby. Zlepšenie ppFEV1 sa pozorovalo bez ohľadu na vek, pohlavie, východiskové ppFEV1, kolonizáciu baktériami rodu Pseudomonas, súbežné použitie štandardnej liečby pri CF a geografickú oblasť. Súhrn primárnych

a kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov pozri v tabuľke 6.

Analýza podskupín pacientov so závažnou pľúcnou dysfunkciou (ppFEV1 < 40)

Štúdie 661-106 a štúdie 661-108 zahŕňali celkovo 39 pacientov liečených Symkevi v kombinácii

s ivakaftorom s ppFEV1 < 40. V štúdii 661-106 bolo 23 pacientov s východiskovým ppFEV1 < 40, ktorým bol podaný Symkevi a 24 pacientov, ktorým bolo podané placebo. Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov liečených Symkevi a placebom s ohľadom na absolútnu zmenu ppFEV1 v tejto podskupine v 24. týždni bol 3,5 percentuálnych bodov (95% IS: 1,0; 6,1). V štúdii 661-108 bolo 16 pacientov

s východiskovým ppFEV1 < 40, ktorým bol podaný Symkevi, 13 pacientov, ktorým bol podaný ivakaftor a 15 pacientov s placebom. Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov užívajúcich Symkevi a užívajúcich placebo s ohľadom na absolútnu zmenu ppFEV1 priemernej hodnoty v 4. týždni

a v 8. týždni bol 4,4 percentuálne body (95% IS: 1,1; 7,8). Priemerný rozdiel v liečbe u pacientov liečených ivakaftorom a placebom bol 4,4 percentuálnych bodov (95% IS: 0,9; 7,9).

Štúdia 661-110

Štúdia 661-110 bola otvorená, multicentrická, pokračovacia štúdia fázy 3 na zhodnotenie bezpečnosti

a účinnosti dlhodobej liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom u pacientov vo veku 12 rokov

a starších s cystickou fibrózou, ktorí sú homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del-

CFTR. Štúdia 661-110 pozostávala z 3 častí: časti A s obdobím liečby približne 96 týždňov, časti B

s obdobím liečby približne 96 týždňov a časti C s obdobím liečby približne 192 týždňov. Do štúdie sa zaradili pacienti z 8 rôznych pôvodných štúdií s rôznymi základnými liečbami a rôznym trvaním liečby pred vstupom do štúdie. Sekundárnym cieľom štúdie 661-110 bola účinnosť a koncové ukazovatele účinnosti neboli upravené s ohľadom na multiplicitu.

V časti A sa u pacientov, ktorí v štúdiách 661-106 a 661-108 dostávali placebo, pri liečbe Symkevi

v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-110 preukázalo zlepšenie ppFEV¹ [štúdia 661-106: zmena

v rámci skupiny = 2,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 0,8; 3,3), štúdia 661-108: zmena v rámci skupiny = 4,1 percentuálnych bodov (95 % IS: 2,2; 6,0)]. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v pôvodných štúdiách a pokračovali v liečbe, sa v pokračovacej štúdii prejavilo mierne zoslabenie hodnoty ppFEV1, celkový liečebný účinok bol však stále pozitívny, t. j. zlepšenie oproti východiskovej hodnote, v štúdii 661-106 až do 120. týždňa a v štúdii 661-108 do

104. týždňa. Podobné trendy boli pozorované u skóre respiračnej domény CFQ-R, miery pľúcnych exacerbácií a BMI.

Celkovo sa v časti B zaznamenali podobné výsledky. V časti C sa zhromažďovali len hodnotenia bezpečnosti.

Pediatrická populácia

Dospievajúci vo veku 12 rokov a starší

Dospievajúci boli zahrnutí do klinických štúdií spolu s dospelými.

Dospievajúci pacienti s CF, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR (štúdia

661-106)

V štúdii 661-106 bola priemerná absolútna zmena (SE) v ppFEV1 oproti východiskovej hodnote 3,5 (0,6) percentuálnych bodov v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a -0,4 (0,6)

percentuálnych bodov v skupine s placebom. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-106 a v liečbe pokračovali, sa ppFEV1 trvalo zlepšovalo až do 96. týždňa v štúdii 661-110 [zmena v rámci skupiny = 1,5 (1,6) percentuálnych bodov]. U pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom a v štúdii 661-110 im bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, došlo k zvýšeniu o 0,9 (1,7) percentuálnych bodov.

V štúdii 661-106 bola priemerná absolútna zmena (SE) v z-hodnote BMI oproti východiskovej hodnote-0,01(0,05) kg/m² v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a 0,00 (0,05) kg/m² v skupine s placebom. V štúdii 661-110 sa udržala zmena v z-hodnote BMI v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom a u pacientov predtým liečených placebom došlo k zvýšeniu

o 0,12 (0,07) kg/m².

Dospievajúci pacienti s CF, ktorí boli heterozygotní nosiči mutácie F508del a niesli druhú mutáciu spojenú s reziduálnou CFTR aktivitou (štúdia 661-108)

V štúdii 661-108 bola priemerná absolútna zmena (SE) v ppFEV1oproti východiskovej hodnote 11,7 (1,2) percentuálnych bodov v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom,

7,6 (1,2) percentuálnych bodov v skupine liečenej s ivakaftorom a -0,4 (1,2) percentuálnych bodov

v skupine s placebom. U pacientov, ktorým bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v štúdii 661-108 a ktorí v liečbe pokračovali, sa ppFEV1 trvalo zlepšovalo až do 96. týždňa

v štúdii 661-110 [zmena v rámci skupiny = 16,9 (4,0) percentuálnych bodov]. U pacientov, ktorí boli predtým liečení ivakaftorom alebo placebom a v štúdii 661-110 im bol podaný Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, došlo k zvýšeniu o 4,1 (4,5) percentuálnych bodov a 6,0 (3,5) percentuálnych bodov,

v uvedenom poradí.

V štúdii 661-108 bola priemerná absolútna zmena (SE) v z-hodnote BMI oproti východiskovej hodnote 0,24 (0,07) kg/m² v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom, 0,20 (0,07) kg/m² v skupine liečenej ivakaftorom a 0,04 (0,07) kg/m² v skupine s placebom. V štúdii 661-110 sa zmena v z-hodnote BMI udržala v skupine liečenej Symkevi v kombinácii s ivakaftorom (0,29 (0,22) kg/m², v skupine liečenej ivakaftorom 0,23 (0,27) kg/m² a v skupine užívajúcej placebo 0,23 (0,19) kg/m²).

Pediatrickí pacienti vo veku 6 až < 12 rokov

Štúdia 661-115

Štúdia 661-115 zahŕňala 8-týždenné, dvojito zaslepené skúšanie fázy 3 so 67 pacientmi vo veku

6 rokov až menej ako 12 rokov (priemerný vek 8,6 rokov), ktorí boli randomizovaní v pomere 4:1 buď do skupiny so Symkevi alebo do zaslepenej skupiny. Skupina so Symkevi zahŕňala pacientov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del (F/F) (n=42) alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del

a druhej mutácie spojenej s reziduálnou aktivitou CFTR (F/RF) (n=12). V prípade homozygotných FF nosičov bola zaslepená skupina užívajúca placebo (n=10) a v prípade heterozygotných nosičov F/RF na ivakaftore (n=3). Päťdesiatim štyrom pacientom bol podávaný buď tezakaftor 50 mg/ivakaftor

75 mg a ivakaftor 75 mg (pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou < 40 kg) alebo tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg a ivakaftor 150 mg (pacienti s východiskovou telesnou hmotnosťou

≥ 40 kg), v 12-hodinových intervaloch. Pacienti, ktorým pol podávaný tezakaftor/ivakaftor mali skríningovú hodnotu ppFEV1 ≥ 70% [priemerná východisková hodnota ppFEV1 86,5 % (rozmedzie: 57,9; 124,1 %)], východiskovú hodnotu LCI2.5 9,56 (rozmedzie: 6,95; 15,52), a telesnú hmotnosť

≥ 15 kg. Pacienti s abnormálnou hepatálnou alebo renálnou funkciou boli zo štúdie vyradení. Abnormálne hepatálne zhoršenie bolo definované ako akékoľvek dve (alebo viac) hodnoty z:

≥ 3 × ULN AST, ALT, GGT, ALP; ≥ 2 × ULN celkového bilirubínu alebo ≥ 5 × ULN ALT alebo AST. Abnormálna renálna funkcia bola definovaná ako GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² podľa Counahan-Barrattovej rovnice.

V štúdii 661-115 mala liečba Symkevi v kombinácii s ivakaftorom za následok štatisticky významné zníženie hodnoty LCI2.5 v rámci skupiny v 8. týždni oproti východiskovej hodnote. Zníženie LCI2.5 sa pozorovalo v 2. týždni a udržalo do 8. týždňa. Súhrn primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov pozri v tabuľke 7. Rastové parametre, ktoré boli exploratorné koncové ukazovatele, zostali stabilné počas 8 týždňov liečby Symkevi.

V analýzach podskupín bola v rámci skupiny priemerná absolútna zmena LCI2.5 -0,39 (95 %

IS: -0,67; -0,10) v skupine F/F pacientov a -0,92 (95 % IS: -1,65,;-0,20), u F/RF pacientov. Priemerná zmena skóre respiračnej domény CFQ-R v rámci skupiny u F/F pacientov bola 1,4 bodov (95 % IS: - 1,9; 4,7) a u F/RF pacientov 5,6 bodov (95 % IS: -2,8; 13,9).

Dávka tezakaftoru 100 mg/ivakaftoru 150 mg a ivakaftoru 150 mg sa v klinických štúdiách u detí vo

veku 6 rokov až menej ako 12 rokov s telesnou hmotnosťou 30 až < 40 kg neskúmala.

Štúdia 661-116, časť A

Štúdia 661-116, časť A bola štúdia otvorená, multicentrická, pokračovacia štúdia fázy 3 v trvaní

96 týždňov na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby Symkevi v kombinácii

s ivakaftorom u pacientov vo veku 6 rokov a starších. Pacienti v štúdii 661-116, časti A pokračovali zo štúdií 661-113, časti B (n = 64) a 661-115 (n = 66). Štúdia 661-113 bola otvorená štúdia fázy 3 na

zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti liečby Symkevi v kombinácii s ivakaftorom u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov. Odhady LS priemeru u pacientov pokračujúcich zo štúdie 661-115 sa vypočítali na základe údajov od pacientov randomizovaných do ramena tezakaftor/ivakaftor

v pôvodnej štúdii (n = 53). V časti A štúdie bola sekundárnym cieľom účinnosť.

Zmeny pozorované počas pôvodných štúdií sa udržiavali počas 96 týždňov liečby Symkevi

v kombinácii s ivakaftorom:

V 96. týždni bola zmena LS priemeru od pôvodnej východiskovej hodnoty LCI2.5 u pacientov zo štúdie

661-115 -0,95 (95 % CI: -1,38; -0,52).

Zmena LS priemeru od pôvodnej východiskovej hodnoty CFQ-R respiračnej domény u pacientov zo

štúdie 661-113, časti B, bola 6,0 bodov (95 % CI: 1,1; 10,8) a u pacientov zo štúdie 661-115 bola 6,4

bodov (95 % CI: 3,5; 9,3).

Zmena LS priemeru od pôvodnej východiskovej hodnoty z-skóre BMI u pacientov zo štúdie 661-113, časti B, bola -0,07 (SD: 0,61) a u pacientov zo štúdie 661-115 bola 0,05 (SD: 0,52).

Deti vo veku menej ako 6 rokov

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Symkevi v kombinácii s ivakaftorom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika tezakaftoru a ivakaftoru je podobná u zdravých dospelých dobrovoľníkov

a u pacientov s CF. Pri dávkovaní tezakaftoru jedenkrát denne a ivakaftoru dvakrát denne dosiahli plazmatické koncentrácie u pacientov s CF ustálený stav v priebehu 8 dní a v priebehu 3 až 5 dní po začatí liečby, v tomto poradí. V ustálenom stave je akumulačný pomer približne 2,3 pre tezakaftor

a 3,0 pre ivakaftor. Expozície tezakaftoru (pri podávaní samostatne alebo v kombinácii s ivakaftorom) pri zvyšovaní dávky od 10 mg do 300 mg raz denne rástli približne proporcionálne dávke. Kľúčové farmakokinetické parametre tezakaftoru a ivakaftoru v ustálenom stave sú uvedené v tabuľke 8.

Absorpcia

U zdravých osôb sa po jedle tezakaftor absorboval v mediáne (rozmedzí) času do maximálnej koncentrácie (tmax) približne 4 hodiny (2 až 6 hodín). Medián (rozmedzie) tmax, ivakaftoru bol približne 6 hodín(3 až 10 hodín) po jedle. AUC tezakaftoru sa nemenila pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky v porovnaní so stavom nalačno. AUC ivakaftoru, keď sa podával v kombinácii s tezakaftorom, sa zvýšila približne 3-násobne pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky; preto sa má Symkevi a ivakaftor podávať s jedlom obsahujúcim tuky.

Distribúcia

Približne 99 % tezakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Približne 99 % ivakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na alfa-1-kyslý glykoproteín

a na albumín. Po perorálnom podaní 100 mg tezakaftoru jedenkrát denne v kombinácii s ivakaftorom

150 mg každých 12 hodín u pacientov s CF po jedle bol priemer (±SD) zdanlivého distribučného objemu tezakaftoru a ivakaftoru 271 (157) l a 206 (82,9) l, v tomto poradí. Ani tezakaftor ani ivakaftor preferenčne nevstupujú do ľudských červených krviniek.

Biotransformácia

Tezakaftor sa u ľudí metabolizuje extenzívne. Údaje in vitro naznačujú, že tezakaftor sa metabolizuje predovšetkým pomocou CYP3A4 a CYP3A5. Po perorálnom podaní jednej dávky 100 mg

14C-tezakaftoru zdravým mužom boli M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ, tri hlavné cirkulujúce metabolity tezakaftoru u ľudí, s podielom 15 %, 31 % a 33 % celkového rádioaktívne značeného liečiva, v tomto poradí. V ustálenom stave boli expozície každému metabolitu M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ približne 1,5-násobne vyššie ako pri tezakaftore. M1-TEZ má podobnú účinnosť ako tezakaftor a považuje sa

za farmakologicky aktívny. M2-TEZ je oveľa menej farmakologicky aktívny ako tezakaftor alebo M1-TEZ, a M5-TEZ sa nepovažuje za farmakologicky aktívny. Ďalší minoritný cirkulujúci metabolit M3-TEZ sa tvorí priamou glukuronidáciou tezakaftoru.

Ivakaftor sa u ľudí tiež metabolizuje extenzívne. Údaje in vitro a in vivo naznačujú, že ivakaftor sa metabolizuje primárne prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. M1-IVA a M6-IVA sú dva hlavné metabolity ivakaftoru u ľudí. Účinnosť metabolitu M1-IVA zodpovedá približne jednej šestine účinnosti ivakaftoru a považuje sa za farmakologicky aktívny. M6-IVA sa nepovažuje

za farmakologicky aktívny.

Účinok heterozygotného genotypu CYP3A4*22 na expozície tezakaftoru a ivakaftoru je konzistentný s účinkom pri súbežnom podaní slabého inhibítora CYP3A4, ktorý nie je klinicky relevantný. Úprava dávok tezakaftoru alebo ivakaftoru sa nepovažuje za nutnú. U pacientov s homozygotným genotypom CYP3A4*22 nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Eliminácia

Po perorálnom podaní tezakaftoru 100 mg raz denne v kombinácii s ivakaftorom

150 mg každých 12 hodín u pacientov s CF po jedle bol priemer (±SD) zdanlivých hodnôt klírensu

tezakaftoru a ivakaftoru 1,31 (0,41) a 15,7 (6,38) l/h, v tomto poradí. Po podaní tezakaftoru

v kombinácii s ivakaftorom v ustálenom stave u pacientov s CF bol priemer (SD) terminálnych polčasov tezakaftoru a ivakaftoru približne 156 (52,7) a 9,3 (1,7) hodín, v tomto poradí. Priemerné (SD) polčasy eliminácie M1-TEZ, M2-TEZ a M5-TEZ boli podobné polčasom materského liečiva. Priemerné (SD) polčasy eliminácie M1-IVA a M6-IVA boli 11,3 (2,12) hod. a 14,4 (6,14) hod.,

v tomto poradí.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-tezakaftoru sa väčšina dávky (72 %) vylúčila stolicou (nezmenená alebo ako metabolit M2-TEZ) a okolo 14 % sa vylúčilo v moči (prevažne ako metabolit M2-TEZ), čo viedlo v priemernému celkovému vyplaveniu 86 % do 21 dní po podaní dávky. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylúčilo močom ako nezmenený tezakaftor, čo poukazuje na to, že renálne vylučovanie nie je hlavná cesta eliminácie tezakaftoru u ľudí.

Po perorálnom podaní ivakaftoru samostatne sa väčšina ivakaftoru (87,8 %) vylúčila stolicou

po premene na metabolity. Zanedbateľné množstvo ivakaftoru sa vylúčilo močom v nezmenenej

podobe.

Porucha funkcie pečene

Po opakovanom podaní tezakaftoru a ivakaftoru počas 10 dní bol u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 až 9) vzostup AUC asi o 36 % a vzostup

Cmaxo 10 %pri tezakaftore a vzostup AUC o 50 % u osôb na ivakaftore, v porovnaní so zdravými osobami, ktorí sa demograficky zhodovali. Na základe týchto výsledkov sa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene odporúča modifikovaný režim (pozri tabuľku 3 v časti 4.2).

Dopad ťažkej poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre 10 až 15)

na farmakokinetiku tezakaftoru a ivakaftoru sa neštudoval. Miera zvýšenia expozície u týchto pacientov nie je známa, ale očakáva sa, že bude vyššia ako tá, ktorá sa pozorovala u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Použitie Symkevi u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa preto neodporúča, pokiaľ prínosy neprevážia riziká (pozri tabuľku 3 v časti 4.2).

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nepovažuje za potrebné dávku upravovať. Porucha funkcie obličiek

Tezakaftor samotný alebo v kombinácii s ivakaftorom sa neštudoval u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kratinínu ≤ 30 ml/min) alebo u pacientov s renálnym ochorením v terminálnom štádiu. Vo farmakokinetickej štúdii samotného tezakaftoru u ľudí sa zistila minimálna eliminácia tezakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 13,7 % z celkového rádioaktívne značeného liečiva sa vylúčilo močom, pričom 0,79 % sa vylúčilo v nezmenenej podobe).

Vo farmakokinetickej štúdii so samotným ivakaftorom u ľudí sa zistila minimálna eliminácia ivakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 6,6 % z celkového rádioaktívne značeného liečiva sa vylúčilo močom).

Údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy z klinických štúdií fázy 2/3 od 665 pacientov na tezakaftore alebo tezakaftore v kombinácii s ivakaftorom naznačili, že mierna porucha funkcie obličiek [n = 147; odhadovaná glomerulárna filtrácia (estimated glomerular filtration rate, eGFR), odhadovaná metódou modifikácie diéty pri renálnych ochoreniach, 60 až ≤ 89 ml/min/1,73 m²)]

a stredne ťažká porucha funkcie obličiek (n = 7; eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) neovplyvňujú významne klírens tezakaftoru. Preto sa v prípade miernej a stredne závažnej poruchy funkcie obličiek neodporúča úprava dávky. Opatrnosť je potrebná pri podávaní Symkevi v kombinácii s ivakaftorom pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu.

Pohlavie

Farmakokinetické parametre tezakaftoru a ivakaftoru sú u mužov a žien podobné. Rasa

Podľa obmedzených farmakokinetických údajov sa ukazuje, že expozície tezakaftoru u pacientov bielej (n=652) a inej (n=8) rasy sú porovnateľné. Na základe populačnej PK analýzy nemala rasa klinicky významný účinok na PK ivakaftoru u pacientov bielej (n=379) a inej rasy (n=29).

Starší ľudia

V klinických štúdiách so Symkevi v kombinácii s ivakaftorom neboli zahrnutí pacienti vo veku nad 75 rokov. Farmakokinetické parametre tezakaftoru v kombinácii s ivakaftorom u starších pacientov (vo veku 65 až 72 rokov) sú porovnateľné s parametrami u mladších dospelých pacientov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické parametere tezakaftoru a ivakaftoru sú uvedené v tabuľke 9. Farmakokinetika tezakaftoru/ivakaftoru u detí do 6 rokov veku sa neštudovala.

Jadro tablety

Acetátosukcinát hypromelózy Laurylsíran sodný (E487) Hypromelóza 2910 (E464) Mikrokryštalická celulóza (E460(i)) Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal tablety (Symkevi 50 mg/75 mg filmom obalené tablety)

Hypromelóza 2910 (E464) Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)

Filmový obal tablety (Symkevi 100 mg/150 mg filmom obalené tablety)

Hypromelóza 2910 (E464) Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171) Mastenec (E553b)

Žltý oxid železitý (E172)

Neaplikovateľné.

Symkevi 100 mg/150 mg filmom obalené tablety

4 roky

Symkevi 50 mg/75 mg filmom obalené tablety

3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Blistre z PCTFE (polychlorotrifluóretylénu)/PVC (polyvinylchloridu) s krycou hliníkovou fóliou vystuženou papierom.

Veľkosť balenia s 28 tabletami (4 blistre, v každom 7 tabliet).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.