Metagla 10 mg/ml Koncentrát na perorálny roztok

Metadónium-chlorid, liečivo v Metagle, sa používa na perorálnu udržiavaciu liečbu potvrdenej

závislosti na opioidoch (substitučná liečba) u dospelých, podávaná pod lekárskym dohľadom a spolu s vhodnou psychosociálnou starostlivosťou v súlade s príslušnými národnými právnymi predpismi.

Liečbu musí začať lekár so skúsenosťami a špecializáciou v liečbe drogovo závislých pacientov. Metadónium-chlorid pôsobí najmenej 24 hodín a má byť podávaný každý deň v rovnakom čase. Dávkovanie

Dospelí

Tento liek sa užíva perorálne s jedlom alebo bez jedla.

Tento liek musí byť pred použitím nariedený zdravotníckym pracovníkom. Ďalšie informácie nájdete v tomto bode v časti „Spôsob podávania“ alebo v časti 6.6.

Začiatočná dávka sa má podať ráno.

Tento liek nesmie byť aplikovaný injekčne.

Dávka sa má titrovať podľa individuálnych potrieb pacientov.

Dávku podáva výlučne lekár alebo iná osoba poverená lekárom. Množstvo, ktoré sa má užiť, nesmie byť nikdy odmerané pacientom.

Dávkovanie je stanovené na základe výskytu abstinenčných príznakov a musí sa upraviť každému pacientovi podľa jeho alebo jej individuálnej situácie a potrieb. Vo všeobecnosti platí, že pri úprave dávky je cieľom použiť najnižšiu možnú udržiavaciu dávku.

Národné nariadenie, podľa ktorého sa má postupovať, sa môže líšiť od dávkovania uvedeného nižšie.

Začatie liečby

Vo všeobecnosti je začiatočná denná dávka v rozmedzí 20-30 mg. V prípadoch vysokej tolerancie na opioidy, môže byť zvyčajná začiatočná dávka v rozmedzí 25-40 mg.

Je potrebné uviesť, že k strate tolerancie na opioidy môže dôjsť v priebehu niekoľkých dní po ukončení/znížení pravidelného užívania opioidov.

Pacienti s nízkym alebo nejasným prahom tolerancie (napr. po prepustení z väzenia) by mali dostať čo najnižšiu možnú začiatočnú dávku.

Aby sa zabránilo abstinenčnému syndrómu, môže byť prvý deň večer podaná ďalšia dávka v závislosti od subjektívneho a objektívneho účinku. Toto sa má vykonať iba pod prísnym lekárskym dohľadom

a ak je potrebné, iba počas hospitalizácie.

Ak sa vyskytnú abstinenčné príznaky, dávka sa má postupne zvyšovať vždy o maximálne 5 až 10 mg metadónium-chloridu. Úprava dávkovania je dokončená, ak sa už nevyskytujú abstinenčné príznaky. Majú sa zohľadniť limity individuálnej tolerancie.

Individuálne dávkovanie počas titračnej fázy sa vykonáva použitím rôznych objemov meraných

priloženou odmernou pipetou s presnosťou na 0,25 ml (zodpovedá 2,5 mg metadónium-chloridu ; 100, 150, 300, 500 ml balenia) alebo s odstupňovanou odmerkou s presnosťou na 0,5 ml (zodpovedá 5,0 mg metadónium-chloridu na 1000 ml balenie). Presne zmeraná jednotlivá dávka môže byť zriedená

s rôznym objemom podľa predpisu lekára. Na prípravu roztoku na okamžité použitie pozri časť

„Spôsob podávania“, taktiež časť 6.6 podľa typu riedenia a časť 6.3 pre zodpovedajúcu dĺžku stability roztoku.

Udržiavacia terapia

Dávka sa má zvyšovať vždy maximálne o 10 mg až kým sa nedosiahne udržiavacia dávka. Metadón má pomalú rýchlosť eliminácie vedúcu k pomalému rozvoju tolerancie a každé zvýšenie dávky môže spôsobiť útlm dýchania v priebehu 1-2 týždňov.

Väčšina pacientov bude na účinnú a bezpečnú udržiavaciu liečbu potrebovať 60-120 mg denne; niektorí pacienti však môžu potrebovať vyššiu dávku. Vyššie dávky môžu byť podané len v

individuálnych odôvodnených prípadoch a ak je možné vylúčiť súbežné užívanie iných látok. Odporúča sa stanovenie plazmatických koncentrácií metadónu.

Vo všeobecnosti sa metadón podáva raz denne. Ak sa podáva častejšie, existuje potenciálne riziko kumulácie a predávkovania. Najvyššia odporúčaná dávka je 150 mg/deň a má sa podať iba vo

výnimočných prípadoch (ak národné smernice neodporúčajú inak). Dôvodom tohto obmedzenia je zvýšený výskyt predĺženia QT intervalu, Torsade de Pointes a prípadov zastavenia srdca pri vyšších dávkach (viď časť 4.4).

Prechod na iné substitučné liečivá

Ak bol pacient liečený kombinovaným agonistom/antagonistom (napr. buprenorfínom), dávka sa musí po začiatku liečby metadónom postupne znižovať. Dávka metadónu by sa mala postupne znížiť na 30 až 50 mg/deň, ak sa liečba metadónom prerušuje a je plánovaný prechod na sublingválnu liečbu buprenorfínom (najmä v kombinácii s naloxónom). Vyššie dávky metadónu môžu viesť k nútenému ukončeniu liečby z dôvodu silnejšej väzby buprenorfínu na µ-receptor a jeho parciálny agonizmus.

Aby sa zabránilo vzniku abstinenčných príznakov, liečba buprenorfínom sa má začať ak sú evidentné objektívne abstinenčné príznaky.

V prípade prechodu z levometadónu na metadón sa musí zvážiť pomer dávky 1:2

(levometadón:metadón), t.j. 10 mg levometadónium-chloridu zodpovedá 20 mg metadónium-chloridu (2 ml Metagly).

Pri prechode z levometadónu na metadón môžu niektorí pacienti potrebovať dodatočnú úpravu dávky.

Zmena dávkovania

Zmena v dávkovaní má byť vykonaná lekárom zodpovedným za ďalšiu liečbu iba po konzultácii s ošetrujúcim lekárom zodpovedným za rozhodnutie o udržiavacích dávkach.

Zníženie dávky a ukončenie liečby

Ak je to možné, prerušenie liečby musí prebiehať postupne, po malých krokoch (zodpovedajúcim 5-10 mg metadónium-chloridu) počas niekoľkých týždňov až mesiacov na základe individuálnych potrieb pacienta s osobitnou opatrnosťou pri potenciálnom súbežnom užívaní iných látok (sledovanie vzoriek moču).

Rýchle prerušenie užívania metadónu vedie k abstinenčným príznakom a poklesu tolerancie na opiáty vo veľmi krátkom čase.

Vysoké dávky opiátov sú znášané iba pri dlhodobom užívaní. Preto musí byť pacient jasne informovaný o tolerancii na opiáty a rizikách recidívy, vrátane rizika smrteľného predávkovania.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť Metagly 10 mg/ml koncentrátu na perorálny roztok u detí a dospievajúcich vzhľadom na nedostatok dostupných údajov nebola stanovená.

Dospievajúci starší ako 15 rokov

Dostupné údaje na použitie metadónu u dospievajúcich starších ako 15 rokov neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Starší pacienti vo veku nad 65 rokov

Aby sa zabránilo predávkovaniu, môže byť vzhľadom na zníženie klírensu potrebné znížiť dávku u starších pacientov.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene

V prípade poruchy funkcie obličiek alebo miernej až stredne ťažkej poruchy funkcie pečene môže byť potrebné predĺžiť interval medzi dávkami alebo znížiť dávku. V prípade stabilného chronického ochorenia pečene nie je nutné prispôsobiť udržiavacie dávky (pre ďalšie informácie pozri časti 4.3

a 4.4).

Tehotné pacientky

Tehotným pacientkam môže byť potrebné dávkovať liek dvakrát denne z dôvodu zrýchleného

metabolizmu prostredníctvom enzýmovej indukcie, zníženej absorpcie, ako aj zvýšeného klírensu (pre ďalšie informácie pozri časť 4.6).

Perorálne podanie.

Metagla 10 mg/ml koncentrát na perorálny roztok

Metagla 10 mg/ml koncentrát pre perorálny roztok sa môže riediť konzervovanými a viskóznymi kvapalinami vo voľne voliteľných pomeroch alebo čistenou vodou v pomere až do 1:3 (1 časť

koncentrátu a až do 2 častí čistenej vody), . Na okamžité použitie sa môže koncentrát riediť vodou

alebo ovocnými džúsmi (napr. jablkovým alebo pomarančovým džúsom, okrem grapefruitového džúsu

• pozri časť 4.5), pozri časť 6.6. Balenie obsahuje odmernú pipetu (v balení 100, 150, 300, 500 ml) alebo odstupňovanú odmerku (1000 ml balenie) za účelom zmerania požadovanej dávky.

  Aby sa zabránilo omylom, kvapaliny na riedenie a koncentrácia riedenia v mg/ml vrátane dátumu výroby sa majú uviesť na používaných fľašiach.

  Je potrebné zabezpečiť, aby bola denná dávka užitá pod dohľadom a vizuálnou kontrolou (napríklad v lekárni) v súlade s príslušnými národnými právnymi predpismi, alebo iným spôsobom odporúčaným vnútroštátnymi smernicami.

  Lekár musí informovať pacienta, že perorálne podanie je jediným povoleným a bezpečným spôsobom podania tohto lieku. Musí ďalej zdôrazniť potenciálne dôsledky akéhokoľvek zneužitia.

  [V prípade predpísania domácej liečby, musí lekár zabezpečiť, aby:

  • riziká pre pacienta a okolie vyplývajúce z predpísania domácej liečby sú eliminované na minimum

  • pacient používa liek na substitučnú liečbu výhradne na účely, na ktoré je určený.

Predpisovanie domácej liečby musí byť prerušené ihneď, ak je liečivo pacientom zneužívané.]

Dĺžka liečby je v rámci celkovej terapeutickej koncepcie v súlade s priebehom substitučnej liečby, dohodnutým terapeutickým cieľom a individuálnymi potrebami pacienta.

Dĺžka liečby môže byť v rozsahu od krátkodobej (napr. substitúcia drogovo závislých pacientov počas hospitalizácie) až po dlhodobú liečbu.

Pokyny na riedenie tohto lieku pred podaním sú uvedené v časti 6.6.

Liek sa nesmie používať v prípade

• precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• ťažkej bronchiálnej astmy alebo iných stavov spojených s obštrukciou bronchov

• stredne závažnej až závažnej poruchy dýchacieho centra a respiračných funkcií

• predĺženia QT intervalu, vrátane vrodeného syndrómu dlhého QT intervalu

• paralytického ileu alebo akútneho brušného ochorenia.

  Podobne ako pri všetkých opioidoch, tento liek sa nemá podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene, pretože môže dôjsť k vzniku portosystémovej encefalopatie.

Liečba musí byť vykonávaná s najvyššou mierou opatrnosti v prípade

• veľmi rizikových pacientov: súčasťou klinického stavu drogovej závislosti môžu byť

  samovražedný pokus užitím opiátov, a to najmä v kombinácii s tricyklickými antidepresívami, alkoholom a inými látkami tlmiacimi centrálny nervový systém (CNS). Individuálne

  hodnotenie a liečebný plán, ktorý môže zahŕňať hospitalizáciu, sa majú prehodnotiť u pacientov vykazujúcich trvalé rizikové správanie spolu s nekontrolovateľným užívaním drog napriek vhodnej farmakoterapeutickej intervencii.

• akútnych brušných ochorení. Rovnako ako pri iných µ-agonistoch, liečba metadónom môže maskovať diagnostiku alebo klinický priebeh u pacientov s akútnymi brušnými ochoreniami.

  Porucha používania opioidov (zneužitie a závislosť)

  Metadón je liečivo s vysokým potenciálom pre vznik závislosti a môže spôsobiť závislosť v prípade

  dlhodobého a opakovaného užívania. Môže dôjsť k fyzickej a psychickej závislosti ako aj k tolerancii. Metadón môže spôsobiť ospanlivosť a zníženie úrovne vedomia. Tolerancia voči týmto účinkom sa môže objaviť po opakovanom užívaní.

  Náhle prerušenie liečby môže viesť k abstinenčným príznakom, ktoré môžu byť život ohrozujúce.

  Metadón môžu používať iba lekári oprávnení na liečbu pacientov závislých na opiátoch/opioidoch, keďže bežná dávka použitá v substitučnej liečbe môže viesť k ťažkej intoxikácii, ktorá môže vyústiť do smrti pacientov bez tolerancie na opiáty.

  Tak ako pri iných opioidoch sa môže po opakovanom podávaní metadónu vyvinúť tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť.

  Zneužitie alebo úmyselné nesprávne používanie Metagly môže viesť k predávkovaniu a/alebo smrti. Riziko vývoja poruchy používania opioidov (Opioid Use Disorder, OUD) je zvýšené u pacientov s osobnou alebo rodinnou (rodičia alebo súrodenci) anamnézou poruchy používania omamných látok (vrátane poruchy požívania alkoholu), u aktuálnych fajčiarov alebo u pacientov s osobnou anamnézou iných porúch mentálneho zdravia (napr. závažná depresia, úzkosť alebo poruchy osobnosti).

  Pacientov bude potrebné sledovať kvôli prejavom správania vyhľadávania lieku (napr. príliš skoré

  požiadavky na doplnenie lieku). To zahŕňa kontrolu súbežne používaných opioidov a psychoaktívnych látok (ako sú benzodiazepíny). Pre pacientov s prejavmi a príznakmi OUD sa má zvážiť konzultácia u odborníka na závislosti.

  Poruchy dýchania súvisiace so spánkom

  Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom, vrátane centrálneho spánkového apnoe (Central Sleep apnoea, CSA) a hypoxémie počas spánku. Používanie opioidov zvyšuje v závislosti od dávky riziko CSA. U pacientov, u ktorých sa vyskytne CSA, sa má zvážiť zníženie

  celkovej dávky opioidov.

  Gastrointestinálna motilita

  Opioidy vrátane metadónu môžu spôsobiť zápchu, čo je obzvlášť nebezpečné u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Preto by mali byť opatrenia na zabránenie vzniku zápchy vykonané čo

  najskôr.

  Opatrenia

  Špeciálny lekársky dohľad je vyžadovaný v prípade

• hypotenzie s hypovolémiou,

• ochorení žlčových ciest,

• obštrukčných a zápalových črevných ochorení,

• hypertrofie prostaty s tvorbou zvyškového moču,

• známeho predĺženia alebo podozrenia na predĺženie QT intervalu (čo môže byť tiež spôsobené podávaním iných liekov) alebo nezvyčajných hodnôt elektrolytov, najmä hypokaliémie,

• klinicky významnej bradykardie,

• pokročilej alebo ischemickej choroby srdca,

• anamnézy porúch prevodného systému srdca,

• liečby antiarytmikami triedy I a III,

• tehotenstva a dojčenia (pozri časť 4.6),

• poruchy vedomia,

• súbežného užívania iných látok tlmiacich CNS alebo dýchaciu sústavu,

• porúch, pri ktorých je nutné sa vyvarovať útlmu dýchania,

• zvýšenia intrakraniálneho tlaku,

• začatia alebo ukončenia antiretrovírusovej liečby, keďže antiretrovirálne látky môžu znižovať alebo zvyšovať hladiny metadónu (pozri časť 4.5),

• pankreatitídy,

• súčasnej liečby inhibítormi cytochrómu P450 CYP3A4 (pozri časť 4.5)

• záchvatov

• hypotyreózy

• adrenokortikálnej nedostatočnosti

• šoku

• myasténia gravis.

  Špecifické riziká pre pacientov podstupujúcich substitučnú liečbu

• Metadón má potenciál na zneužívanie a vznik závislosti, podobný tým, ktorý je vyvolaný inými silnými opioidmi.

• Počas substitučnej liečby sa vyžaduje vykonávanie periodických vyšetrení moču na

  prítomnosť opiátov (aj kvantitatívna analýza), barbiturátov, metachalónu a benzodiazepínov, a v prípade potreby na prítomnosť kokaínu a amfetamínov a ich metabolitov; pozri príslušné národné právne predpisy.

• V prípade vysokých denných dávok je nevyhnutný starostlivý lekársky dohľad s ohľadom na somatické a duševné poruchy.

• Liečba antagonistami opioidov vedie k abstinenčným príznakom.

• Prerušenie liečby sa má vždy urobiť postupne, aby sa zabránilo vzniku abstinenčných príznakov (pozri časť 4.2).

  Insuficiencia nadobličiek

  Opioidné analgetiká môžu spôsobovať reverzibilnú insuficienciu nadobličiek, pri ktorej je potrebné monitorovanie a substitučná liečba glukokortikoidmi. Medzi symptómy insuficiencie nadobličiek môže patriť nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, únava, slabosť, závrat alebo nízky krvný tlak.

  Zníženie hladiny pohlavných hormónov a zvýšenie hladiny prolaktínu

  Dlhodobé užívanie opioidných analgetík môže byť spojené so znížením hladiny pohlavných hormónov a zvýšením hladiny prolaktínu. Medzi symptómy patrí pokles libida, impotencia alebo amenorea.

  Hypoglykémia

  Hypoglykémia bola pozorovaná v súvislosti s nadmernou alebo zvyšovanou dávkou metadónu. Pri zvyšovaní dávky sa odporúča pravidelné sledovanie glykémie (pozri časť 4.8 a 4.9).

  Riziko súbežného užívania sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky

  Pacient musí byť informovaný, že súbežné užívanie Metagly a sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky (alkohol, nelegálne opiáty, iné látky tlmiacie CNS ako sú hypnotiká, alebo iné substitučné látky), môže mať za následok útlm, respiračnú depresiu, kómu a smrť.

  Vzhľadom na tieto riziká má byť súbežné predpisovanie s týmito sedatívami vyhradené pre pacientov, v prípade ktorých nie sú k dispozícii alternatívne možnosti liečby. Ak sa prijme rozhodnutie predpísať Metaglu súbežne so sedatívami, má sa použiť najnižšia účinná dávka a liečba má trvať čo najkratšie.

  Pacientov je potrebné starostlivo sledovať z hľadiska prejavov a príznakov respiračnej depresie a útlmu. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov o týchto príznakoch (pozri časť 4.5).

  Srdcová arytmia

  Klinické štúdie preukázali, že počas liečby metadónom môže niekedy dôjsť k predĺženiu QT intervalu. V dôsledku toho existuje riziko rozvoja polymorfnej komorovej tachykardie (Torsade de Pointes).

  U pacientov so známymi rizikovými faktormi na predĺženie QT intervalu alebo pri súbežnej liečbe liečivami, ktoré majú potenciál na predĺženie QT intervalu, sa pred začiatkom liečby metadónom

  všeobecne odporúča monitorovanie EKG. Monitorovanie EKG sa má zopakovať 2 týždne po začiatku liečby s cieľom preukázať a kvantifikovať vplyv metadónium-chloridu na QT interval.

  Okrem toho, monitorovanie EKG sa odporúča pred zvýšením aplikovanej dávky nad 100 mg/deň a sedem dní po zvýšení dávky.

  Metadón sa má s opatrnosťou podávať pacientom, u ktorých je riziko vzniku predĺženia QT intervalu, napr. v prípade

  • anamnézy poruchy srdcového prevodu,

  • pokročilého alebo ischemického ochorenia srdca,

  • ochorenia pečene,

  • rodinnej anamnézy náhleho úmrtia,

  • nezvyčajných hodnôt elektrolytov, t.j. hypokaliémia, hypomagneziémia,

  • súbežnej liečby liekmi, ktoré môžu spôsobiť predĺženie QT intervalu,

  • súbežnej liečby liekmi, ktoré môžu spôsobiť nezvyčajné hodnoty elektrolytov,

  • súbežnej liečby inhibítormi cytochrómu P450 CYP3A4 (pozri časť 4.5).

  Pľúca a dýchanie

  Rovnako ako ostatné opioidy, metadón sa má používať s opatrnosťou u pacientov s astmou, chronickou obštrukčnou chorobou pľúc alebo cor pulmonale a u pacientov s veľmi obmedzenou respiračnou rezervou, už existujúcim poškodením dýchacích funkcií, hypoxiou alebo hyperkapniou. Dokonca aj pri zvyčajných terapeutických dávkach narkotík sa môžu títo pacienti stretnúť so zníženou respiračnou aktivitou so sprievodným zvýšením odporu dýchacích ciest kulminujúcim do apnoe. U

  pacientov s predispozíciou k takým atopickým javom, môže dôjsť k zhoršeniu už prítomnej astmy, ku kožným vyrážkam a k eozinofílii.

  Intrakraniálny tlak

  Účinok narkotík na útlm dýchania a ich schopnosť zvyšovať tlak cerebrospinálnej tekutiny môžu byť výrazne zosilnené pri úrazoch hlavy alebo už existujúceho zvýšeného intrakraniálneho tlaku. Okrem toho, opioidy spôsobujú vedľajšie účinky, ktoré môžu maskovať klinický vývoj pacientov s poranením hlavy.

  S ohľadom na profil účinnosti metadónu ako µ-agonistu, musí byť liečivo použité s veľkou

  opatrnosťou a malo by sa používať len v prípade, keď je to považované za nevyhnutné na liečenie takýchto pacientov.

  Ďalšie informácie

  Ukončenie liečby po opakovanom použití alebo aplikácii antagonistu opioidov vyvoláva abstinenčné príznaky.

  Užívanie metadónu pacientmi bez vyvinutej tolerancie na opioidy je život ohrozujúce a môže viesť k smrti spôsobenej zástavou dýchania. Vzhľadom na to je povinné stále skladovať tento liek na

  bezpečnom mieste a mimo dohľadu a dosahu detí.

  Metagla je určená na substitučnú liečbu a len na perorálne podanie. Intravenózna aplikácia Metagly môže viesť k závažným vedľajším účinkom a byť potenciálne fatálna.

  Súbežné užívanie iných látok

  Užívanie drog, alkoholu a liekov počas substitučnej liečby môže viesť k život ohrozujúcim stavom, a treba mu rozhodne zabrániť. Ak je to potrebné, môžu byť vykonané pravidelné testy moču za účelom zistenia potenciálneho súbežného užívania iných nelegálnych drog.

  Bolesť a komorbidity počas substitučnej liečby

• Účinok metadónu tlmiaci bolesť môže maskovať príznaky možnej komorbidity. Pacienti by mali byť informovaní a v prípade potreby primerane monitorovaní.

• V prípade bolesti pri substitučnej liečbe je potrebné naordinovať ďalšie analgetické lieky po overení somatickej korelácie (starostlivosť v špecializovanom zdravotníckom zariadení, ak je to relevantné).

• Odporúča sa znížiť dávku u starších pacientov, u pacientov s poruchou funkcie obličiek a závažnou chronickou poruchou funkcie pečene alebo u pacientov v celkovom zlom zdravotnom stave (pozri časť 4.2).

  Pediatrická populácia

  Nie sú k dispozícii dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti Metagly u detí a dospievajúcich vo veku do 14 rokov. Existuje však skúsenosť s liečbou dospievajúcich starších ako 15 rokov.

  Tento liek obsahuje metyl-parahydroxybenzoát a propyl-parahydroxybenzoát, ktoré môžu vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

Farmakokinetické interakcie

Inhibítory P-glykoproteínu: metadón je substrátom P-glykoproteínu; všetky lieky, ktoré inhibujú P- glykoproteín (napr. chinidín, verapamil, cyklosporín), môžu preto zvyšovať sérové koncentrácie metadónu. Farmakodynamický účinok metadónu sa môže zvýšiť aj z dôvodu zvýšeného prieniku

hematoencefalitickej bariéry.

Induktory enzýmu CYP3A4: metadón je substrátom CYP3A4 (pozri časť 5.2). Indukcia CYP3A4 vedie k zvýšeniu klírensu metadónu a k zníženiu plazmatických koncentrácií.

Induktory tohto enzýmu (barbituráty, karbamazepín, fenytoín, nevirapín, rifampicín, efavirenz, amprenavir, spironolaktón, dexametazón, ľubovník bodkovaný) môžu indukovať pečeňový metabolizmus.

U pacientov liečených metadónom (35-100 mg denne) sa napríklad priemerná maximálna plazmatická koncentrácia a AUC znížila o 48% a 57% v uvedenom poradí, po troch týždňoch liečby efavirenzom 600 mg denne.

Dôsledky enzýmovej indukcie sú výraznejšie v prípade, ak sa induktor podáva po začatí liečby metadónom. Abstinenčné príznaky boli opísané ako dôsledok týchto interakcií, a teda môže byť

potrebné zvýšiť dávku metadónu. V prípade prerušenia liečby induktorom CYP3A4 má byť dávka metadónu znížená.

Inhibítory enzýmu CYP3A4: metadón je substrátom CYP3A4 (pozri časť 5.2). Inhibícia CYP3A4 vedie k zníženiu eliminácie metadónu. Súbežné podávanie inhibítorov CYP3A4 (napr. kanabinoidy, delavirdín, klaritromycín, telitromycín, erytromycín, ciprofloxacín, flukonazol, itrakonazol,

ketokonazol, grapefruitový džús, cimetidín, fluoxetín, fluvoxamín, nefazodón) môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií metadónu. V prípade súbežnej liečby fluvoxamínom bol hlásený 40-100% nárast pomeru medzi jednotlivými úrovňami séra a dávkou metadónu. Ak sú tieto lieky predpísané

pacientom užívajúcim metadón, má sa vziať do úvahy riziko predávkovania.

Lieky, ktoré majú vplyv na aciditu moču: metadón je slabá zásada.

Látky, ktoré okysľujú moč (ako napríklad chlorid amónny a kyselina askorbová), môžu zvýšiť renálny klírens metadónu. Pacientom liečených metadónom sa odporúča vyhýbať sa produktom, ktoré

obsahujú chlorid amónny.

Súbežná liečba infekcie HIV: Predpokladá sa, že niektoré inhibítory proteázy (amprenavir, nelfinavir, abakavir, lopinavir/ritonavir a ritonavir/sachinavir) znižujú sérové koncentrácie metadónu. AUC metadónu sa zvyšuje dvojnásobne, ak je ritonavir podávaný samostatne. Plazmatické koncentrácie zidovudínu (nukleozidový analóg) sa zvyšujú pri súbežnom podávaní metadónu, po perorálnom ako aj po intravenóznom podaní zidovudínu. Tento účinok je výraznejší po perorálnom podaní v porovnaní s intravenóznou cestou podania. Môže to byť spôsobené inhibíciou glukuronidácie zidovudínu

sprevádzanou zníženým klírensom zidovudínu. Pacienti musia byť pozorne sledovaní pre príznaky toxicity zidovudínu počas liečby metadónom, aby sa v prípade potreby znížila dávka zidovudínu.

Súbežné užívanie zidovudínu a metadónu môže viesť k typickým abstinenčným príznakom opioidov (bolesť hlavy, svalov, únava a podráždenosť) v dôsledku vzájomných interakcií medzi týmito dvoma liečivami (zidovudín je induktorom CYP3A4).

Didanozín a stavudín: metadón spomaľuje vstrebávanie a zvyšuje first-pass metabolizmus stavudínu a didanozínu, čo vedie k zníženiu biologickej dostupnosti stavudínu a didanozínu.

Metadón môže zdvojnásobiť sérové koncentrácie dezipramínu.

Súbežné podávanie Metagly s metamizolom, ktorý je induktorom metabolizujúcich enzýmov vrátane CYP2B6 a CYP3A4, môže spôsobiť zníženie plazmatických koncentrácií Metagly s potenciálnym znížením klinickej účinnosti.

Preto sa odporúča opatrnosť, ak sa metamizol a Metagla podávajú súbežne; klinická odpoveď a/alebo hladiny lieku by sa mali podľa potreby monitorovať.

Súbežná liečba infekcie hepatitídy typu C

V klinických štúdiách telaprevir značne znížil maximálne plazmatické koncentrácie metadónu.

Kanabidiol: súbežné podávanie kanabidiolu môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám metadónu.

Farmakodynamické interakcie

Antagonisty opioidov: naloxón a naltrexón neutralizujú účinky metadónu a vyvolávajú abstinenčné príznaky. Aj buprenorfín môže takisto vyvolať abstinenčné príznaky.

Anestetiká, sedatíva/hypnotiká, ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky (napr. iné opioidy,

alkohol, barbituráty, chlóralhydrát a klometiazol, anxiolytiká, antipsychotiká, antihistaminiká prvej generácie a tricyklické antidepresíva):

Súbežné užívanie opioidov so sedatívami ako sú benzodiazepíny alebo podobné lieky, zvyšuje riziko útlmu, respiračnej depresie, hypotenzie, kómy a smrti, z dôvodu aditívneho účinku na útlm CNS. Dávka a trvanie súbežného užívania majú byť obmedzené (pozri časť 4.4). Antipsychotiká môžu zvýšiť sedatívne a hypotenzné účinky metadónu.

Súbežné používanie opioidov a gabapentinoidov (gabapentín a pregabalín) zvyšuje riziko predávkovania opioidmi, útlmu dýchania a smrti.

Inhibícia peristaltiky: súbežné užitie metadónu a liekov inhibujúcich peristaltiku (loperamid a

difenoxylát) môže mať za následok ťažkú zápchu a zvýšenie tlmiacich účinkov na CNS. Opioidy v kombinácii s antimuskarinikami môžu spôsobiť ťažkú zápchu alebo paralytický ileus, zvlášť pri dlhodobom užívaní.

Predĺženie intervalu QT: metadón sa nemá kombinovať s liekmi, ktoré môžu predĺžiť QT interval, ako sú antiarytmiká (sotalol, amiodarón a flekainid), antipsychotiká (tioridazín, haloperidol, sertindol, fenotiazíny a ziprasidón), antidepresíva (paroxetín, sertralín) alebo antibiotiká (erytromycín,

klaritromycín, levofloxacín, moxifloxacín).

Sérotonergické lieky: Sérotonínový syndróm sa môže vyskytnúť pri súbežnom podávaní metadónu s petidínom, inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) a liečivami ovplyvňujúcimi hladinu sérotonínu, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného

vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) a tricyklické antidepresíva (TCA). Medzi príznaky sérotonínového syndrómu môžu patriť zmeny psychického stavu, autonómna nestabilita, neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne príznaky.

Inhibítory MAO: súbežné podávanie inhibítorov MAO môže mať za následok zvýšenie inhibície CNS, hypotenziu a/alebo apnoe.

Analgetiká: analgetický účinok substitučnej liečby môže byť nedostatočný u pacientov na stabilnej dávke metadónu, u ktorých sa vyskytne fyzická trauma, pooperačná bolesť alebo iné formy akútnej bolesti.

Týmto pacientom je potrebné podávať analgetiká vrátane opioidov, ktoré sa podávajú aj iným pacientom pociťujúcim podobnú bolesť.

Pacienti liečení metadónom, ktorí dostávajú opioidy na liečbu akútnej bolesti, môžu vyžadovať vyššie a/alebo častejšie dávky v porovnaní s inými pacientmi bez tolerancie na opioidy kvôli opioidovej tolerancii spôsobenej metadónom.

Diagnostické/laboratórne interakcie

Štúdie vyprázdňovania žalúdka: opioidy môžu oddialiť vyprázdňovanie žalúdka a tým spôsobiť neplatné výsledky testov.

Hepatobiliárna zobrazovacia metóda použitím disofenínu značenom technéciom (^99mTc): disofenín značený technéciom (^99mTc) sa nedostane do tenkého čreva, pretože opioidy môžu spôsobiť zúženie Oddiho sfinktera a zvýšiť tlak v žlčových cestách. To môže oddialiť zobrazenie a javiť sa ako zapchatie hlavného žlčovodu.

Tlak cerebrospinálnej tekutiny: tlak cerebrospinálnej tekutiny môže byť zvýšený; tento účinok je následkom útlmu dýchania vyvolaného zadržiavaním oxidu uhličitého.

Plazmatická koncentrácia amylázy alebo lipázy: plazmatické koncentrácie amylázy alebo lipázy sa môžu zvýšiť, keďže opioidy môžu spôsobovať kontrakcie Oddiho sfinktera a zvýšiť tlak v žlčových cestách; testy na stanovenie týchto enzýmov môžu byť ovplyvnené až do 24 hodín po podaní.

Vyšetrenie moču: metadón môže mať vplyv na močové testy s pozitívnym výsledkom pri dopingovej kontrole.

Tehotenské testy: metadón môže interferovať s výsledkami testov moču v tehotenstve.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.

Gravidita

Metadón prechádza placentou.

Užívanie metadónu počas tehotenstva musí byť prísne indikované a sprevádzané vhodným monitorovaním, najlepšie v špecializovanom zdravotníckom zariadení.

Chronické užívanie počas tehotenstva môže viesť k návyku a závislosti plodu, ako aj k abstinenčným príznakom, respiračnej depresii a nízkej telesnej hmotnosti novorodenca. Štúdie na zvieratách poskytli dôkazy o reprodukčnej toxicite (pozri časť 5.3). V priebehu tehotenstva musí byť zabezpečená

adekvátna substitúcia a prevencia abstinenčných príznakov, aby sa minimalizovalo poškodenie plodu. V priebehu tehotenstva môže byť nevyhnutné zvýšiť dávku v dôsledku indukcie enzýmov. S ohľadom na prospech plodu, môže byť vhodné rozdeliť dennú dávku, aby sa predišlo vysokým plazmatickým koncentráciám a kompenzovať tak zrýchlenú degradáciu metadónu, čím sa zabráni vzniku abstinenčných príznakov.

Zníženie dávky alebo ukončenie liečby v priebehu tehotenstva musí byť vykonané pri starostlivom sledovaní matky a iba po prísnom zhodnotení rizika/prínosu.

Odvykanie novorodenca musí byť vykonané na primeranej jednotke intenzívnej starostlivosti pre deti, pretože liečba metadónom môže viesť k návyku a závislosti plodu, ako aj k abstinenčným príznakom u novorodenca, ktoré vyžadujú liečbu.

Približne 60-80% novorodencov si vyžaduje hospitalizáciu kvôli novorodeneckým abstinenčným príznakom. Úprava dávky (najmä zníženie dávky) môže byť potrebná počas 1-2 týždňov po narodení.

Dojčenie

Metadón sa v nízkych koncentráciách vylučuje do materského mlieka. Pri rozhodovaní o odporúčaní dojčenia je potrebné vziať do úvahy odborné stanovisko klinického špecialistu a má sa zohľadniť, či žena používa stabilnú udržiavaciu dávku metadónu a či pokračuje v používaní nepovolených látok. Ak sa zvažuje dojčenie, dávka metadónu má byť čo najnižšia. Predpisujúci lekári majú odporučiť

dojčiacej žene, aby sledovala dojčené dieťa kvôli výskytu sedatívnych účinkov a ťažkostí s dýchaním a aby v prípade ich výskytu ihneď vyhľadala lekársku pomoc. Hoci množstvo metadónu vylúčeného do materského mlieka nie je dostatočné na úplné potlačenie abstinenčných príznakov u dojčených detí, môže zmierniť závažnosť novorodeneckého abstinenčného syndrómu. Ak je potrebné prerušiť

dojčenie, má sa tak urobiť postupne, pretože pri náhlom prerušení môže dôjsť k zosilneniu abstinenčných príznakov u dojčeného dieťaťa. V dlhodobých štúdiách boli použité dávky 25-110 mg metadónu počas obdobia laktácie. Koncentrácie metadónu sú v materskom mlieku zvyčajne nízke a zvyšujú sa v priebehu prvých 30 dní.

Fertilita

Nepredpokladá sa, že metadón ovplyvňuje ženskú fertilitu.

Štúdie u mužov podstupujúcich udržiavaciu liečbu metadónom preukázali, že metadón znižuje sérové koncentrácie testosterónu a výrazne znižuje objem ejakulátu a pohyblivosť spermií. Množstvo spermií u mužov liečených metadónom bolo dvakrát vyššie ako u kontrolnej vzorky. Súvisí to však s nedostatočným zriedením seminálnym sekrétom.

Vzhľadom na to, že psychomotorické a kognitívne funkcie nie sú narušené počas stabilnej substitučnej liečby, metadón zvyčajne nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť riadiť a obsluhovať stroje. Či je pacient schopný riadiť a obsluhovať stroje, musí byť rozhodnuté ošetrujúcim lekárom

s ohľadom na individuálne reakcie a príslušné dávkovanie.

Aktívnu účasť v cestnej premávke nemožno odporučiť na začiatku liečby, počas titrácie dávky, ak sa vyskytnú abstinenčné príznaky, alebo v prípade súčasného užívania látok, ktoré zhoršujú kognitívne funkcie.

Nežiaduce účinky metadónu sú vo všeobecnosti rovnaké, ako pri iných opioidoch, nevoľnosť a vracanie sú popisované najčastejšie. Tieto nežiaduce účinky boli pozorované u asi 20% pacientov, ktorí podstupovali ambulantnú liečbu metadónom, pri ktorej je dohľad nad podávaním lieku často neuspokojivý.

Dlhodobé užívanie metadónu môže spôsobovať závislosť morfínového typu. Abstinenčné príznaky sú podobné tým, ktoré boli pozorované pri morfíne a heroíne, sú však menej intenzívne, trvajú však dlhšie. Najzávažnejším nežiaducim účinkom metadónu je respiračná depresia, ktorá sa môže objaviť počas fázy stabilizácie. Boli hlásené prípady apnoe, šoku a zastavenia srdca.

Nižšie uvedené nežiaduce účinky sú klasifikované podľa frekvencie výskytu a triedy orgánových

systémov. Tieto reakcie sú častejšie pozorované u osôb, ktoré netolerujú opioidy. Frekvencia výskytu je definovaná podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej

časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvenciu nie je možné určiť z dostupných údajov).

Referencie

Počas dlhodobého užívania metadónu, rovnako ako v prípade udržiavacej liečby, sa nežiaduce účinky postupne a progresívne odznievajú počas obdobia niekoľkých týždňov. Zápcha a zvýšené potenie však často pretrvávajú.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Intoxikácia jednotlivcov bez opiátovej tolerancie

K život ohrozujúcej intoxikácii môže dôjsť aj pri nižších dávkach, ako sa užívajú pri substitučnej

liečbe, a to najmä u osôb bez tolerancie na opiáty (zvlášť u detí). U dospelých bez tolerancie na opiáty môže táto situácia nastať pri dávkach asi 20 mg metadónium-chloridu.

Pediatrická populácia

U detí vo veku do 5 rokov sa môže toto vyskytnúť pri dávkach približne 1 mg, u starších detí asi pri približne 3 mg metadónium-chloridu.

Prejavy a príznaky nadmerného užitia metadónu

Interakcie medzi vznikom a trvaním tolerancie na opioidy a dávkami metadónium-chloridu môžu byť zložité. Ak pacienti vykazujú prejavy a príznaky nadmerných účinkov metadónium-chloridu

charakterizovaných ako „zvláštny pocit“, zníženú schopnosť sústredenia, ospanlivosť a pocit závratu v stoji, odporúča sa zníženie dávky.

Príznaky predávkovania

Predávkovanie je charakterizované útlmom dýchania (pokles dychovej frekvencie a/alebo objemu dýchania, Cheynovo-Stokesovo dýchanie, cyanóza), extrémnou somnolenciou postupujúcou do

stuporu alebo kómy, miózou, ochabnutím kostrového svalstva, vlhkou kožou a niekedy bradykardiou a hypotenziou. Závažné predávkovanie, najmä po intravenóznej aplikácii, môže spôsobiť apnoe,

cirkulačný kolaps, zastavenie srdca a smrť. Bola hlásená hypoglykémia. Pri predávkovaní metadónom sa pozorovala toxická leukoencefalopatia.

Liečba predávkovania

Ak je to potrebné, musia byť ihneď vykonané urgentné opatrenia alebo intervencia intenzívnej starostlivosti (napr. intubácia a ventilácia). Špecifické antagonisty opioidov (napr. naloxón), môžu byť použité na liečbu príznakov intoxikácie. Jednotlivé antagonisty opioidov sa líšia v dávke (je

nevyhnutné vziať do úvahy informácie výrobcu!). Do úvahy je potrebné vziať najmä fakt, že respiračne depresívny účinok metadónu môže byť dlhotrvajúci (36-48 hodín), zatiaľ čo antagonisty

opioidov sú krátkodobo pôsobiace liečivá (1 až 3 hodiny). Po odznení antagonistického účinku môžu byť potrebné ďalšie injekcie. Môžu byť nevyhnutné opatrenia na zabránenie strát telesného tepla a objemová substitučná liečba.

U pacientov fyzicky závislých na opioidoch spôsobí podanie obvyklej dávky antagonistu opioidov akútne abstinenčné príznaky. Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť užívaniu antagonistov u týchto pacientov. Ak je však takéto zaobchádzanie nutné na liečbu závažných útlmov dýchania, musí byť poskytnutá osobitná starostlivosť.

V prípade perorálnej intoxikácie metadónom musí byť výplach žalúdka urobený až po liečbe antagonistami.

Ochrana dýchacích ciest intubáciou je dôležitá najmä v prípade výplachu žalúdka, ako aj pred podaním antagonistov (môže dôjsť k vyvolaniu vracania).

Metadónium-chlorid nie je možné dialyzovať.

Ukončenie liečby metadónium-chloridu

V prípade, že predpísaná dávka metadónium-chloridu je príliš nízka, môžu sa počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu objaviť abstinenčné príznaky (zdurenie nosovej sliznice, gastrointestinálne príznaky, hnačka, bolesť svalov, úzkosť). Ak pacient nahlási abstinenčné príznaky, ošetrujúci lekári by mali zvážiť úpravu dávky.