Gentamicin B. Braun 1 mg/ml Infúzny roztok

Liečba ťažkých infekcií spôsobených baktériami citlivými na gentamicín v prípade, keď neúčinkujú menej

toxické antimikrobiálne liečivá.

Gentamicin B. Braun 1 mg/ml infúzny roztok a Gentamicin B. Braun 3mg/ml infúzny roztok sú vhodné pre všetky indikácie, okrem komplikovaných infekcií močového traktu, kde sa môžu použiť v kombinácii s inými relevantnými antibiotikami (prevažne spolu s beta-laktámovými antibiotikami alebo

s antibiotikami účinnými proti anaeróbnym baktériám).

Za týchto podmienok môže byť Gentamicin B. Braun 1 mg/ml infúzny roztok a Gentamicin B. Braun 3

mg/ml infúzny roztok použitý na:

• komplikované a opakované infekcie močových ciest

• nozokomiálne infekcie dolných dýchacích ciest vrátane ťažkého zápalu pľúc

• intraabdominálne infekcie vrátane peritonitídy

• infekcie kože a mäkkého tkaniva vrátane ťažkých popálenín

• septikémia vrátane bakteriémie

• liečba bakteriálnej endokarditídy

• liečba pooperačných infekcií

Je nutné riadiť sa oficiálnymi odporúčaniami pre správnu antibiotickú liečbu.

Dávkovanie

Dávkovanie u pacientov s normálnou funkciou obličiek

Dospelí a dospievajúci

Liečba bakteriálnych infekcií

Odporúčaná denná dávka u dospievajúcich a dospelých s normálnou funkciou obličiek je 3 – 6 mg/kg

telesnej hmotnosti na deň vo forme 1 (preferované) alebo v 2 jednorazových dávkach.

Maximálna denná dávka 6 mg/kg je určená na liečbu vážnych infekcií a v prípade relatívne slabej citlivosti patogénu.

Gentamicín má dlho trvajúci post-antibiotický účinok (pozri časť 5.1). Súčasné štúdie in vitro a in vivo dokazujú, že príjem aminoglykozidov kôrou obličiek je limitovaný a teda pri vyšších maximálnych hladinách gentamicínu v sére (po jednorazovej dennej dávke) je v obličkách ukladaných menej aminoglykozidov ako pri bežnom opakovanom podaní.

V prípade kombinovanej liečby (napr. s beta-laktámovými antibiotikami pri normálnom dávkovaní) je tiež možné podať celkovú dennú dávku jednorazovo.

Jedna dávka gentamicínu za deň sa neodporúča podávať pacientom s oslabenou imunitou (napr. neutropénia), pacientom s závažným zlyhávaním obličiek, ascitmi, bakteriálnou endokarditídou, pacientom s rozsiahlymi popáleninami (viac ako 20 % kože) a tehotným ženám z dôvodu potreby uspôsobenia dávkovania.

Dĺžka liečby má byť limitovaná na 7 – 10 dní. Dlhšia doba liečby môže byť potrebná pri ťažkých

a komplikovaných infekciách.

Pediatrická populácia

Denná dávka u novorodencov je 4 – 7 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Z dôvodu dlhšieho polčasu sa novorodencom podáva požadovaná denná dávka vo forme 1 jednorazovej dávky.

Denná dávka u detí starších ako jeden mesiac je 4,5 – 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň vo forme 1 (preferované) alebo v 2 jednorazových dávkach.

Odporúčaná denná dávka u starších detí s normálnou funkciou obličiek je 3 – 6 mg/kg telesnej hmotnosti

na deň vo forme 1 (preferované) alebo v 2 jednorazových dávkach.

Jedna 80 ml fľaša Gentamicin B. Braun 1 mg/ml infúzny roztok (Gentamicin B. Braun 3 mg/ml infúzny roztok) obsahuje 80 mg gentamicínu (240 mg gentamicínu). Aby sa zabránilo predávkovaniu obzvlášť

u detí, nepodávajte Gentamicin B. Braun 1 mg/ml infúzny roztok (Gentamicin B. Braun 3 mg/ml infúzny roztok) deťom, ktoré potrebujú menej ako 80 mg gentamicínu (240 mg gentamicínu) v jednej dávke.

Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

V prípade poruchy funkcie obličiek je potrebné znížiť odporúčanú dennú dávku a prispôsobiť ju podľa funkcie obličiek.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek musia byť monitorovaní, aby mohli byť upravené terapeutické koncentrácie v plazme. Buď znižovaním dávok, alebo predlžovaním dávkovacieho intervalu (pozri časť 4.4).

Znižovanie dávok a predlžovanie intervalu sú ekvivalentne vhodné riešenia. Napriek tomu je dôležité pripomenúť, že dávky určené spôsobom uvedeným nižšie sú iba približné a že rovnaká dávka môže viesť k rozdielnym koncentráciám v organizmoch rozdielnych pacientov. Preto je dôležité určiť množstvá gentamicínu v sére u konkrétneho pacienta, aby sa mohlo vhodne upraviť dávkovanie.

1. Predĺženie dávkovacieho intervalu pri normálnej dávke:

   Keďže klírens gentamicínu je priamo úmerný klírensu kreatinínu, môže byť použitá nasledujúca približná

   rovnica:

   Interval normálnej dávky x (normálny klírens kreatinínu / klírens kreatinínu pacienta) = nasledovný dávkovací interval.

   Na základe normálneho klírensu kreatinínu 100 ml/min a klírensu kreatinínu 30 ml/min pacienta aplikačný

   Urea v krvi (mmol/l)	Kreatinín klírensu (ml/min)	Dávka a interval dávky
   < 6,7	> 72	80 mg* každých 8 hodín
   6,7 – 16,7	30 – 72	80 mg* každých 12 hodín
   16,7 – 33,3	12 – 30	80mg* každých 24 hodín
   > 33,3	6 – 12	80 mg* každých 48 hodín

   interval s konštantnou dávkou by v tomto prípade bol 26 hodín (8 x 100/30 [h]). Normálna dávka (80 mg) pri rozšírenom intervale:

   *Pacientom, ktorí vážia < 60 kg má byť dávka znížená na 60 mg.

2. Redukcia dávky pri normálnom dávkovacom intervale:

Po zvyčajnej počiatočnej dávke je možné nahrubo vypočítať zníženú dávku podávanú každých 8 hodín a to

tak, že vydelíme normálnu odporúčanú dávku množstvom kreatinínu v sére.

Pacient, ktorý váži 60 kg s množstvom kreatinínu v sére 2,0 mg/100 ml môže teda dostať 30 mg každých 8 hodín po počiatočnej dávke 60 mg (1 mg/kg; 60:2).

Alternatívne, po zvyčajnej počiatočnej dávke môžu byť nasledovné dávky podávané každých 8 hodín vypočítané pomocou rovnice:

Normálna dávka × klírens kreatinínu pacienta/ normálny klírens kreatinínu (100 ml/min) = nasledovná dávka.

Znížená dávka pri normálnom dávkovacom intervale (8 hodín)

Parameter klírensu kreatinínu je preferovaný najmä u starších pacientov a pacientov s premenlivými koncentráciami kreatinínu v sére ako je to pri vážnych infekciách (napr. pri sepse).

Je potrebné zdôrazniť, že funkcia obličiek sa môže meniť počas liečby gentamicínom.

Dávkovanie u pacientov na hemodialýze

Gentamicín je dialyzovateľný. V prípade 4 – 5 hodinovej hemodialýzy sa má očakávať 50 % - 60 %

redukcia koncentrácie a v prípade 8 – 12 hodinovej hemodialýzy, 70 % - 80 % redukcia koncentrácie.

Dávkovanie musí byť individuálne upravené po každej dialýze v závislosti od koncentrácie gentamicínu

v sére v tom čase.

Normálne odporúčaná dávka po dialýze je 1 – 1,7 mg/kg telesnej hmotnosti.

Starší pacienti môžu potrebovať nižšie udržiavacie dávky ako mladší ľudia pre poruchu funkcie obličiek.

Pre obéznych pacientov je počiatočná dávka odvodená od ideálnej telesnej hmotnosti, ku ktorej sa pripočíta 40 % nadváhy.

Pre pacientov s poruchou funkciou pečene nie je potrebné upravovať dávkovanie.

Odporúčanie týkajúce sa monitorovania:

Odporúča sa monitorovať koncentráciu gentamicínu v sére, obzvlášť u starších pacientov, u novorodencov a u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Vzorky krvi sa majú odobrať pred začatím ďalšieho dávkovacieho intervalu (minimálna hladina). Minimálne hladiny nesmú prekročiť 2 μg/ml pri podávaní gentamicínu dvakrát denne a 1 μg/ml pri jednorazovej dávke jedenkrát denne. Pozri časť 4.4.

Spôsob podávania

Gentamicin B. Braun 1 mg/ml infúzny roztok a Gentamicin B. Braun 3 mg/ml infúzny roztok sa podáva intravenóznou infúziou po dobu 30 – 60 minút. Gentamicin B. Braun 1 mg/ml infúzny roztok

a Gentaminin B. Braun 3 mg/ml infúzny roztok nie je vhodný na intramuskulárnu alebo pomalú intravenóznu injekciu.

Iba na intravenózne použitie.

• Precitlivenosť na liečivo, iné aminoglykozidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

  v časti 6.1.

• Myasténia gravis.

Gentamicín môže byť používaný u pacientov s závažnou poruchou funkcie obličiek alebo existujúcou hluchotou vnútorného ucha iba ak to lekár považuje za nevyhnutné. Frekvencia podávania alebo dávka musia byť znížené u pacientov s poruchou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek, ako napríklad blokáda glomerulárnej filtrácie, sa vyskytuje približne u 10 % pacientov liečených gentamicínom a zvyčajne je reverzibilná. Najdôležitejšie rizikové faktory sú vysoká celková dávka, príliš dlhé trvanie liečby, zvýšené hladiny v sére (vysoké minimálne hodnoty). Ďalšími potenciálnymi rizikovými faktormi sú vek, hypovolémia a šok. Klinické prejavy poruchy funkcie obličiek sú: proteínúria, cylindrúria, hematúria, oligúria, zvýšené koncentrácie kreatinínu a močoviny v sére.

V ojedinelých prípadoch môže nastať akútne zlyhanie obličiek. (Pozri tiež časť 4.8).

Neuromuskulárne poruchy

Keďže gentamicín má vlastnosti neuromuskulárnej blokády, je potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov

s existujúcimi neuromuskulárnymi chorobami (napr. Parkinsonova choroba). Povinné je obzvlášť dôsledné monitorovanie. (Pozri časť 4.8.)

Pri podávaní aminoglykozidov u pacientov, ktorým boli podané počas anestézie myorelaxanciá typu kurare, sa vyskytla neuromuskulárna blokáda a respiračná paralýza. Týchto pacientov je tiež potrebné veľmi dôsledne monitorovať. (Pozri časť 4.8.)

Účinky na vestibulokochleárny nerv

Možné je poškodenie vestibulokochleárneho nervu (ôsmy hlavový nerv), pričom je ovplyvnená rovnováha

aj sluch. Vestibulárne poškodenie je najčastejšou ototoxickou reakciou. Strata sluchu je na začiatku sprevádzaná poklesom vnímania vysokých tónov a je zvyčajne nevratná. Dôležitými rizikovými faktormi sú existujúca porucha funkcie obličiek alebo poškodenie ôsmeho hlavového nervu v minulosti. Riziko sa navyše zvyšuje úmerne s veľkosťou celkovej a dennej dávky alebo v spojitosti s potenciálne ototoxickými látkami. Príznaky ototoxických účinkov sú závrat, zvonenie/hučanie v ušiach (tinitus), pocit točenia sa

a menej častá strata sluchu.

Pri užívaní gentamicínu môže byť vestibulárny mechanizmus ovplyvnený, ak minimálne hodnoty prekročia 2 µg/ml. Ak je táto reakcia spozorovaná včas a následne aj upravená dávka, zvyčajne ide o vratnú reakciu. (Pozri tiež časť 4.8)

Ototoxicita

Existuje zvýšené riziko ototoxicity u pacientov s mutáciami mitochondriálnej DNA (najmä so substitúciou

A za G nukleotidu 1555 v géne 12S rRNA), aj keď sú hladiny aminoglykozidov v sére počas liečby

v odporúčanom rozsahu. U takýchto pacientov treba zvážiť alternatívne možnosti liečby.

U pacientov s maternálnou anamnézou relevantných mutácií alebo hluchoty indukovanej aminoglykozidmi sa má pred podaním zvážiť alternatívna liečba alebo genetické testovanie.

Hnačka spojená s užívaním antibiotík a pseudomembránová kolitída

Pri kombinovanej liečbe gentamicínom a inými antibiotikami sa pozorovala hnačka a pseudomembránová kolitída. Tieto diagnózy sa majú zvážiť u každého pacienta, u ktorého sa počas alebo krátko po liečbe objaví hnačka. U pacientov trpiacich závažnou a/alebo krvavou hnačkou sa má podávanie gentamicínu ukončiť a má sa začať vhodná liečba. Nemajú sa podávať lieky inhibujúce peristaltiku (pozri časť 4.8).

Gravidita a laktácia

Gentamicín sa má používať počas gravidity a laktácie len po dôkladnom zvážení prínosu a rizika (pozri

časť 4.6).

Jednorazová denná dávka u starších pacientov:

Skúsenosti s podávaním jednorazovej dennej dávky gentamicínu u starších pacientov sú obmedzené. Jednorazová denná dávka gentamicínu nemusí byť vhodná a preto je potrebný dôkladný monitoring u týchto pacientov.

Monitorovanie

Aby sa zabránilo nežiaducim udalostiam, odporúča sa nepretržité monitorovanie (pred, počas a po liečbe) funkcie obličiek (kreatinín v sére, klírens kreatitínu), kontrola vestibulárnej a kochleárnej funkcie, ako aj hepatálnych a laboratórnych parametrov.

Superinfekcie

Liečba gentamicínom môže viesť k nadmernému rastu mikroorganizmov rezistentných voči lieku. Ak k tomu dôjde, má sa začať vhodná liečba.

Skrížená alergia/rezistencia

Môže sa objaviť skrížená rezistencia a precitlivenosť na aminoglykozidy.

Nefrotoxicita a ototoxicita

Na zníženie rizika nefrotoxicity a ototoxicity musia byť dodržiavané nasledujúce inštrukcie:

• Je obzvlášť dôležité pravidelne stanoviť sluchovú, vestibulárnu a renálnu funkciu u pacientov

  s dodatočnými rizikovými faktormi. Porucha funkcie pečene alebo sluchu, bakteriémia a horúčka zvyšujú riziko ototoxicity. Pokles objemu alebo hypotenzia a ochorenie pečene boli hlásené ako dodatočné rizikové faktory nefrotoxicity.

• Monitorovať renálnu funkciu pred, počas a po liečbe.

• Dávkovať presne podľa klírensu kreatinínu (alebo koncentrácie kreatinínu v sére). Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek musí byť dávkovanie upravené podľa funkčnosti obličiek (pozri časť 4.2).

• U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorým je navyše podávaný gentamicín lokálne (inhaláciou, intratracheálne, instiláciou), sa pri úprave dávky systémovej liečby musí zohľadniť aj množstvo

  gentamicínu absorbovaného po lokálnom podaní.

• Monitorovať koncentrácie gentamicínu v sére počas terapie, aby maximálne množstvá nepresiahli 10 - 12 µg/ml (toxická prahová hodnota pre kochleovestibulárny systém) konvenčným viacnásobným dávkovaním za deň alebo minimálne hodnoty neprekročili 2 µg/ml (pozri časť 4.2).

• Pacientom s existujúcou poruchou vnútorného ucha (porucha sluchu, porucha funkcie rovnováhy) alebo v prípade dlhodobej liečby je nutné dodatočne monitorovať funkciu rovnováhy a funkciu sluchu.

• Liečba sa nemá predlžovať. V prípade ak je to možné dĺžka liečby by mala byť limitovaná na 7 – 10 dní (pozri časť 4.2).

• Po liečbe s aminoglykozidmi nesmie okamžite nasledovať následná liečba aminoglykozidmi; ak je to možné, má byť dodržaný interval 7 – 14 dní medzi liečbami.

• Ak je to možné; vylúčte súbežné podávanie iných potencionálne ototoxických alebo nefrotoxických liekov. V prípade, ak to nie je možné je nutné starostlivo a presne monitorovať funkciu obličiek (pozri časť 4.5).

• Je dôležité zabezpečiť primeranú hydratáciu a tvorbu moču.

Pomocné látky

Iba Gentamicin 1 mg/ml infúzny roztok:

Tento liek obsahuje 283 mg sodíka na fľašu infúzneho roztoku, čo zodpovedá 14,2 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Iba Gentamicin 3 mg/ml infúzny roztok:

Tento liek obsahuje 283 mg/425 mg sodíka na 80 ml/120 ml fľašu infúzneho roztoku, čo zodpovedá

14,2 %/21,3 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Myorelaxanciá a éter

Činnosť neuromuskulárnej blokády aminoglykozidov je zvýšená étermi a myorelaxanciami.

Ak je gentamicín podávaný počas alebo ihneď po operácii môže byť zvýšená a predĺžená neuromuskulárna blokáda ak sú použité nedepolarizačné myorelaxanciá. Tieto interakcie môžu spôsobiť neuromuskulárnu blokádu a respiračnú paralýzu. Pre zvýšené riziko musia títo pacienti byť starostlivo monitorovaní.

Injekcia kalcium chloridu môže odvrátiť neuromuskulárnu blokádu spôsobenú aminoglykozidmi.

Metoxyfluránová anestézia

Aminoglykozidy môžu zvýšiť škodlivý účinok metoxyfluránu na obličky. Pri súčasnom podávaní sú možné veľmi závažné nefropatie. Anesteziológ si musí byť vedomý použitia aminoglykozidov pred chirurgickým zákrokom.

Potencionálne nefrotoxické alebo ototoxické lieky

Pre zvýšené riziko nežiaducich účinkov pacienti, ktorí sú súbežne alebo následne liečení potencionálne nefrotoxickými alebo ototoxickými liekmi ako sú amfotericín B, kolistín, cyklosporín, cisplatina, vankomycín, streptomycín, viomycín, iné aminoglykozidy, niektoré cefalosporíny a sľučkové diuretiká ako je kyselina etakrynová a furosemid, musia byť starostlivo monitorovaní.

V prípade liekov obsahujúcich cisplatinu je dôležité poznamenať, že nefrotoxicita gentamicínu môže byť zvýšená aj 3 – 4 týždne po podaní týchto liekov.

Iné antibiotiká

Bolo zaznamenané zníženie polčasu gentamicínu v sére u pacientov s vážnym ochorením obličiek, ktorým

bol súbežne podávaný karbenicilín s gentamicínom.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gentamicínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Gentamicín prechádza placentou. Gentamicín sa v tehotenstve môže používať iba v prípade život ohrozujúcej indikácie alebo v prípade, že neexistujú iné možnosti liečby, pretože existuje riziko poškodenia vnútorného ucha a obličiek plodu.

V prípade expozície gentamicínu počas gravidity sa odporúča u novorodencov monitoring funkcie sluchu a funkcie obličiek.

Dojčenie

Gentamicín prechádza do materského mlieka a bol zistený v malých koncentráciách v sére dojčených detí. Je nutné urobiť rozhodnutie či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/zastaviť liečbu gentamicínom. Dojčenie musí byť prerušené, pretože sa môžu vyskytnúť hnačky a hubové infekcie slizníc. Nezabúdajte, že existuje možnosť senzibilizácie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ambulantní pacienti musia byť upozornení, aby boli opatrní pri vedení vozidiel a obsluhe strojov, vzhľadom

na možné nežiaduce účinky ako sú závraty a vertigo.

Za určitých podmienok gentamicín vykazuje ototoxické a/alebo nefrotoxické účinky. Všeobecne sa u pacientov liečených gentamicínom vyskytuje porucha obličiek, ktorá je obyčajne reverzibilná po ukončení liečby. Vo väčšine prípadov je nefrotoxicita spojená s nadmerne vysokými dávkami, s

predĺžením liečby, s existujúcimi abnormalitami na obličkách alebo je spojená s podaním iných látok, ktoré sú nefrotoxické.

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vzťahovať k liečbe sú uvedené nižšie v tabuľke podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako:

veľmi časté (≥1/10);

časté (≥1/100 až <1/10);

menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000);

neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

1 Môžu sa vyskytnúť vo forme hypersenzitívnych reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Gentamicín má úzke terapeutické okno. V prípade akumulácie (napr. v dôsledku poruchy funkcie

obličiek), môže nastať poškodenie obličiek a poškodenie vestibulokochleárneho nervu.

Liečba v prípade predávkovania

Treba prerušiť liečbu. Neexistuje špecifické antidotum. Gentamicín môže byť odstránený z krvi pomocou

hemodialýzy (eliminácia je pomalšia a nesúvislá s peritoneálnou dialýzou).

Liečba neuromuskulárnej blokády

V prípade neuromuskulárnej blokády (obyčajne zapríčinenou interakciami, pozri časť 4.5) odporúča sa podať chlorid vápenatý a umelé dýchanie ak je to nutné.