Upstaza 0,5 ml Infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Upstaza 0,5 ml
Upstaza je indikovaná na liečbu pacientov vo veku 18 mesiacov a starších s klinickou, molekulárnou a geneticky potvrdenou diagnózou deficiencie dekarboxylázy aromatických L-aminokyselín (AADC) so závažným fenotypom (pozri časť 5.1).
Liečbu má podávať v stredisku špecializovanom na stereotaktické neurochirurgické zákroky kvalifikovaný neurochirurg v riadených aseptických podmienkach.
Dávkovanie
Pacientom sa podá celková dávka 1,8 × 1011 vg štyrmi 0,08 ml (0,45 × 1011 vg) infúziami (dve na každý putamen).
Dávkovanie je rovnaké pre celú populáciu, na ktorú sa vzťahuje indikácia.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť eladokagen-exuparvoveku u detí mladších ako 18 mesiacov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Skúsenosti u pacientov vo veku 12 rokov a starších sú obmedzené. Bezpečnosť a účinnosť eladokagen-exuparvoveku u týchto pacientov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1. Nie je potrebné zvážiť úpravu dávky.
Porucha funkcie pečene a obličiek
Bezpečnosť a účinnosť eladokagen-exuparvoveku u pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek neboli hodnotené.
Imunogenicita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti alebo účinnosti u pacientov, ktorých hladiny protilátok proti AAV2 pred liečbou boli > 1:50 (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Intraputaminálne použitie.
Príprava
Upstaza je sterilný infúzny roztok, ktorý si pred podaním vyžaduje rozmrazenie a prípravu v nemocničnej lekárni.
Podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podávania, opatrení v prípade náhodnej expozície a likvidácie Upstazy, pozri časť 6.6.
Neurochirurgické podanie
Upstaza je injekčná liekovka na jednorazové použitie podávaná obojstrannou intraputaminálnou infúziou počas jedného chirurgického zákroku vo dvoch miestach pri každom putamene. Štyri samostatné infúzie s rovnakým objemom sa podávajú do pravého arteriórneho putamenu, pravého posteriórneho putamenu, ľavého arteriórneho putamenu a do ľavého posteriórneho putamenu.
Pokyny týkajúce sa prípravy infúzneho podávania Upstazy v operačnej sále, pozri časť 6.6.
Cieľové miesta zavedenia infúzie sú definované podľa štandardnej stereotaktickej neurochirurgickej praxe. Upstaza sa podáva ako bilaterálna infúzia (2 infúzie na každý putamen) s intrakraniálnou kanylou. Konečné 4 ciele pri každej trajektórii majú byť definované ako 2 mm dorzálne k (nad) arteriórnym a posteriórnym cieľovým bodom v strednej horizontálnej rovine (obrázok č. 1).
Obrázok 1 Štyri cieľové body pri miestach zavedenia infúzie
-
Po dokončení stereotaktickej registrácie je potrebné označiť vstupný bod na lebke. Má sa vytvoriť chirurgický prístup cez kosť lebky a dura mater.
-
Infúzna kanyla sa zavedie do určeného bodu v putamene stereotaktickými nástrojmi podľa naplánovaných trajektórií. Upozorňujeme, že pri každom putamene sa zavádza samostatná kanyla a podáva sa samostatná infúzia.
-
Upstaza sa podáva infúziou rýchlosťou 0,003 ml/min pri každom z 2 cieľových bodov v každom putamene. V každom putaminálnom mieste sa infúzne podá 0,08 ml Upstazy, čo sú spolu 4 infúzie s celkovým objemom 0,320 ml (alebo 1,8 × 1011 vg).
-
Začne sa pri prvom cieľovom mieste, v ktorom sa zavedie kanyla cez vyvŕtaný otvor do putamenu a potom sa pomaly vyťahuje, čím sa distribuuje 0,08 ml Upstazy po naplánovanej trajektórii, aby sa optimalizovala distribúcia po celom putamene.
-
Po prvej infúzii sa kanyla vytiahne a znova sa zavedie v ďalšom cieľovom bode, pričom sa zopakuje rovnaký postup pri ďalších 3 cieľových bodoch (anteriórnych a posteriórnych pri každom putamene).
-
Po štandardnom neurochirurgickom uzatvorení pacient podstúpi pooperačné zobrazenie mozgu (zobrazovanie magnetickou rezonanciou [MRI, magnetic resonance imaging] alebo počítačovou tomografiou [CT, computerized tomography]) na uistenie sa, že nedošlo k žiadnym komplikáciám (t. j. krvácanie).
-
Pacient sa musí zdržiavať v blízkosti nemocnice, v ktorej bol vykonaný zákrok, po dobu minimálne 48 hodín od zákroku. Pacient môže ísť po zákroku domov na odporúčanie ošetrujúceho lekára. Starostlivosť po liečbe musí riadiť neurochirurg a ošetrujúci neurológ. Pacient má podstúpiť kontrolu 7 dní po chirurgickom zákroku na uistenie sa, že nevznikli žiadne komplikácie. Druhá návšteva súvisiaca s ďalším sledovaním sa má uskutočniť o 2 týždne neskôr (t. j. 3 týždne po chirurgickom zákroku) na monitorovanie pooperačného zotavovania sa a výskytu nežiaducich udalostí.
-
Pacientom bude ponúknuté zaradenie do registra s cieľom ďalej hodnotiť dlhodobú bezpečnosť a účinnosť liečby v normálnych podmienkach klinickej praxe.
Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pri príprave a infúznom podávaní Upstazy sa vždy musia používať správne aseptické techniky. Monitorovanie
U pacientov podstupujúcich génovú terapiu sa musí dôkladne sledovať prípadný výskyt komplikácií súvisiacich so zákrokom, komplikácií súvisiacich s ich základným ochorením a rizík vyplývajúcich z celkovej anestézie v perioperačnom období. U pacientov sa môžu vyskytovať exacerbácie príznakov ich základnej deficiencie AADC v dôsledku chirurgického zákroku a anestézie (pozri časť 4.8).
Autonómne a serotonínergné príznaky AADC môžu pretrvávať po liečbe eladokagen-exuparvovekom. Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Imunogenicita
Nie sú k dispozícii skúsenosti s eladokagen-exuparvovekom u pacientov s hladinami protilátok proti AAV2 > 1:50 pred liečbou.
Únik mozgovomiechového moku
K úniku mozgovomiechového moku (cerebrospinal fluid, CSF) dochádza, keď v meningoch obklopujúcich mozog alebo v mieche vznikne trhlina alebo diera, čo umožňuje výtok mozgovomiechového moku. Upstaza sa podáva obojstrannou intraputaminálnou infúziou cez vyvŕtané otvory, preto po operácii môže dôjsť k úniku mozgovomiechového moku. Po podaní infúzie sa má dôkladne sledovať, či u pacientov podstupujúcich liečbu eladokagen-exuparvovekom nedochádza k únikom CSF, najmä v súvislosti s rizikom vzniku meningitídy a encefalitídy.
Dyskinéza
Pacienti s deficitom AADC môžu mať z dôvodu chronického nedostatku dopamínu zvýšenú citlivosť na dopamín. Po liečbe eladokagen-exuparvovekom bola u 26/30 pacientov hlásená dyskinéza (pozri časť 4.8). Výskyt dyskinézy je dôsledkom citlivosti na dopamín a vo všeobecnosti sa začne vyskytovať 1 mesiac po podaní génovej terapie a postupne ustupuje počas niekoľkých mesiacov.
Udalosti dyskinézy sa riešili v rámci bežnej lekárskej starostlivosti, napríklad antidopamínergnou liečbou (napr. risperidónom) (pozri časť 5.1).
Riziko šírenia vírusov
Riziko šírenia sa považuje za nízke z dôvodu veľmi obmedzenej systémovej distribúcie eladokagen-exuparvoveku (pozri časť 5.2). Ako preventívne opatrenie je potrebné pacientov/opatrovateľov poučiť, že majú náležitým spôsobom zaobchádzať s odpadovým materiálom vzniknutým z obväzov a/alebo akýchkoľvek sekrétov (slzy, krv, nazálne sekréty a CSF), čo môže zahŕňať uchovávanie odpadového materiálu v uzavretých vreckách pred ich likvidáciou a nosenie rukavíc, keď pacienti/opatrovatelia vykonávajú preväzy a likvidujú odpad. Tieto opatrenia pri manipulácii sa majú dodržiavať po dobu 14 dní od podania eladokagen-exuparvoveku. Odporúča sa, aby pacienti/opatrovatelia nosili rukavice, keď vykonávajú preväzy a likvidujú odpad, najmä v prípade tehotenstva, dojčenia alebo imunodeficiencie u opatrovateľov.
Darovanie krvi, orgánov, tkanív a buniek
Pacienti liečení Upstazou nesmú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky na transplantáciu. Obsah sodíka a draslíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol draslíka (39 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Neočakáva sa žiadna interakcia z dôvodu veľmi obmedzenej systémovej distribúcie eladokagen-exuparvoveku.
Očkovania
Neboli hlásené žiadne interakcie medzi všeobecnými očkovaniami a podaním génovej terapie. Poskytovateľ zdravotnej starostlivosti má určiť, či sú potrebné úpravy vakcinačného plánu pacienta.
Vzhľadom na nízku systémovú expozíciu a zanedbateľnú biologickú distribúciu do gonád je riziko prenosu v zárodočnej línii nízke.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití eladokagen-exuparvoveku u gravidných žien. Neboli vykonané štúdie na zvieratách s eladokagen-exuparvovekom zamerané na reprodukciu (pozri časť 5.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa eladokagen-exuparvovek vylučuje do ľudského mlieka.
Eladokagen-exuparvovek sa po intraputaminálnom podaní neabsorbuje systémovo a nepredpokladá sa žiaden účinok na novorodencov/dojčatá.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické ani neklinické údaje týkajúce sa účinku eladokagen-exuparvoveku na plodnosť.
Súhrn profilu bezpečnosti
Informácie o bezpečnosti boli pozorované v 3 nezaslepených klinických skúšaniach, v ktorých bol eladokagen-exuparvovek podávaný 30 pacientom s deficitom AADC vo veku od 19 mesiacov do 8,5 roka v čase podania dávky. Pacienti boli sledovaní po dobu s mediánom 59,3 mesiaca (minimálne 11,8 mesiaca až maximálne 5,7 roka). Dvadsaťsedem pacientov liečených v klinických skúšaniach bolo zaradených do dlhodobého skúšania s ďalším sledovaním. Trvanie ďalšieho sledovania od času podania génovej terapie bolo v rozsahu 51,6 až 126,5 mesiaca (približne 4,3 až 10,5 roka).
Najčastejšou nežiaducou reakciou bola dyskinéza; bola hlásená u 26 (86,7 %) pacientov a prevládala počas prvých 2 mesiacov po liečbe.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke č. 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka č. 1 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 2 pacientov v 3 nezaslepených klinických skúšaniach (n = 30)
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Poruchy prijímania potravy | |
| Psychické poruchy | Počiatočná insomnia | Iritabilita |
| Poruchy nervového systému | Dyskinéza | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Salivárna hypersekrécia |
Tabuľka č. 2 Nežiaduce reakcie súvisiace s neurochirurgickým zákrokom vyskytujúce sa u ≥ 2 pacientov v 3 nezaslepených klinických skúšaniach (n = 30)
| Kategória nežiaducej reakcie | Veľmi časté |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Anémia |
| Poruchy nervového systému | Únik mozgovomiechového mokua |
a Môže zahŕňať pseudomeningokélu
Tabuľka č. 3 Nežiaduce reakcie na anestéziu a pooperačné nežiaduce reakcie u ≥ 2 pacientov do ≤ 2 týždňov od podania v 3 nezaslepených klinických skúšaniach (n = 30)
| Kategória nežiaducej reakcie | Veľmi časté | Časté |
| Infekcie a nákazy | Zápal pľúc | Gastroenteritída |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypokaliémia | |
| Psychické poruchy | Iritabilita | |
| Poruchy nervového systému | Dyskinéza | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Cyanóza | |
| Poruchy ciev | Hypotenzia | Hypovolemický šok |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Respiračné zlyhanie | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Krvácanie v hornej gastrointestinálnej oblasti,hnačka | Ulcerácia úst |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Dekubitus | Plienková dermatitída, vyrážka |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | PyrexiaAbnormálne dychové zvuky | Hypotermia |
| Chirurgické a liečebné postupy | Extrakcia zubu |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Dyskinéza
Prípady dyskinézy boli hlásené u 26 (86,7 %) pacientov (pozri časť 4.4).
Z 37 prípadov dyskinézy bolo 35 prípadov miernych až stredne závažných a 2 boli závažné. Väčšina prípadov ustúpila približne do 2 mesiacov a všetky ustúpili do 7 mesiacov od nástupu príznakov.
Stredná dĺžka času po prepuknutie prípadov dyskinézy bola 25 dní od podania génovej terapie. Prípady dyskinézy boli liečené rutinnou zdravotnou starostlivosťou, ako je antidopaminergná liečba. Po uvedení lieku na trh boli pozorované prípady dyskinézy, ktoré do ich ústupu trvali dlhšie ako 7 mesiacov.
Imunogenicita
Na klinických skúšaniach sa mohli zúčastniť pacienti s titrami protilátok proti AAV2 < 1:1 200. Všetci pacienti, ktorým bol podaný eladokagen-exuparvovek, však mali pred liečbou titre protilátok proti AAV2 najviac 1:50. Po liečbe mala väčšina účastníkov (n = 20) pozitívny výsledok protilátok proti AAV2 najmenej jedenkrát počas prvých 12 mesiacov. Vo všeobecnosti sa hladiny protilátok stabilizovali alebo časom klesli. V žiadnom z týchto klinických skúšaní nebol zavedený špecifický program ďalšieho sledovania na zachytenie možných reakcií imunogenicity, ani nebolo hlásené, že prítomnosť protilátok proti AAV2 v klinických skúšaniach súvisela so zvýšením závažnosti, počtom nežiaducich reakcií ani so znížením účinnosti.
Nie sú k dispozícii skúsenosti s eladokagen-exuparvovekom u pacientov s hladinami protilátok proti AAV2 > 1:50 pred liečbou.
Imunitná odpoveď na transgén a bunková imunitná odpoveď neboli merané.
Únik mozgovomiechového moku
K únikom CSF došlo u troch pacientov, ktorí v klinických skúšaniach dostali eladokagen-exuparvovek. Jeden pacient nahlásil dve samostatné udalosti ako závažné nežiaduce udalosti potenciálne spojené s chirurgickým zákrokom, zatiaľ čo všetky ostatné udalosti boli nezávažné.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Riziko predávkovania je nepravdepodobné vzhľadom na kontrolované a neurochirurgické podanie. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním eladokagen-exuparvovekom. V prípade predávkovania sa odporúča symptomatická a podporná liečba, nakoľko ju ošetrujúci lekár považuje za nevyhnutnú. Odporúča sa dôkladné klinické pozorovanie a monitorovanie laboratórnych parametrov (vrátane úplného krvného obrazu s diferenciálnym a komplexným metabolickým panelom) preukazujúcich systémovú imunitnú odpoveď. Pokyny týkajúce sa náhodnej expozície, pozri časť 6.6.
Farmakologické vlastnosti - Upstaza 0,5 ml
Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy; ATC kód: A16AB26
Mechanizmus účinku
Deficiencia AADC je vrodená chyba biosyntézy neurotransmitera s autozomálnou recesívnou dedičnosťou v géne dopa dekarboxyláza (DDC). Gén DDC kóduje enzým AADC, ktorý konvertuje L-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA) na dopamín. Mutácie v géne DDC vedú k zníženiu alebo absencii aktivity enzýmu AADC, čo spôsobuje zníženie hladín dopamínu a neschopnosť väčšiny pacientov s deficienciou AADC dosiahnuť vývinové míľniky.
Eladokagen-exuparvovek je génová terapia založená na rekombinantnom vektore AAV2 obsahujúcom ľudskú cDNA pre gén DDC. Po infúzii do putamenu liek spôsobuje expresiu enzýmu AADC a následnú tvorbu dopamínu a tým vývin motorickej funkcie u liečených pacientov s deficitom AADC.
Farmakodynamické účinky
Vychytávanie L-6-[18F] fluór-3,4-dihydroxyfenylalanínu (18F-DOPA) v centrálnom nervovom systéme (CNS)
Meranie vychytávania 18F-DOPA v putamene zobrazením pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) po liečbe je objektívnym meraním tvorby de novo dopamínu v mozgu a hodnotí úspech a stabilitu transdukcie génu DDC v priebehu času. U väčšiny pacientov sa preukázalo trvalé zvýšenie vychytávania podľa PET. Zvýšenie bolo evidentné už po 6 mesiacoch, ďalej sa zvýšilo v priebehu 12 mesiacov od liečby a udržalo sa podobu najmenej 5 rokov.
Tabuľka č. 4 Percentuálna zmena oproti východiskovému stavu vo vychytávaní 18F-DOPA po liečbe eladokagen-exuparvovekom (klinické skúšania AADC-010 a AADC-011)
| Časový bod | 12. mesiac (n = 19) | 24. mesiac (n = 17) | 60. mesiac (n = 11) |
| % zmena oproti východiskovému stavu vovychytávaní podľa PET | 220,3 | 261,39 | 287,88 |
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť génovej terapie Upstazou bola hodnotená v 2 klinických skúšaniach (AADC-010, AADC-011). Do týchto 2 klinických skúšaní bolo spolu zaradených 22 pacientov so závažnou deficienciou AADC diagnostikovanou zníženou hladinou kyseliny homovanilovej a kyseliny 5-hydroxyindoloctovej a zvýšenými hladinami L-DOPA v CSF, prítomnosťou mutácie génu DDC v oboch alelách a prítomnosťou klinických príznakov deficiencie AADC (vrátane oneskoreného vývinu, hypotónie, dystónie a okulogyrickej krízy [OGC]). Títo pacienti nedosiahli vo východiskovom stave míľniky vývinu motoriky vrátane schopnosti sedieť, stáť alebo chodiť, a to úmerne závažnému fenotypu. Pacienti boli v rámci jedného operačného zákroku liečení celkovou dávkou 1,8 × 1011 vg (N
= 13) alebo 2,4 × 1011 vg (N = 9). Výsledné parametre účinnosti a bezpečnosti boli pri porovnaní týchto dvoch dávok podobné.
Údaje po časovom bode v 60. mesiaci v klinickom skúšaní AADC-010 a v 12. mesiaci v klinickom skúšaní AADC-011 boli získané v rámci dlhodobého skúšania s ďalším sledovaním AADC-1602 uvedeného nižšie.
Klinické skúšanie AADC-CU/1601 sa vykonávalo použitím liečby zo staršieho výrobného procesu. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 8 účastníkov a preukázalo podobné výsledky, pričom prínosy pretrvávali až 126,5 mesiaca.
Motorické funkcie
Dosiahnutie motorického míľnika vychádzalo z 2. verzie stupnice na meranie vývinu motoriky (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS-2). PDMS-2 je hodnotenie vývinu motoriky u dieťaťa do vývinového veku 5 rokov, hodnotí hlavné aj jemné motorické schopnosti a obsahuje položky, ktorými sa špecificky zaznamenáva dosiahnutie míľnika motoriky. Položky PDMS-2 na hodnotenie motorických schopností boli vybrané na určenie počtu pacientov, ktorí dosiahli aspoň nasledujúce míľniky motoriky (jednoznačná schopnosť – skóre 2): 1) úplné ovládanie hlavy (sedenie s podporou bedier a držanie vyrovnanej hlavy pri otáčaní hlavy za hračkou počas 8 sekúnd), 2) sedenie bez pomoci (sedenie bez podpory a udržanie rovnováhy v polohe v sede počas 60 sekúnd), 3) státie s pomocou (vykonanie aspoň 4 striedavých krokov buď na mieste, alebo v pohybe dopredu, s rukami hodnotiteľa okolo trupu dieťaťa) a 4) chôdza s pomocou (prejdenie aspoň 2,5 metra striedavými krokmi, pričom hodnotiteľ je za pacientom a dieťa drží iba za jednu ruku).
Tabuľka č. 5 obsahuje súhrn primárnej analýzy hodnotiacej počet pacientov, u ktorých sa preukázalo dosiahnutie kľúčových míľnikov motoriky (jednoznačná schopnosť) po 24 mesiacoch, 60 mesiacoch a 96 mesiacoch od podania génovej terapie.
Liečba eladokagen-exuparvovekom preukázala dosiahnutie míľnikov motoriky pozorovaných už 3 mesiace po chirurgickom zákroku. Dosiahnutie kľúčového míľnika motoriky pokračovalo alebo sa udržalo viac ako 24 mesiacov a až 96 mesiacov, čo zodpovedá 8 rokom ďalšieho sledovania (graf č. 2).
Tabuľka č. 5 Kumulatívny počet účastníkov, ktorí dosiahli míľniky motoriky podľa PDMS-2 (jednoznačná schopnosť) v 24. mesiaci, 60. mesiaci a 96. mesiaci (klinické skúšania AADC-010, AADC-011 a AADC-1602; N = 22)
| Míľnik motoriky/mesiac | Počet účastníkov (%) | ||
| 24. mesiac | 60. mesiac | 96. mesiac | |
| Úplné ovládanie hlavy | 14 (64) | 17 (77) | 17 (77) |
| Sedenie bez pomoci | 11 (50) | 15 (68) | 16 (73) |
| Státie s pomocou | 8 (36) | 11 (50) | 11 (50) |
| Chôdza s pomocou | 2 (9) | 7 (32) | 9 (41) |
Počet účastníkov, ktorí dosiahli miľníky motoriky
Graf č. 2 Kumulatívny počet účastníkov, ktorí dosiahli míľnik motoriky (jednoznačná schopnosť) až po 96. mesiac (klinické skúšania AADC-010, AADC-011 a AADC-1602)
BL
Mesiac
Sedenie bez pomoci (Sta Q14)
Chôdza s pomocou (Loc Q34)
Ovládanie hlavy (Sta Q10) Státie s pomocou (Loc Q28)
Celkové skóre v PDMS-2
Celkové skóre v PDMS-2 bolo počas klinických skúšaní merané ako sekundárny koncový ukazovateľ. Maximálne skóre v PDMS-2 sú 450 – 482 v závislosti od veku (< 12 mesiacov alebo > 12 mesiacov).Všetci účastníci liečení eladokagen-exuparvovekom vykazovali nárast strednej hodnoty celkového skóre dosiahnutého v PDMS-2 v priebehu času oproti východiskovej hodnote, pričom niektoré prínosy boli pozorované už po 3 mesiacoch (graf č. 3). Stredná hodnota najmenších štvorcov (LS) zmeny oproti východiskovému stavu v celkovom skóre v PDMS-2 bola 77,9 bodu v časovom bode 12 mesiacov, 111,6 bodu v časovom bode 24 mesiacov, 138,2 bodu v časovom bode
60 mesiacov a 144,3 bodu v časovom bode 96 mesiacov. U pacientov, ktorým bol podávaný eladokagen-exuparvovek v mladšom veku, sa preukázala rýchlejšia odpoveď na liečbu a dosiahli vyššiu konečnú úroveň.
Graf č. 3 Stredná hodnota celkového skóre dosiahnutého v PDMS-2 podľa návštevy – až po 96. mesiac (klinické skúšania AADC-010, AADC-011 a AADC-1602; N = 22)
Nasledujúce údaje boli získané ako sekundárne koncové ukazovatele v klinických skúšaniach.
Kognitívne a komunikačné schopnosti
V skúšaniach AADC-10 a AADC-11 sa použila stupnica Bayley-III, štandardné hodnotenie kognitívnych funkcií, reči a motorického vývinu u dojčiat a batoliat (vo veku od 1 do 42 mesiacov), na hodnotenie kognitívnych funkcií a rečového vývinu. Vedľajšia stupnica reči pozostáva z receptívnej a expresívnej komunikácie.
V priebehu času všetci účastníci preukázali postupné a trvalé zvýšenie strednej hodnoty skóre kognitívnych funkcií a celkového skóre dosiahnutého v reči, ktoré je kombináciou skóre z receptívnej a expresívnej komunikácie. Stredná hodnota hrubého celkového skóre na vedľajšej stupnici kognitívnych funkcií vo východiskovom stave bola 12,41 (N = 22). Stredná hodnota LS zmeny oproti východiskovému stavu pre skóre kognitívnych funkcií sa zvýšila na 12,4 v 12. mesiaci, na 16,5
v 24. mesiaci, na 23,3 v 60. mesiaci a na 25,0 v 96. mesiaci. Stredná hodnota hrubého celkového skóre na vedľajšej stupnici reči vo východiskovom stave bola 18,09 (N = 22). Stredná hodnota LS zmeny oproti východiskovému stavu pre celkové skóre dosiahnuté v reči sa zvýšila na 7,9 v 12. mesiaci, na 10,4 v 24. mesiaci, na 15,0 v 60. mesiaci a na 17,8 v 96. mesiaci.
Telesná hmotnosť
U osemnástich z 19 účastníkov (95 %) sa udržala (47 %, 9 účastníkov) alebo zvýšila (47 %,
9 účastníkov) telesná hmotnosť v priebehu 12-mesačného obdobia na základe tabuľky nárastu podľa pohlavia a veku.
Ochabnutosť (hypotónia), dystónia končatín, dystónia vyvolaná stimulom
Po génovej terapii sa percento účastníkov s príznakmi ochabnutosti (hypotónie) znížilo z 80,0 % vo východiskovom stave (N = 20) na 41,2 % v 12. mesiaci (N = 17). U žiadneho účastníka sa nevyskytla dystónia končatín v 12. mesiaci po liečbe v porovnaní so 70 % účastníkov vo východiskovom stave (N = 20).
Epizódy OGC
Po génovej terapii sa v priebehu času až po 12. mesiac po liečbe zredukovala a udržala dĺžka trvania epizód OGC. Stredná hodnota času pri OGC bola 11,90 hodiny/týždenne vo východiskovom stave
(N = 21). Po liečbe sa tento čas skrátil o 1,39 hodiny týždenne do 3. mesiaca (N = 19) a o 4,82 hodiny týždenne do 12. mesiaca (N = 6).
Stupeň účinku eladokagen-exuparvoveku na autonómne príznaky deficiencie AADC nebol systematicky hodnotený.
Mimoriadne okolnosti
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické štúdie eladokagen-exuparvoveku. Eladokagen-exuparvovek sa podáva infúziou priamo do mozgu a nepreukázalo sa, že sa distribuuje mimo CNS.
Distribúcia
Biologická distribúcia vírusového vektora AAV2-hAADC v krvi a v moči bola meraná u účastníkov analýzou validovaného kvantitatívneho testu polymerázovej reťazovej reakcie v reálnom čase.
U jedného účastníka liečeného eladokagen-exuparvovekom sa v 6. mesiaci zistila v moči veľmi nízka hladina, omnoho nižšia ako liečebné koncentrácie.
Farmaceutické informácie - Upstaza 0,5 ml
Chlorid draselný Chlorid sodný
Dihydrogénfosforečnan draselný Hydrogénfosforečnan disodný Poloxamér 188
Voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Neotvorená zmrazená injekčná liekovka
5 rokov
Po rozmrazení a otvorení
Po rozmrazení sa liek nesmie znovu zmrazovať.
Naplnená injekčná striekačka pripravená v aseptických podmienkach na podanie v mieste chirurgického zákroku sa musí ihneď použiť. Ak sa nepoužije ihneď, môže sa uchovávať pri izbovej teplote (nižšej ako 25 °C) a použiť do 6 hodín od začatia rozmrazovania lieku.
Uchovávajte a prepravujte v mraze pri teplote ≤ –65 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale.
Podmienky na uchovávanie po rozmrazení a otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka z borokremičitého skla typu I s chlórbutylovou zátkou s potiahnutou silikónom s vrchným zapečením hliníkovým/plastovým uzáverom.
Veľkosť balenia po jednej injekčnej liekovke.
a iné zaobchádzanie s liekom
Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie. Tento liek sa má podávať len ventrikulárnou kanylou SmartFlow.
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Tento liek obsahuje geneticky modifikovaný vírus. Počas prípravy, podávania alebo likvidácie pri zaobchádzaní s eladokagen-exuparvovekom a materiálmi, ktoré boli v kontakte s týmto roztokom (pevný a tekutý odpad), je potrebné používať osobné ochranné prostriedky (vrátane plášťa, ochranných okuliarov, rúška a rukavíc).
Rozmrazovanie v nemocničnej lekárni
-
Upstaza sa dodá do lekárne v zmrazenom stave a musí sa uchovávať vo vonkajšom obale pri teplote ≤ –65 °C až do prípravy na použitie.
-
S Upstazou sa má zaobchádzať aseptickým spôsobom v sterilných podmienkach.
-
Zmrazenú injekčnú liekovku Upstaza nechajte rozmraziť vo zvislej polohe pri izbovej teplote, kým sa obsah úplne nerozmrazí. Injekčnú liekovku opatrne prevráťte približne 3-krát. NEPRETREPÁVAJTE.
-
Po premiešaní Upstazu skontrolujte. Ak sú prítomné viditeľné častice, zákal alebo zmena farby, liek nepoužívajte.
Príprava pred podaním
-
Preneste injekčnú liekovku, striekačku, ihlu, uzáver striekačky, sterilné vaky alebo sterilné obaly v súlade s nemocničným postupom prenášania a používania naplnenej striekačky v naplánovanej chirurgickej miestnosti a označenia do mikrobiologickej bezpečnostnej skrinky (Biological Safety Cabinet, BSC). Pri práci s BSC používajte sterilné rukavice a iné osobné ochranné prostriedky (vrátane plášťa, ochranných okuliarov a rúška) podľa bežného postupu.
-
Otvorte 1 ml alebo 5 ml striekačku [1 ml alebo 5 ml polypropylénové striekačky s elastomérovým piestom neobsahujúcim latex s vrstvou silikónového oleja zdravotníckej kvality] a označte ju ako striekačku naplnenú liekom podľa lekárenského postupu a miestnych predpisov.
-
Na striekačku nasaďte filtračnú ihlu veľkosti 18 alebo 19 [1,5-palcová 5-μm filtračná ihla z nehrdzavejúcej ocele veľkosti 18 alebo 19].
-
Natiahnite celý objem injekčnej liekovky Upstaza do striekačky. Prevráťte injekčnú liekovku a striekačku a podľa potreby čiastočne vytiahnite alebo nakloňte ihlu, aby ste natiahli maximálne množstvo lieku.
-
Do striekačky natiahnite vzduch, aby sa v ihle nenachádzal liek. Opatrne vyberte ihlu z 1 ml alebo 5 ml striekačky obsahujúcej Upstazu. Zo striekačky vytlačte vzduch, aby v nej nebola žiadna vzduchová bublina, a potom ju uzavrite uzáverom striekačky.
-
Striekačku zabaľte do jedného sterilného plastového vrecka (alebo do niekoľkých vreciek podľa štandardného nemocničného postupu) a vložte ju do vhodnej sekundárnej nádoby (napr. do pevného plastového chladiaceho boxu) na doručenie do chirurgickej miestnosti pri izbovej teplote. Striekačka sa má začať používať (t. j. pripojenie striekačky k pumpe striekačky a začatie plnenia kanyly) do 6 hodín od začatia rozmrazovania lieku.
Podávanie v chirurgickej miestnosti
-
Pevne pripojte striekačku obsahujúcu Upstazu k ventrikulárnej kanyle SmartFlow.
-
Nasaďte striekačku s Upstazou do infúznej pumpy striekačky kompatibilnej s 1 ml alebo 5 ml striekačkou. Pumpujte Upstazu infúznou pumpou rýchlosťou 0,003 ml/min., kým na hrote ihly nebude vidno prvú kvapku Upstazy. Prestaňte a počkajte, kým nebudete pripravený/á na infúzne podávanie.
Opatrenia vzťahujúce sa na likvidáciu a náhodnú expozíciu lieku
-
Je potrebné vyhnúť sa náhodnému vystaveniu sa eladokagen-exuparvoveku vrátane kontaktu s kožou, očami a sliznicami.
-
V prípade kontaktu s kožou sa postihnutá oblasť musí dôkladne umývať mydlom a vodou po dobu najmenej 5 minút. V prípade kontaktu s očami sa postihnutá oblasť musí dôkladne oplachovať vodou po dobu najmenej 5 minút.
-
V prípade poranenia pichnutím sa ihlou postihnutá oblasť sa musí dôkladne umyť mydlom a vodou a/alebo vyčistiť dezinfekčným prostriedkom.
-
Všetok nepoužitý eladokagen-exuparvovek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami na likvidáciu farmaceutického odpadu. Prípadné vyliatie sa musí utrieť absorpčnou gázou, vydezinfikovať bieliacim roztokom a utrieť alkoholovými tampónmi.
-
Po podaní sa riziko šírenia považuje za nízke. Odporúča sa poučiť opatrovateľov a rodiny pacientov o správnych preventívnych opatreniach pri manipulácii s telesnými tekutinami a odpadom pacienta, ktoré musia dodržiavať po dobu 14 dní od podania eladokagen-exuparvoveku (pozri časť 4.4).