Combogesic je indikovaný na krátkodobú liečbu miernej až stredne silnej akútnej bolesti, ktorú nemožno u detí vo veku 2-12 rokov, s telesnou hmotnosťou 12 kg a viac, zmierniť samotným paracetamolom alebo samotným ibuprofénom.

Na perorálne podávanie a len na krátkodobé použitie (nie dlhšie ako 3 dni).

Má byť použitá čo najnižšia účinná dávka počas čo najkratšieho obdobia potrebného na zmiernenie príznakov (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Combogesic je určený na použitie u detí vo veku od 2 rokov do 12 rokov.

Combogesic nie je určený na použitie u detí mladších ako 2 roky a u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 12 kg.

Dávky sa majú podávať každých 6 hodín podľa potreby, nie viac ako 4 dávky za 24 hodín.

U detí do 10 rokov je nevyhnutné rešpektovať dávkovanie na základe telesnej hmotnosti a nie veku, ktorý je orientačný a uvádza sa len pre informáciu.

* U detí starších ako 10 rokov už nie je vzťah medzi hmotnosťou a vekom homogénny v dôsledku pubertálneho vývoja, ktorý má rôzny vplyv na telesnú hmotnosť v závislosti od pohlavia a individuálnych charakteristík.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a pečene

Porucha funkcie obličiek

Opatrnosť je potrebná u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Dávkovanie je potrebné posudzovať individuálne. U týchto pacientov má byť dávka čo najnižšia a funkcia obličiek má byť monitorovaná (pozri časť 4.4). Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytne závažné zlyhanie obličiek.

Tento liek je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Opatrnosť je potrebná u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene alebo Gilbertovým syndrómom. U pacientov so zníženou funkciou pečene je potrebné dávkovanie posúdiť individuálne a dávku znížiť alebo predĺžiť dávkovací interval (pozri časť 4.4). Tento liek je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Perorálne použitie.

Pred použitím fľašu dobre pretrepte. Na natiahnutie správneho objemu v mililitroch použite odmernú striekačku (pozri časť 6.5).

Návod na použitie injekčnej striekačky:

1. Pred použitím fľašu aspoň 10 sekúnd pretrepte.

2. Injekčnú striekačku pevne zatlačte do zátky (otvoru) v hrdle fľaše.

3. Pre naplnenie injekčnej striekačky, otočte fľašu hore dnom. Kým držíte striekačku na miest

   jemne potiahnite piest smerom nadol a natiahnite liek na správnu značku na striekačke.

4. Otočte fľašu do pôvodnej polohy a potom jemným pootočením vyberte striekačku zo zátky fľaše.

5. Vložte koniec striekačky do úst dieťaťa, zvyčajne na stranu úst medzi ďasná a líce. Stlačte

   piest smerom nadol, aby sa liek pomaly a jemne uvoľnil.

6. Ak vám uvedená tabuľka vyššie odporúča podať viac ako 5 ml lieku, zopakujte kroky 2 až 5, aby ste podali správne množstvo lieku.

7. Po použití pevne nasaďte uzáver na vrchnú časť fľaše. Všetky lieky uchovávajte mimo

   dohľadu a dosahu detí.

8. Umyte striekačku v teplej vode a nechajte ju vyschnúť.

• Precitlivenosť na paracetamol, ibuprofén, iné NSAID alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• U pacientov s astmou, žihľavkou alebo alergickými reakciami po užití kyseliny acetylsalicylovej alebo iných NSAID

• U pacientov s aktívnym alebo rekurentným peptickým vredom/krvácaním (dve alebo viac samostatných epizód preukázanej ulcerácie alebo krvácania)

• U pacientov s anamnézou gastrointestinálneho krvácania alebo perforácie súvisiace s predchádzajúcou liečbou NSAID

• U pacientov so závažným srdcovým zlyhaním (trieda IV podľa NYHA), zlyhaním pečene alebo obličiek (pozri časť 4.4.)

• U pacientov s cerebrovaskulárnym alebo iným aktívnym krvácaním

• U pacientov s poruchami krvotvorby, poruchami zrážania krvi a stavmi so zvýšenou tendenciou ku krvácaniu

• Počas tretieho trimestra tehotenstva (pozri časť 4.6.)

• U pacientov s ťažkou dehydratáciou (spôsobenou napr. vracaním, hnačkou alebo

  nedostatočným príjmom tekutín)

• Pri súbežnom užívaní s inými liekmi obsahujúcimi NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2) a dávok kyseliny acetylsalicylovej vyšších ako 75 mg denne (pozri časť 4.5)

• Pri súbežnom používaní s inými liekmi obsahujúcimi paracetamol (pozri časť 4.5)

Nežiaduce účinky môžu byť minimalizované použitím najnižšej účinnej dávky počas čo najkratšej doby nevyhnutnej pre kontrolu symptómov. Tento liek je určený na krátkodobé použitie a neodporúča sa používať dlhšie ako 3 dni. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu lieku Combogesic s NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2.

S cieľom predísť riziku predávkovania:

• súčasne sa nemajú užívať žiadne iné lieky obsahujúce paracetamol

• súčasne sa nemajú užívať žiadne iné lieky obsahujúce ibuprofén

• za žiadnych okolností sa nemá prekročiť maximálna dávka.

  Porucha funkcie pečene

  Použitie paracetamolu vo vyšších ako odporúčaných dávkach môže viesť k hepatotoxicite a dokonca k

  zlyhaniu pečene a smrti.

  U pacientov s prejavmi zhoršenia funkcie pečene sa odporúča zníženie dávky. U pacientov, u ktorých

  sa rozvinie závažné zlyhanie pečene, má byť liečba ukončená (pozri časť 4.2).

  Taktiež u pacientov so zhoršenou funkciou pečene alebo s anamnézou ochorenia pečene, ktorí sú dlhodobo liečení ibuprofénom alebo paracetamolom, by mala byť v pravidelných intervaloch monitorovaná funkcia pečene, pretože bolo hlásené, že ibuprofén má malý až prechodný účinok na pečeňové enzýmy. Zriedkavo boli pri ibuproféne hlásené závažné pečeňové reakcie, vrátane žltačky a prípadov fatálnej hepatitídy rovnako ako pri iných NSAID. Ak abnormálne výsledky pečeňových testov pretrvávajú, zhoršujú sa, alebo sa objavujú klinické prejavy a príznaky spojené s ochorením pečene, či sa vyskytnú systémové prejavy (napr. eozinofília, vyrážka atď.), ibuprofén by sa mal prestať podávať. U oboch účinných látok bola hlásená hepatotoxicita a dokonca zlyhanie pečene, najmä u paracetamolu.

  Užívanie viacerých denných dávok pri jednom podaní môže vážne poškodiť pečeň; v takomto prípade nemusí vždy dôjsť k bezvedomiu. Je však potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc vzhľadom na riziko nezvratného poškodenia pečene (pozri časť 4.9).

  Opatrnosť sa odporúča v prípade nasledujúcich rizikových faktorov, ktoré môžu znížiť prah toxicity paracetamolu na pečeň. V takýchto prípadoch má byť dávka upravená a maximálna denná dávka sa u týchto pacientov rozhodne nesmie prekročiť (pozri časť 4.2):

• stredne ťažká renálna insuficiencia (môže viesť ku akumulácii konjugovaných zlúčenín)

• mierna až stredne závažná hepatálna insuficiencia (vrátane Gilbertovho syndrómu)

• akútna hepatitída

• súbežná liečba liekmi ovplyvňujúcimi pečeňové funkcie

• nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy

• hemolytická anémia

• dehydratácia, hypovolémia

• chronická podvýživa, anorexia, bulímia alebo kachexia (nízke zásoby pečeňového glutatiónu)

• pacienti, ktorí konzumujú veľa látok, ktoré indukujú pečeňové enzýmy (alkohol, barbituráty, antikonvulzíva); v týchto prípadoch môže hromadenie toxických metabolitov paracetamolu zhoršiť alebo spôsobiť poškodenie pečene (pozri časť 4.5).

  Porucha funkcie obličiek

  Paracetamol možno použiť u pacientov s chronickým ochorením obličiek bez úpravy dávky. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou obličiek existuje minimálne riziko paracetamolovej toxicity.

  Liečba sa má ukončiť u tých pacientov, u ktorých sa vyvinie závažné zlyhanie obličiek (pozri časť 4.3). Kvôli obsahu ibuprofénu v tomto lieku, by mala byť liečba pacientov s dehydratáciou začatá opatrne. Dva hlavné metabolity ibuprofénu sa vylučujú hlavne močom a porucha funkcie obličiek môže viesť k ich akumulácii. Význam tohto zistenia nie je známy. U NSAID boli hlásené prípady nefrotoxicity v rôznych formách: intersticiálna nefritída, nefrotický syndróm a zlyhanie obličiek. Porucha funkcie obličiek pri užívaní ibuprofénu je zvyčajne reverzibilná. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, srdca alebo pečene a u pacientov užívajúcich diuretiká a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) je potrebná opatrnosť, pretože použitie NSAID môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek. Dávka má byť čo najnižšia a u týchto pacientov je potrebné monitorovať funkciu obličiek.

  Kombinované použitie inhibítorov ACE alebo antagonistov receptorov angiotenzínu, protizápalových liečiv a tiazidových diuretík

  Súbežné použitie liečiv inhibujúcich ACE (inhibítory ACE alebo antagonisty angiotenzínových receptorov), protizápalových liečiv (NSAID alebo inhibítory COX-2 ) a tiazidových diuretík zvyšuje riziko poruchy funkcie obličiek. To zahŕňa použitie liekov vo forme fixných kombinácii, ktoré obsahujú viac ako jednu skupinu z týchto liečiv. Súbežné použitie týchto liekov by malo byť sprevádzané zvýšeným monitorovaním sérového kreatinínu, a to najmä v úvode pri použití v kombinácii. Kombinácia liečiv z týchto troch tried sa má používať s opatrnosťou, najmä u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek.

  Hematologické účinky

  Zriedka boli hlásené krvné dyskrázie. Pacienti s dlhodobou liečbou ibuprofénom by mali byť pravidelne hematologicky sledovaní.

  Poruchy koagulácie

  Podobne ako iné NSAID aj ibuprofén môže inhibovať agregáciu krvných doštičiek. Bolo preukázané, že u zdravých osôb ibuprofén predlžuje dobu krvácania (ale v normálnom rozmedzí). Z dôvodu možného predĺženia krvácania sa u pacientov s preukázanými hemostatickými poruchami majú lieky obsahujúce ibuprofén používať s opatrnosťou, najmä u osôb s primárnymi koagulačnými poruchami a u pacientov liečených antikoagulanciami.

  Gastrointestinálne krvácajúce vredy a perforácia

  Gastrointestinálne (GI) krvácanie, ulcerácia alebo perforácia, ktoré môžu byť fatálne, boli hlásené pri všetkých NSAID, kedykoľvek počas liečby, či už s varovnými príznakmi alebo bez nich, alebo s predchádzajúcou anamnézou závažných GI príhod.

  Riziko krvácania do GI traktu, ulcerácie alebo perforácie je vyššie so zvyšujúcimi sa dávkami NSAID, u pacientov s vredom v anamnéze, najmä ak je komplikovaný krvácaním alebo perforáciou (pozri časť 4.3). Títo pacienti by mali začať liečbu najnižšou možnou dávkou.

  U týchto pacientov, ako aj u pacientov súbežne vyžadujúcich liečbu nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej alebo iných liekov, ktoré pravdepodobne zvyšujú gastrointestinálne riziko (pozri časť 4.5), sa má zvážiť kombinovaná liečba ochrannými liečivami (napr. mizoprostolom alebo inhibítormi protónovej pumpy) (pozri nižšie a časť 4.5).

  Pacienti s anamnézou GI toxicity, by mali najmä v začiatočných štádiách liečby hlásiť akékoľvek nezvyčajné príznaky v oblasti GI traktu (najmä krvácanie do GI traktu).

  Je potrebné postupovať opatrne u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré môžu zvyšovať riziko ulcerácie alebo krvácania ako sú napr. perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá, ako je warfarín, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu alebo antiagreganciá, ako je kyselina acetylsalicylová (pozri časť 4.5).

  Ak sa u pacientov užívajúcich ibuprofén vyskytne gastrointestinálne krvácanie alebo vredy, liečba musí byť prerušená.

  NSAID sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou gastrointestinálnych ochorení (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba), pretože tieto ochorenia sa môžu zhoršiť (pozri časť 4.8). Vzhľadom na ibuprofénovú zložku sa má Combogesic podávať opatrne pacientom s porfýriou a varicelou.

  Kardiovaskulárne trombotické príhody

  Klinické štúdie naznačujú, že použitie ibuprofénu, najmä pri vysokej dávke (2 400 mg/deň), môže byť spojené s malým zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod (napríklad infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda). Vo všeobecnosti epidemiologické štúdie nepreukazujú, že by nízka dávka ibuprofénu (napr. ≤ 1 200 mg/deň) bola spojená so zvýšeným rizikom artériových trombotických príhod.

  Pacienti s neliečenou hypertenziou, kongestívnym srdcovým zlyhaním (NYHA II-III), diagnostikovanou ischemickou chorobou srdca, periférnym ochorením artérií a/alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení ibuprofénom iba po starostlivom zvážení a mali by sa vyhnúť vysokým dávkam ibuprofénu (2 400 mg/deň).

  Dlhodobá liečba a najmä podávanie vysokých dávok ibuprofénu (2 400 mg/deň) sa má starostlivo zvážiť u pacientov s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus a fajčenie).

  Hypertenzia

  NSAID môžu viesť k vzniku novej hypertenzie alebo k zhoršeniu už pre-existujúcej hypertenzie

  a u pacientov užívajúcich antihypertenzíva s NSAID môže dôjsť k zhoršeniu antihypertenznej odpovede. Pri predpisovaní NSAID pacientom s hypertenziou sa odporúča opatrnosť. Počas začatia liečby NSAID je potrebné starostlivo sledovať krvný tlak, a potom v sledovaní pokračovať v pravidelných intervaloch.

  Zlyhávanie srdca

  U niektorých pacientov užívajúcich NSAID bola pozorovaná retencia tekutín a vznik opuchov, preto je u pacientov s retenciou tekutín alebo zlyhávaním srdca odporúčaná opatrnosť.

  Závažné kožné reakcie

  V súvislosti s používaním NSAID boli zriedkavo hlásené závažné kožné reakcie, niektoré z nich fatálne, vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti sú najviac ohrození týmito reakciami na

  začiatku liečby, pričom k nástupu reakcie dochádza vo väčšine prípadov počas prvého mesiaca liečby. V súvislosti s liekmi obsahujúcimi ibuprofén bol hlásený výskyt akútnej generalizovanej exantémovej pustulózy (AGEP). Liečba ibuprofénom sa má prerušiť pri prvom výskyte prejavov a príznakov závažných kožných reakcií, ako je kožná vyrážka, slizničné lézie alebo akýkoľvek iný prejav precitlivenosti.

  Diagnostikovaná astma

  Lieky obsahujúce ibuprofén sa nemajú podávať pacientom s astmou citlivou na kyselinu

  acetylsalicylovú a mali by byť používané s opatrnosťou u pacientov s diagnostikovanou astmou.

  Oftalmologické účinky

  V súvislosti s užívaním NSAID boli pozorované nežiaduce oftalmologické účinky, preto by pacienti, u ktorých sa počas liečby liekmi obsahujúcimi ibuprofén objavia poruchy videnia, mali podstúpiť oftalmologické vyšetrenie.

  Aseptická meningitída

  Zriedkavo bola pri liekoch obsahujúcich ibuprofén hlásená aseptická meningitída, obvykle, ale nie vždy, u pacientov so systémovým lupusom erythematosus (SLE) alebo inými poruchami spojivového tkaniva.

  Potenciálna interferencia s laboratórnymi testami

  Pri použití súčasných analytických systémov, paracetamol nespôsobuje interferenciu s laboratórnymi testami. Existujú však určité metódy, pri ktorých existuje riziko skreslenia laboratórneho výsledku, ako je popísané nižšie:

  Močové testy

  Paracetamol v terapeutických dávkach môže interferovať so stanovením kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (5HIAA), čo môže viesť k falošne pozitívnym výsledkom. Falošné stanovenie môže byť eliminované tým, že sa zabráni požitiu paracetamolu niekoľko hodín pred a počas odberu vzorky moču.

  Maskovanie príznakov primárnych infekcií

  Combogesic môže maskovať príznaky infekcie, čo môže viesť k oneskorenému začatiu vhodnej liečby, a tým k zhoršeniu priebehu infekcie. Bolo to pozorované pri komunitne získaných bakteriálnych pneumóniách a bakteriálnych komplikáciách vyvolaných ovčími kiahňami. Pokiaľ je Combogesic podávaný na zníženie horúčky alebo úľavu od bolesti v súvislosti s infekciou, odporúča sa priebeh infekcie sledovať. V prípade pobytu mimo nemocnice by mal pacient konzultovať so svojím lekárom prípadné pretrvávajúce, či zhoršujúce sa príznaky.

  Pri dlhodobom používaní analgetík sa môžu vyskytnúť bolesti hlavy, ktoré sa nesmú ďalej liečiť zvýšením dávky lieku.

  Horúčka

  Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania, ktoré by konkrétne hodnotili bezpečnosť alebo účinnosť používania tejto kombinácie lieku s fixnou dávkou na zníženie vysokej horúčky. Tento liek nie je indikovaný na použitie ako liečba na zníženie vysokej horúčky.

  Flukloxacilín

  Opatrnosť sa odporúča, ak sa paracetamol podáva súbežne s flukloxacilínom kvôli zvýšenému riziku metabolickej acidózy s vysokou aniónovou medzerou (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis), najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, sepsou, podvýživou a inými zdrojmi

  nedostatku glutatiónu (napr. chronický alkoholizmus), ako aj u pacientov ktorí užívajú maximálne denné dávky paracetamolu. Odporúča sa starostlivé sledovanie vrátane merania 5-oxoprolínu v moči.

  Osobitné opatrenia

  Aby sa predišlo exacerbácii ochorenia alebo adrenálnej insuficiencie, pacientom, ktorí boli dlhodobo liečení kortikosteroidmi, sa má liečba znižovať pomaly a nie náhle ukončiť, keď sa do liečebného programu pridajú lieky obsahujúce ibuprofén.

  Existujú dôkazy o tom, že liečivá, ktoré inhibujú cyklooxygenázu/syntézu prostaglandínov, môžu poškodiť ženskú plodnosť pôsobením na ovuláciu. Tento stav je reverzibilný a odznie po ukončení liečby (pozri časť 4.6).

  Pomocné látky

  Tento liek obsahuje 250 mg/ml roztoku maltitolu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami

  intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

  Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

  Tento liek obsahuje 9,6 mg propylénglykolu v každom ml, čo zodpovedá až 16 mg/kg/deň. Tento liek obsahuje 1 mg benzoátovej soli v každom ml.

Tento liek je kontaindikovaný pri súbežnom užívaní s inými liekmi obsahujúcimi NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2) a dávok kyseliny acetylsalicylovej vyšších ako 75 mg denne a s inými liekmi obsahujúcimi paracetamol (pozri časť 4.3).

Boli zaznamenané nasledujúce interakcie paracetamolu s inými liekmi:

• antikoagulanciá (warfarín) - zníženie dávky môže byť vyžadované, ak sa paracetamol a antikoagulanciá užívajú dlhodobo. V tomto prípade sa odporúča pravidelná kontrola INR.

• absorpcia paracetamolu je zvýšená látkami, ktoré urýchľujú vyprázdňovanie žalúdka, napr. metoklopramid alebo domperidón

• absorpcia paracetamolu je znížená látkami, ktoré spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka, napr. propantelín, antidepresíva s anticholinergnými účinkami a narkotické analgetiká

• paracetamol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu chloramfenikolu

• riziko toxicity paracetamolu sa môže zvýšiť u pacientov, ktorí užívajú iné potenciálne hepatotoxické lieky alebo lieky, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy, ako je alkohol a antikonvulzíva (barbituráty, karbamazepín, fenytoín, primidón)

• pri podávaní s probenecidom môže byť ovplyvnené vylučovanie paracetamolu a zmenené plazmatické koncentrácie. V prípade súbežnej liečby probenecidom je potrené zvážiť zníženie dávky paracetamolu.

• kolestyramín môže spomaliť absorpciu paracetamolu, a preto by sa nemal podávať do 1 hodiny od podania paracetamolu

• u pacientov, ktorí užívajú izoniazid samostatne alebo s inými liekmi na tuberkulózu, ako je rifampicín, bola hlásená závažná hepatotoxicita pri terapeutických dávkach alebo pri mierne závažnom predávkovaní paracetamolom

• bola hlásená závažná hepatotoxicita po užití paracetamolu u pacienta užívajúceho zidovudín a kotrimoxazol. Súbežné podávanie paracetamolu a zidovudínu môže vyvolať neutropéniu a hepatotoxicitu. U pacientov liečených zidovudínom je potrebné sa vyhnúť častému užívaniu paracetamolu.

• vzhľadom na možnú indukciu hepatálneho metabolizmu môže paracetamol vyvolať zníženie

  biologickej dostupnosti lamotrigínu s možným znížením terapeutického účinku

• pri súbežnom užívaní paracetamolu s flukloxacilínom je potrebné postupovať opatrne, pretože súbežné užívanie bolo spojené s metabolickou acidózou s vysokou aniónovou medzerou, najmä u pacientov s rizikovými faktormi (pozri časť 4.4).

  Boli zaznamenané nasledujúce interakcie ibuprofénu s inými liekmi:

• protidoštičkové látky a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) -

  zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4)

• antikoagulanciá vrátane warfarínu - ibuprofén narúša stabilitu INR a môže zvýšiť riziko závažného krvácania a až fatálnej hemorágie, najmä z gastrointestinálneho traktu. Ibuprofén sa má používať u pacientov užívajúcich warfarín len v nevyhnutných prípadoch a pacienti musia byť starostlivo sledovaní.

• ibuprofén môže znížiť renálny klírens a zvýšiť plazmatickú koncentráciu lítia

• nesteroidné protizápalové lieky môžu znížiť účinok diuretík a antihypertenzív. Diuretiká môžu tiež zvýšiť riziko nefrotoxicity NSAID. U pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydrovaní pacienti alebo starší pacienti s poruchou funkcie obličiek) môže súbežné užívanie inhibítora ACE, blokátora beta-receptorov alebo antagonistu angiotenzínu-II s inhibítorom cyklooxygenázy viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Preto sa má takáto kombinácia používať len s opatrnosťou, najmä u starších pacientov. Pacienti musia byť poučení o udržiavaní primeraného príjmu tekutín a pri začatí kombinovanej liečby sa má zvážiť pravidelné monitorovanie testov funkcie obličiek. Súbežné podávanie ibuprofénu a kálium šetriacich duiretík môže viesť k hyperkaliémii.

• ibuprofén znižuje klírens metotrexátu

• ibuprofén môže zvýšiť plazmatické hladiny srdcových glykozidov

• ibuprofén môže zvýšiť riziko gastrointestinálneho krvácania, najmä ak sa užíva s

  kortikosteroidmi

• riziko nefrotoxického účinku cyklosporínu sa zvyšuje pri súbežnom podávaní niektorých nesteroidných protizápalových liekov. Podobne sa tento účinok nedá vylúčiť ani pri kombinácii cyklosporínu s ibuprofénom.

• NSAID môžu zvýšiť účinok sulfonylurey. U pacientov so súbežným podávaním sulfonylurey a ibuprofénu boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie. Počas súbežného užívania ibuprofénu a sulfonylurey sa ako preventívne opatrenie odporúča monitorovanie hladiny glukózy v krvi.

• NSAID môžu znížiť elimináciu aminoglykozidov

• súbežné užívanie ibuprofénu s fenytoínom môže zvýšiť sérovú hladinu fenytoínu

• riziko nefrotoxicity sa zvyšuje pri súbežnom podávaní takrolimu s ibuprofénom

• pri podávaní NSAID s zidovudínom je zvýšené riziko hematologickej toxicity. Existujú dôkazy, ktoré naznačujú vyššie riziko hemartrózy a hematómu u HIV pozitívnych hemofilických pacientov súbežne užívajúcich zidovudín s ibuprofénom.

• lieky obsahujúce probenecid alebo sulfinpyrazón môžu spomaliť vylučovanie ibuprofénu

• experimentálne údaje z testov na zvieratách naznačujú, že NSAID môžu zvýšiť riziko záchvatov spojených s chinolónovými antibiotikami. U pacientov súbežne užívajúcich NSAID a chinolóny môže byť zvýšené riziko vzniku záchvatov.

• Súbežné užívanie ibuprofénu a inhibítorov CYP2C9 môže zvýšiť expozíciu ibuprofénu (substrát CYP2C9). V jednej štúdii s vorikonazolom a flukonazolom (inhibítory CYP2C9) sa preukázala o 80 % - 100 % vyššia expozícia S(+) ibuprofénu. Pri súbežnom podávaní silných inhibítorov CYP2C9 je potrebné zvážiť zníženie dávky ibuprofénu, najmä ak sa vysoké dávky ibuprofénu podávajú spolu s vorikonazolom alebo flukonazolom.

• Ginkgo biloba môže zvýšiť riziko krvácania pri používaní NSAID

• ak sa NSAID používajú v priebehu 8-12 dní po podaní mifepristónu, môžu znížiť účinok mifepristónu

• súbežné užívanie s ritonavirom môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií NSAID

• alkohol, bisfosfonáty a oxpentifilín (pentoxifylín) môžu zosilniť nežiaduce účinky na gastrointestinálny trakt a riziko krvácania a ulcerácie.

  Kyselina acetylsylicylová

  Súbežné podávanie ibuprofénu a kyseliny acetylsalicylovej sa všeobecne neodporúča z dôvodu možného zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov.

  Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže kompetitívne inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov, ak sú podávané súbežne. Hoci existuje neistota ohľadom extrapolácie týchto údajov do klinickej praxe, nemožno vylúčiť možnosť, že pravidelné a dlhodobé užívanie ibuprofénu môže znížiť kardioprotektívny účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej. Pri príležitostnom použití ibuprofénu sa nepredpokladá klinicky relevantný účinok (pozri časť 5.1).

  Účinky na laboratórne testy

  Paracetamol môže interferovať s testami na stanovenie kyseliny močovej využívajúcich kyselinu fosfowolfrámovú a testami na stanovenie krvného cukru pomocou glukóza-oxidáza-peroxidázy.

Gravidita

Nie sú k dispozícii skúsenosti s použitím tohto lieku u ľudí počas tehotenstva.

Pre ibuprofén

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť tehotenstvo a/alebo vývin embrya/ plodu. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratu a srdcových malformácií a gastroschízy po použití inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku tehotenstva. Absolútne riziko kardiovaskulárnej malformácie sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby. U zvierat bolo preukázané, že podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšenej pre- a postimplantačnej strate a embryofetálnej úmrtnosti. U zvierat, ktorým bol podaný inhibítor syntézy prostaglandínov počas obdobia organogenézy, boli hlásené zvýšené incidencie rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.

Od 20. týždňa tehotenstva môže užívanie ibuprofénu spôsobiť oligohydramnión v dôsledku poruchy funkcie obličiek plodu. Táto situácia sa môže objaviť krátko po začatí liečby a je zvyčajne reverzibilná po jej ukončení. Okrem toho boli hlásené prípady zúženia ductus arteriosus po liečbe v druhom trimestri, z ktorých väčšina ustúpila po ukončení liečby. Preto počas prvého a druhého trimestra tehotenstva nemá byť ibuprofén podávaný, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Ak ibuprofén užíva žena, ktorá sa pokúša otehotnieť, alebo počas prvého a druhého trimestra tehotenstva, má byť dávka čo najnižšia a dĺžka liečby čo najkratšia. Po expozícii ibuprofénom počas niekoľkých dní od 20. gestačného týždňa sa má zvážiť predpôrodné monitorovanie zamerané na oligohydramniónu a zúženie ductus arteriosus. Ak sa zistí oligohydramnión alebo zúženie ductus arteriosus, liečba Combogesicom sa má ukončiť.

Počas tretieho trimestra môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov vystaviť plod:

• kardiopulmonálnej toxicite (predčasné zúženie/uzavretie ductus arteriosus a pľúcna

  hypertenzia);

• renálnej dysfunkcii (pozri vyššie); matku a novorodenca na konci tehotenstva:

• možnému predĺženiu času krvácania, antiagregačnému účinku, ku ktorému môže dôjsť aj pri veľmi nízkych dávkach;

• inhibícii kontrakcií maternice vedúcej k oneskorenému alebo predĺženému pôrodu.

V dôsledku toho je Combogesic kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3

a 5.3).

Pre paracetamol

Veľké množstvo údajov dostupných od tehotných žien užívajúcich paracetamol nenaznačuje malformačné účinky, ani fetálnu/neonatálnu toxicitu. Epidemiologické štúdie o vývine nervovej sústavy u detí vystavených paracetamolu in utero ukazujú nepresvedčivé výsledky. Ak je to klinicky potrebné, môže byť paracetamol použitý počas tehotenstva, ale mal by byť používaný v najnižšej účinnej dávke počas čo najkratšej možnej doby a v najnižšej možnej frekvencii.

Dojčenie

Paracetamol sa v klinicky nevýznamnom množstve vylučuje do materského mlieka, a na základe informácií dostupných z publikovaných údajov nie je dojčenie kontraindikované.

Ibuprofén a jeho metabolity môžu prechádzať vo veľmi malom množstve do materského mlieka. Nie

sú známe žiadne škodlivé účinky na dojčatá.

Na základe vyššie uvedených dôkazov nie je nutné prerušiť dojčenie počas krátkodobej liečby odporúčanou dávkou lieku.

Fertilita

Použitie ibuprofénu môže narušiť plodnosť žien a neodporúča sa ženám, ktoré sa pokúšajú otehotnieť. U žien, ktoré majú problémy s otehotnením alebo ktoré podstupujú vyšetrenia v súvislosti s neplodnosťou, by sa malo zvážiť vysadenie lieku.

Po použití NSAID je možný výskyt nežiaducich účinkov, ako sú závraty, ospalosť, únava a poruchy zraku. Ak sa tieto účinky objavia u pacienta, nemal by viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

Klinické štúdie s paracetamolom 500 mg/ibuprofénom 150 mg filmom obalenými tabletami

u dospelých a perorálnou suspenziou (Combogesic) s paracetamolom 32 mg/ml a ibuprofénom 9,6 mg/ml u detí nepreukázali žiadne ďalšie nežiaduce účinky ako už preukázané pre samotný paracetamol alebo samotný ibuprofén.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa frekvencie výskytu s použitím nasledujúcej konvencie:

1. Veľmi časté (≥ 1/10)

2. Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

3. Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

4. Zriedkavé (≥ 1/10000 až < 1/1000)

5. Veľmi zriedkavé (< 1/10000)

6. Neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)

1. Po masívnom predávkovaní paracetamolom bola hlásená metabolická acidóza.

2. Vyskytli sa rozmazané a/alebo zhoršené videnie, skotomaty a/alebo zmeny farebného videnia, ktoré však zvyčajne ustúpia po ukončení liečby.

3. Peptický/gastrointestinálny vred, perforácia alebo gastrointestinálne krvácanie s príznakmi melény hematemézy sú niekedy fatálne, najmä u starších osôb.

4. Pri predávkovaní môže paracetamol spôsobiť akútne zlyhanie pečene, zlyhanie pečene, nekrózu pečene a poškodenie pečene.

5. Poškodenie obličkového tkaniva (papilárna nekróza), najmä pri dlhodobej liečbe.

6. Nežiaduce účinky na obličky sa najčastejšie pozorujú po predávkovaní, po chronickom zneužívaní (často s viacerými analgetikami) alebo v súvislosti s hepatotoxicitou súvisiacou s paracetamolom. Klinické štúdie naznačujú, že užívanie ibuprofénu, najmä vo vysokých dávkach (2 400 mg/deň u dospelých), môže byť spojené s miernym zvýšením rizika arteriálnych trombotických príhod (napr. infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Paracetamol

Po predávkovaní paracetamolom môže dôjsť k poškodeniu pečene a dokonca k jej zlyhaniu, najmä

u malých detí, v prípade hepatálnej alebo renálnej nedostatočnosti, chronickej podvýživy alebo užívania enzymatických induktorov. Počas prvých 24 hodín príznaky predávkovania paracetamolom sú bledosť, nevoľnosť, vracanie, anorexia a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže prejaviť 12 až 48 hodín po požití. Môžu sa vyskytnúť poruchy metabolizmu glukózy a metabolická acidóza. Pri ťažkej otrave paracetamolom môže zlyhanie pečene viesť k encefalopatii, kóme a smrti. Akútne zlyhanie obličiek s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže vyvinúť bez závažného poškodenia pečene. Boli hlásené srdcové arytmie. Poškodenie pečene je možné u dospelých, ktorí užili 10 g alebo viac paracetamolu, alebo u detí, ktoré užili 150 mg/kg paracetamolu, v dôsledku nadmerného množstva toxického metabolitu.

Pozorovalo sa tiež zvýšenie transamináz (ALT, AST), laktátdehydrogenázy a bilirubínu s predĺženým protrombínovým časom (12 až 48 hodín po použití).

Prahová hodnota toxicity pre pečeň môže byť znížená v prípade prítomnosti jedného z vyššie uvedených rizikových faktorov.

Ibuprofén

Medzi príznaky patrí nevoľnosť, bolesť brucha a vracanie, závraty, konvulzie a zriedka strata vedomia. Klinické príznaky predávkovania ibuprofénom, ktoré sa môžu prejaviť, sú útlm centrálneho nervového systému a respiračného systému. Pri závažnej otrave môže dôjsť k metabolickej acidóze.

Liečba

Paracetamol

Liečba predávkovania paracetamolom musí byť rýchla, aj keď neexistujú zjavné príznaky, pretože existuje riziko poškodenia pečene, ktoré sa prejavuje po niekoľkých hodinách alebo dokonca dňoch.

Liečba sa odporúča bezodkladne u každého pacienta, ktorý užil viac ako 7,5 g paracetamolu

v predošlých 4 hodinách.

Naliehavý postup:

• Okamžitá hospitalizácia.

• Vzorka krvi na stanovenie počiatočnej plazmatickej koncentrácie paracetamolu.

• Je potrebné zvážiť gastrickú laváž.

• Podanie aktívneho uhlia, ak je to možné, do jednej hodiny po požití.

• Podanie antidota acetylcysteínu (intravenózne), ktoré sa má zaviesť čo najskôr, ak je to možné do 8 hodín po požití. Acetylcysteín je najúčinnejší, ak sa podá počas prvých 8 hodín po požití predávkovania a účinok sa postupne znižuje medzi 8 a 16 hodinami. Kedysi sa predpokladalo, že začatie liečby po viac ako 15 hodinách od predávkovania nie je prospešné a mohlo by prípadne zhoršiť riziko hepatálnej encefalopatie. V súčasnosti sa však ukázalo, že neskoré podanie je bezpečné a štúdie pacientov liečených až 36 hodín po požití naznačujú, že priaznivé výsledky možno dosiahnuť aj po 15 hodinách. Okrem toho sa ukázalo, že podávanie intravenózneho acetylcysteínu pacientom, u ktorých sa už vyvinulo fulminantné zlyhanie pečene, znižuje morbiditu a mortalitu.

• Počiatočná dávka 150 mg/kg acetylcysteínu v 200 ml 5% glukózy sa podáva intravenózne počas 15 minút, potom nasleduje intravenózna infúzia 50 mg/kg v 500 ml 5% glukózy počas 4 hodín a potom 100 mg/kg v 1 litri 5% glukózy počas 16 hodín. Objem i.v. tekutiny pre deti by mal byť upravený.

Ibuprofén

V prípade akútneho predávkovania by sa mal žalúdok vyprázdniť vracaním alebo výplachom, ak však od požitia uplynula viac ako hodina, pravdepodobne sa z neho získa len málo liečiva. Keďže liek je kyslý a vylučuje sa močom, teoreticky je prospešné podať alkálie a vyvolať diurézu. Okrem podporných opatrení môže použitie perorálneho aktívneho uhlia pomôcť znížiť absorpciu a reabsorpciu tabliet ibuprofénu.

Dôkazy závažných príznakov sa môžu prejaviť až po 4 alebo 5 dňoch od predávkovania a pacienti by mali byť dlhší čas starostlivo pozorovaní.