Vyndaqel 61 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, ATC kód: N07XX08 Mechanizmus účinku

Tafamidis je selektívny stabilizátor TTR. Tafamidis sa viaže na TTR vo väzobných miestach pre tyroxín, pričom stabilizuje tetramér a spomaľuje jeho disociáciu na monoméry, čo je krok limitujúci rýchlosť amyloidogénneho procesu.

Farmakodynamické účinky

Transtyretínová amyloidóza je závažný invalidizujúci stav, ktorý je spôsobený akumuláciou rôznych nerozpustných vláknitých proteínov, alebo amyloidu, v tkanivách v množstvách postačujúcich

na poškodenie normálnej funkcie. Disociácia transtyretínového tetraméru na monoméry je krok určujúci rýchlosť v patogenéze transtyretínovej amyloidózy. Poskladané monoméry podstúpia čiastočnú denaturáciu a vytvoria inak poskladané monomérne amyloidogénne intermediáty. Tieto intermediáty sa potom chybne poskladajú do rozpustných oligomérov, profilamentov, filamentov

a amyloidových fibríl. Tafamidis sa s negatívnou kooperativitou viaže na dve väzobné miesta tyroxínu v prirodzenej tetramérnej forme transtyretínu, a tak zabraňuje disociácii na monoméry. Inhibícia disociácie TTR tetraméru je dôvodom na užívanie tafamidisu u pacientov s ATTR-CM.

TTR stabilizačný test sa využíval ako farmakodynamický marker a vyhodnocoval stabilitu TTR tetraméru.

Tafamidis stabilizoval aj TTR tetramér divokého typu, aj tetraméry 14 TTR variantov, keď sa klinicky testoval po podávaní tafamidisu jedenkrát denne. Tafamidis stabilizoval aj TTR tetramér 25 variantov testovaných ex vivo, čím sa demonštrovala stabilizácia TTR pre 40 amyloidogénnych TTR genotypov.

V multicentrickej, medzinárodnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii (pozri časť Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa pozorovala stabilizácia TTR v 1. mesiaci a udržiavala sa až do 30. mesiaca.

Biomarkery asociované so srdcovým zlyhávaním (NT-proBNP a troponín I) favorizovali Vyndaqel oproti placebu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť sa demonštrovala v multicentrickej, medzinárodnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej 3-ramennej štúdii u 441 pacientov s wild type alebo hereditárnou ATTR-CM.

Pacienti boli randomizovaní buď do skupiny, ktorej sa podával tafamidis meglumín 20 mg (n = 88) alebo 80 mg [podávaný ako štyri 20 mg kapsuly tafamidis meglumínu] (n = 176), alebo do zodpovedajúcej skupiny s placebom (n = 177) jedenkrát denne, navyše ku štandardnej starostlivosť (napr. diuretiká) počas 30 mesiacov. Priradenie liečby sa stratifikovalo podľa prítomnosti alebo neprítomnosti variantného TTR genotypu, ako aj podľa východiskovej závažnosti ochorenia

(triedy NYHA). Tabuľka 1 opisuje demografické údaje pacientov a ich východiskové charakteristiky.

Tabuľka 1: Demografické údaje pacientov a ich východiskové charakteristiky

Skratky: ATTRm = variantný transtyretínový amyloid, ATTRwt = transtyretínový amyloid divokého typu, NYHA = New York Heart Association.

Primárna analýza využívala hierarchickú kombináciu aplikujúcu metódu podľa Finkelstein-

Schoenfelda (F-S) na mortalitu zo všetkých príčin a frekvenciu hospitalizácií súvisiacich

s kardiovaskulárnym ochorením, ktorá bola definovaná ako počet hospitalizácií pacienta (tzn. prijatí do nemocnice) z dôvodu morbidity súvisiacej s kardiovaskulárnym ochorením. Touto metódou sa porovnával každý pacient s každým iným pacientom v rámci každej vrstvy párovým spôsobom, ktorý prebiehal hierarchickým spôsobom využívajúcim mortalitu zo všetkých príčin a následne frekvenciu hospitalizácií súvisiacu s kardiovaskulárnym ochorením, keď sa pacienti nedali diferencovať na základe mortality.

Táto analýza demonštrovala signifikantnú redukciu (p = 0,0006) mortality zo všetkých príčin

a frekvencie hospitalizácií súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením v spojenej skupine tafamidis v dávkach 20 mg a 80 mg verzus placebo (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Primárna analýza s použitím metódy podľa Finkelstein-Schoenfelda (F-S)

pre mortalitu zo všetkých príčin a frekvencie hospitalizácií súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením

* Transplantácia srdca a implantácia zariadenia na mechanickú podporu srdca sa považujú za indikátory blížiaceho sa terminálneho štádia. Z tohto dôvodu sa v analýze k týmto pacientom pristupovalo rovnako ako k prípadom úmrtia a títo pacienti neboli zahrnutí do „počtu živých pacientov v 30. mesiaci“, aj keď boli nažive na základe sledovacieho vyhodnocovania životných funkcií v 30. mesiaci.

† Deskriptívny priemer tých pacientov, ktorí sú nažive po 30 mesiacoch.

Analýza individuálnych komponentov primárnej analýzy (mortalita zo všetkých príčin a hospitalizácia súvisiaca s kardiovaskulárnym ochorením) tiež demonštrovala významné redukcie pre tafamidis verzus placebo.

Miera rizika na základe Coxovho modelu proporcionálnych rizík mortality zo všetkých príčin bola 0,698 (95 % IS 0,508; 0,958), z čoho vyplýva 30,2 % redukcia rizika smrti v porovnaní s placebo skupinou (p = 0,0259). Kaplan-Meierov graf mortality zo všetkých príčin vo vzťahu k času je znázornený na obrázku 1.

1.0

VYNDAQEL spolu

0.8

0.6

Placebo

0.4

0.2

0.0

0

3

6

9

12

15 18 21 24

27 30 33

Čas od prvej dávky (mesiace)

Naďalej ohrození pacienti (Kumulatívne udalosti)

Obrázok 1: Mortalita zo všetkých príčin^*

* Transplantácia srdca a implantácia zariadenia na mechanickú podporu srdca sa považujú za indikátory blížiaceho sa terminálneho štádia. Miera rizika na základe Coxovho modelu proporcionálnych rizík, pričom faktormi boli liečba,

TTR genotyp (variantový a štandardný) a východisková New York Heart Association (NYHA) klasifikácia (NYHA I. a II. Triedy spolu a NYHA III. triedy).

Pri podávaní tafamidisu došlo k významne nižšiemu počtu hospitalizácií súvisiacich

s kardiovaskulárnym ochorením ako pri placebe, s 32,4 % redukciou rizika (tabuľka 3).

Tabuľka 3: Frekvencia hospitalizácií súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením

Skratka: NYHA=New York Heart Association.

* Táto analýza bola založená na Poissonovom regresnom modeli, pričom faktormi boli liečba, TTR genotyp (variantový alebo wild type), východisková New York Heart Association (NYHA) klasifikácia (spolu NYHA I. a II. triedy a NYHA III. triedy), interakcia medzi liečbou a TTR genotypom a interakcia medzi liečbou a východiskovou NYHA klasifikáciou.

Účinok liečby tafamidisom na funkčnú kapacitu a zdravotný stav sa vyhodnocoval 6-minútovým testom chôdze (6MWT) a skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS) (pozostávajúcom z domén pre celkové príznaky, fyzické limity, kvalitu života a sociálne limity). Významný účinok liečby favorizujúci tafamidis sa prvýkrát pozoroval v 6. mesiaci

a konzistentne pretrvával do 30. mesiaca ako pri 6MWT vzdialenosti, tak aj pri KCCQ-OS skóre (tabuľka 4).

Tabuľka 4: 6MWT a KCCQ-OS a zložkové doménové skóre

*Vyššie hodnoty indikujú lepší zdravotný stav.

Skratky: 6MWT = 6-minútový test chôdze; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary; LS = metóda najmenších štvorcov; IS = interval spoľahlivosti.

Výsledky F-S metódy prezentované prostredníctvom pomeru „výhier“ pre kombinovaný koncový ukazovateľ a jeho komponenty (mortalita zo všetkých príčin a frekvencia hospitalizácií súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením) konzistentne favorizovali tafamidis oproti placebu podľa dávky

a naprieč všetkými podskupinami (wild type, variantný a NYHA I. a II. triedy a III. triedy) okrem frekvencie hospitalizácií súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením v NYHA III. triedy (obrázok 2), ktorých počet bol vyšší v skupine liečenej tafamidisom v porovnaní s placebom (pozri časť 4.2).

Analýzy 6MWT a KCCQ-OS tiež favorizovali tafamidis oproti placebu v každej podskupine.

^{Favorizuje VYNDAQELFavorizuje Placebo} Favorizuje VYNDAQEL Favorizuje Placebo Favorizuje VYNDAQEL ^{Favorizuje Placebo}

Obrázok 2: Výsledky F-S metódy a komponenty podľa podskupín a dávky

Skratky: ATTRm = variantný transtyretínový amyloid, ATTRwt = transtyretínový amyloid divokého typu, F - S = Finkelstein-Schoenfeld, IS = interval spoľahlivosti.

* F-S výsledky prezentované použitím pomeru „výhier“(na základe mortality zo všetkých príčin a frekvencie hospitalizácií v súvislosti s kardiovaskulárnym ochorením). Pomer „výhier“ je počet párov liečených pacientov, ktorí boli úspešní, vydelený počtom párov pacientov v placebo skupine, ktorí boli úspešní.

Transplantácia srdca a implantácia zariadenia na mechanickú podporu srdca sa považujú za rovnaké prípady ako úmrtie.

Aplikovaním metódy F-S na každú dávkovú skupinu individuálne, tafamidis redukoval kombináciu mortality zo všetkých príčin a frekvenciu hospitalizácií súvisiacich s kardiologickým ochorením pre ako 80 mg tak aj 20 mg dávky v porovnaní s placebom (p=0,0030 a p=0,0048 v tomto poradí).

Výsledky primárnej analýzy, 6MWT v 30. mesiaci boli štatisticky signifikantné pre dávky tafamidis meglumínu 80 mg aj 20 mg v porovnaní s placebom, s podobnými výsledkami pre obe dávky.

Dáta o účinnosti pre 61 mg tafamidisu nie sú k dispozícii, nakoľko táto formulácia sa nehodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdii fázy 3. Relatívna biologická dostupnosť tafamidisu 61 mg je podobná tafamidis meglumínu 80 mg v rovnovážnom stave (pozri časť 5.2).

Supraterapeutická jednorazová perorálna dávka 400 mg roztoku tafamidis meglumínu u zdravých dobrovoľníkov nepreukázala žiadne predĺženie QTc intervalu.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s tafamidisom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s transtyretínovou amyloidózou (informácie

o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Po perorálnom podaní mäkkej kapsuly jedenkrát denne sa maximálna vrcholová koncentrácia (Cmax) dosiahne za strednú dobu (tmax) 4 hodiny pre tafamidis 61 mg a 2 hodiny pre tafamidis meglumín

80 mg (4 x 20 mg), ak sa dávka užije nalačno. Súbežné požitie vysokokalorického jedla s vysokým obsahom tuku zmenilo rýchlosť absorpcie, ale nie rozsah absorpcie. Tieto výsledky podporujú podávanie tafamidisu s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Tafamidis sa výrazne viaže na plazmatické proteíny (> 99 %). Zdanlivý distribučný objem v ustálenom stave je 18,5 litra.

Rozsah väzby tafamidisu na plazmatické proteíny sa vyhodnocoval s použitím živočíšnej a ľudskej plazmy. Afinita tafamidisu k TTR je vyššia ako afinita pre albumín. Preto je tafamidis náchylný

preferenčne sa viazať k TTR napriek signifikantne vyššej koncentrácii albumínu (600 μM) v porovnaní s koncentráciou TTR (3,6 μM).

Biotransformácia a eliminácia

O vylučovaní tafamidisu žlčou u ľudí neexistuje jednoznačný dôkaz. Na základe predklinických údajov možno tvrdiť, že tafamidis sa metabolizuje glukuronidáciou a vylučuje prostredníctvom žlče. Táto cesta biotransformácie je u ľudí prijateľná, pretože približne 59 % z celkovej užitej dávky sa objaví v stolici a približne 22 % v moči. Na základe výsledkov populačnej farmakokinetiky je zdanlivý perorálny klírens tafamidis meglumínu 0,263 l/h a priemerný polčas v populácii je približne 49 hodín.

Linearita dávky a času

Expozícia tafamidis meglumínu pri dávkovaní jedenkrát denne sa zvyšovala so zvyšovaním dávky až do 480 mg pri jednej dávke a pri viacerých dávkach až do 80 mg/deň. Vo všeobecnosti bolo zvyšovanie priamo úmerné alebo takmer priamo úmerné dávke a klírens tafamidisu bol v danom čase stabilný.

Relatívna biologická dostupnosť tafamidisu 61 mg je podobná relatívnej biologickej dostupnosti tafamidis meglumínu 80 mg v ustálenom stave. Tafamidis a tafamidis meglumín nie sú zameniteľné na mg báze.

Farmakokinetické parametre boli podobné po jednorazovom a opakovanom podaní 20 mg tafamidis meglumínu, čo naznačuje nedostatočnú indukciu alebo inhibíciu metabolizmu tafamidisu.

Účinky podávania tafamidis meglumínu v dávke 15 mg až 60 mg perorálneho roztoku po dobu 14 dní preukázali, že sa rovnovážny stav dosiahol na 14. deň.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické údaje svedčia o zníženej systémovej expozícii (približne 40 %) a zvýšenom celkovom klírense (0,52 l/h oproti 0,31 l/h) tafamidis meglumínu u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (skóre podľa Childovej-Pughovej klasifikácie v rozmedzí 7 – 9 vrátane)

v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi v dôsledku vyššej nenaviazanej frakcie tafamidisu. Aj keď pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene vykazujú nižšie hladiny TTR ako zdraví jednotlivci, úprava dávky nie je potrebná, pretože stoichiometria tafamidisu s jeho cieľovým proteínom TTR bude dostatočná na stabilizáciu TTR tetraméru. Expozícia tafamidisu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nie je známa.

Porucha funkcie obličiek

Tafamidis nebol osobitne vyhodnocovaný v štúdii zameranej na pacientov s poruchou funkcie obličiek. Vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku tafamidisu sa vyhodnocoval v populačnej farmakokinetickej analýze u pacientov s klírensom kreatinínu vyšším ako 18 ml/min.

Farmakokinetické odhady neindikovali žiadny rozdiel v zdanlivom perorálnom klírense tafamidisu u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 80 ml/min v porovnaní s tými, ktorých klírens kreatinínu bol vyšší alebo rovný 80 ml/min. Úprava dávky u týchto pacientov sa nepovažuje

za potrebnú.

Starší

Na základe výsledkov z populačnej farmakokinetiky mali pacienti vo veku ≥ 65 rokov v priemere

o 15 % nižšiu odhadovanú hodnotu zdanlivého perorálneho klírensu v rovnovážnom stave v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Tento rozdiel v klírense však viedol k < 20 % zvýšeniam priemerných hodnôt Cmax a AUC v porovnaní s mladšími pacientmi a nie je klinický významný.

Farmakokinetické/farmakodynamické vzťahy

Z in vitro údajov vyplýva, že tafamidis významne neinhibuje enzýmy cytochrómu P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Neočakáva sa, že by

tafamidis spôsoboval klinicky relevantné liekové interakcie v dôsledku indukcie CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4.

In vitro štúdie naznačujú, že nie je pravdepodobné, že tafamidis v klinicky relevantných koncentráciách bude spôsobovať systémové liekové interakcie so substrátmi UDP glukuronozyltransferázy (UGT). Tafamidis môže inhibovať intestinálne aktivity UGT1A1.

Tafamidis v klinicky relevantných koncentráciách preukazoval nízky potenciál inhibovať proteín multiliekovej rezistencie (Multi-Drug Resistant Protein - MDR1) (známy aj ako P-glykoproteín; P-gp) systémovo a v gastointestinálnom trakte (GI), inhibovať prenášač organických katiónov 2 (OCT2), multiliekový a toxínový extrúzny prenášač 1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1 - MATE1)

a MATE2K, polypeptid prenášajúci organické anióny 1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1 - OATP1B1) a OATP1B3.

Obal kapsuly

želatína (E 441)

glycerín (E 422)

červený oxid železitý (E 172) sorbitan

sorbitol (E 420)

manitol (E 421) čistená voda

Obsah kapsuly

makrogol 400 (E 1521)

polysorbát 20 (E 432)

povidón (K-hodnota 90) butylovaný hydroxytoluén (E 321)

Potlačový atrament (biela Opacode)

etylalkohol izopropylalkohol čistená voda

makrogol 400 (E 1521) ftalát polyvinylacetátu propylénglykol (E 1520) oxid titaničitý (E 171)

28 % hydroxid amónny (E 527)

Neaplikovateľné.

2 roky

Žiadne.

PVC/PA/alu/PVC-alu perforované blistre s jednotlivými dávkami.

Veľkosť balenia: balenie po 30 x 1 mäkká kapsula a multibalenie obsahujúce 90 (3 balenia po 30 x 1) mäkkých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.