Orebriton Duo 90 mg/50 mg Tvrdá kapsula

Orebriton Duo je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS).

Dávkovanie

Liečba sa má začať jednorazovou nasycovacou dávkou tikagreloru/kyseliny acetylsalicylovej 180 mg/100 mg (dve kapsuly Orebritonu Duo) a následne pokračovať dávkou jednej kapsuly Orebritonu Duo dvakrát denne. Liečba liekom Orebriton Duo dvakrát denne sa odporúča počas

12 mesiacov u pacientov s AKS, pokiaľ nie je klinicky indikované ukončenie liečby (pozri časť 5.1).

U pacientov s AKS, ktorí podstúpili perkutánnu koronárnu intervenciu (percutaneous coronary intervention, PCI) a majú zvýšené riziko krvácania, možno zvážiť ukončenie liečby liekom Orebriton Duo po 3 mesiacoch. V takom prípade sa má pokračovať v liečbe tikagrelorom ako jedinou protidoštičkovou liečbou počas ďalších 9 mesiacov (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka

Je potrebné vyhnúť sa prerušeniam liečby. Pacient, ktorý vynechá dávku lieku Orebriton Duo, má užiť len jednu kapsulu (nasledujúcu dávku) v plánovanom čase užitia ďalšej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Všeobecne sa má liek Orebriton Duo u starších pacientov používať opatrne, pretože sú náchylnejší na nežiaduce reakcie. V prípade, že sa nevyskytuje závažná porucha funkcie obličiek alebo pečene, odporúča sa obvyklé dávkovanie pre dospelých (pozri časti 4.3 a 4.4). Liečba sa má pravidelne prehodnocovať.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Orebriton Duo sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a jeho použitie u týchto pacientov je preto kontraindikované (pozri časť 4.3). K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Úprava dávky sa neodporúča, Orebriton Duo sa však má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Orebritonu Duo u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Orebriton Duo sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť kapsuly vcelku, sa kapsuly môžu otvoriť a ich obsah rozdrviť a zmiešať s polovicou pohára vody bezprostredne pred užitím. Zmes sa má podať perorálne. Pohár sa má následne vypláchnuť ďalšou polovicou pohára vody a jeho obsah vypiť.

• Precitlivenosť na ktorékoľvek liečivo, na salicylové zlúčeniny alebo inhibítory prostaglandín syntetázy (napr. niektorí pacienti s astmou, u ktorých môže dôjsť k záchvatu alebo kolapsu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.8).

• Aktívne patologické krvácanie.

• Aktívny alebo opakujúci sa peptický vred a/alebo krvácanie zo žalúdka/čriev v anamnéze, alebo iné typy krvácania, ako napríklad cerebrovaskulárne krvácanie (pozri časť 4.8).

• Hemoragická diatéza; poruchy koagulácie ako je hemofília a trombocytopénia.

• Závažná porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

• Závažná porucha funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

• Dna.

• Súbežné podávanie Orebritonu Duo so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom, klaritromycínom, nefazodónom, ritonavirom a atazanavirom), pretože súbežné podávanie môže viesť k podstatnému zvýšeniu expozície tikagreloru (pozri časť 4.5).

• Metotrexát používaný v dávkach vyšších ako 15 mg/týždeň (pozri časť 4.5).

Riziko krvácania

Použitie Orebritonu Duo u pacientov so známym zvýšeným rizikom krvácania sa má zvážiť prínos

z hľadiska prevencie aterotrombotických príhod (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri klinickom opodstatnení sa

má Orebriton Duo používať s opatrnosťou u nasledujúcich skupín pacientov:

• Pacienti náchylní na krvácanie (napr. kvôli nedávnemu zraneniu, nedávnemu chirurgickému zákroku, poruchám koagulácie, aktívnemu alebo nedávnemu gastrointestinálnemu krvácaniu) alebo pacienti vystavení zvýšenému riziku úrazu. Použitie Orebritonu Duo je kontraindikované u pacientov s aktívnym patologickým krvácaním, u pacientov

  s intrakraniálnym krvácaním v anamnéze a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

• Pacienti počas operačných zákrokov alebo po nich (aj v prípade menších zákrokov, napr. extrakcia zuba), pretože existuje zvýšené riziko krvácania. Používajte s opatrnosťou pred chirurgickým zákrokom, vrátane extrakcie zuba. Môže byť potrebné dočasné prerušenie liečby.

• Pacientky počas menorágie, pretože liek môže zvýšiť menštruačné krvácanie.

• Pacienti súbežne liečení liekmi, ktoré môžu zvyšovať riziko krvácania (napr. nesteroidové

  protizápalové lieky (NSAID), perorálne antikoagulanciá a/alebo fibrinolytiká), v priebehu

  24 hodín od podania Orebritonu Duo.

• Pacienti so súbežným podávaním lieku Orebriton Duo s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu (t. j. antikoagulanciá ako warfarín, trombolytiká a antiagregačné látky, protizápalové lieky a selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu), sa neodporúčajú, pokiaľ nie je striktne indikované, pretože môže zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.5). Ak sa kombinácii nedá vyhnúť, odporúča sa dôsledné sledovanie prejavov krvácania.

V dvoch randomizovaných kontrolovaných štúdiách s tikagrelorom (TICO a TWILIGHT) u pacientov

s AKS, ktorí podstúpili PCI so stentom uvoľňujúcim liečivo, sa preukázalo, že vysadenie ASA po 3 mesiacoch duálnej protidoštičkovej liečby tikagrelorom a ASA (dual antiplatelet therapy, DAPT) a pokračovanie s tikagrelorom ako jedinou protidoštičkovou liečbou (single antiplatelet therapy, SAPT) po dobu 9 a 12 mesiacov (v uvedenom poradí) znižuje riziko krvácania bez pozorovaného zvýšenia rizika závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (major adverse cardiovascular events, MACE) v porovnaní s pokračujúcou DAPT. O ukončení liečby Orebritonom Duo po

3 mesiacoch a pokračovaní v liečbe tikagrelorom ako jedinou protidoštičkovou liečbou po dobu 9 mesiacov u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania sa má rozhodnúť na základe klinického posúdenia rizika krvácania oproti riziku trombotických príhod (pozri časť 4.2).

Transfúzia krvných doštičiek nezvrátila protidoštičkový účinok tikagreloru u zdravých dobrovoľníkov, a preto pravdepodobne nepredstavuje klinický prínos pre pacientov s krvácaním. Keďže súbežné podávanie tikagreloru s dezmopresínom neskrátilo štandardizovaný čas krvácania, nie je pravdepodobné, že by bol dezmopresín účinný pri liečbe klinických krvácavých príhod (pozri časť 4.5).

Antifibrinolytická liečba (kyselinou aminokaprónovou alebo kyselinou tranexámovou) a/alebo liečba rekombinantným faktorom VIIa môže zvyšovať hemostázu. Orebriton Duo možno znovu začať podávať po tom, ako bola príčina krvácania identifikovaná a je pod kontrolou.

Pacienti majú hlásiť svojmu lekárovi akékoľvek nezvyčajné príznaky krvácania. V prípade výskytu

gastrointestinálneho krvácania alebo vredov sa má liečba ukončiť.

Chirurgický zákrok

Pacientov je potrebné poučiť, aby pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým zákrokom a pred

užitím akéhokoľvek nového lieku informovali lekárov a zubných lekárov, že užívajú Orebriton Duo.

V štúdii PLATO s tikagrelorom bol výskyt krvácania u pacientov, ktorí podstúpili koronárny artériový by–pass (coronary artery bypass grafting, CABG), vyšší pri tikagrelore ako pri klopidogrele pri ukončení liečby v priebehu 1 dňa pred chirurgickým zákrokom, ale výskyt veľkého krvácania pri ukončení liečby 2 alebo viac dní pred chirurgickým zákrokom bol podobný ako pri klopidogrele (pozri časť 4.8). Ak má pacient podstúpiť plánovaný chirurgický zákrok a protidoštičkový účinok nie je požadovaný, liečba Orebritonom Duo sa má ukončiť 5 dní pred chirurgickým zákrokom (pozri časť 5.1).

Pacienti s predchádzajúcou ischemickou cievnou mozgovou príhodou

Pacienti s AKS s predchádzajúcou ischemickou cievnou mozgovou príhodou môžu byť liečení tikagrelorom až 12 mesiacov (štúdia PLATO).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Použitie Orebritonu Duo je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3).

K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s tikagrelorom u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa má Orebriton Duo u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Použitie Orebritonu Duo je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

Orebriton Duo sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov, ktorí sú dehydratovaní, pretože použitie NSAID môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek.

Pacienti s rizikom bradykardických príhod

Holterovo monitorovanie EKG preukázalo zvýšenú frekvenciu väčšinou asymptomatických prípadov ventrikulárnych páuz počas liečby tikagrelorom v porovnaní s klopidogrelom. Z hlavných štúdií hodnotiacich bezpečnosť a účinnosť tikagreloru boli vyradení pacienti so zvýšeným rizikom bradykardických príhod (napr. pacienti bez kardiostimulátora so syndrómom chorého sínusového uzla, AV blokádou 2. alebo 3. stupňa alebo synkopou súvisiacou s bradykardiou). Preto, vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti, sa má Orebriton Duo u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

Okrem toho je potrebná opatrnosť aj pri súbežnom podávaní Orebritonu Duo s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu. V štúdii PLATO sa však po súbežnom podaní s jedným alebo viacerými liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu (napr. 96 % betablokátory, 33 % blokátory kalciových kanálov diltiazem a verapamil a 4 % digoxín), nepozorovali žiadne klinicky významné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.5).

V priebehu podštúdie s Holterovým monitorovaním v štúdii PLATO sa ventrikulárne pauzy trvajúce

≥ 3 sekundy vyskytli u väčšieho počtu pacientov užívajúcich tikagrelor ako pacientov užívajúcich klopidogrel v akútnej fáze ich AKS. Nárast počtu ventrikulárnych páuz pri tikagrelore, odhalených Holterovým monitorovaním, bol vyšší u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním (chronic heart failure, CHF) ako u celkového počtu pacientov v štúdii počas akútnej fázy AKS, avšak nie po 1 mesiaci liečby tikagrelorom alebo v porovnaní s klopidogrelom. Z tejto nerovnováhy však u tejto skupiny pacientov nevyplývali žiadne nežiaduce klinické dôsledky (vrátane synkopy alebo zavedenia kardiostimulátora) (pozri časť 5.1).

Po uvedení lieku na trh sa u pacientov užívajúcich tikagrelor zaznamenali bradyarytmické príhody a AV blokády (pozri časť 4.8), predovšetkým u pacientov s AKS, kde srdcová ischémia a súbežne užívané lieky znižujúce srdcovú frekvenciu alebo ovplyvňujúce vedenie vzruchu na srdci sú potenciálne prispievajúce faktory. Pred úpravou liečby sa má zhodnotiť klinický stav pacienta a súbežná liečba ako potenciálne príčiny.

Pacienti s hypertenziou alebo s anamnézou žalúdočného vredu, vredu dvanástnika, krvácavých stavov

alebo liečení antikoagulanciami

Orebriton Duo sa má používať s opatrnosťou v prípadoch hypertenzie a u pacientov s anamnézou žalúdočných alebo dvanástnikových vredov alebo hemoragických epizód, alebo u pacientov, ktorí podstupujú liečbu antikoagulanciami.

Hypersenzitivita

Kyselina acetylsalicylová môže vyvolať bronchospazmus a astmatické záchvaty alebo iné reakcie z precitlivenosti. Rizikovými faktormi sú existujúca astma, senná nádcha, nosové polypy alebo

chronické ochorenia dýchacích ciest. To isté platí aj pre pacientov, ktorí vykazujú alergické reakcie na

iné látky (napr. kožné reakcie, svrbenie alebo urtikáriu).

Kožné reakcie

V súvislosti s užívaním kyseliny acetylsalicylovej boli zriedkavo hlásené závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (pozri časť 4.8). Liečba liekom Orebriton Duo sa má prerušiť pri prvých príznakoch kožnej vyrážky, lézií slizníc alebo akýchkoľvek iných prejavoch precitlivenosti.

Dyspnoe

U pacientov liečených tikagrelorom bolo hlásené dyspnoe. Dyspnoe je zvyčajne miernej až strednej intenzity a často ustúpi bez potreby ukončenia liečby. Absolútne riziko výskytu dyspnoe pri užívaní Orebritonu Duo môže byť vyššie u pacientov s astmou/chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP). Orebriton Duo sa má používať s opatrnosťou u pacientov s astmou a/alebo CHOCHP v anamnéze. Mechanizmus nie je objasnený. Ak pacient hlási nové, dlhotrvajúce alebo zhoršené dyspnoe, dyspnoe sa má dôkladne vyšetriť a pri neznášanlivosti sa má liečba Orebritonom Duo ukončiť. Pre ďalšie informácie pozri časť 4.8.

Centrálne spánkové apnoe

Po uvedení lieku na trh bolo u pacientov užívajúcich tikagrelor hlásené centrálne spánkové apnoe vrátane Cheynovho-Stokesovho dýchania. Pri podozrení na centrálne spánkové apnoe sa má zvážiť ďalšie klinické zhodnotenie.

Zvýšenie kreatinínu

Počas liečby tikagrelorom sa môžu zvýšiť hladiny kreatinínu. Mechanizmus nie je objasnený. Funkcia obličiek sa má kontrolovať v súlade s bežnou lekárskou praxou. U pacientov s AKS sa tiež odporúča skontrolovať funkciu obličiek jeden mesiac po začatí liečby Orebritonom Duo s venovaním osobitnej pozornosti pacientom vo veku ≥ 75 rokov, pacientom so stredne závažnou/závažnou poruchou funkcie obličiek a pacientom súbežne liečeným blokátorom receptora angiotenzínu (ARB).

Zvýšenie kyseliny močovej

Počas liečby tikagrelorom a kyselinou acetylsalicylovou sa môže objaviť hyperurikémia (pozri časť 4.8). U pacientov s hyperurikémiou alebo dnovou artritídou v anamnéze sa odporúča opatrnosť. Ako preventívne opatrenie je potrebné zabrániť použitiu Orebritonu Duo u pacientov s urátovou nefropatiou.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní tikagreloru hlásená veľmi zriedkavo. Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne fatálny a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

Interferencia s funkčnými testami krvných doštičiek používanými na diagnostiku heparínom

indukovanej trombocytopénie (HIT)

V teste heparínom indukovanej aktivácie krvných doštičiek (heparin induced platelet activation, HIPA), ktorý sa používa na diagnostiku HIT, protidoštičkový faktor 4/protilátky proti heparínu v sére pacienta aktivujú za prítomnosti heparínu krvné doštičky zdravých darcov. U pacientov, ktorým bol podaný tikagrelor, sa zaznamenali falošne negatívne výsledky funkčného testu krvných doštičiek na HIT (vrátane HIPA testu, a nielen jeho). Súvisí to s inhibíciou ^P2Y12-receptora na krvných doštičkách zdravých darcov v teste spôsobenou tikagrelorom v sére/plazme pacienta. Na interpretáciu funkčných HIT testov krvných doštičiek je potrebná informácia o súbežnej liečbe tikagrelorom.

U pacientov, u ktorých sa vyvinula HIT, je potrebné zhodnotiť pomer prínosu a rizika pri pokračovaní v liečbe Orebritonom Duo, pričom je potrebné vziať do úvahy protrombotický stav HIT a tiež zvýšené riziko krvácania pri súbežnej liečbe antikoagulanciami a Orebritonom Duo.

Starší pacienti

Starší pacienti sú obzvlášť náchylní na nežiaduce účinky NSAID, vrátane kyseliny acetylsalicylovej, najmä na gastrointestinálne krvácanie a perforáciu, ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.2). V prípade potreby dlhodobej liečby je potrebné pacientov pravidelne monitorovať.

Predčasné ukončenie liečby

Predčasné ukončenie akejkoľvek protidoštičkovej liečby, vrátane Orebritonom Duo, môže viesť

k zvýšenému riziku kardiovaskulárnej (KV) smrti, IM (infarkt myokardu) alebo cievnej mozgovej príhody v dôsledku základného ochorenia pacienta. Preto sa treba vyhnúť predčasnému ukončeniu liečby.

Sodík

Orebriton Duo obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate

zanedbateľné množstvo sodíka..

Neboli vykonané žiadne interakčné štúdie s liekom Orebriton Duo. Keďže Orebriton Duo obsahuje tikagrelor a kyselinu acetylsalicylovú, môžu sa vyskytnúť akékoľvek interakcie, ktoré boli identifikované pri jednotlivých zložkách.

Tikagrelor je predovšetkým substrátom CYP3A4 a miernym inhibítorom CYP3A4. Tikagrelor je tiež substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a slabým inhibítorom P-gp a môže zvyšovať expozíciu substrátom P-gp. Tikagrelor je inhibítor proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Vplyv liekov a iných produktov na tikagrelor

Inhibítory CYP3A4

• Silné inhibítory CYP3A4 – pri súbežnom podávaní ketokonazolu a tikagreloru sa Cmax tikagreloru zvýšila 2,4-násobne a AUC 7,3-násobne. Cmax aktívneho metabolitu sa znížila o 89 % a AUC o 56 %. Dá sa predpokladať, že účinky iných silných inhibítorov CYP3A4 (klaritromycín, nefazodón, ritonavir a atazanavir) sú podobné, a preto je súbežné použitie silných inhibítorov CYP3A4 s tikagrelorom kontraindikované (pozri časť 4.3).

• Stredne silné inhibítory CYP3A4 – pri súbežnom podávaní diltiazemu a tikagreloru sa Cmax tikagreloru zvýšila o 69 % a AUC 2,7-násobne a v prípade aktívneho metabolitu došlo k zníženiu Cmax o 38 % a AUC ostala nezmenená. Tikagrelor nemal žiadny vplyv na hladiny diltiazemu v plazme. Podobný účinok možno predpokladať aj u iných stredne silných inhibítorov CYP3A4 (napr. amprenavir, aprepitant, erytromycín a flukonazol) a tiež ich možno podávať súbežne s tikagrelorom.

• Pri dennej konzumácii väčšieho množstva grapefruitovej šťavy (3 × 200 ml) sa pozorovalo 2-násobné zvýšenie expozície tikagreloru. Neočakáva sa, že rozsah tejto zvýšenej expozície bude klinicky významný pre väčšinu pacientov.

  Induktory CYP3A4

  Pri súbežnom podávaní rifampicínu a tikagreloru sa Cmax tikagreloru znížila o 73 % a AUC o 86 %. Cmax aktívneho metabolitu ostala nezmenená a AUC sa znížila o 46 %. Dá sa predpokladať, že aj ďalšie induktory CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital) znižujú expozíciu tikagreloru. Súbežné podávanie tikagreloru so silnými induktormi CYP3A4 môže znižovať expozíciu a účinnosť tikagreloru, preto sa ich súbežné použitie s tikagrelorom neodporúča.

  Cyklosporín (inhibítor P-gp a CYP3A4)

  Pri súbežnom podávaní cyklosporínu (600 mg) a tikagreloru sa Cmax tikagreloru zvýšila 2,3-násobne a AUC 2,8-násobne. V prítomnosti cyklosporínu sa AUC aktívneho metabolitu zvýšila o 32 % a Cmax sa znížila o 15 %.

  K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa súbežného podávania tikagreloru a ďalších liečiv, ktoré sú tiež silnými inhibítormi P-gp a stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. verapamil, chinidín), ktoré takisto môžu zvyšovať expozíciu tikagreloru. Ak sa takejto kombinácii nie je možné vyhnúť, ich súbežné použitie si vyžaduje opatrnosť.

  Iné

  Klinické štúdie farmakologických interakcií preukázali, že súbežné podávanie tikagreloru

  s heparínom, enoxaparínom a ASA alebo dezmopresínom v porovnaní s podávaním samotného tikagreloru nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku tikagreloru alebo jeho aktívneho metabolitu, alebo na agregáciu krvných doštičiek indukovanú ADP. Ak je to klinicky indikované, lieky ovplyvňujúce hemostázu sa majú v kombinácii s Orebritonom Duo používať s opatrnosťou.

  Oneskorená a znížená expozícia perorálnym inhibítorom P2Y12, vrátane tikagreloru a jeho aktívnemu metabolitu, sa pozorovala u pacientov s AKS liečených morfínom (35 % zníženie expozície tikagreloru). Táto interakcia môže súvisieť so zníženou gastrointestinálnou motilitou a vzťahuje sa aj na iné opioidy. Klinický význam nie je známy, ale údaje naznačujú možnosť zníženej účinnosti tikagreloru u pacientov, ktorým sa súbežne podáva tikagrelor a morfín. U pacientov s AKS, u ktorých nie je možné prerušiť podávanie morfínu a rýchla inhibícia P2Y12 sa považuje za nevyhnutnú, sa môže zvážiť použitie parenterálneho inhibítora P2Y12.

  Vplyv tikagreloru na iné lieky

  Lieky metabolizované prostredníctvom CYP3A4

• Simvastatín ^– pri súbežnom podávaní tikagreloru a simvastatínu sa Cmax simvastatínu zvýšila

  o 81 % a AUC o 56 %, Cmax kyseliny simvastatínovej sa zvýšila o 64 % a AUC o 52 %, v niektorých jednotlivých prípadoch boli zvýšenia 2- až 3-násobné. Súbežné podávanie

  tikagreloru so simvastatínom v dávkach vyšších ako 40 mg denne môže spôsobiť nežiaduce reakcie simvastatínu a potenciálny prínos tejto kombinácie je potrebné zvážiť. Simvastatín nemal žiadny vplyv na hladiny tikagreloru v plazme. Tikagrelor môže mať podobný účinok na lovastatín. Súbežné použitie Orebritonu Duo so simvastatínom alebo lovastatínom v dávkach vyšších ako 40 mg sa neodporúča.

• Atorvastatin ^– pri súbežnom podávaní atorvastatínu a tikagreloru sa Cmax kyseliny atorvastatínovej zvýšila o 23 % a AUC o 36 %. Podobné zvýšenia AUC a Cmax sa pozorovali u všetkých metabolitov kyseliny atorvastatínovej. Tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky významné.

• Podobný účinok na iné statíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4 nemožno vylúčiť.

U pacientov dostávajúcich tikagrelor v štúdii PLATO, ktorí užívali rôzne statíny, nevznikli

v súvislosti s bezpečnosťou statínov žiadne obavy u 93 % pacientov v kohorte štúdie PLATO užívajúcej tieto lieky.

Tikagrelor je miernym inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie Orebritonu Duo a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. cisaprid alebo námeľové alkaloidy) sa neodporúča, keďže tikagrelor môže zvyšovať expozíciu týchto liekov.

Substráty P-gp (vrátane digoxínu, cyklosporínu)

Pri súbežnom podávaní tikagreloru sa Cmax digoxínu zvýšila o 75 % a AUC o 28 %. Priemerné minimálne hladiny digoxínu sa pri súbežnom podávaní s tikagrelorom zvýšili približne o 30 %, v niektorých jednotlivých prípadoch maximálne až na 2-násobok. V prítomnosti digoxínu nebola

ovplyvnená Cmax a AUC tikagreloru a jeho aktívneho metabolitu. Pri podávaní P-gp-dependentných liečiv s úzkym terapeutickým indexom, ako je digoxín, súbežne s tikagrelorom sa preto odporúča náležité klinické a/alebo laboratórne monitorovanie.

Nebol pozorovaný žiadny vplyv tikagreloru na hladinu cyklosporínu v krvi. Vplyv tikagreloru na ďalšie substráty P-gp sa neskúmal.

Lieky metabolizované prostredníctvom CYP2C9

Súbežné podávanie tikagreloru a tolbutamidu neviedlo k žiadnym zmenám plazmatických hladín žiadneho z liekov, čo naznačuje, že tikagrelor nie je inhibítorom CYP2C9 a nie je pravdepodobné, že by spôsoboval zmeny v metabolizme sprostredkovanom CYP2C9 u liečiv, akými sú warfarín

a tolbutamid.

Rosuvastatín (BCRP substrát)

Ukázalo sa, že tikagrelor zvyšuje koncentrácie rosuvastatínu, čo môže viesť k zvýšenému riziku myopatie, vrátane rabdomyolýzy. Je potrebné zvážiť prínosy prevencie závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod použitím rosuvastatínu v porovnaní s rizikami zvýšených plazmatických koncentrácií rosuvastatínu.

Perorálne kontraceptíva

Pri súbežnom podávaní tikagreloru a levonorgestrelu a etinylestradiolu sa expozícia etinylestradiolu zvýšila približne o 20 %, ale k zmenám vo farmakokinetike levonorgestrelu nedošlo. Pri súbežnom podávaní levonorgestrelu a etinylestradiolu s tikagrelorom sa nepredpokladá žiadny klinicky významný vplyv na účinnosť perorálnych kontraceptív.

Lieky, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu

Pri súbežnom podávaní Orebritonu Duo s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu, je potrebná opatrnosť vzhľadom na pozorované prípady zväčša asymptomatickej ventrikulárnej pauzy a bradykardie (pozri časť 4.4). V štúdii PLATO sa však po súbežnom podaní s jedným alebo viacerými liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu (napr. 96 % betablokátory, 33 % blokátory kalciových kanálov diltiazem a verapamil a 4 % digoxín) nepozorovali žiadne klinicky významné nežiaduce reakcie.

Ďalšia súbežná liečba

V klinických štúdiách sa tikagrelor bežne podával spolu s inhibítormi protónovej pumpy, statínmi, betablokátormi, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a s blokátormi receptorov angiotenzínu dlhodobo, ak si to súbežné ochorenia vyžadovali a tiež s heparínom, nízkomolekulovým heparínom a intravenóznymi inhibítormi GpIIb/IIIa pri krátkodobom podávaní (pozri časť 5.1).

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie s týmito liekmi.

Súbežné podávanie tikagreloru s heparínom, enoxaparínom alebo dezmopresínom nemalo žiadny vplyv na aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), aktivovaný koagulačný čas (ACT) alebo na testy faktora Xa. Pri súbežnom podávaní Orebritonu Duo s liekmi, o ktorých je známe, že ovplyvňujú hemostázu, je však potrebné postupovať s opatrnosťou pre možné farmakodynamické interakcie.

Vzhľadom na hlásenia abnormalít kožného krvácania pri SSRI (napr. paroxetín, sertralín a citalopram) sa pri súbežnom podávaní SSRI s tikagrelorom odporúča opatrnosť, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania.

Vplyv liekov na kyselinu acetylsalicylovú

Ibuprofén

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže pri súbežnom podaní inhibovať účinok nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek. Vzhľadom na obmedzenia týchto údajov a neistotu pri extrapolácii ex vivo výsledkov na klinickú situáciu nie je možné vyvodiť jednoznačné závery pri pravidelnom užívaní ibuprofénu. Pri príležitostnom užívaní ibuprofénu sa nepredpokladá žiadny klinicky významný účinok (pozri časť 5.1).

Metamizol

Metamizol môže pri súbežnom užívaní s kyselinou acetylsalicylovou znížiť jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Preto sa má táto kombinácia liečiv používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej kvôli kardioprotekcii.

Antacidá

Vylučovanie kyseliny acetylsalicylovej sa zvyšuje pri alkalickom pH moču, ktoré môže byť vyvolané niektorými antacidami.

Vplyv kyseliny acetylsalicylovej na iné lieky

Metotrexát

(dávky > 15 mg/týždeň):

Kombinované podávanie metotrexátu a kyseliny acetylsalicylovej zvyšuje hematologickú toxicitu metotrexátu v dôsledku zníženého renálneho klírensu metotrexátu spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou. Preto je súbežné podávanie metotrexátu (pri dávkach >15 mg/týždeň) s kyselinou acetylsalicylovou kontraindikované (pozri časť 4.3).

(dávky <15 mg/týždeň):

Súbežné podávanie metotrexátu a kyseliny acetylsalicylovej môže zvýšiť hematologickú toxicitu metotrexátu v dôsledku zníženého renálneho klírensu metotrexátu spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou. Počas prvých týždňov kombinovanej liečby sa odporúča týždenné sledovanie krvného obrazu. Zvýšené monitorovanie je potrebné aj pri miernej poruche funkcie obličiek, ako aj u starších pacientov.

Urikozurické látky, napr. probenecid

Salicyláty rušia účinok probenecidu. Tejto kombinácii je potrebné sa vyhnúť.

Antikoagulanciá, napr. kumarín, heparín, warfarín

Zvýšené riziko krvácania v dôsledku inhibície funkcie trombocytov, poškodenia duodenálnej sliznice a vytlačenia perorálnych antikoagulancií z väzbových miest na plazmatické proteíny. Čas krvácania sa má monitorovať (pozri časť 4.4).

Antiagregačné látky (napr. klopidogrel a dipyridamol) a selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI; ako je sertralín alebo paroxetín)

Zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).

Antidiabetiká, napr. deriváty sulfonylmočoviny

Salicyláty môžu zvýšiť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny.

Digoxín a lítium

Kyselina acetylsalicylová zhoršuje renálne vylučovanie digoxínu a lítia, čo vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám. Pri začatí a ukončení liečby kyselinou acetylsalicylovou sa odporúča monitorovanie plazmatických koncentrácií digoxínu a lítia. Môže byť potrebná úprava dávky.

Diuretiká a antihypertenzíva

NSAID môžu znižovať antihypertenzívne účinky diuretík a iných antihypertenzív. Rovnako ako pri iných NSAID, súbežné podávanie s ACE inhibítormi zvyšuje riziko akútnej renálnej insuficiencie. Diuretiká: Riziko akútneho renálneho zlyhania v dôsledku zníženej glomerulárnej filtrácie prostredníctvom zníženej syntézy renálnych prostaglandínov. Odporúča sa hydratácia pacienta a monitorovanie renálnych funkcií na začiatku liečby.

Inhibítory karboanhydrázy (acetazolamid)

Môže viesť k závažnej acidóze a zvýšenej toxicite centrálneho nervového systému.

Systémové kortikosteroidy

Riziko gastrointestinálnej ulcerácie a krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní kyseliny acetylsalicylovej a kortikosteroidov (pozri časť 4.4).

Iné NSAID

Zvýšené riziko ulcerácií a gastrointestinálneho krvácania v dôsledku synergických účinkov.

Cyklosporín, tacrolimus

Súbežné užívanie NSAID a cyklosporínu alebo takrolimu môže zvýšiť nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolimu. V prípade súbežného užívania týchto látok a kyseliny acetylsalicylovej sa má monitorovať funkcia obličiek.

Alkohol

Súbežné užívanie alkoholu a kyseliny acetylsalicylovej zvyšuje riziko gastrointestinálneho krvácania.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Orebritonom Duo používať vhodné antikoncepčné metódy

na zabránenie gravidity.

Gravidita

Bezpečnosť a účinnosť Orebritonu Duo nebola u tehotných žien stanovená.

Klinické štúdie naznačujú, že dávky kyseliny acetylsalicylovej do 100 mg/deň na obmedzené použitie v pôrodníctve, ktoré si vyžadujú špecializované monitorovanie, sa javia ako bezpečné. Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití tikagreloru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní tikagreloru (pozri časť 5.3).

Preto sa Orebriton Duo neodporúča užívať počas gravidity. Dojčenie

Bezpečnosť a účinnosť lieku Orebriton Duo nebola u dojčiacich žien stanovená.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tikagreloru

a kyseliny acetylsalicylovej a ich aktívnych metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko

u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu Orebritonom Duo sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie s Orebritonom Duo u ľudí s cieľom vyhodnotiť vplyv na plodnosť. Tikagrelor nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc zvierat (pozri časť 5.3).

Orebriton Duo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby tikagrelorom boli hlásené závraty a zmätenosť. Pacienti, u ktorých sa objavia tieto príznaky, preto nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

S liekom Orebriton Duo neboli vykonané žiadne terapeutické klinické štúdie, avšak bioekvivalencia Orebritonu Duo so súbežne podávaným tikagrelorom a kyselinou acetylsalicylovou bola preukázaná vo FK/FD klinickom skúšaní (klinické skúšanie PAO-P8-766) (pozri časti 5.1 a 5.2).

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie hlásené pre Orebriton Duo počas klinického skúšania PAO-P8-766 boli v súlade so známymi bezpečnostnými profilmi tikagreloru a kyseliny acetylsalicylovej, keď sa podávali ako samostatné lieky.

V tejto štúdii dostávalo Orebriton Duo 74 zdravých účastníkov a najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli zápcha (16,7 %), bolesť hlavy (9,5 %) a epistaxa (9,5 %).

Tikagrelor

Bezpečnostný profil tikagreloru sa hodnotil v rozsiahlom skúšaní fázy 3 (PLATO), ktoré zahŕňalo viac ako 18 000 pacientov (pozri časť 5.1).

V štúdii PLATO bol pri tikagrelore vyšší výskyt pacientov, ktorí ukončili liečbu pre nežiaduce udalosti, ako pri klopidogrele (7,4 % oproti 5,4 %). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov liečených tikagrelorom boli krvácanie a dyspnoe (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli identifikované v klinických štúdiách alebo boli hlásené po uvedení tikagreloru a kyseliny acetylsalicylovej na trh, buď v monoterapii alebo v kombinácii (tabuľka 1).

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov (TOS) MedDRA. V rámci každej TOS sú nežiaduce reakcie usporiadané podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1 – Nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (TOS)

a napr. krvácanie z nádoru močového mechúra, nádoru žalúdka, nádoru hrubého čreva

b napr. zvýšený sklon k tvorbe krvných podliatin, spontánny hematóm, hemoragická diatéza

c Identifikované v období po uvedení tikagreloru na trh podávaného súbežne s kyselinou acetylsalicylovou.

d Frekvencie odvodené z laboratórnych pozorovaní (Zvýšenia kyseliny močovej na > horná hranica normálu oproti východiskovej hodnote nižšej alebo v rámci referenčného rozmedzia. Zvýšenia kreatinínu > 50 % oproti východiskovej hodnote.), a nie neprepočítané frekvencie hlásených nežiaducich udalostí.

e napr. krvácanie do spojovky, sietnice, krvácanie do oka

f napr. epistaxa, hemoptýza

g napr. krvácanie ďasien, rektálne krvácanie, krvácanie žalúdkového vredu

h napr. ekchymóza, krvácanie do kože, petechie

i napr. hemartróza, krvácanie do svalu

j napr. hematúria, hemoragická cystitída

k napr. vaginálne krvácanie, hematospermia, postmenopauzálne krvácanie

l napr. kontúzia, poúrazový hematóm, poúrazové krvácanie

m napr. spontánne, súvisiace s liečebným postupom alebo traumatické intrakraniálne krvácanie

n pozorované pri monoterapii kyselinou acetylsalicylovou

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácanie

Zistenia týkajúce sa krvácania v štúdii PLATO

V tabuľke 2 sú uvedené celkové výsledky miery krvácania v štúdii PLATO.

Tabuľka 2 – Analýza všetkých krvácavých príhod, Kaplanov-Meierov odhad v 12.mesiaci

(štúdia PLATO)

50 g/l alebo s transfúziou ≥ 4 jednotiek erytrocytov; alebo fatálne; alebo intrakraniálne; alebo intraperikardiálne krvácanie s tamponádou srdca; alebo hypovolemickým šokom alebo ťažkou hypotenziou vyžadujúcou si podanie vazopresorov alebo chirurgickú intervenciu.

Veľké iné: Klinicky zjavné krvácanie s poklesom hemoglobínu o 30 − 50 g/l alebo s transfúziou 2 − 3 jednotiek erytrocytov; alebo významne vysiľujúce krvácanie.

Veľké krvácanie podľa TIMI: Klinicky zjavné krvácanie s poklesom hemoglobínu o > 50 g/l alebo intrakraniálne krvácanie.

*p-hodnota vypočítaná na základe Coxovho modelu proporcionálneho rizika s liečebnou skupinou ako jedinou vysvetľujúcou premennou.

Tikagrelor a klopidogrel sa neodlišovali vo výskyte veľkého fatálneho/život ohrozujúceho krvácania podľa definície PLATO, veľkého krvácania podľa definície PLATO celkovo, veľkého krvácania podľa kritérií TIMI alebo malého krvácania podľa kritérií TIMI (tabuľka 2). V porovnaní s klopidogrelom sa však pri tikagrelore vyskytlo viac veľkých a malých krvácaní podľa definície PLATO. Niekoľko pacientov v štúdii PLATO malo fatálne krvácania: 20 (0,2 %) pri tikagrelore a 23 (0,3 %) pri klopidogrele (pozri časť 4.4).

Vek, pohlavie, hmotnosť, rasa, geografické územie, súbežné ochorenia, súbežná liečba a anamnéza pacienta, vrátane prekonanej cievnej mozgovej príhody alebo prekonaného prechodného ischemického záchvatu, neboli prediktívne z hľadiska celkového výskytu krvácaní, ani z hľadiska výskytu veľkého krvácania podľa definície PLATO nesúvisiaceho s liečebným postupom. Preto pre žiaden podtyp krvácania nebola konkrétna skupina identifikovaná ako riziková.

Krvácanie súvisiace s CABG:

V štúdii PLATO sa u 42 % z 1 584 pacientov (12 % kohorty), ktorí podstúpili koronárny artériový by–pass (CABG), vyskytlo veľké fatálne/život ohrozujúce krvácanie podľa definície PLATO bez rozdielu medzi liečebnými skupinami. Fatálne krvácanie súvisiace s CABG sa vyskytlo v každej liečebnej skupine u 6 pacientov (pozri časť 4.4).

Krvácanie nesúvisiace s CABG a krvácanie nesúvisiace s liečebným postupom:

Tikagrelor a klopidogrel sa neodlišovali vo výskyte veľkého fatálneho/život ohrozujúceho krvácania nesúvisiaceho s CABG podľa definície PLATO, ale výskyt veľkého krvácania podľa definície PLATO celkovo, veľkého krvácania podľa kritérií TIMI a výskyt veľkého a malého krvácania podľa kritérií TIMI bol častejší pri tikagrelore. Rovnako, po vylúčení všetkých krvácaní súvisiacich s liečebným postupom, sa viac krvácaní vyskytlo pri tikagrelore ako pri klopidogrele (tabuľka 2). Ukončenie liečby

pre krvácanie nesúvisiace s liečebným postupom bolo častejšie pri tikagrelore (2,9 %) ako pri klopidogrele (1,2 %; p < 0,001).

Intrakraniálne krvácanie:

V skupine s tikagrelorom sa vyskytlo viac intrakraniálnych krvácaní nesúvisiacich s liečebným postupom (n = 27 krvácaní u 26 pacientov, 0,3 %) ako v skupine s klopidogrelom (n = 14 krvácaní, 0,2 %), z ktorých bolo fatálnych 11 v skupine s tikagrelorom a 1 v skupine s klopidogrelom.

V celkovom výskyte fatálnych krvácaní nebol žiadny rozdiel.

Dyspnoe

Pacienti liečení tikagrelorom hlásili dyspnoe, pocit sťaženého dýchania. V štúdii PLATO hlásili nežiaduce udalosti týkajúce sa dyspnoe (dyspnoe, kľudové dyspnoe, námahové dyspnoe, paroxyzmálne nočné dyspnoe a nočné dyspnoe) u 13,8 % pacientov liečených s tikagrelorom a u

7,8 % pacientov liečených s klopidogrelom. V štúdii PLATO u 2,2 % pacientov užívajúcich tikagrelor a u 0,6 % pacientov užívajúcich klopidogrel skúšajúci považovali dyspnoe za príčinne súvisiace s liečbou a málo prípadov bolo závažných (0,14 % tikagrelor; 0,02 % klopidogrel) (pozri časť 4.4).

Väčšina hlásených príznakov dyspnoe bola miernej až stredne závažnej intenzity a väčšinou sa hlásili

ako jedna epizóda krátko po začatí liečby.

V porovnaní s klopidogrelom bolo u pacientov s astmou/CHOCHP, ktorí boli liečení tikagrelorom, zvýšené riziko výskytu nezávažného dyspnoe (3,29 % v prípade tikagreloru oproti 0,53 % v prípade klopidogrelu) a závažného dyspnoe (0,38 % v prípade tikagreloru oproti 0,0 % v prípade klopidogrelu). V absolútnom vyjadrení bolo toto riziko vyššie ako v celej populácii pacientov v štúdii PLATO. Tikagrelor sa musí užívať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou astmy a/alebo CHOCHP (pozri časť 4.4).

Približne 30 % všetkých prípadov dyspnoe sa upravilo v priebehu 7 dní. Štúdie PLATO sa zúčastnili pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, CHOCHP alebo astmou pred začatím skúšania; títo pacienti a starší pacienti hlásili najčastejšie dyspnoe. Kvôli dyspnoe sa liečba tikagrelorom ukončila u 0,9 % pacientov a liečba klopidogrelom u 0,1 % pacientov. Vyšší výskyt dyspnoe pri tikagrelore nesúvisí s novým alebo zhoršujúcim sa srdcovým alebo pľúcnym ochorením (pozri časť 4.4).

Tikagrelor nemá vplyv na výsledky testov funkcie pľúc.

Vyšetrenia

Zvýšenie hladiny kyseliny močovej: V štúdii PLATO došlo k zvýšeniu kyseliny močovej v sére nad hornú hranicu normálu u 22 % pacientov dostávajúcich tikagrelor v porovnaní s 13 % pacientov dostávajúcich klopidogrel. V štúdii PLATO bola frekvencia dnavej artritídy 0,2 % pri tikagrelore oproti 0,1 % pri klopidogrele.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Tikagrelor

Tikagrelor je v jednorazových dávkach až do 900 mg dobre znášaný. Gastrointestinálna toxicita bola limitujúcim faktorom dávky v štúdii zameranej na zvyšovanie jednorazovej dávky. Iné klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri predávkovaní, zahŕňajú dyspnoe a ventrikulárne pauzy (pozri časť 4.8).

V prípade predávkovania sa môžu objaviť vyššie uvedené potenciálne nežiaduce reakcie a je potrebné zvážiť monitorovanie EKG.

V súčasnosti nie je známe žiadne antidotum na zvrátenie účinkov tikagreloru a tikagrelor nie je

dialyzovateľný (pozri časť 5.2). Liečba predávkovania sa má riadiť miestnou štandardnou lekárskou praxou. Predpokladaným účinkom nadmerných dávok tikagreloru je predĺžené trvanie rizika krvácania, ktoré súvisí s inhibíciou krvných doštičiek. Transfúzia krvných doštičiek pravdepodobne nepredstavuje klinický prínos pre pacientov s krvácaním (pozri časť 4.4). Ak dôjde ku krvácaniu, je potrebné prijať ďalšie príslušné podporné opatrenia.

Kyselina acetylsalicylová

Hoci existujú značné interindividuálne rozdiely, možno predpokladať, že toxická dávka je približne

200 mg/kg u dospelých a 100 mg/kg u detí. Letálna dávka kyseliny acetylsalicylovej je

25 − 30 gramov. Plazmatická koncentrácia salicylátov nad 300 mg/l upozorňuje na intoxikáciu. Plazmatická koncentrácia nad 500 mg/l u dospelých a 300 mg/l u detí spôsobuje vo všeobecnosti závažnú toxicitu. Predávkovanie môže byť škodlivé pre starších pacientov a najmä pre malé deti (terapeutické predávkovanie alebo časté náhodné intoxikácie môžu byť smrteľné).

Príznaky stredne závažnej intoxikácie

Tinitus, poruchy sluchu, bolesť hlavy, závraty, zmätenosť a gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie a bolesť brucha).

Príznaky závažnej intoxikácie

Príznaky súvisia so závažnou poruchou acidobázickej rovnováhy. Počiatočná hyperventilácia vedie k respiračnej alkalóze. Tlmivý účinok na dýchacie centrum následne vedie k respiračnej acidóze.

Metabolická acidóza tiež vzniká v dôsledku prítomnosti salicylátov.

Vzhľadom k tomu, že u mladších detí sa zvyčajne spozoruje až vyššie štádium predávkovania, obvykle už dosiahli stav acidózy.

Taktiež sa môžu vyskytnúť nasledujúce príznaky: hypertermia a perspirácia, vedúce k dehydratácii, nepokoj, kŕče, halucinácie a hypoglykémia. Depresia nervového systému môže viesť ku kóme, kardiovaskulárnemu kolapsu alebo zástave dýchania.

Liečba predávkovania

V prípade použitia toxickej dávky je nevyhnutná hospitalizácia. Pri stredne závažnej intoxikácii je

potrebné vyvolať vracanie.

Ak to zlyhá, je potrebné sa pokúsiť o výplach žalúdka počas prvej hodiny po požití väčšieho množstva

lieku. Potom podajte aktívne uhlie (adsorbent) a síran sodný (laxatívum).

Aktívne uhlie sa môže podať ako jednorazová dávka (50 g pre dospelého, 1 g/kg telesnej hmotnosti

pre dieťa do 12 rokov).

Alkalizácia moču (250 mmol hydrogénuhličitanu sodného (NaHCO3) počas 3 hodín) je indikovaná počas monitorovania pH moču. Hemodialýza sa uprednostňuje pri závažnej intoxikácii. Liečba iných príznakov intoxikácie je symptomatická.