Lipocomb 40 mg/10 mg Tvrdá kapsula

Primárna hypercholesterolémia:

Lipocomb je indikovaný ako prídavná liečba k diéte na liečbu primárnej hypercholesterolémie ako substitučná liečba u dospelých pacientov, ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liečivami podávanými súbežne v rovnakej dávke ako pri fixnej kombinácii, ale ako samostatné lieky.

Prevencia kardiovaskulárnych príhod:

Lipocomb je indikovaný ako substitučná liečba dospelým pacientom s koronárnou chorobou srdca (KCHS) a anamnézou akútneho koronárneho syndrómu (AKS), ktorí sú dostatočne kontrolovaní jednotlivými liečivami podávanými súbežne v rovnakej dávke ako pri fixnej kombinácii, ale ako samostatné lieky.

Dávkovanie

Lipocomb je indikovaný dospelým pacientom, ktorí sú dostatočne kontrolovaní samostatne podávanými jednozložkovými liekmi rovnakej dávky ako je odporúčaná kombinácia.

Pacient má byť na vhodnej diéte znižujúcej lipidy a počas liečby Lipocombom má v tejto diéte pokračovať.

Odporúčaná denná dávka je jedna kapsula danej sily, s jedlom alebo bez jedla.

Lipocomb nie je vhodný na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Súbežné podávanie s adsorbentmi žlčových kyselín

Lipocomb sa má užívať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní adsorbentu žlčových kyselín.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Lipocombu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Starší ľudia

U pacientov vo veku > 70 rokov (pozri časť 4.4) sa odporúča počiatočná dávka 5 mg rosuvastatínu. Kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Odporúčaná počiatočná dávka je 5 mg rosuvastatínu u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min). Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby.

Jednozložkové lieky sa majú použiť na začatie liečby alebo úpravu dávky.

Lipocomb 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly je kontraindikovaný u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Použitie rosuvastatínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované pre všetky dávky (pozri časti 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je potrebná úprava dávky. Liečba Lipocombom sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou dysfunkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažnou dysfunkciou pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9), (pozri časti 4.4 a 5.2). Lipocomb je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu (pozri časti 4.4 a 5.2). Odporúčaná počiatočná dávka rosuvastatínu u pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Jednozložkové lieky sa majú použiť na začatie liečby alebo úpravu dávky. Lipocomb 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k zvýšenej expozícii rosuvastatínu (pozri časť 5.2). U pacientov, u ktorých je známe, že majú takýto špecifický polymorfizmus, sa odporúča nižšia denná dávka Lipocombu.

Dávkovanie u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie

Odporúčaná počiatočná dávka rosuvastatínu je 5 mg u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie (pozri časť 4.4). Fixná kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Jednozložkové lieky sa majú použiť na začatie liečby alebo úpravu dávky.

Lipocomb 40 mg/10 mg tvrdé kapsuly je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko vzniku myopatie (vrátane rabdomyolýzy) narastá, keď sa Lipocomb podáva súbežne s liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rosuvastatínu kvôli interakcii s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácií ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom, a/alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Vždy, keď je to možné, treba zvážiť použitie alternatívnej liečby a v prípade potreby zvážiť aj dočasné prerušenie liečby Lipocombu. V situáciách, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s Lipocombom, treba dôkladne zvážiť prínosy

a riziká súbežnej liečby a úpravu dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Lipocomb sa má užívať každý deň, raz denne v rovnakom čase, s jedlom alebo bez jedla. Kapsula sa má prehltnúť celá a zapiť vodou.

Lipocomb je kontraindikovaný:

• u pacientov s precitlivenosťou na liečivá (rosuvastatín, ezetimib) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• u pacientov s aktívnym ochorením pečene, vrátane nevysvetliteľného, pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz, ktoré trojnásobne prekračuje hornú hranicu referenčných hodnôt (upper limit of normal, ULN).

• počas gravidity a dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ak nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

• u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

  < 60 ml/min).

• u pacientov s myopatiou.

• u pacientov súbežne užívajúcich kombináciu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (pozri časť 4.5).

• u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín.

• u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie/rabdomyolýzy. Medzi tieto faktory patrí:

• hypotyreoidizmus

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch

• výskyt svalovej toxicity v minulosti po podaní iných inhibítorov HMG-CoA-reduktázy alebo fibrátov

• nadmerné požívanie alkoholu

• stavy, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hodnôt rosuvastatínu

• ázijskí pacienti

• súbežné užívanie fibrátov. (Pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2.)

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Pri liečbe rosuvastatínom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu (SJS) a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné. Pri predpisovaní tohto lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií a majú byť dôkladne sledovaní. Ak sa objavia prejavy a príznaky pripomínajúce tieto reakcie, liečba Lipocombom sa má okamžite ukončiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

Pokiaľ sa u pacienta počas užívania Lipocombu objavila závažná reakcia ako SJS alebo DRESS, liečba Lipocombom u tohto pacienta sa nesmie nikdy znovu začať.

Účinky na kostrový sval

U pacientov liečených rosuvastatínom vo všetkých dávkach, a najmä v dávkach > 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Rovnako ako pri všetkých inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, bol výskyt hlásení prípadov rabdomyolýzy spojenej

s používaním rosuvastatínu po uvedení na trh vyšší pri dávke 40 mg.

Po uvedení ezetimibu na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy. Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo je potvrdená hladinou kreatínkinázy, okamžite treba ukončiť užívanie ezetimibu, akéhokoľvek statínu a ktorejkoľvek z týchto látok, u ktorých je známa súvislosť

so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy, ktoré pacient užíva súbežne. Všetkých pacientov, ktorí začínajú liečbu, treba poučiť o riziku myopatie a povedať im, aby ihneď hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Myasténia gravis, očná myasténia

V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny vyvolávajú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť 4.8). Lipocomb sa má v prípade zhoršenia príznakov vysadiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.

Meranie hladiny kreatínkinázy

Hladiny kreatínkinázy (CK) sa nemajú merať po namáhavom cvičení, alebo ak existuje prijateľná alternatívna príčina zvýšenia CK, pretože to môže skresliť interpretáciu výsledkov.

Ak sú východiskové hodnoty CK signifikantne zvýšené (> 5 × ULN), treba urobiť potvrdzujúce vyšetrenie v priebehu 5 až 7 dní. Ak opakované vyšetrenie potvrdí východiskové hodnoty CK > 5 × ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

Lipocomb, rovnako ako iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy, treba predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozičnými faktormi vzniku myopatie/rabdomyolýzy. Medzi takéto faktory patrí:

• porucha funkcie obličiek

• hypotyreoidizmus

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch

• výskyt svalovej toxicity v minulosti po podaní iných inhibítorov HMG-CoA-reduktázy alebo fibrátov

• nadmerné požívanie alkoholu

• vek > 70 rokov

• stavy, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hodnôt (pozri časť 5.2)

• súbežné užívanie fibrátov.

U takýchto pacientov treba posúdiť riziká liečby v porovnaní s možnými prínosmi a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5 × ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľnú svalovú bolesť, slabosť alebo kŕče, obzvlášť ak sa spájajú s celkovou nevoľnosťou a horúčkou. U týchto pacientov treba stanoviť hladiny CK. Liečba sa má ukončiť, ak sú hladiny CK výrazne zvýšené (> 5 × ULN), alebo ak sú svalové symptómy závažné a spôsobujú diskomfort (dokonca aj keď sú hodnoty CK ≤ 5 × ULN). Rutinné sledovanie hladín CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné.

Počas liečby alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu, sa veľmi zriedkavo hlásila imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM). Imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia je klinicky charakterizovaná proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktorá pretrváva napriek ukončeniu liečby statínmi.

Klinické skúšania u malého počtu pacientov, ktorí užívali rosuvastatín a súbežnú liečbu, nepreukázali zvýšenie účinkov na kostrový sval. Pozorovala sa však zvýšená incidencia myozitídy a myopatie

u pacientov užívajúcich iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej, vrátane gemfibrozilu, cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteázy

a makrolidovými antibiotikami. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, keď sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA-reduktázy. Preto sa neodporúča kombinovať Lipocomb

a gemfibrozil. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním Lipocombu s fibrátmi alebo niacínom treba dôkladne zvážiť v porovnaní s potenciálnymi rizikami takýchto kombinácií. Užívanie dávky 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.5 a 4.8).

Lipocomb sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením poukazujúcim na myopatiu alebo predisponujúcim na zlyhanie obličiek v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované kŕče).

Kyselina fusidová

Lipocomb sa nesmie podávať súbežne so systémovými formami kyseliny fusidovej ani v priebehu 7 dní po skončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých sa považuje použitie systémovej kyseliny fusidovej za nevyhnutné, sa má liečba statínmi prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou.

U pacientov liečených kyselinou fusidovou v kombinácii so statínmi bola hlásená rabdomyolýza (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacientov treba upozorniť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínmi sa môže opätovne zaviesť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Za výnimočných okolností, kedy je potrebné dlhodobé systémové podávanie kyseliny fusidovej, napr. na liečbu závažných infekcií, nutnosť súbežného podávania Lipocombu a kyseliny fusidovej sa má zvážiť len v individuálnom prípade a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Účinky na pečeň

V kontrolovaných skúšaniach, v ktorých sa pacientom podával ezetimib súbežne so statínom, sa pozorovalo následné zvýšenie transamináz (≥ 3-krát hornej hranice referenčných hodnôt [ULN]). Odporúča sa urobiť vyšetrenie funkcie pečene pred začatím liečby a 3 mesiace po začatí liečby rosuvastatínom. Liečba rosuvastatínom sa má ukončiť alebo dávkovanie znížiť, ak je hladina sérových transamináz vyššia ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt. Výskyt hlásení závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (hlavne zvýšené hepatálne transaminázy) pri používaní po uvedení na trh je vyšší pri rosuvastatíne v dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím liečby Lipocombom.

Keďže nie sú známe účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene, použitie Lipocombu sa neodporúča (pozri časť 5.2).

Účinky na obličky

U pacientov liečených vyššou dávkou rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču diagnostickým prúžkom zistila proteinúria, ktorá mala zväčša tubulárny pôvod a vo väčšine prípadov mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nebola indikátorom akútneho alebo progresívneho ochorenia obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich účinkov pri používaní

po uvedení na trh je vyšší pri dávke 40 mg. Treba zvážiť posúdenie funkcie obličiek (najmenej každé 3 mesiace) počas rutinných kontrol pacientov liečených dávkou 40 mg.

Rasa

Farmakokinetické štúdie rosuvastatínu preukázali zvýšenie expozície u subjektov ázijského pôvodu v porovnaní s belochmi (pozri časti 4.2. a 5.2).

Inhibítory proteázy

Pozorovala sa zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu u subjektov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Treba zvážiť aj prínosy znižovania lipidov

používaním Lipocombu u HIV pacientov, ktorým sa podávajú inhibítory proteázy, ako aj možné zvýšenie plazmatických koncentrácií rosuvastatínu pri začatí liečby a postupnom zvyšovaní dávky rosuvastatínu

u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, pokiaľ sa dávka Lipocombu neupraví (pozri časti 4.2. a 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

Výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc boli hlásené pri niektorých statínoch, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, strata hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinutú intersticiálnu chorobu pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi,

a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) treba sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými usmerneniami.

V štúdii JUPITER sa hlásila celková frekvencia diabetes mellitus 2,8 % po rosuvastatíne a 2,3 % po placebe, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli doteraz stanovené. Ak je podozrenie na cholelitiázu u pacienta užívajúceho Lipocomb a fenofibrát, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Antikoagulanciá

Ak je Lipocomb pridaný k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulanciu alebo fluindiónu, treba náležite monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (INR – International Normalised Ratio) (pozri časť 4.5).

Cyklosporín

Pozri časti 4.3 a 4.5.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Lipocombu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené, preto sa neodporúča jeho používanie v tejto vekovej skupine.

Ochorenie pečene a alkohol

Lipocomb sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Lipocomb obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tvrdej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Kontraindikácie

Cyklosporín: Počas súbežnej liečby s rosuvastatínom a cyklosporínom boli hodnoty AUC rosuvastatínu v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Súbežné podávanie Lipocombu a cyklosporínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozmedzie 2,3 až 7,9) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n = 17). V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou

a závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu celkového ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa neuskutočnila.

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné užívanie rosuvastatínu v dávke 40 mg s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Neodporúčané kombinácie

Inhibítory proteázy: Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri časť 4.5, Tabuľka). Súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetickej štúdie bolo spojené s približne trojnásobným zvýšením AUC a sedemnásobným zvýšením Cmax rosuvastatínu. O súbežnom užívaní rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy sa môže uvažovať po dôkladnom

zvážení úprav dávkovania rosuvastatínu vychádzajúcom z očakávaného zvýšenia v expozícii rosuvastatínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka). Kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Inhibítory transportných proteínov: Rosuvastatín je substrátom niektorých transportných proteínov, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie Lipocombu s liekmi, ktoré inhibujú tieto transportné proteíny, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám rosuvastatínu a zvýšenému riziku myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo

k dvojnásobnému zvýšeniu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4). Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu.

Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich hladinu lipidov (≥1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy, pravdepodobne kvôli tomu, že môžu spôsobiť myopatiu pri samostatnom podávaní.

U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si lekár musí uvedomovať možné riziko cholelitiázy

a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8). Pri podozrení na cholelitiázu u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát je indikované vyšetrenie žlčníka a túto liečbu treba ukončiť (pozri časť 4.8). Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5- násobne pri fenofibráte a 1,7-násobne pri gemfibrozile). Súbežné podávanie ezetimibu s ďalšími fibrátmi

sa neskúmalo. Fibráty môžu zvýšiť exkréciu cholesterolu do žlče, čo môže viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil hladinu cholesterolu v žlči, ale nie u všetkých druhov (pozri časť 5.3). V spojení s terapeutickým použitím ezetimibu sa nedá vylúčiť litogénne riziko.

Kyselina fusidová: Interakčné štúdie s rosuvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili.

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamickej alebo farmakokinetickej, alebo obidvoch) nie je zatiaľ známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu sa zaznamenala rabdomyolýza (vrátane niekoľkých fatálnych prípadov).

Ak je systémová liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba rosuvastatínom sa má prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Ďalšie interakcie

Antacidá: Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd s obsahom hydroxidu hlinitého

a horečnatého viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Súbežné podávanie antacíd viedlo k zníženiu rýchlosti absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny účinok na biologickú dostupnosť ezetimibu. Táto znížená rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky signifikantnú.

Erytromycín: Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC0-t a 30 % poklesu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Táto interakcia môže byť spôsobená zvýšením motility čreva vyvolanej erytromycínom.

Enzýmy cytochrómu P450: Výsledky štúdií in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4) alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Predklinické štúdie ukázali, že ezetimib neindukuje metabolizmus prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450.

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, u ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N- acetyltransferázou.

Antagonisty vitamínu K: Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy môže začatie liečby alebo postupné zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanciá) viesť k zvýšeniu INR (medzinárodný normalizovaný pomer). Ukončenie podávania alebo postupné znižovanie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné monitorovať INR.

Súbežné podávanie ezetimibu (10 mg raz denne) nemalo žiadny účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas v štúdií s 12 zdravými dospelými mužmi. Po uvedení lieku na trh však bolo hlásené zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, u ktorých sa ezetimib pridal k warfarínu alebo fluindiónu. Ak sa Lipocomb pridá k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulanciu alebo fluindiónu, je nutné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor môže ovplyvniť vylučovanie rosuvastatínu obličkami, a tým zvýšiť riziko kumulácie rosuvastatínu. Aj keď presný mechanizmus nie je známy, v niektorých prípadoch súbežné podávanie tikagreloru a rosuvastatínu viedlo k zníženej funkcii obličiek, zvýšeniu hladiny kreatínfosfokinázy (CPK) a rabdomyolýze.

Perorálne kontraceptíva/hormonálna substitučná liečba (HRT): Súbežné podávanie rosuvastatínu

a perorálnych kontraceptív viedlo k zvýšeniu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Tieto zvýšenia hladín v plazme treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a HRT nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť,

že môže dôjsť k podobnému účinku. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických skúšaniach a bola dobre tolerovaná.

V klinických interakčných štúdiách ezetimib nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel).

Cholestyramín: Súbežné podanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. V dôsledku pridania ezetimibu

k cholestyramínu môže byť ďalšie zníženie LDL cholesterolu negatívne ovplyvnené ich vzájomnou interakciou (pozri časť 4.2).

Statíny: Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom, simvastatínom, pravastatínom, lovastatínom, fluvastatínom alebo rosuvastatínom.

Iné lieky: Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie medzi rosuvastatínom a digoxínom.

V klinických interakčných štúdiách ezetimib nemal žiadny účinok na farmakokinetiku dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu počas súbežného podávania. Cimetidín podávaný súbežne s ezetimibom nemal žiadny účinok na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Interakcie, ktoré si vyžadujú úpravu dávkovania rosuvastatínu (pozri aj Tabuľku 1 nižšie): Ak je nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s liekmi, u ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, treba upraviť dávkovanie. Ak sa očakáva dvojnásobné alebo vyššie zvýšenie expozície (AUC), treba začať s dávkou rosuvastatínu 5 mg raz denne. Maximálna denná dávka sa má upraviť tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu neprekročila expozíciu pri dennej dávke 40 mg rosuvastatínu užívaného bez liekov vyvolávajúcich interakcie, napríklad rosuvastatín v dávke 20 mg s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a rosuvastatín v dávke 10 mg v kombinácii s atazanavirom/ritonavirom (3,1-násobné zvýšenie).

V prípade, že liek zvyšuje AUC rosuvastatínu menej ako 2-násobne, nie je nutné znižovať začiatočnú dávku, je však potrebné postupovať opatrne, ak sa dávka rosuvastatínu zvýši na viac ako 20 mg.

Tabuľka 1 Účinok súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC, v poradí podľa klesajúcej hodnoty) z publikovaných klinických skúšaní

*Údaje uvedené ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním rosuvastatínu samotného.

Údaje uvedené ako % zmena predstavujú % rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným. Zvýšenie je vyjadrené ako „↑”, zníženie ako „↓”.

**Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií zameraných na rôzne dávkovania rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejší pomer.

AUC = plocha pod krivkou, OD = raz denne, BID = dvakrát denne, TID = trikrát denne, QID = štyrikrát denne.

Nasledujúce liečivá/kombinácie nemali klinicky významný vplyv na pomer AUC rosuvastatínu pri súbežnom podávaní:

aleglitazar v dávke 0,3 mg podávanej počas 7 dní; fenofibrát v dávke 67 mg podávanej TID počas 7 dní; flukonazol v dávke 200 mg podávanej OD počas 11 dní; fosamprenavir v dávke 700 mg/ritonavir v dávke 100 mg podávanej BID počas 8 dní; ketokonazol v dávke 200 mg podávanej BID počas 7 dní; rifampicín v dávke 450 mg podávanej OD počas 7 dní; silymarín v dávke 140 mg podávanej TID počas 5 dní.

Kombinácia nie je vhodná na začatie liečby. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Lipocomb je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia.

Ženy vo fertilnom veku majú používať vhodnú metódu antikoncepcie.

Gravidita

Rosuvastatín:

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA-reduktázy prevažujú nad prínosmi liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytujú obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania Lipocombu pacientka otehotnie, liečbu treba okamžite ukončiť.

Ezetimib:

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity.

Štúdie na zvieratách zamerané na používanie ezetimibu v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Rosuvastatín:

Rosuvastatín sa vylučuje do mlieka potkanov. K dispozícii nie sú žiadne údaje o vylučovaní rosuvastatínu do mlieka u ľudí (pozri časť 4.3).

Ezetimib:

Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických skúšaní o účinkoch ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

Lipocomb nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch rosuvastatínu a/alebo ezetimibu na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je však potrebné vziať do úvahy možnosť, že počas liečby sa môže vyskytnúť závrat.

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v súvislosti s podávaním rosuvastatínu sú vo všeobecnosti mierne

a prechodné. V kontrolovaných klinických skúšaniach menej ako 4 % pacientov liečených rosuvastatínom ukončilo účasť v štúdii kvôli nežiaducim reakciám.

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bol samotný ezetimib podávaný v dávke 10 mg denne 2 396 pacientom alebo so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Počet ukončení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib

a placebo tiež porovnateľný.

Podľa dostupných údajov 1 200 pacientov užívalo kombináciu rosuvastatínu a ezetimibu v klinických štúdiách. V publikovanej literatúre sa v súvislosti s liečbou pacientov s hypercholesterolémiou kombináciou rosuvastatín-ezetimib najčastejšie uvádzajú časté nežiaduce účinky ako zvýšené pečeňové transaminázy, gastrointestinálne problémy a bolesť svalov. Tieto sú známe ako nežiaduce účinky liečiv. V súvislosti s nežiaducimi účinkami však nie je možné vylúčiť farmakodynamické interakcie medzi rosuvastatínom a ezetimibom (pozri časť 5.2).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je usporiadaná nasledovne: časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

1 Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno

≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze) – pre rosuvastatín. ² Profil nežiaducich reakcií pre rosuvastatín založený na údajoch z klinických štúdií a rozsiahlych skúseností po uvedení na trh.

3 Nežiaduce reakcie pozorované v klinických štúdiách s ezetimibom (v monoterapii alebo podávaným súbežne so statínom) alebo pri užívaní samotného ezetimibu alebo ezetimibu so statínom po uvedení lieku na trh. Nežiaduce reakcie sa pozorovali u pacientov liečených ezetimibom (n = 2 396) a vo vyššej incidencii ako pri placebe (n = 1 159) alebo u pacientov liečených ezetimibom podávaným súbežne

so statínom (n = 11 308) a vo vyššej incidencii ako pri statíne podávanom samostatne (n = 9 361). Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení na trh sa odvodili z hlásení pri podávaní ezetimibu samostatne alebo so statínom.

Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, incidencia nežiaducich účinkov liekov zvyčajne závisí od dávky.

Účinky na obličky: U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní rosuvastatínu 10 mg a 20 mg u < 1 % pacientov, pri podávaní rosuvastatínu 40 mg približne

u 3 %. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby sa vo väčšine prípadov proteinúria spontánne zníži alebo vymizne. Z hodnotenia údajov z klinických skúšaní a skúseností po uvedení na trh sa doteraz nezistila príčinná súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozorovala hematúria a údaje z klinických skúšaní ukazujú, že jej výskyt je nízky.

Účinky na kostrový sval: U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, obzvlášť v dávkach > 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, napríklad myalgia, myopatia (vrátane

myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym zlyhaním obličiek alebo bez neho.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozorovalo zvýšenie koncentrácie kreatínkinázy súvisiace

s dávkou, vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5 × ULN), liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.4).

Účinky na pečeň: Rovnako ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín pozorovalo zvýšenie transamináz súvisiace s dávkou, vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Tieto nežiaduce účinky boli hlásené s niektorými statínmi:

• sexuálna dysfunkcia

• výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, obzvlášť pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4)

Výskyt hlásení prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt pečeňových transamináz) je vyšší pri dávke rosuvastatínu 40 mg.

Laboratórne hodnoty

V kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3 × ULN, po sebe) podobná pri ezetimibe (0,5 %) a placebe (0,3 %). V skúšaniach súbežného podávania bola incidencia 1,3 % u pacientov liečených ezetimibom

v kombinácii so statínom a 0,4 % u pacientov liečených samotným statínom. Tieto zvýšenia boli

vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa do východiskových hodnôt po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach bola CPK > 10 × ULN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov so samotným ezetimibom oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov s placebom a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorým podávali ezetimib súbežne so statínom oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorým podávali samotný statín.

V porovnaní s príslušným kontrolným ramenom (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s ezetimibom nepozoroval nadmerný výskyt myopatie alebo rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Lipocombu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené (pozri časť 5.1). Rosuvastatín: Zvýšenie kreatínkinázy > 10 × ULN a svalové symptómy sa pozorovali po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite v 52-týždňovom klinickom skúšaní u detí a dospievajúcich častejšie v porovnaní s dospelými. V ostatných ohľadoch bol profil bezpečnosti rosuvastatínu u detí a dospievajúcich podobný

s profilom dospelých.

Ezetimib:

Pediatrickí pacienti (vo veku 6 až 17 rokov)

V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou hypercholesterolémiou (n = 138) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥ 3 × ULN, konsekutívne) pozorovali u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 %

v skupine s placebom. Zvýšenie CK (≥ 10 × ULN) sa neobjavilo. Nehlásili sa žiadne prípady myopatie.

V separátnej štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (≥ 3 × ULN, po sebe) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 %

(2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (≥ 10 × ULN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/simvastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie. Tieto skúšania neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

K dispozícii nie sú žiadne publikované údaje o predávkovaní rosuvastatínom. Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania s rosuvastatínom.

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom. Väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné.

V prípade predávkovania sa majú použiť symptomatické a podporné opatrenia. Treba sledovať funkciu pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemá prospešný účinok.