OPDIVO 600 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátka – liečivo, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín 1 programovanej bunkovej smrti a ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1). ATC kód: L01FF01.

Injekčný roztok OPDIVA obsahuje liečivo nivolumab, ktoré poskytuje terapeutický účinok tohto lieku, a rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20), čo je enzým používaný na zvýšenie disperzie a absorpcie koformulovaných liečiv, keď sa podávajú subkutánne.

Mechanizmus účinku

Nivolumab je ľudská monoklonálna protilátka (human monoclonal antibody, HuMAb) imunoglobulín G4 (IgG4), ktorá sa viaže na receptor programovanej smrti-1 (programmed death-1, PD-1) a blokuje jeho interakciu s PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negatívny regulátor aktivity T-buniek, pre ktorý je preukázané, že sa podieľa na kontrole imunitných odpovedí T-buniek. Spojenie PD-1 s ligandmi

PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v bunkách, obsahujúcich antigén, a môžu byť exprimované nádorovými alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru, má za následok inhibíciu proliferácie T-buniek a sekréciu cytokínov. Nivolumab zosilňuje odpovede T-buniek vrátane protinádorových

odpovedí, prostredníctvom blokády PD-1 väzby ligandov PD-L1 a PD-L2. Na syngénnych modeloch myší viedla blokáda aktivity PD-1 k zníženiu rastu nádoru.

Kombinovaná inhibícia sprostredkovaná nivolumabom (anti-PD-1) a ipilimumabom (anti-CTLA-4) pri metastatickom melanóme mala za následok zlepšenie protinádorovej odpovede. Na syngénnych modeloch nádorov myší viedla duálna blokáda PD-1 a CTLA-4 k synergickej protinádorovej aktivite.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Subkutánna forma

Výsledky z analýz na základe simulácie farmakokinetického premostenia preukázali, že u všetkých hodnotených typov solídnych nádorov režimy nivolumabu podávaného subkutánne (v dávke 600 mg každé 2 týždne a v dávke 1 200 mg každé 4 týždne) viedli k expozíciám, ktoré boli noninferiórne (geometrický priemerný pomer > 1) v porovnaní so schválenými režimami nivolumabu podávaného intravenózne (v dávke 240 mg každé 2 týždne a v dávke 480 mg každé 4 týždne). Geometrické priemerné expozície boli zároveň nižšie než pri intravenóznom podávaní 10 mg/kg nivolumabu každé 2 týždne, t. j. pri režime, ktorý sa v klinických štúdiách preukázal ako bezpečný.

Klinický bezpečnostný profil nivolumabu podávaného subkutánne bol porovnateľný s nivolumabom podávaným intravenózne.

Melanóm

Adjuvantná liečba melanómu

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti placebu (CA20976K)

Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v dávke 480 mg na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA20976K).Štúdia zahŕňala pacientov so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, ktorí mali histologicky potvrdený melanóm štádia IIB alebo IIC podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 8. vydanie, ktorý bol kompletne chirurgicky resekovaný. Podmienkou zaradenia do štúdie bola kompletná resekcia primárneho melanómu

s negatívnymi okrajmi a negatívna biopsia sentinelovej lymfatickej uzliny v priebehu 12 týždňov pred randomizáciou. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s okulárnym/uveálnym alebo mukozálnym melanómom, aktívnym autoimunitným ochorením. akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne), alebo inými imunosupresívami, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu s výnimkou chirurgického výkonu.

Celkovo bolo randomizovaných 790 pacientov (2 : 1), ktorí dostávali buď nivolumab (n = 526) podávaný intravenózne počas 30 minút v dávke 480 mg každé 4 týždne, alebo placebo (n = 264) počas obdobia až do 1 roka alebo do rekurencie ochorenia, alebo neprijateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa T-kategórie (T3b oproti T4a oproti T4b) AJCC 8. vydanie. Hodnotenie nádoru sa vykonávalo každých 26 týždňov počas 1 – 3 rokov a každých 52 týždňov od 3 rokov do 5 rokov.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez rekurencie ochorenia (recurrence-free survival, RFS). RFS hodnotené skúšajúcim bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo sa vyskytlo prvé.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali OS a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS).

Východiskové charakteristiky boli medzi obomi skupinami celkovo vyvážené. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 19 – 92), 61 % bolo mužov a 98 % bolo belochov. Východiskové skóre

výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (94 %) alebo 1 (6 %). Šesťdesiat percent malo štádium IIB a 40 % malo štádium IIC.

V primárnej vopred špecifikovanej priebežnej analýze (minimálne následné sledovanie 7,8 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s placebom s HR 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS (minimálne následné sledovanie 15,6 mesiacov) nivolumab naďalej preukazoval zlepšenie RFS s HR 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). OS nebolo dosiahnuté. V dodatočnej deskriptívnej analýze RFS (minimálne následné sledovanie 26,9 mesiacov) nivolumab naďalej preukazoval zlepšenie RFS s HR 0,62 (95 % CI: 0,47 – 0,80).

Medián následného sledovania bol 34,25 mesiacov pre skupinu s nivolumabom a 33,92 mesiacov pre skupinu s placebom. Výsledky boli konzistentné s formálnou predbežnou analýzou. Výsledky hlásené z analýz s minimálnym následným sledovaním 15,6 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 15 a na obrázku 1.

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti (CA20976K)

a Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.

b Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.

Prínos RFS bol konzistentný vo všetkých kľúčových podskupinách vrátane štádia ochorenia, T-kategórie a veku.

Pravdepodobnosť prežívania bez rekurencie ochorenia

Obrázok 1: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA20976K)

Prežívanie bez rekurencie ochorenia podľa skúšajúceho (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe údajov uzatvorených: 21. februára 2023, minimálne následné sledovanie 15,6 mesiacov

Údaje o expresii PD-L1 v nádore boli k dispozícii pre 302/790 (38,2 %) randomizovaných pacientov (36,3 % v prípade skupiny s nivolumabom a 42,0 % v prípade skupiny s placebom), keďže expresia PD-L1 nebola stratifikačným faktorom pri randomizácii. Prieskumné analýzy RFS podľa expresie PD-L1 preukázali HR pre nivolumab oproti placebu 0,43 (95 % CI: 0,22, 0,84) u pacientov (N = 167) s expresiou PD-L1 ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44, 1,54) u pacientov (N = 135) s expresiou PD-L1 < 1 %

a 0,50 (95 % CI: 0,34, 0,73) u pacientov (N = 488) s neurčenou/nehlásenou/nehodnotiteľnou expresiou

PD-L1.

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom oproti ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (CA209238) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jednej látky na liečbu pacientov s úplne resekovaným melanómom sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209238). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov so skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1, ktorí mali histologicky potvrdený melanóm štádia IIIB/C alebo štádia IV podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (AJCC), 7. vydanie, ktorý bol kompletne chirurgicky resekovaný. Podľa AJCC 8. vydania to zodpovedalo pacientom s postihnutím lymfatickej uzliny alebo metastázami. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s predchádzajúcim autoimunitným ochorením a akýmkoľvek stavom vyžadujúcim si systémovú liečbu buď kortikosteroidmi (≥ 10 mg prednizónu alebo jeho ekvivalentu denne), alebo inými imunosupresívami, ako aj pacienti s predchádzajúcou liečbou melanómu (okrem pacientov s chirurgickým výkonom, adjuvantnou rádioterapiou po neurochirurgickej resekcii z dôvodu lézií v centrálnom nervovom systéme a s predchádzajúcou adjuvantnou liečbou interferónom ukončenou ≥ 6 mesiacov pred randomizáciou), s predchádzajúcou liečbou protilátkou anti PD 1, anti PD L1, anti

PD L2, anti CD137 alebo anti-CTLA 4 (vrátane ipilimumabu alebo akejkoľvek inej protilátky, alebo liečiva špecificky zameraného na súbežnú stimuláciu T-buniek alebo kontrolného bodu dráh) boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 906 pacientov na podávanie buď nivolumabu v dávke 3 mg/kg (n = 453) každé 2 týždne, alebo ipilimumabu v dávke 10 mg/kg (n = 453) každé 3 týždne počas

4 dávok, potom každých 12 týždňov so začiatkom na 24. týždeň až do 1 roka. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (≥ 5 % oproti < 5 %/nestanovená) a stavu ochorenia podľa systému štádií AJCC. Hodnotenia nádoru sa vykonali každých 12 týždňov počas prvých

2 rokov, potom od tohto času každých 6 mesiacov. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez rekurencie ochorenia (recurrence-free survival, RFS). RFS, hodnotené skúšajúcim, bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie ochorenia (lokálna, regionálna alebo vzdialená metastáza), nového primárneho melanómu alebo úmrtia z dôvodu akejkoľvek príčiny, podľa toho čo sa vyskytlo prvé.

Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 55 rokov (rozsah: 18 – 86), 58 % bolo mužov a 95 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (90 %) alebo 1 (10 %). Väčšina pacientov mala podľa AJCC ochorenie v štádiu III (81 %) a 19 % malo ochorenie v štádiu IV. Štyridsaťosem percent

pacientov malo makroskopické lymfatické uzliny a 32 % malo ulceráciu nádoru. Štyridsaťdva percent pacientov malo pozitívnu mutáciu BRAF V600, zatiaľ čo 45 % malo divý typ BRAF a 13 % malo neznámy stav BRAF. Čo sa týka expresie PD-L1 v nádore, podľa stanovenia pomocou metódy

v klinickom skúšaní malo 34 % pacientov expresiu PD-L1 ≥ 5 % a 62 % malo < 5 %. U pacientov s merateľnou expresiou PD-L1 v nádore bolo rozdelenie pacientov do liečených skupín vyvážené. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená použitím metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

V primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze (minimálne následné sledovanie 18 mesiacov) sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS po nivolumabe v porovnaní s ipilimumabom s HR 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifikovaný log-rank p < 0,0001). V aktualizovanej deskriptívnej analýze RFS s minimálnym následným sledovaním 24 mesiacov sa potvrdilo zlepšenie RFS s HR 0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) a OS nebolo dosiahnuté. Výsledky účinnosti s minimálnym následným sledovaním 36 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza RFS) a 48 mesiacov (vopred špecifikovaná finálna analýza OS) sú uvedené v tabuľke 16 a na obrázkoch 2 a 3 (všetky randomizované populácie).

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti (CA209238)

a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.

Po minimálnom následnom sledovaní 36 mesiacov sa v skúšaní preukázalo štatisticky významné zlepšenie RFS u pacientov randomizovaných do skupiny s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom s dávkou 10 mg/kg. Prínos RFS bol preukázaný konzistentne vo všetkých podskupinách vrátane expresie PD-L1 v nádore, stavu BRAF a štádia ochorenia. Po minimálnom následnom sledovaní 48 mesiacov, ako je znázornené na obrázku 2, sa v skúšaní preukázalo pokračujúce zlepšovanie RFS v skupine s nivolumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom. Prínos RFS sa zachoval vo všetkých podskupinách.

Pravdepodobnosť prežívania bez rekurencie ochorenia

Obrázok 2: Prežívanie bez rekurencie ochorenia (CA209238)

Prežívanie bez rekurencie ochorenia (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Obrázok 3: Celkové prežívanie (CA209238)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Po minimálnom následnom sledovaní 48 mesiacov, je znázornené na obrázku 3, sa medián OS nedosiahol ani v jednej skupine (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-hodnota: 0,3148). Údaje celkového prežívania sú ovplyvnené účinkami účinných následných protinádorových terapií. Následnú systémovú terapiu dostalo 33 % pacientov v skupine s nivolumabom a 42 % v skupine

s ipilimumabom. Následnú imunoterapiu (vrátane anti-PD-1 liečby, protilátok proti CTLA-4 alebo inej imunoterapie) dostalo 23 % pacientov v skupine s nivolumabom a 34 % v skupine s ipilimumabom.

Kvalita života (quality of life, QoL) s nivolumabom zostala počas liečby stabilná a podobná východiskovým hodnotám, čo sa hodnotilo pomocou validovaných a spoľahlivých škál, ako sú QLQ-C30 Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny ((European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) a index užitočnosti EQ-5D a vizuálna analógová škála (visual analog scale, VAS).

Liečba pokročilého melanómu

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti dakarbazínu (CA209066)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209066). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18 roční alebo starší) s potvrdeným predtým

neliečeným melanónom v štádiu III alebo IV s divokým typom BRAF a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom alebo s aktívnymi metastázami v mozgu alebo s leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 418 pacientov buď na intravenózne podávanie nivolumabu

(n = 210) v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne, alebo na dakarbazín (n = 208) v dávke

1 000 mg/m² každé 3 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádore

a štádia M (M0/M1a/M1b oproti M1c). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Liečba po progresii ochorenia bola povolená u pacientov, ktorí mali klinický prínos a nemali podľa posúdenia skúšajúceho významné nežiaduce udalosti pri študovanom liečive. Hodnotenia nádoru pomocou kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii

a pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka a potom neskôr každých 12 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli PFS hodnotené skúšajúcim a miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR).

Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vyvážené. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 18 – 87), 59 % bolo mužov a 99,5 % bolo belochov. Väčšina pacientov mala skóre výkonnostného stavu ECOG 0 (64 %) alebo 1 (34 %). Pri vstupe do štúdie malo šesťdesiatjeden percent pacientov stupeň ochorenia M1c. Sedemdesiatštyri percent pacientov malo kožný melanóm

a 11 % malo mukózny melanóm; 35 % pacientov malo PD-L1 pozitívny melanóm (≥ 5 % expresia na membráne nádorovej bunky). Šestnásť percent pacientov predtým dostalo adjuvantnú liečbu; najčastejšou adjuvantnou liečbou bol interferón (9 %). Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 37 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu než ULN.

Kaplanove-Meierove krivky OS sú zobrazené na obrázku 4.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209066)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pozorovaný prínos OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, štádia M, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Prínos prežívania sa pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako

PD-L1 negatívne alebo PD-L1 pozitívne (hraničná expresia na membráne nádorovej bunky 5 % alebo

10 %).

Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2 – 3 mesiace.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 17.

Tabuľka 17: Výsledky účinnosti (CA209066)

„⁺“ označuje cenzorované sledovanie.

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti chemoterapii (CA209037)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu 3 mg/kg v liečbe pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209037). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí mali progresívne ochorenie alebo boli po liečbe ipilimumabom

a ak mali pozitívnu mutáciu BRAF V600 taktiež s progresívnych ochorením alebo po liečbe inhibítorom BRAF kinázy. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym melanómom, aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami alebo so známymi predchádzajúcimi nežiaducimi reakciami vysokého stupňa v súvislosti s ipilimumabom v anamnéze (4. stupeň podľa CTCAE v4.0) s výnimkou vyriešenej nauzey, únavy, reakcií na infúziu alebo endokrinopatií, boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 405 pacientov, ktorí dostávali buď nivolumab (n = 272) podávaný intravenózne počas 60 minút v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne, alebo chemoterapiu (n = 133), ktorou bola podľa voľby skúšajúceho buď dakarbazín (1 000 mg/m² každé 3 týždne), alebo karboplatina (AUC 6 každé 3 týždne) a paklitaxel (175 mg/m² každé 3 týždne). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu BRAF a PD-L1 v nádore a najlepšej odpovede na predchádzajúcu liečbu ipilimumabom.

Súbežnými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli potvrdená ORR u prvých

120 pacientov liečených nivolumabom, meraná nezávislou rádiologickou hodnotiacou komisiou (independent radiology review committee, IRRC) pomocou RECIST, verzia 1.1 a porovnanie OS pri nivolumabe a chemoterapii. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňajú trvanie a čas odpovede.

Medián veku bol 60 rokov (rozsah:23 - 88). Šesťdesiatštyri percent pacientov bolo mužov a 98 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 malo 61 % pacientov a 1 39 % pacientov.

Väčšina (75 %) pacientov mala pri vstupe do štúdie štádium ochorenia M1c. Sedemdesiattri percent pacientov malo kožný melanóm a 10 % malo mukózny melanóm. Počet predchádzajúcich systémových terapeutických režimov bol u 27 % pacientov 1, u 51 % pacientov 2 a u 21 % pacientov > 2. Dvadsaťdva percent pacientov malo nádory, ktoré mali testom potvrdenú pozitívnu mutáciu BRAF, a 50 % pacientov malo nádory, ktoré boli považované za PD-L1 pozitívne.

Šesťdesiatštyri percent pacientov nemalo predchádzajúci klinický prínos (CR/PR alebo SD) po liečbe ipilimumabom. Východiskové charakteristiky medzi skupinami boli vyvážené s výnimkou počtov pacientov, ktorí mali metastázy v mozgu v anamnéze (19 % v skupine s nivolumabom a 13 %

v skupine s chemoterapiou), a pacienti s východiskovým stavom LDH vyšším ako ULN (51 % a 35 % v uvedenom poradí).

V čase tejto finálnej analýzy ORR sa analyzovali výsledky od 120 pacientov liečených nivolumabom

a 47 pacientov liečených chemoterapiou, ktorí mali minimálne 6 mesačné následné sledovanie. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 18: Najlepšia celková odpoveď, čas a trvanie odpovede (CA209037)

Dostupné údaje naznačujú, že nástup účinku nivolumabu je oneskorený, takže prínos nivolumabu oproti chemoterapii sa môže prejaviť o 2 - 3 mesiace.

Aktualizovaná analýza (24-mesačné následné sledovanie)

U všetkých randomizovaných pacientov bolo ORR v skupine s nivolumabom 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) a v skupine s chemoterapiou 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1). Mediány trvaní odpovedí boli

31,9 mesiaca (rozsah: 1,4⁺ - 31,9) a 12,8 mesiaca (rozsah: 1,3⁺ - 13,6⁺), v uvedenom poradí. PFS HR pre nivolumab oproti chemoterapii bol 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR a PFS boli hodnotené IRRC podľa RECIST, verzia 1.1.

V záverečnej analýze OS nebol štatisticky významný rozdiel medzi nivolumabom a chemoterapiou.

Primárna analýza OS nebola upravená tak, aby zahŕňala následné terapie, 54 (40,6 %) pacientov

v skupine s chemoterapiou následne dostávalo anti-PD1 liečbu. OS mohlo byť ovplyvnené z dôvodu úbytku pacientov zo štúdie, nevyváženosti následných terapií a rozdielov vo východiskových faktoroch. V skupine s nivolumabom malo viac pacientov horšie prognostické faktory (zvýšené LDH a metastázy v mozgu) ako v skupine s chemoterapiou.

Účinnosť podľa stavu BRAF: Objektívne odpovede na nivolumab (podľa definície súbežného primárneho koncového ukazovateľa) sa pozorovali u pacientov s melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF alebo bez nej. ORR v podskupine s pozitívnou mutáciou BRAF bolo 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) po nivolumabe a 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) po chemoterapii a v podskupine s divokým typom BRAF bolo 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) a 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7), v uvedenom poradí.

PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) u pacientov s divokým typom BRAF. OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF a 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) u pacientov s divokým typom BRAF.

Účinnosť pomocou expresie PD-L1 v nádore: Objektívne odpovede na nivolumab sa pozorovali bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Úloha tohto biomarkera (expresia PD-L1 v nádore) však nie je úplne objasnená.

U pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % bolo ORR 33,5 % po nivolumabe (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) a 13,5 % po chemoterapii (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). U pacientov s expresiou PD-L1

v nádore < 1 % bolo ORR podľa IRRC 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) a 12,0 % (n = 25; 95 % CI:

2,5; 31,2), v uvedenom poradí.

PFS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) u pacientov s expresiou

PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %.

OS HR po nivolumabe oproti chemoterapii bolo 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) u pacientov s expresiou

PD-L1 v nádore ≥ 1 % a 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore < 1 %.

Tieto analýzy podskupín sa majú interpretovať s opatrnosťou so zohľadnením malej veľkosti podskupín a absencie štatisticky významného rozdielu OS v celej randomizovanej populácii.

Intravenózna forma

Otvorená štúdia fázy 1 so zvyšovaním dávky (MDX1106-03)

Bezpečnosť a znášanlivosť nivolumabu sa skúmali v otvorenej štúdii fázy 1 so zvyšovaním dávky na rôznych typoch nádorov vrátane malígneho melanómu. Z 306 predtým liečených pacientov zaradených do štúdie malo 107 melanóm a dostalo nivolumab v dávke 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg alebo 10 mg/kg maximálne 2 roky. V tejto populácii pacientov sa hlásila objektívna odpoveď u 33 pacientov (31 %) s mediánom trvania odpovede 22,9 mesiaca (95 % CI: 17,0; NR). Medián PFS bol 3,7 mesiaca (95 % CI: 1,9; 9,3). Medián OS bol 17,3 mesiaca (95 % CI: 12,5; 37,8) a odhadované

pomery OS boli 42 % (95 % CI: 32; 51) pri 3 rokoch, 35 % (95 % CI: 26, 44) pri 4 rokoch a 34 %

(95 % CI: 25, 43) pri 5 rokoch (minimálne následné sledovanie 45 mesiacov).

Intravenózna forma

Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209172)

Štúdia CA209172 bola otvorená štúdia s monoterapiou nivolumabom s pacientmi v III. štádiu (neresekovateľným) alebo v IV. štádiu metastatického melanómu po predchádzajúcej liečbe obsahujúcej monoklonálnu protilátku anti-CTLA-4 s jednou skupinou. Bezpečnosť bola primárny koncový ukazovateľ a účinnosť bola sekundárny koncový ukazovateľ. Z 1 008 liečených pacientov malo 103 (10 %) okulárny/uveálny melanóm, 66 (7 %) malo ECOG skóre výkonnostného stavu 2, 165 (16 %) malo asymptomatické liečené a neliečené metastázy v CNS, 13 (1,3 %) malo liečené leptomeningeálne metastázy, 25 (2 %) malo autoimunitné ochorenie a 84 (8 %) malo 3. - 4. stupeň imunitne podmienenej nežiaducej reakcie (irAE, immune-related adverse event) po predchádzajúcej liečbe anti-CTLA-4. U žiadneho z liečených pacientov sa neidentifikovali nové bezpečnostné signály a celkový bezpečnostný profil nivolumabu bol medzi podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na mierach odpovedí posúdených skúšajúcim v 12. týždni sú uvedené nižšie v tabuľke 19.

Tabuľka 19: Miera odpovede v 12. týždni - odpoveď všetkých hodnotených pacientov

a v podskupine (CA209172)

a Odpovede sa hodnotili pomocou RECIST, verzia 1.1, u 588/1 008 (58,3 %) pacientov, ktorí pokračovali v liečbe až do 12. týždňa a mali následné vyšetrenie v 12. týždni.

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom alebo nivolumab ako monoterapia oproti ipilimumabu ako monoterapii (CA209067)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg alebo monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg oproti ipilimumabu v dávke 3 mg/kg na liečbu pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209067). Rozdiely medzi dvoma skupinami obsahujúcimi nivolumab sa hodnotili popisne. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti s potvrdeným neresekovateľným III. štádiom alebo IV. štádiom melanómu. Pacienti mali mať skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Boli zaradení pacienti, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na neresekovateľný alebo metastatický melanóm. Predchádzajúca adjuvantná alebo neoadjuvantná liečba bola povolená, ak sa ukončila minimálne 6 týždňov pred randomizáciou. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, okulárnym/uveálnym melanómom, alebo s aktívnymi metastázami v mozgu, alebo aktívnymi leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 945 pacientov, aby dostávali nivolumab v kombinácii

s ipilimumabom (n = 314), nivolumab v monoterapii (n = 316) alebo ipilimumab v monoterapii

(n = 315). Pacienti v skupine s kombináciou dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg počas 60 minút a ipilimumab 3 mg/kg počas 90 minút, ktoré sa podávali intravenózne každé 3 týždne počas prvých 4 dávok, potom nasledoval nivolumab v dávke 3 mg/kg ako monoterapia každé 2 týždne. Pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne.

Pacienti v skupine s komparátorom dostávali ipilimumab v dávke 3 mg/kg a placebo v súlade

s dávkovaním nivolumabu intravenózne každé 3 týždne 4 dávky, potom nasledovalo placebo každé 2 týždne. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (≥ 5 % oproti < 5 % expresia na

membráne nádorových buniek), stavu BRAF a štádia M podľa systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo pokým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom každých 6 týždňov počas prvého roka a potom každých

12 týždňov. Merané primárne koncové ukazovatele boli prežívanie bez progresie a OS. Hodnotili sa aj ORR a trvanie odpovede.

Východiskové charakteristiky boli medzi troma liečenými skupinami vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 18 až 90 rokov), 65 % pacientov bolo mužov a 97 % bolo belochov. Skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (73 %) alebo 1 (27 %). Pri vstupe do štúdie mala väčšina pacientov podľa AJCC IV. štádium ochorenia (93 %); 58 % malo ochorenie v štádiu M1c.

Dvadsaťdva percent pacientov dostalo predchádzajúcu adjuvantnú liečbu. Tridsaťdva percent pacientov malo pri melanóme pozitívnu mutáciu BRAF; 26,5 % pacientov malo expresiu PD-L1 na membráne nádorových buniek ≥ 5 %. Pri vstupe do štúdie mali štyri percentá pacientov metastázy v mozgu v anamnéze a 36 % pacientov malo východiskovú hladinu LDH vyššiu ako ULN. Pacienti s kvantifikovateľnou expresiou PD-L1 v nádore boli rovnomerne distribuovaní v troch liečených skupinách. Expresia PD-L1 v nádore bola stanovená pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

V primárnej analýze (minimálne následné sledovanie 9 mesiacov) bol medián PFS 6,9 mesiacov v skupine s nivolumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Medián PFS bol 11,5 mesiacov v skupine s nivolumabom

v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s 2,9 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Výsledky PFS z deskriptívnej analýzy (s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov) sú uvedené na obrázku 5 (všetky randomizované populácie), obrázku 6 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 %) a obrázku 7 (hladina PD-L1 v nádore pod 1 %).

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Obrázok 5: Prežívanie bez progresie (CA209067)

Prežívanie bez progresie podľa skúšajúceho (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Obrázok 6: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 % (CA209067)

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

expresia PD-L1 < 5 %

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

expresia PD-L1 ≥ 5 %

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Obrázok 7: Prežívanie bez progresie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067)

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

expresia PD-L1 < 1 %

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

expresia PD-L1 ≥ 1 %

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Finálna (primárna) analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 28 mesiacov. Po 28 mesiacoch sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v porovnaní

s 19,98 mesiacmi v skupine s ipilimumabom (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-hodnota: < 0,0001). Medián OS sa nedosiahol v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní so skupinou s ipilimumabom (HR = 0,55; 98 % CI: 0,42; 0,72; p-hodnota: < 0,0001).

Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonané pri minimálnom následnom sledovaní 90 mesiacov ukázali zhodné výsledky s pôvodnou primárnou analýzou. Výsledky OS z tejto analýzy následného sledovania sú uvedené na obrázku 8 (všetci randomizovaní), na obrázkoch 9 a 10 (hladina PD-L1 v nádore pod 5 % a 1 %).

Analýza OS nebola upravená tak, aby zohľadnila následne podané terapie. Následné systémové terapie boli podané 36,0 % pacientov s kombinovanou liečbou, 49,1 % s nivolumabom v monoterapii

a 66,3 % v skupinách s ipilimumabom. Následné imunoterapie (vrátane anti-PD1 liečby, protilátkou anti-CTLA-4 alebo iné imunoterapie) boli podané 19,1 % pacientov s kombinovanou liečbou, 34,2 % s nivolumabom v monoterapii a 48,3 % v skupinách s ipilimumabom.

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Obrázok 8: Celkové prežívanie (CA209067) – Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Obrázok 9: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 5 %

(CA209067) − Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov

Pravdepodobnosť celkového prežívania

expresia PD-L1 < 5 %

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pravdepodobnosť celkového prežívania

expresia PD-L1 ≥ 5 %

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Obrázok 10: Celkové prežívanie pomocou expresie PD-L1: hladina pod 1 % (CA209067) –

Minimálne následné sledovanie 90 mesiacov

Pravdepodobnosť celkového prežívania

expresia PD-L1 < 1 %

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pravdepodobnosť celkového prežívania

expresia PD-L1 ≥ 1 %

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Minimálne následné sledovanie pre analýzu ORR bolo 90 mesiacov. Odpovede sú zhrnuté

v tabuľke 20.

Tabuľka 20: Objektívna odpoveď (CA209067)

Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali signifikantný prínos PFS a OS a väčšiu ORR

v porovnaní so samotným ipilimumabom. Pozorované výsledky PFS po 18 mesiacoch následného sledovania a výsledky ORR a OS po 28 mesiacoch následného sledovania boli zhodne potvrdené v podskupinách pacientov vrátane východiskového výkonnostného stavu ECOG, stavu BRAF,

štádia M, veku, metastáz v mozgu v anamnéze a východiskovej hladiny LDH. Toto pozorovanie sa zachovalo vo výsledkoch OS s minimálnym následným sledovaním 90 mesiacov.

U 131 pacientov, ktorí prerušili liečbu kombináciou z dôvodu nežiaducej reakcie po 28 mesiacoch následného sledovania bola ORR 71 % (93/131) s dosiahnutím kompletnej odpovede u 20 % (26/131) a medián OS sa nedosiahol.

Obe skupiny obsahujúce nivolumab preukázali vyššie miery objektívnej odpovede ako ipilimumab bez ohľadu na hladiny expresie PD-L1. Pri všetkých hladinách expresie PD-L1 v nádore boli ORR vyššie pri kombinácii nivolumabu a ipilimumabu v porovnaní s nivolumabom v monoterapii (tabuľka 19) po 90 mesiacoch následného sledovania s najlepšou celkovou reakciou kompletnej odpovede korelujúcou so zlepšenou mierou prežívania.

Po 90 mesiacoch následného sledovania bol medián trvaní odpovede u pacientov s hladinou expresie

PD-L1 ≥ 5 % v nádore 78,19 mesiacov (rozsah: 18,07 – N.A.) v skupine s kombináciou,

77,21 mesiacov (rozsah: 26,25 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 31,28 mesiacov (rozsah: 6,08 – N.A.) v skupine s ipilimumabom. Pri expresii PD-L1 < 5 % v nádore sa nedosiahol medián trvaní odpovede u pacientov (rozsah: 61,93 – N.A.) v skupine s kombináciou, bol

90,84 mesiacov (rozsah: 50,43 – N.A.) v skupine s monoterapiou nivolumabom a 19,25 mesiacov (rozsah: 5,32 – 47,44) v skupine s monoterapiou ipilimumabom.

Jasnú hraničnú hladinu expresie PD-L1 nemožno spoľahlivo stanoviť, ak zohľadňujme príslušné koncové ukazovatele odpovede nádoru a PFS a OS. Výsledky z objasňujúcej multivariantnej analýzy identifikovali pacienta a charakteristiky nádoru (výkonnostný stav ECOG, štádium M, východisková hladina LDH, stav mutácie BRAF, stav PD-L1 a pohlavie), ktoré môžu prispievať ku výsledku prežívania.

Účinnosť podľa stavu mutácie BRAF:

Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom medián PFS

16,76 mesiacov (95 % CI: 8,28; 32,0) a 11,7 mesiacov (95 % CI: 7,0; 19,32), zatiaľ čo pacienti v skupine s nivolumabom v monoterapii mali medián PFS 5,62 mesiacov (95 % CI: 2,79; 9,46) a 8,18 mesiacov (95 % CI: 5,13; 19,55), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou

BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali medián PFS 3,09 mesiacov (95 % CI: 2,79; 5,19) a 2,83 mesiacov (95 % CI: 2,76; 3,06), v uvedenom poradí.

Po 90 mesiacoch následného sledovania mali pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom ORR 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) a 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211), zatiaľ čo pacienti v skupine

s nivolumabom v monoterapii mali ORR 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) a 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218), v uvedenom poradí. Pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a divokým typom BRAF randomizovaní na monoterapiu ipilimumabom mali ORR 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) a 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Po 90 mesiacoch následného sledovania pacienti s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] nedosiahli medián OS v skupine s kombináciou a v skupine s monoterapiou nivolumabom bol 45,5 mesiacov.

Medián OS u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] v skupine s monoterapiou

s ipilimumabom bol 24,6 mesiacov. U pacientov s divokým typom BRAF bol medián OS

39,06 mesiacov v skupine s kombináciou, 34,37 mesiacov v skupine s monoterapiou nivolumabom

a 18,5 mesiacov v skupine s monoterapiou ipilimumabom. Pomery rizík OS pre nivolumab

v kombinácii s ipilimumabom oproti nivolumabu v monoterapii boli 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98)

u pacientov s pozitívnou mutáciou BRAF[V600] a 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22) u pacientov s divokým typom BRAF.

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 2 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a ipilimumab (CA209069) Štúdia CA209069 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 2 porovnávajúca kombináciu nivolumabu a ipilimumabu so samotným ipilimumabom u 142 pacientov s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom s podobným kritériom na zaradenie ako do štúdie CA209067 a s primárnou analýzou u pacientov s melanómom s divokým typom BRAF

(77 % pacientov). Skúšajúcim hodnotené ORR bolo 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) v skupine

s kombináciou (n = 72) oproti 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) v skupine s ipilimumabom (n = 37). Odhadované miery OS v 2. a 3. roku boli pre kombináciu (n = 73) 68 % (95 % CI: 56; 78) a 61 %

(95 % CI: 49; 71), v uvedenom poradí a pre ipilimumab (n = 37) 53 % (95 % CI: 36; 68) a 44 %

(95 % CI: 28; 60), v uvedenom poradí. Nemalobunkový karcinóm pľúc Neoadjuvantná liečba NSCLC

Intravenózna forma

Randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine oproti chemoterapii založenej na platine (CA209816)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine v 3 cykloch sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209816). Štúdia zahŕňala pacientov

s výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1, merateľným ochorením (podľa RECIST, verzia 1.1)

a s resekovateľnými tumormi v histologicky potvrdenom štádiu IB (≥ 4 cm), II alebo IIIA NSCLC (podľa 7. vydania kritérií k určeniu jednotlivých štádií podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu [American Joint Commission on Cancer, AJCC]/Únie pre medzinárodnú kontrolu rakoviny [Union for International Cancer Control, UICC]).

Nasledovné kritériá výberu definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov s ochorením v štádiu II – IIIA podľa 7. vydania kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC: každý pacient s veľkosťou nádoru ≥ 5 cm; každý pacient s ochorením v štádiu N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru); pacienti s viacerými tumoróznymi nodulmi v rovnakom alebo v inom ipsilaterálnom laloku; pacienti

s nádormi, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, hrudnú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, návratný hrtanový nerv, pažerák, telo stavca, karinu); alebo s nádormi, ktoré postihujú hlavný bronchus; alebo s nádormi, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilárnej oblasti alebo postihuje celé pľúca.

Štúdia nezahŕňala pacientov, ktorí mali štádium N2 s nádormi prenikajúcimi aj do mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, návratného hrtanového nervu, pažeráka, tela stavca, kariny, alebo

s oddeleným tumoróznym nodulom (s oddelenými tumoróznymi nodulmi) v inom ipsilaterálnom laloku.

Pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým NSCLC, známymi mutáciami EGFR alebo translokáciami ALK (testovanie na mutácie EGFR alebo translokácie ALK nebolo povinné pri vstupe do štúdie), periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom vyžadujúcim systémové imunosupresíva boli zo štúdie vylúčení.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa úrovne expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo nekvantifikovateľné), štádia ochorenia (IB/II oproti IIIA) a pohlavia (muži oproti ženám). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Celkovo bolo randomizovaných 358 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii

s chemoterapiou založenou na platine (n = 179) alebo chemoterapie založenej na platine (n = 179). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou dostali nivolumab v dávke 360 mg, ktorý bol podaný intravenózne počas 30 minút, v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine každé 3 týždne až v 3 cykloch. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostali chemoterapiu založenú na platine, ktorá bola podávaná každé 3 týždne až v 3 cykloch. Chemoterapia založená na platine sa podľa voľby skúšajúceho skladala zo 175 mg/m² alebo 200 mg/m² paklitaxelu a karboplatiny AUC 5 alebo AUC 6 (akákoľvek histológia), z 500 mg/m² pemetrexedu a 75 mg/m² cisplatiny (neskvamózna histológia) alebo z 1 000 mg/m² alebo 1 250 mg/m² gemcitabínu a 75 mg/m² cisplatiny (skvamózna histológia). Skupina s chemoterapiou zahŕňala dve ďalšie možnosti liečebného režimu 25 mg/m² alebo 30 mg/m² vinorelbínu a 75 mg/m² cisplatiny alebo 60 mg/m² alebo 75 mg/m² docetaxelu a 75 mg/m² cisplatiny (akákoľvek histológia).

Hodnotenia nádorov sa vykonali na začiatku, v priebehu 14 dní od zákroku, každých 12 týždňov po zákroku počas 2 rokov, potom každých 6 mesiacov počas 3 rokov a každý rok počas 5 rokov do recidívy alebo progresie ochorenia. Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez výskytu udalostí (event-free survival, EFS) podľa hodnotenia BICR a miera patologickej kompletnej odpovede (pathological complete response rate, pCR) podľa zaslepeného nezávislého hodnotenia patológie (blinded-independent pathology review, BIPR). Meraným kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo OS a exploratórne koncové ukazovatele zahŕňali uskutočniteľnosť zákroku.

Východiskové charakteristiky v populácii ITT boli vo všeobecnosti vyvážené naprieč liečebnými skupinami. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 34 – 84), pričom 51 % pacientov bolo vo veku

≥ 65 rokov a 7 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 50 % pacientov bolo Ázijcov, 47 % bolo belochov a 71 % bolo mužov. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (67 %) alebo 1 (33 %), 50 % pacientov s PD-L1 ≥ 1 % a 43 % s PD-L1 < 1 %, 5 % malo ochorenie v štádiu IB, 17 %

v štádiu IIA, 13 % v štádiu IIB a 64 % v štádiu IIIA, 51 % malo skvamóznu a 49 % malo neskvamóznu histológiu a 89 % boli bývalí/súčasní fajčiari. Definitívny chirurgický zákrok sa vykonal u 83 % pacientov v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a u 75 % pacientov

v skupine s chemoterapiou. Adjuvantnú systémovú liečbu dostalo 14,8 % pacientov v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 25 % pacientov v skupine s chemoterapiou.

Pri konečnej analýze pCR a vopred špecifikovanej predbežnej analýze EFS (minimálne následné sledovanie počas 21 mesiacov) u všetkých randomizovaných pacientov bolo štatisticky významné zlepšenie v súvislosti s pCR a EFS preukázané u pacientov randomizovaných na nivolumab

v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou. Miera odpovede pCR bola 24 % v skupine s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou a 2,2 % v skupine s chemoterapiou (rozdiel pCR 21,6; 99 % CI: 13,0; 30,3; pomer šancí pCR 13,9; 99 % CI: 3,49; 55,75; stratifikovaná p-hodnota < 0,0001). Medián EFS bol 31,6 mesiacov v skupine s nivolumabom v kombinácii

s chemoterapiou a 20,8 mesiacov v skupine s chemoterapiou (HR = 0,63; 97,38 % CI: 0,43; 0,91; stratifikovaná log-rank p-hodnota 0,0052). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze bol HR pre OS (minimálne následné sledovanie 21 mesiacov) 0,57 (99,67 % CI: 0,30; 1,07) pre nivolumab

v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii.

Vo finálnej analýze OS s minimálnym následným sledovaním 59,9 mesiacov bol HR pre OS 0,72 (95,18 % CI: 0,52; 1,00) so štatisticky významnou p-hodnotou 0,0479 (stratifikovaný log-rank test) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii.

Prieskumná analýza podskupín podľa expresie PD-L1 v nádore a štádia ochorenia

Kľúčové výsledky účinnosti pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II – IIIA z prieskumnej analýzy s minimálnym sledovaním 32,9 mesiacov sú zhrnuté

v tabuľke 21.

Tabuľka 21: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II – IIIA^* (CA209816)

a Na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.

b Kaplanov-Meierov odhad.

c Na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.

d Obojstranný 95 % interval spoľahlivosti pre nevážený rozdiel bol vypočítaný pomocou Newcombovej metódy.

* 7. vydanie kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC.

Minimálne následné sledovanie v súvislosti s EFS bolo 32,9 mesiacov. Ukončenie zberu údajov: 6. septembra 2022 Ukončenie zberu údajov pCR: 28. júla 2020

Kaplanove-Meierove krivky pre EFS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II – IIIA s minimálnym sledovaním 32,9 mesiacov sú zhrnuté na obrázku 11.

Pravdepodobnosť prežívania bez výskytu udalostí podľa BICR

Obrázok 11: Kaplanove-Meierove krivky EFS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II – IIIA (CA209816)

Prežívanie bez výskytu udalostí podľa BICR (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe ukončenia zberu údajov: 6. septembra 2022, minimálne následné sledovanie 32,9 mesiacov

V čase aktualizovanej analýzy EFS sa uskutočnila predbežná analýza OS (minimálne následné sledovanie 32,9 mesiacov). Exploratívny, deskriptívny HR pre OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II – IIIA bol 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,83) pre nivolumab

v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii.

Pri finálnej analýze (minimálne následné sledovanie 59,9 mesiacov) bol HR pre OS u pacientov

s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II – IIIA 0,59 (95 % CI: 0,35; 0,98) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii. Príslušné Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 12.

Obrázok 12: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % a štádiom ochorenia II – IIIA (CA209816)

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe ukončenia zberu údajov: 23. januára 2025, minimálne následné sledovanie 59,9 mesiacov

Neoadjuvantná a adjuvantná liečba NSCLC

Intravenózna forma

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 3 s neoadjuvantným nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine oproti chemoterapii založenej na platine a adjuvantnému nivolumabu v monoterapii oproti placebu (CA20977T).

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou založenou na platine v 4 cykloch po ktorej nasledovala monoterapia nivolumabom, sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (CA20977T). Do štúdie boli zaradení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1, ktorých tumory boli resekovateľné, v suspektnom alebo histologicky potvrdenom štádiu IIA (> 4 cm) až IIIB (T3 – T4 N2) NSCLC (podľa 8. vydania systému štádií Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC)). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore.

Nasledovné kritériá výberu definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov s ochorením v štádiu IIA – IIIB podľa

8. vydania kritérií na určenie jednotlivých štádií podľa AJCC/UICC: každý pacient s veľkosťou nádoru > 4 cm; každý pacient s ochorením v štádiu N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru); pacienti s viacerými tumoróznymi nodulmi v rovnakom alebo v inom ipsilaterálnom laloku; pacienti s nádormi, ktoré sú invazívne do hrudníkových štruktúr (priamo napádajú viscerálnu pleuru, parietálnu pleuru, hrudnú stenu, bránicu, bránicový nerv, mediastinálnu pleuru, parietálny perikard, mediastínum, srdce, veľké cievy, priedušnicu, návratný hrtanový nerv, pažerák, telo stavca, karinu);

alebo s nádormi, ktoré postihujú hlavný bronchus; alebo s nádormi, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilárnej oblasti alebo postihuje celé pľúca.

Pacienti s neresekovateľným alebo metastatickým NSCLC, mutáciami EGFR alebo známymi translokáciami ALK (testovanie na transalokácie ALK nebolo povinné pri vstupe do štúdie), metastázami v mozgu, periférnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa, intersticiálnym ochorením pľúc alebo aktívnou neinfekčnou pneumonitídou (symptomatickou a/alebo vyžadujúcou si liečbu), aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vylúčení.

Celkovo bolo randomizovaných 461 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii

s chemoterapiou založenou na platine po ktorej nasledovala monoterapia nivolumabom (n = 229), alebo chemoterapia založená na platine, po ktorej nasledovalo placebo (n = 232). V neoadjuvantnej fáze dostávali pacienti buď nivolumab v dávke 360 mg podávaný intravenózne počas 30 minút

a chemoterapiu založenú na platinovom dublete podávanú každé 3 týždne, alebo placebo

a chemoterapiu založenú na platinovom dublete podávanú každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity počas maximálne 4 cyklov. Pacienti v oboch liečených skupinách mohli dostať pooperačnú rádioterapiu (post-operative radiation therapy, PORT) v rámci štandardnej starostlivosti. V adjuvantnej fáze dostávali pacienti do 90 dní po operácii buď nivolumab v dávke 480 mg podávaný intravenózne počas 30 minút každé 4 týždne, alebo placebo podávané každé

4 týždne až do progresie ochorenia, recidívy alebo neprijateľnej toxicity počas maximálne 13 cyklov. Chemoterapia založená na platine sa skladala z paklitaxelu v dávke 175 mg/m² alebo karboplatiny v dávke 200 mg/m² AUC 5 alebo AUC 6 (akákoľvek histológia); z pemetrexedu v dávke 500 mg/m²

a cisplatiny v dávke 75 mg/m² alebo karboplatiny AUC 5 alebo AUC 6 (neskvamózna histológia); alebo z cisplatiny v dávke 75 mg/m² a docetaxelu v dávke 75 mg/m² (skvamózna histológia).

Stratifikačné faktory randomizácie boli hladina expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % oproti nestanovená/nehodnotená), štádium ochorenia (štádium II oproti štádium III) a histológia nádoru (skvamózna oproti neskvamózna). Hladiny expresie PD-L1 v nádore sa hodnotili pomocou testu

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Hodnotenia nádoru sa vykonali na začiatku, do 14 dní po poslednej dávke neoadjuvantnej liečby a pred operáciou, do 7 dní pred začatím adjuvantnej liečby po operácii, každých 12 týždňov po prvej dávke adjuvantnej liečby počas 2 rokov, potom každých 24 týždňov až do

5 rokov, kým sa nepotvrdila recidíva alebo progresia ochorenia pomocou BICR.

Zo 442 pacientov v štúdii CA20977T malo 256 (58 %) expresiu PD-L1 v nádore ≥ 1 % na základe testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Medián veku bol 66 rokov (rozpätie: 35 až 86), pričom 55 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 7 % pacientov malo ≥ 75 rokov, 69 % bolo belochov, 28 % bolo Aziatov, 2 % bolo černochov a 75 % bolo mužov. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (59 %) alebo 1 (41 %); 36 % malo ochorenie v štádiu II a 63 % v štádiu III; 24 % malo ochorenie N1 a 39 % N2;

25 % malo postihnutú jednu uzlinu a 14 % malo postihnutých viacero uzlín; 61 % malo nádory so skvamóznou histológiou a 39 % malo nádory s neskvamóznou histológiou; a 91 % pacientov bolo bývalých/súčasných fajčiarov.

Sedemdesiatosem percent pacientov v skupine s neoadjuvantným nivolumabom v kombinácii

s chemoterapiou založenou na platinovom dublete a následnou adjuvantnou liečbou nivolumabom podstúpilo definitívny chirurgický výkon v porovnaní so 77 % pacientov v skupine s neoadjuvantným placebom a chemoterapiou založenou na platinovom dublete a následnou liečbou placebom. Približne 5 % pacientov v každej liečenej skupine dostávalo PORT.

Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez výskytu udalosti (EFS) na základe hodnotenia BICR. Ďalšie merané koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), patologickú kompletnú odpoveď (pCR) a hlavnú patologickú odpoveď podľa zaslepeného nezávislého hodnotenia patológie (BIPR).

Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze u všetkých randomizovaných pacientov s mediánom následného sledovania 25,4 mesiacov (rozsah: 15,7 – 44,2 mesiacov) štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie EFS. Medián EFS sa nedosiahol (95 % CI: 28,94, NE) v skupine s nivolumabom

v kombinácii s chemoterapiou/nivolumabom a 18,43 mesiacov (95 % CI: 13,63; 28,06) v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom (HR = 0,58, 97,36 % CI: 0,42; 0,81; stratifikovaná log rank p-hodnota 0,00025). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze u všetkých randomizovaných pacientov s mediánom následného sledovania 41 mesiacov (rozsah: 31,3 –

59,8 mesiacov) sa medián OS nedosiahol v skupine s nivolumabom v kombinácii

s chemoterapiou/nivolumabom ani v skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom (HR = 0,85, 97,63 % CI: 0,58; 1,25).

Prieskumná analýza podskupín podľa expresie PD-L1 v nádore

EFS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % s mediánom následného sledovania 41 mesiacov (rozsah: 31,3 – 59,8 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 22 a na obrázku 13.

Tabuľka 22: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 % (CA20977T)

NE = nestanoviteľné

Minimálne následné sledovanie v súvislosti s EFS bolo 31,3 mesiacov. Ukončenie zberu údajov: 11. november 2024.

a Kaplanov-Meierov odhad.

b Na základe Coxovho modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.

Obrázok 13: Kaplanove-Meierove krivky EFS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 %

Pravdepodobnosť prežívania bez výskytu udalostí podľa BICR

(CA20977T)

Prežitie bez výskytu udalosti podľa BICR (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe údajov uzatvorených: 11. novembra 2024, minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov

V čase aktualizovanej analýzy EFS sa vykonala predbežná analýza OS (minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov). Exploratívna, deskriptívna HR OS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % bola 0,61 (95 % CI: 0,39; 0,97) pre skupinu s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou/nivolumabom oproti skupine s placebom v kombinácii s chemoterapiou/placebom. Kaplanove-Meierove krivky OS pre podskupinu pacientov s expresiou PD-L1 v nádore ≥ 1 % sú znázornené na obrázku 14.

Obrázok 14: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 v nádore ≥ 1 %

Pravdepodobnosť celkového prežívania

(CA20977T)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe údajov uzatvorených: 11. novembra 2024, minimálne následné sledovanie 31,3 mesiacov

Liečba NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii

Skvamózny NSCLC

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti docetaxelu (CA209017)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého alebo metastatického skvamózneho NSCLC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209017). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po jednom predchádzajúcom chemoterapeutickom režime založenom na platinovom dublete a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc alebo s aktívnymi metastázami v mozgu boli zo štúdie vyradení.

Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy, alebo boli na stabilnej dávke, alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne.

Celkovo bolo randomizovaných 272 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu

v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 135), alebo na docetaxel (n = 137) 75 mg/m² každé 3 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru pomocou RECIST, verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa hodnotili príznaky zlepšenia a celkového zdravotného stavu pomocou

škály symptómov pri karcinóme pľúc (Lung cancer symptom score, LCSS) indexom priemerných symptómov po záťaži a EQ-5D vizuálnej analógovej škály (Visual Analogue Scale, EQ-VAS),

v uvedenom poradí.

Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol 63 rokov (rozsah: 39 - 85 s vekom), 44 % ≥ 65 rokov a 11 % ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli

belosi (93 %) a muži (76 %). Tridsaťjeden percent malo progresívne ochorenie hlásené ako najlepšia odpoveď na ich posledný predchádzajúci režim a 45 % dostalo nivolumab počas 3 mesiacov po ukončení ich posledného predchádzajúceho režimu. Východiskové skóre výkonnostného stavu ECOG bolo 0 (24 %) alebo 1 (76 %).

Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 15.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 15: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209017)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pozorovaný prínos OS bol zhodne preukázaný v podskupinách pacientov. Prínos prežívania sa pozoroval bez ohľadu na to, či mali pacienti nádory, ktoré boli označené ako PD-L1 negatívne alebo PD-L1 pozitívne (hraničná hodnota expresie na membráne nádorovej bunky 1 %, 5 % alebo 10 %). Úloha tohto biomarkera (expresia PD-L1 v nádore), však nie je úplne objasnená. Pri minimálne 62,6-mesačnom následnom sledovaní zostal prínos OS trvalo potvrdený medzi podskupinami.

Štúdia CA209017 zahŕňala obmedzený počet pacientov ≥ 75 rokov (11 v skupine s nivolumabom a 18 v skupine s docetaxelom). Nivolumab preukázal numericky nižší účinok na OS (HR 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95 %-CI: 0,77; 4,05) a ORR (9,1 % oproti 16,7 %). Z dôvodu malej

veľkosti vzorky, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 23.

Tabuľka 23: Výsledky účinnosti (CA209017)

a Šesť pacientov (4 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom.

„⁺“ Označuje cenzorované pozorovanie.

Výskyt zlepšenia príznakov súvisiacich s ochorením podľa meraní LCSS bol medzi skupinou s nivolumabom (18,5 %) a skupinou s docetaxelom (21,2 %) podobný. Priemerné EQ-VAS sa

v priebehu času zvýšilo pre obe liečené skupiny, čo poukazuje na lepší celkový zdravotný stav pre pacientov, ktorí sa naďalej liečia.

Intravenózna forma

Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209063)

Štúdia CA209063 bola otvorená štúdia s jednou skupinou, ktorá sa vykonala so 117 pacientmi

s lokálne pokročilým alebo metastatickým skvamóznym NSCLC po dvoch alebo viacerých líniách liečby; inak boli použité rovnaké kritériá na zaradenie ako do štúdie CA209017. Nivolumab v dávke 3 mg/kg preukázal ORR u 14,5 % (95 % CI: 8,7; 22,2 %), medián OS 8,21 mesiaca (95 % CI: 6,05;

10,9) a medián PFS 1,87 mesiaca (95 % CI 1,77; 3,15). PFS sa hodnotilo pomocou RECIST,

verzia 1.1. Odhadovaná 1-ročná miera prežívania bola 41 %.

Intravenózna forma

Štúdia fázy 2 s jednou skupinou (CA209171)

Štúdia CA209171 bola otvorená štúdia s monoterapiou nivolumabom s pacientmi predtým liečenými na pokročilý alebo metastatický skvamózny NSCLC s jednou skupinou. Bezpečnosť bola primárny koncový ukazovateľ a účinnosť bola sekundárny koncový ukazovateľ. Z 811 liečených pacientov malo 103 (13 %) ECOG skóre výkonnostného stavu 2, 686 (85 %) bolo vo veku < 75 rokov a 125 (15 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. U žiadneho z liečených pacientov sa neidentifikovali nové bezpečnostné

signály a celkový bezpečnostný profil nivolumabu bol medzi podskupinami podobný. Výsledky účinnosti založené na ORR posúdenej skúšajúcim sú uvedené nižšie v tabuľke 24.

Tabuľka 24: ORR na základe odpovede hodnotených pacientov – celkovo a v podskupine

(CA209171)

a zahŕňa potvrdené a nepotvrdené odpovede, vyšetrenia boli povinné len v 8./9. týždni a v 52. týždni.

b CR+PR, interval spoľahlivosti založený na Clopperovej a Pearsonovej metóde

Neskvamózny NSCLC

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 oproti docetaxelu (CA209057)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého alebo metastatického neskvamózneho NSCLC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209057). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu založeného na platinovom dublete alebo po ňom, ktorý mohol zahŕňať udržiavaciu liečbu, a ktorí mali skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. U pacientov so známou EGFR mutáciou alebo translokáciou ALK bola povolená ďalšia línia liečby TKI (inhibítor tyrozínkinázy). Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc alebo s aktívnymi metastázami v mozgu boli zo štúdie vyradení.

Pacienti s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy, alebo boli na stabilnej dávke, alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne.

Celkovo bolo randomizovaných 582 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 292), alebo na docetaxel (n = 290) 75 mg/m² každé

3 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádorov sa vykonali pomocou RECIST, verzia 1.1. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Meranými kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR a PFS hodnotené skúšajúcim. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore v preddefinovaných hladinách 1 %, 5 % a 10 %. Hodnotenie podľa jednotlivých intervalov expresie PD-L1 nebolo zahrnuté do vopred špecifikovanej analýzy z dôvodu malých veľkostí vzoriek v intervaloch.

Vzorky tkanív nádoru pred štúdiou boli pred randomizáciou systematicky zbierané na to, aby sa vykonali vopred naplánované analýzy účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou analýzy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 21 až 85) s vekom ≥ 65 rokov u 34 % a s vekom ≥ 75 rokov u 7 %. Väčšina pacientov boli belosi (92 %) a muži (55 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (31 %) alebo 1 (69 %). Sedemdesiatdeväť percent pacientov boli bývalí/súčasní fajčiari.

Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 16.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 16: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209057)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s docetaxelom pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, pri ktorej sa pozorovalo 413 udalostí (93 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 25.

Tabuľka 25: Výsledky účinnosti (CA209057)

a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.

b P-hodnota je získaná z log-rank testu stratifikovaného pomocou prechádzajúcej udržiavacej liečby a línie liečby; zodpovedajúca účinnosť podľa O’Brienovej-Flemingovej hranice hladiny významnosti je 0,0408.

c Šestnásť pacientov (6 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom.

d Sedemnásť pacientov (6 %) randomizovaných na docetaxel dostalo krížovo v ktoromkoľvek čase liečbu nivolumabom.

„+“ Označuje cenzorované sledovanie.

Kvantifikovateľná expresia PD-L1 v nádore sa merala u 79 % pacientov v skupine s nivolumabom a u 77 % pacientov v skupine s docetaxelom. Hladiny expresie PD-L1 v nádore boli medzi dvoma liečenými skupinami (nivolumab oproti docetaxelu) v rovnováhe pri všetkých preddefinovaných

hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 % (53 % oproti 55 %), ≥ 5 % (41 % oproti 38 %) alebo ≥ 10 %

(37 % oproti 35 %).

Pacienti s expresiou PD-L1 v nádore pomocou všetkých preddefinovaných hladín expresie v skupine

s nivolumabom preukázali väčšiu pravdepodobnosť zlepšeného prežívania v porovnaní s docetaxelom, zatiaľ čo u pacientov s nízkou expresiou PD-L1 v nádore alebo bez jeho expresie bolo prežívanie podobné ako pri docetaxele. Z hľadiska ORR sa zvyšovanie expresie PD-L1 spájalo s väčšou ORR.

V porovnaní s celkovou populáciou bol medián trvania odpovede predĺžený s nivolumabom oproti docetaxelu u pacientov bez expresie PD-L1 (18,3 mesiaca oproti 5,6 mesiacov) a u pacientov

s expresiou PD-L1 (16,0 mesiacov oproti 5,6 mesiacov).

Tabuľka 26 sumarizuje výsledky ORR a OS pomocou expresie PD-L1 v nádore.

Tabuľka 26: ORR a OS pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA209057)

a Post-hoc analýza; výsledky sa majú interpretovať s opatrnosťou, pretože veľkosti vzoriek podskupín sú malé a v čase analýzy nebola metóda PD-L1 IHC 28-8 pharmDx analyticky validovaná pri hladinách expresie 10 % alebo 50 %.

Vyšší podiel pacientov zomrel v priebehu prvých 3 mesiacov v skupine s nivolumabom (59/292, 20,2 %) v porovnaní so skupinou s docetaxelom (44/290, 15,2 %). Výsledky post-hoc výskumnej multivariantnej analýzy poukazujú na to, že pacienti liečení nivolumabom s horšími prognostickými znakmi a/alebo agresívnym ochorením, ak sú v kombinácii s nižšou expresiou PD-L1 v nádore (napr.

< 50 %) alebo sú bez jeho expresie, môžu mať vyššie riziko úmrtia v priebehu prvých 3 mesiacov.

V analýze podskupiny sa nedokázal prínos prežívania v porovnaní s docetaxelom u pacientov, ktorí nikdy neboli fajčiarmi alebo ktorých nádory ukrývali EGFR aktivujúce mutácie; no z dôvodu malého počtu pacientov nemožno z týchto údajov vyvodiť žiadne definitívne závery.

Karcinóm z renálnych buniek (renal cell carcinoma, RCC)

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti sunitinibu (CA209214)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg na liečbu pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209214). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s predtým neliečeným, pokročilým alebo metastatickým karcinómom z renálnych buniek s prítomným komponentom

s jasnými bunkami. Populácia s primárnou účinnosťou zahŕňala pacientov so stredným/vysokým rizikom s minimálne 1 alebo viacerými zo 6 prognostických rizikových faktorov podľa kritérií medzinárodného združenia IMDC (IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (kratšie ako jeden rok od času úvodnej diagnózy karcinómu z renálnych buniek až po randomizáciu, stav výkonnosti podľa Karnofského < 80 %, hemoglobín nižší ako dolná hranica normy, upravený vápnik vyšší ako 10 mg/dl, počet trombocytov vyšší ako horná hranica normy a absolútny počet neutrofilov vyšší ako horná hranica normy). Táto štúdia zahŕňala pacientov bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti so stavom výkonnosti podľa Karnofského < 70 % a pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli zo štúdie vyradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa IMDC prognostického skóre a oblasti.

Celkovo bolo v skúšaní randomizovaných 1 096 pacientov, z nich 847 pacientov malo stredné/vysoké riziko RCC a dostávalo buď nivolumab v dávke 3 mg/kg (n = 425) podávaný intravenózne počas

60 minút v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg podávaným intravenózne počas 30 minút každé 3 týždne počas 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne, alebo sunitinibom (n = 422) v dávke 50 mg denne, podávaným perorálne počas

4 týždňov, po ktorých pri každom cykle nasledovali 2 týždne bez liečby. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 12 týždňov po randomizácii a potom pokračovali každých 6 týždňov počas prvého roka

a potom každých 12 týždňov až do progresie alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1 definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa

stanovenia skúšajúcim. U pacientov so stredným/vysokým rizikom boli meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti OS, ORR a PFS podľa stanovenia pomocou BICR.

Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol

61 rokov (rozsah: 21 - 85) s vekom ≥ 65 rokov u 38 % a s vekom ≥ 75 rokov u 8 %. Väčšina pacientov boli muži (73 %) a belosi (87 %) a 31 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 % a 69 % malo 90 až 100 %. Medián dĺžky času od stanovenia počiatočnej diagnózy do randomizácie bol 0,4 roka

v obidvoch skupinách s nivolumabom v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke

1 mg/kg aj so sunitinibom. Medián trvania liečby bol 7,9 mesiaca (rozsah: 1 deň - 21,4+ mesiaca)

u pacientov liečených nivolumabom s ipilimumabom a 7,8 mesiaca (rozsah: 1 deň - 20,2+ mesiaca) u pacientov liečených sunitinibom. Nivolumab s ipilimumabom sa podávali do progresie u 29 % pacientov.

Výsledky účinnosti u pacientov so stredným/vysokým rizikom sú uvedené v tabuľke 27 (primárna analýza s minimálnym následným sledovaním 17,5 mesiaca a s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov) a na obrázku 17 (minimálne následné sledovanie 60 mesiacov).

Výsledky OS pri dodatočnej deskriptívnej analýze vykonanej pri minimálnom následnom sledovaní 60 mesiacov preukazujú výsledky, ktoré sú zhodné s pôvodnou primárnou analýzou.

Tabuľka 27: Výsledky účinnosti u pacientov so stredným/vysokým rizikom (CA209214)

a Na základe modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.

b Na základe stratifikovaného log-rank testu.

c p-hodnota je porovnaná k alfa 0,002 na dosiahnutie štatistickej významnosti.

d Trieda upraveného rozdielu.

e Na základe stratifikovaného DerSimonianovho-Lairdovho testu.

f p-hodnota je porovnaná k alfa 0,001 na dosiahnutie štatistickej významnosti.

g Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.

h p-hodnota je porovnaná k alfa 0,009 na dosiahnutie štatistickej významnosti.

„+“ označuje cenzorované sledovanie. NE = nestanoviteľné

* Deskriptívna analýza na základe ukončenia zberu údajov: 26. február 2021.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 17: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov so stredným/vysokým rizikom (CA209214) – Minimálne následné sledovanie 60 mesiacov

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Aktualizovaná deskriptívna analýza OS sa vykonala, keď mali všetci pacienti minimálne následné sledovanie 24 mesiacov. V čase tejto analýzy bol pomer rizika 0,66 (99,8 % CI 0,48 - 0,91) so 166/425 udalosťami v skupine s kombináciou a 209/422 udalosťami v skupine so sunitinibom.

U pacientov so stredným/vysokým rizikom sa pozoroval prínos OS v skupine s nivolumabom

v kombinácii s ipilimumabom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián OS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % sa nedosiahol pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom a bol 19,61 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Pri expresii PD-L1

v nádore < 1 % bol medián OS 34,7 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom

a 32,2 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

V štúdii CA209214 bolo randomizovaných aj 249 pacientov s priaznivým rizikom podľa kritérií IMDC na nivolumab plus ipilimumab (n = 125) alebo na sunitinib (n = 124). Títo pacienti neboli hodnotení ako súčasť populácie s primárnou účinnosťou. Pri minimálne 24-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS u pacientov s priaznivým rizikom, ktorí dostávali nivolumab plus ipilimumab, v porovnaní so sunitinibom 1,13 (95 % CI: 0,64, 1,99; p = 0,6710). Pri minimálne

60-mesačnom následnom sledovaní bola miera rizika OS 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

K dispozícii nie sú údaje o použití nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom u pacientov v prvej línii RCC s iba histologicky nejasnými bunkami.

V štúdii CA209214 predstavovali pacienti vo veku ≥ 75 rokov 8 % zo všetkých pacientov so stredným/vysokým rizikom a kombinácia nivolumabu a ipilimumabu preukázala číselne nižší účinok na OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) v tejto podskupine oproti celkovej populácii pri minimálnom následnom sledovaní 17,5 mesiaca. Z dôvodu malého počtu pacientov v tejto podskupine, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery.

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu

(CA2099ER)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg v kombinácii s kabozantinibom v dávke 40 mg v prvej línii liečby pokročilého/metastatického RCC sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA2099ER). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s pokročilým alebo metastatickým RCC s komponentom s jasnými bunkami, so stavom výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 % a merateľným ochorením podľa RECIST, verzia 1.1, bez ohľadu na ich stav PD-L1 alebo rizikovej skupiny podľa IMDC. Pacienti s autoimunitným ochorením alebo inými zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, pacienti

s predchádzajúcou liečbou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 alebo anti-CTLA-4 protilátkami, so slabo kontrolovanou hypertenziou napriek liečbe antihypertenzívami, s aktívnymi metastázami v mozgu a nekontrolovanou nedostatočnosťou nadobličiek boli zo štúdie vylúčení.

Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostického skóre IMDC, expresie PD-L1 v nádore a oblasti.

Celkovo 651 pacientov bolo randomizovaných na liečbu nivolumabom v dávke 240 mg (n = 323) podávaného intravenózne každé 2 týždne v kombinácii s kabozantinibom v dávke 40 mg perorálne jedenkrát denne alebo sunitinibom (n = 328) v dávke 50 mg denne podávaného perorálne počas

4 týždňov s následnou 2-týždňovou prestávkou. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity, pričom nivolumab bol podávaný až do 24 mesiacov. Liečba po progresii, ktorá bola na začiatku zadefinovaná na základe hodnotenia skúšajúcim podľa RECIST, verzia 1.1, bola dovolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Prvé hodnotenie nádoru od východiskového stavu sa vykonalo 12 týždňov (± 7 dní) po randomizácii. Následné hodnotenia nádoru sa do 60. týždňa vykonávali každých

6 týždňov (± 7 dní), potom každých 12 týždňov (± 14 dní) do rádiograficky stanovenej progresie potvrdenej BICR. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe stanovenia BICR. Dodatočné ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR ako kľúčové sekundárne koncové ukazovatele.

Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 61 rokov (rozsah: 28 – 90) s 38,4 % vo veku ≥ 65 rokov a 9,5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli muži (73,9 %) a belosi (81,9 %). Osem percent pacientov bolo ázijského pôvodu, východiskový KPS 70 % až 80 % malo 23,2 % pacientov a 90 % až 100 % malo 76,5 % pacientov. Rozdelenie pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bolo 22,6 % s priaznivým rizikom, 57,6 % s intermediálnym rizikom a 19,7 % s nepriaznivým rizikom. Pri expresii PD-L1 v nádore malo 72,5 % pacientov expresiu PD-L1 < 1 % alebo neurčitú a 24,9 % pacientov malo expresiu PD-L1

≥ 1 %. 11,5 % pacientov malo nádory so sarkomatoidnými znakmi. Medián dĺžky liečby bol

14,26 mesiacov (rozsah: 0,2 - 27,3 mesiacov) u pacientov liečených nivolumabom s kabozantinibom

a 9,23 mesiacov (rozsah: 0,8 - 27,6 mesiacov) u pacientov liečených sunitinibom.

V štúdii sa preukázal štatisticky významný prínos v PFS, OS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s kabozantinibom v porovnaní so sunitinibom. Výsledky účinnosti

z primárnej analýzy (následné sledovanie minimálne 10,6 mesiacov; medián následného sledovania 18,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 28.

Tabuľka 28: Výsledky účinnosti (CA2099ER)

a Stratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík. Pomer rizika je daný nivolumabom a kabozantinibom k sunitinibu.

b Log-rank test stratifikovaný na základe prognostického rizikového skóre podľa IMDC (0, 1-2, 3-6), expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčitej) a oblasti (USA/Kanada/západná Európa/severná Európa, zvyšok sveta) ako bolo zadané v IRT.

c 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu.

d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.

e Hraničné pre štatistickú významnosť hodnoty p < 0,0111.

f CI na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.

g Vrstva s upraveným rozdielom v objektívnej miere odpovede (nivolumab+kabozantinib - sunitinib) na základe DerSimoniana a Lairda

h 2-stranná hodnota p z testu CMH. NE = nestanoviteľné

Primárna analýza PFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu (tabuľka 28). Výsledky PFS s cenzorovaním údajov pre novú protinádorovú liečbu alebo bez neho boli konzistentné.

Prínos pre PFS sa pozoroval v skupine s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu bez ohľadu na rizikovú kategóriu podľa IMDC. Medián PFS v skupine s priaznivým rizikom sa pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom nedosiahol a v skupine so sunitinibom bol 12,81 mesiacov (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Medián PFS v skupine s intermediálnym rizikom bol 17,71 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 8,38 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73). Medián PFS v skupine s nepriaznivým rizikom bol

12,29 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 4,21 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).

Prínos pre PFS sa pozoroval v skupine s nivolumabom v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Medián PFS pri expresii PD-L1 v nádore ≥ 1 % bol 13,08 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 4,67 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68). Pri expresii PD-L1 v nádore < 1 % bol medián PFS 19,84 mesiacov pri nivolumabe v kombinácii s kabozantinibom a 9,26 mesiacov v skupine so sunitinibom (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65).

Po dosiahnutí následného sledovania minimálne 16,0 mesiacov a mediánu následného sledovania 23,5 mesiacov u všetkých pacientov sa vykonala aktualizovaná analýza PFS a OS (pozri obrázky 18 a 19). Pomer rizika PFS bol 0,52 (95 % CI: 0,43; 0,64). Pomer rizika OS bol 0,66 (95 % CI: 0,50 –

0,87). Aktualizované údaje účinnosti (PFS a OS) v podskupinách pre rizikové kategórie podľa IMDC a hladín expresie PD-L1 potvrdili pôvodné výsledky. V aktualizovanej analýze sa dosiahol medián PFS v skupine s priaznivým rizikom.

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Obrázok 18: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA2099ER)

Prežívanie bez progresie podľa BICR (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 19: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA2099ER)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Subkutánna forma

Randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 v porovnaní s nivolumabom podávaným intravenózne (CA20967T)

Bezpečnosť a účinnosť subkutánnej formy nivolumabu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii s pacientmi s pokročilým alebo metastatickým svetlobunkovým RCC (CA20967T). Pacienti vo veku 18 rokov alebo starší s histologicky potvrdeným pokročilým alebo metastatickým RCC s jasnou bunkovou zložkou vrátane pacientov so sarkomatoidnými vlastnosťami, a ktorí dostali nie viac ako 2 predchádzajúce systémové liečebné režimy, boli randomizovaní na podávanie nivolumabu v dávke 1 200 mg každé 4 týždne subkutánne, alebo nivolumabu v dávke

3 mg/kg každé 2 týždne intravenózne. Pacienti s neliečenými, symptomatickými metastázami v CNS; leptomeningeálnymi metastázami; súbežnými malignitami vyžadujúcimi si liečbu, alebo s malignitou v anamnéze počas predchádzajúcich 2 rokov; s aktívnym známym autoimunitným ochorením alebo

s podozrením na autoimunitné ochorenie, alebo ktorí už dostali predchádzajúcu liečbu inhibítorom kontrolných bodov, boli zo štúdie vylúčení. Pacienti s asymptomatickými, stabilnými metastázami v CNS, ktoré si nevyžadovali okamžitú liečbu, boli vhodní, ak sa nepreukázala progresia do 28 dní pred prvou dávkou podania skúšaného lieku.

Stratifikačné faktory randomizácie boli telesná hmotnosť (< 80 kg oproti ≥ 80 kg) a klasifikácia rizika podľa Medzinárodného združenia pre metastatický karcinóm z obličkových buniek (International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (priaznivé/stredné riziko/vysoké riziko).

Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať noninferioritu Cavgd28 a Cminss sérového nivolumabu pri subkutánnom podávaní nivolumabu v porovnaní s intravenóznym podávaním nivolumabu (pozri časť 5.2). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo preukázať noninferioritu ORR pri subkutánnom podávaní nivolumabu v porovnaní s intravenóznym podávaním nivolumabu podľa hodnotenia pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (BICR). Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali hodnotenie trvania odpovede (DOR), prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (OS).

Celkovo bolo randomizovaných 495 pacientov, ktorí dostávali nivolumab buď subkutánne (n = 248), alebo nivolumab intravenózne (n = 247). Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 20 až 93), pričom 51 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 14 % vo veku ≥ 75 rokov, 85 % bolo belochov, 0,8 % bolo ázijského pôvodu a 0,4 % bolo černochov a 68 % bolo mužov. Päťdesiatsedem percent pacientov malo telesnú hmotnosť < 80 kg a 43 % malo telesnú hmotnosť ≥ 80 kg. Východiskový stav výkonnosti podľa Karnofského bol 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) alebo 100 (39 %). Rozdelenie pacientov pomocou kategórií rizikových skupín medzinárodného združenia IMDC bolo 21 % s priaznivým rizikom, 62 % so stredným rizikom a 17 % s vysokým rizikom.

Štúdia preukázala noninferioritu nivolumabu v dávke 1 200 mg podávanej subkutánne oproti nivolumabu v dávke 3 mg/kg podávanej intravenózne (pozri časť 5.2). Pri primárnej analýze (minimálne následné sledovanie 8 mesiacov) bola ORR 24,2 % (95 % CI: 19,0; 30,0) pri subkutánnom podávaní nivolumabu a 18,2 % (95 % CI: 13,6; 23,6) pri intravenóznom podávaní nivolumabu.

Odhadovaná miera rizika objektívnej odpovede bola 1,33 (95 % CI: 0,94; 1,88). Na vyhlásenie noninferiority musela byť spodná hranica obojstrannej 95 % CI miery rizika objektívnej odpovede

≥ 0,60. Aktualizované výsledky účinnosti s minimálnym následným sledovaním 14,9 mesiacov (ukončenie zberu údajov 21. februára 2024) sú uvedené v tabuľke 29.

Tabuľka 29: Výsledky účinnosti – CA20967T

NR = nedosiahnutý, NE = neodhadnuteľný

a Deskriptívna analýza

b Interval spoľahlivosti na základe Clopperovej a Pearsonovej metódy.

c Stratifikované podľa telesnej hmotnosti (< 80 kg oproti ≥ 80 kg) a kategórií rizikových skupín podľa IMDC (priaznivé/stredné riziko/vysoké riziko).

d Pomer rizika s upraveným rozdielom (nivolumab podávaný subkutánne po nivolumabe podávanom intravenózne) s použitím Mantelovej-Haenszelovej metódy.

e Medián vypočítaný pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom ako monoterapiou oproti everolimu (CA209025) Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pokročilého RCC so svetlou zložkou bunky sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209025). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas 1 alebo

2 predchádzajúcich antiangiogénnych liečebných režimov alebo po nich a nemali viac ako 3 celkové predchádzajúce systémové liečebné režimy. Pacienti museli mať stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Score, KPS) ≥ 70 %. Do tejto štúdie boli pacienti zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti so súbežnými metastázami v mozgu, s predchádzajúcou liečbou inhibítorom cicavčej cieľovej kinázy rapamycínu (mammalian target of rapamycin inhibitor, mTOR), s aktívnym autoimunitným ochorením či zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu alebo s ich akoukoľvek anamnézou boli zo štúdie vyradení.

Celkovo bolo randomizovaných 821 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu

v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne (n = 410), alebo na everolimus (n = 411) v dávke 10 mg denne podávanej perorálne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 8 týždňov po randomizácii

a potom pokračovali každých 8 týždňov počas prvého roka a potom každých 12 týždňov do progresie alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. V hodnoteniach nádoru sa pokračovalo po ukončení liečby u pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov než progresia. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1 definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim.

Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Sekundárne hodnotenia účinnosti zahŕňali ORR a PFS hodnotené skúšajúcim.

Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli celkovo vyvážené. Medián veku bol 62 rokov (rozsah: 18 – 88) s vekom ≥ 65 rokov u 40 % a s vekom ≥ 75 rokov u 9 %. Väčšina pacientov boli muži (75 %) a belosi (88 %), podľa onkologického centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center boli zastúpené všetky rizikové skupiny, a 34 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 % a 66 % pacientov malo KPS 90 až 100 %. Väčšina pacientov (72 %) sa liečila jednou

predchádzajúcou antiangiogénnou liečbou. Medián času trvania od stanovenia počiatočnej diagnózy do randomizácie bol v oboch skupinách s nivolumabom aj everolimom 2,6 rokov. Medián trvania liečby bol 5,5 mesiacov (rozsah: 0 – 29,6+ mesiacov) u pacientov liečených nivolumabom

a 3,7 mesiacov (rozsah: 6 dní – 25,7+ mesiacov) u pacientov liečených everolimom.

U 44 % pacientov sa po progresii pokračovalo v liečbe nivolumabom.

Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 20.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 20: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209025)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab

v porovnaní s everolimom pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze, pri ktorej sa pozorovalo

398 udalostí (70 % plánovaného počtu udalostí pre finálnu analýzu) (tabuľka 30 a obrázok 20). Prínos OS sa pozoroval bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1 v nádore.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 30.

Tabuľka 30: Výsledky účinnosti (CA209025)

„+“ označuje cenzurované sledovanie. NE = nestanoviteľné

Medián času do nástupu objektívnej odpovede bol 3,5 mesiacov (rozsah: 1,4 – 24,8 mesiacov) po začatí liečby nivolumabom. Štyridsaťdeväť (47,6 %) reagujúcich na liečbu malo pretrvávajúce odpovede s trvaním v rozsahu od 0,0 – 27,6⁺ mesiaca.

Celkové prežívanie mohlo byť sprevádzané zlepšením príznakov spojených s ochorením v priebehu času a špecifickou QoL nesúvisiacou s ochorením podľa hodnotenia pomocou validovaných

a spoľahlivých stupníc v rámci funkčného hodnotenia liečby rakoviny-indexu príznakov rakoviny obličiek-príznakov súvisiacich s ochorením (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney

Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) a pomocou hodnotenia kvality života EuroQoL EQ-5D. Očividné významné zlepšenie symptómu (MID = o 2 body zmeny v skóre

FKSI-DRS; p < 0,001) a čas do zlepšenia (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) boli signifikantne lepšie u pacientov v skupine s nivolumabom. Keďže obe skupiny štúdie dostali aktívnu liečbu, údaje QoL sa majú interpretovať v kontexte dizajnu otvorenej štúdie a z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť.

Intravenózna forma

Štúdia bezpečnosti fázy 3b./4. (CA209374)

Zo štúdie CA209374, otvorenej štúdie bezpečnosti fázy 3b./4. s monoterapiou nivolumabom (liečba dávkou 240 mg každé 2 týždne) na liečbu pacientov s pokročilým alebo metastatickým RCC (n = 142) vrátane 44 pacientov s histológiou bez svetlých buniek, sú dostupné ďalšie údaje o bezpečnosti

a o deskriptívnej účinnosti.

U jedincov s histológiou bez svetlých buniek s minimálnym následným sledovaním približne 16,7 mesiacov bol ORR 13,6 % a medián trvania odpovede 10,2 mesiacov. Klinická aktivita sa pozorovala bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore.

Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku Intravenózna forma

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu metastatického alebo recidivujúceho SCCHN sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 (CA209141). Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s histologicky potvrdenou rekurenciou ochorenia alebo metastatickým SCCHN (ústna dutina, hltan, hrtan), so štádiom III/IV a s ochorením neprístupným pre lokálnu liečbu s kuratívnym zámerom (chirurgický výkon alebo rádioterapia s chemoterapiou alebo bez nej) a ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo v priebehu 6 mesiacov podávania režimu liečby na báze platiny a mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1. Predchádzajúca liečba na báze platiny sa podávala buď ako adjuvantná, neoadjuvantná, primárna, liečba recidivujúceho alebo metastatického ochorenia. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore alebo stav ľudského papilomavírusu (human papilloma virus, HPV). Pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si imunosupresiu, recidivujúcim alebo metastatickým karcinómom nosohltana, skvamocelulárnym karcinóm s neznámymi primárnymi histológiami, slinnej žľazy, alebo s neskvamóznymi histológiami (napr. mukózny melanóm), alebo s aktívnymi metastázami v mozgu, alebo leptomeningeálnymi metastázami boli zo štúdie vyradení. Pacienti

s liečenými metastázami v mozgu boli vhodní, ak sa z neurologického hľadiska vrátili

na východiskový stav minimálne 2 týždne pred zaradením a buď neužívali kortikosteroidy, alebo boli na stabilnej dávke, alebo sa im dávka znížila na dávku zodpovedajúcu prednizónu < 10 mg denne.

Celkovo bolo randomizovaných 361 pacientov, buď na intravenózne podávanie nivolumabu

v dávke 3 mg/kg (n = 240) počas 60 minút každé 2 týždne, alebo podľa voľby skúšajúceho buď

na cetuximab (n = 15) v nasycovacej dávke 400 mg/m², po ktorej nasledovala dávka 250 mg/m² týždenne, alebo na metotrexát (n = 52) v dávke 40 až 60 mg/m² týždenne, alebo na docetaxel (n = 54) v dávke 30 až 40 mg/m² týždenne. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou predchádzajúcej liečby cetuximabom. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádorov, podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonali 9 týždňov po randomizácii

a potom pokračovali každých 6 týždňov. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1-definovanej progresie bola povolená u pacientov, ktorí dostávali nivolumab, ak mal pacient klinický prínos a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Merané kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hodnotené skúšajúcim boli PFS a ORR. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore v preddefinovaných hladinách 1 %, 5 % a 10 %.

Vzorky tkanív nádoru pred štúdiou boli pred randomizáciou systematicky zbierané na to, aby sa vykonali vopred naplánované analýzy účinnosti podľa expresie PD-L1 v nádore. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Východiskové charakteristiky medzi oboma skupinami boli vo všeobecnosti vyvážené. Medián veku bol 60 rokov (rozsah: 28 - 83) 31 % s vekom ≥ 65 rokov a 5 % s vekom ≥ 75 rokov, 83 % bolo mužov a 83 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (20 %) alebo

1 (78 %), 77 % bolo bývalých/súčasných fajčiarov, 90 % malo IV. štádium ochorenia, 66 % malo dve alebo viac lézií, 45 %, 34 % a 20 % dostalo 1, 2, alebo 3 alebo viac predchádzajúcich línií systémovej liečby v uvedenom poradí, a 25 % malo pozitívny stav HPV-16.

S minimálnym následným sledovaním 11,4 mesiaca skúšanie potvrdilo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s voľbou skúšajúceho.

Kaplanove-Meierove krivky OS sú uvedené na obrázku 21. Výsledky účinnosti sú uvedené

v tabuľke 31.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 21: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209141)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Tabuľka 31: Výsledky účinnosti (CA209141)

a Získané z modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.

b P-hodnota je získaná z log-rank testu stratifikovaného pomocou predchádzajúcej liečby cetuximabom; zodpovedajúca účinnosť podľa O’Brienovej-Flemingovej hranice hladiny významnosti je 0,0227.

c V skupine s nivolumabom boli dvaja pacienti s CR a sedem pacientov s PR, ktorí mali expresiu PD-L1 v nádore

< 1 %.

Kvantifikovateľná expresia PD-L1 v nádore sa merala u 67 % pacientov v skupine s nivolumabom a u 82 % pacientov v skupine s voľbou skúšajúceho. Hladiny expresie PD-L1 v nádore boli medzi dvoma liečenými skupinami (nivolumab oproti voľbe skúšajúceho) vyrovnané pri všetkých

preddefinovaných hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 % (55 % oproti 62 %), ≥ 5 % (34 % oproti

43 %), alebo ≥ 10 % (27 % oproti 34 %).

Pacienti s expresiou PD-L1 v nádore pri všetkých preddefinovaných hladinách expresie v skupine s nivolumabom preukázali vyššiu pravdepodobnosť zlepšeného prežívania v porovnaní s voľbou skúšajúceho. Miera prínosu OS bola zhodná pri hladinách expresie PD-L1 v nádore ≥ 1 %, ≥ 5 % alebo ≥ 10 % (pozri tabuľku 32).

Tabuľka 32: OS pomocou expresie PD-L1 v nádore (CA209141)

V prieskumnej post-hoc analýze s použitím nevalidovaného testu bola expresia PD-L1 v nádorových bunkách aj expresia PD-L1 v imunitných bunkách súvisiacich s nádorom (tumour-associated immune cell, TAIC) analyzovaná vo vzťahu k miere účinku liečby nivolumabom v porovnaní s voľbou skúšajúceho. Táto analýza ukázala, že nie iba expresia PD-L1 v nádorových bunkách, ale aj expresia PD-L1 v TAIC sa javí súvisiaca s prínosom liečby nivolumabom v porovnaní s voľbou skúšajúceho (pozri tabuľku 33). Z dôvodu malého počtu pacientov v podskupinách a prieskumného charakteru analýzy, nemožno z týchto údajov vyvodiť definitívne závery.

Tabuľka 33: Účinnosť pomocou expresie PD-L1 v nádorových bunkách a v TAIC (CA209141)

a OS a PFS boli odhadnuté použitím Kaplanovej-Meierovej metódy.

b Pomer rizika v každej podskupine odvodený z Coxovho modelu proporcionálnych rizík s liečbou iba ako kovarianciou.

c Interval spoľahlivosti pre ORR vypočítaný použitím Clopperovej-Pearsonovej metódy.

d PD-L1+ TAIC v mikroprostredí nádoru boli stanovené kvalitatívne a charakterizované ako „početná“, „stredne početná“, a „zriedkavá“ na základe patologických vyhodnotení. Skupiny „početná“ a „stredne početná“ boli skombinované na skupinu definovanú ako „výdatná“.

Pacienti s nádorom nosohltanu vyhodnoteným skúšajúcim ako primárnym miestom boli testovaní na HPV (stanovenie pomocou p16 imunohistochémie [IHC]). Prínos OS sa pozoroval bez ohľadu na stav

HPV (HPV-pozitívny: HR = 0,63; 95 % CI: 0,38; 1,04, HPV-negatívny: HR = 0,64; 95 % CI:

0,40; 1,03 a HPV-neznámy: HR = 0,78; 95 % CI: 0,55; 1,10).

Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO) sa hodnotili použitím EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 a 3-úrovňovým EQ-5D. Po 15 týždňoch následného sledovania

pacienti liečení nivolumabom vykazovali stabilné PRO, zatiaľ čo tí, ktorí sa liečili pridelenou voľbou skúšajúcim, vykazovali signifikantný pokles vo fungovaní (napr. fyzickom, funkčnom, spoločenskom) a v zdravotnom stave ako aj zvýšenú symptomatológiu (napr. únavu, dýchavičnosť, stratu chuti do jedla, bolesť, problémy so zmyslami, problémy so sociálnymi kontaktmi). Údaje PRO sa majú interpretovať v kontexte dizajnu otvorenej štúdie, a preto sa majú zohľadniť s opatrnosťou.

Uroteliálny karcinóm

Adjuvantná liečba uroteliálneho karcinómu

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 adjuvantnej liečby nivolumabom oproti placebu (CA209274) Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v adjuvantnej liečbe uroteliálneho karcinómu sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209274). Do štúdie boli zaradení pacienti (18-roční alebo starší), ktorí podstúpili radikálnu resekciu svalovinu infiltrujúceho uroteliálneho karcinómu (MIUC) s pôvodom v močovom mechúre alebo horných močových cestách (renálna panvička alebo močovod) a majú vysoké riziko recidívy.

Kritériá patologickej klasifikácie stagingu MIUC, ktoré definujú pacientov s vysokým rizikom, boli ypT2-ypT4a alebo ypN⁺ pre dospelých pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou, a pT3-pT4a alebo pN⁺ pre dospelých pacientov, ktorí nedostávali neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou a neboli vhodní alebo odmietli adjuvantnú chemoterapiu cisplatinou. Do štúdie boli zaradení pacienti bez ohľadu na ich stav PD-L1, ktorí mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 (u pacientov nevhodných na neoadjuvantnú chemoterapiu cisplatinou bola povolená hodnota ECOG PS 2). Expresia PD L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD L1 IHC 28-8 pharmDx. Pacienti, ktorí mali aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie, pacienti, ktorí sa liečili akoukoľvek chemoterapiou, rádioterapiou, biologickými liekmi na liečbu nádoru, intravezikálnou liečbou alebo liečbou

v klinickom skúšaní v priebehu 28 dní od prvého podania skúšanej liečby, boli zo štúdie vylúčení.

Celkovo bolo randomizovaných 709 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg

(n = 353) každé 2 týždne, alebo placeba (n = 356) každé 2 týždne až do recidívy alebo neprijateľnej toxicity počas maximálnej dĺžky trvania liečby 1 rok. Z nich 282 pacientov malo expresiu PD-L1

v nádorových bunkách ≥ 1 %; 140 v skupine s nivolumabom a 142 v skupine s placebom.

Randomizácia sa stratifikovala pomocou patologického stavu uzlín (N+ oproti N0/x

s < 10 odstránenými uzlinami oproti N0 s ≥ 10 odstránenými uzlinami), expresiou PD-L1

v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 %/neurčité) a použitím neoadjuvantnej chemoterapie cisplatinou. Zobrazovacie vyšetrenia nádorov sa vykonávali každých 12 týždňov od dátumu prvej dávky do 96. týždňa, potom každých 16 týždňov od 96. týždňa do 160. týždňa, potom každých 24 týždňov až do recidívy mimo uroteliálneho traktu alebo do ukončenia liečby (podľa toho, čo

nastalo neskôr) maximálne do 5 rokov. Meranými primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) u všetkých randomizovaných pacientov a DFS

u randomizovaných pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. DFS bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej dokumentovanej recidívy hodnotenej skúšajúcim (v lokálne uroteliálnom trakte, mimo lokálneho uroteliálneho traktu alebo vzdialená recidíva) alebo smrťou (z akejkoľvek príčiny), podľa toho, čo nastalo skôr. Merané sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS).

Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov

s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % bol medián veku 66 rokov (rozsah: 34 - 92 rokov), 76 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Osemdesiatdva percent malo svalový invazívny uroteliálny karcinóm (muscle invasive bladder cancer, MIBC), 18 % malo uroteliálny karcinóm horného traktu

(upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (renálna panvička a močovod), 42 % pacientov dostalo predtým cisplatinu v neoadjuvantnom režime, 45 % pacientov malo N+ po radikálnej resekcii, pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 (61 %), 1 (37 %) alebo 2 (2 %) a 7 % pacientov malo hemoglobín < 10 g/dl.

U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (minimálne následné sledovanie

6,3 mesiacov a medián sledovania 22,1 mesiacov v skupine s nivolumabom) sa v primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze štúdie preukázalo štatisticky významné zlepšenie DFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s placebom. Medián DFS stanovený skúšajúcim sa nedosiahol (95 % CI: 21,19; N.R.) pri nivolumabe oproti 8,41 mesiacov (95 % CI: 5,59; 21,19) pri

placebe, HR 0,55 (98,72 % CI: 0,35; 0,85), p-hodnota = 0,0005. Primárna analýza DFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky DFS s cenzorovaním alebo bez neho pre novú protinádorovú liečbu boli zhodné.

U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (minimálne následné sledovanie 11,4 mesiaca a medián sledovania 25,5 mesiaca v skupine s nivolumabom) sa v aktualizovanej deskriptívnej analýze DFS potvrdilo zlepšenie DFS.

Výsledky účinnosti z tejto deskriptívnej aktualizovanej analýzy sú uvedené v tabuľke 34 a na

obrázku 22.

Tabuľka 34: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %

(CA209274)

N.R. nedosiahnuté, N.E. neodhadnuteľné.

a Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika. Miera rizika je nivolumab k placebu.

b Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.

Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia

Obrázok 22: Kaplanove-Meierove krivky DFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % (CA209274)

Prežívanie bez ochorenia (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Minimálne následné sledovanie 11,4 mesiacov

V priebežnej analýze OS boli údaje o OS ešte nedostatočné s HR = 0,63; (99,26 % CI: 0,38 až 1,02; p-hodnota = 0,0099). V skupine s nivolumabom sa nedosiahol medián OS, zatiaľ čo v kontrolnej skupine bol medián OS 59,43 mesiacov (95 % CI: 29,14, NA) (pozri obrázok 23).

U pacientov s predchádzajúcou liečbou cisplatinou v neoadjuvantnom režime sa vykonali exploratívne vopred špecifikované deskriptívne analýzy podskupiny.

V podskupine pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí predtým dostali cisplatinu v neoadjuvantnom režime (n = 118), bol DFS HR 0,37 (95 % CI: 0,22; 0,64)

s nedosiahnutým mediánom DFS v skupine s nivolumabom a 8,41 mesiacov v skupine s placebom. V podskupine pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, ktorí predtým nedostávali cisplatinu v neoadjuvantnom režime (n = 164), bol DFS HR 0,69 (95 % CI: 0,44; 1,08) s mediánom DFS 29,67 mesiacov v skupine s nivolumabom a 11,37 mesiacov v skupine s placebom.

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Obrázok 23: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Placebo Nivolumab

Minimálne následné sledovanie 52,9 mesiacov

Liečba pokročilého uroteliálneho karcinómu

Intravenózna forma

Randomizovaná otvorená štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii (CA209901)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom a následnej monoterapie nivolumabom boli vyhodnotené v randomizovanej otvorenej štúdii CA209901

u pacientov s neresektovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom, pre ktorých bola cisplatina vhodná. Do štúdie boli zaradené osoby (vo veku 18 rokov alebo staršie) s histologickým alebo cytologickým dôkazom metastatického alebo chirurgicky neresektovateľného karcinómu

z prechodných buniek (TCC) urotelu, ktorý zahŕňa obličkovú panvičku, močovod, močový mechúr alebo močovú trubicu, u ktorých bola liečba cisplatinou a gemcitabínom vhodná. Menšie histologické varianty (celkovo < 50 %) boli prijateľné (TCC musel byť dominantnou histológiou). U všetkých subjektov sa vyžadovalo, aby mali merateľné ochorenie pomocou počítačovej tomografie (CT) alebo magnetickej rezonancie (MR) podľa kritérií RECIST, verzia 1.1. Žiadna predchádzajúca systémová protinádorová liečba metastatického alebo chirurgicky neresektovateľného uroteliálneho karcinómu nebola povolená. Predchádzajúca neoadjuvantná chemoterapia alebo predchádzajúca adjuvantná

chemoterapia na báze platiny po radikálnej cystektómii boli povolené, pokiaľ k recidíve ochorenia došlo ≥ 12 mesiacov od ukončenia liečby. Predchádzajúca intravezikálna liečba bola povolená, ak bola ukončená najmenej 4 týždne pred začatím liečby v rámci štúdie. Rádioterapia (s chemoterapiou alebo bez nej) s kuratívnym zámerom bola povolená, ak bola liečba ukončená ≥ 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. Paliatívna rádioterapia bola povolená, ak bola ukončená najmenej 2 týždne pred liečbou.

Celkovo 608 pacientov bolo randomizovaných na liečbu buď nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom (n = 304), alebo cisplatinou a gemcitabínom (n = 304). Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 nádoru (≥ 1 % vs. < 1 % alebo neurčené) a metastáz v pečeni (áno vs. nie). Medián veku bol 65 rokov (rozpätie: 32 až 86), pričom 51 % pacientov malo ≥ 65 rokov

a 12 % pacientov ≥ 75 rokov, 23 % bolo ázijského pôvodu, 72 % bolo bielej pleti, 0,3 % čiernej pleti; 77 % bolo mužov, 23 % žien. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (53 %) alebo 1 (46 %). Pacienti v skupine s nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom boli liečení nivolumabom v dávke 360 mg každé tri týždne v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom počas maximálne 6 cyklov, po ktorých pacienti dostávali monoterapiu nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne počas celkovo najviac 24 mesiacov. Pacienti dostávali gemcitabín v dávke

1 000 mg/m² intravenózne počas 30 minút v 1. a 8. deň 3-týždňového liečebného cyklu a cisplatinu

v dávke 70 mg/m² intravenózne počas 30 až 120 minút v 1. deň 3-týždňového liečebného cyklu. Celkovo 92 pacientov (49 v skupine s nivolumabom v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom a 43 v ramene s cisplatinou a gemcitabínom) prešlo z cisplatiny na karboplatinu po najmenej jednom cykle cisplatiny.

Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS a PFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s cisplatinou a gemcitabínom v porovnaní so samotnou cisplatinou a gemcitabínom. Výsledky účinnosti sú prezentované v tabuľke 35 a na obrázkoch 24 a 25.

Tabuľka 35: Výsledky účinnosti (CA209901)

a Na základe Kaplanových‑Meierových odhadov

b Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika.

c 2-stranné hodnoty p zo stratifikovaného štandardného log-rank testu.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 24: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209901)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe ukončenia zberu klinických údajov: 9. mája 2023, minimálne následné sledovanie 7,4 mesiacov

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Obrázok 25: Kaplanove-Meierove krivky PFS (CA209901)

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe ukončenia zberu klinických údajov: 9. mája 2023, minimálne následné sledovanie 7,4 mesiacov

Primárna analýza PFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu pred progresiou ochorenia (tabuľka 33). Výsledky PFS s vynechaním údajov pre novú protinádorovú liečbu pred progresiou ochorenia alebo s obsahom týchto údajov boli konzistentné.

Intravenózna forma

Otvorená štúdia fázy 2 (CA209275)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg ako jedinej látky na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej štúdii fázy 2 s jednou skupinou (CA209275).

Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší), ktorí mali progresiu ochorenia počas alebo po chemoterapii obsahujúcej platinu pri liečbe pokročilého alebo metastatického ochorenia alebo mali progresiu ochorenia v priebehu 12 mesiacov pri neoadjuvantnej alebo adjuvantnej liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu. Pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti s aktívnymi metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, s aktívnym autoimunitným ochorením alebo s medicínskymi

stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení. Pacienti, ktorí dostali viac ako 2 predchádzajúce línie chemoterapie s metastázami v pečeni boli vylúčení.

Celkovo 270 pacientov, ktorí dostali intravenózne podávaný nivolumab v dávke 3 mg/kg počas 60 minút každé 2 týždne s minimálnym následným sledovaním 8,3 mesiaca, bolo hodnotených

z hľadiska účinnosti. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Prvé hodnotenia nádorov sa vykonali 8 týždňov po začatí liečby a potom pokračovali každých 8 týždňov až do 48. týždňa, potom každých 12 týždňov do progresie ochorenia alebo do ukončenia liečby, podľa toho čo sa vyskytlo neskôr. V hodnoteniach nádorov sa pokračovalo po ukončení liečby u pacientov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov ako progresia. Liečba po úvodnom vyhodnotení skúšajúcim pomocou RECIST, verzia 1.1 definovanej progresie bola povolená, ak mal pacient klinický prínos, nemal rýchlu progresiu ochorenia a skúšané liečivo bolo tolerované podľa stanovenia skúšajúcim. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom bola ORR podľa stanovenia BICR. Dodatočné merania účinnosti zahŕňali trvanie odpovede, PFS a OS (pozri

tabuľku 36).

Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 38 až 90), 55 % s vekom ≥ 65 rokov a 14 % s vekom ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (86 %) a muži (78 %). Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (54 %) alebo 1 (46 %).

Tabuľka 36: Výsledky účinnosti (CA209275)^a

„⁺“ označuje cenzorované sledovanie.

a medián následného sledovania 11,5 mesiaca.

b Údaje nestabilné z dôvodu obmedzeného trvania odpovede.

c zahŕňa 4 úmrtia súvisiace s liečivom: 1 pneumonitída, 1 akútne respiračné zlyhanie, 1 respiračné zlyhanie

a 1 kardiovaskulárne zlyhanie.

NE: nestanoviteľné

Výsledky z post-hoc analýzy, prieskumnej analýzy naznačujú, že u pacientov s nízkou (napr. < 1 %) až žiadnou expresiou PD-L1 v nádore, inými charakteristikami pacienta (napr. metastázy v pečeni, viscerálne metastázy, východisková hladina hemoglobínu < 10 g/dl a výkonnostný stav podľa ECOG = 1), môžu prispievať ku klinickému výsledku.

Intravenózna forma

Otvorená štúdia fázy 1/2 (CA209032)

CA209032 bola otvorená multikohortová štúdia fázy 1/2, ktorá obsahovala kohortu 78 pacientov (vrátane 18 jedincov, ktorí dostali plánovanú skríženú liečbu nivolumabom v dávke 3 mg/kg plus ipilimumabom v dávke 1 mg/kg v kombinácii) s podobnými kritériami na zaradenie ako štúdia CA209275, liečených nivolumabom monoterapiou v dávke 3 mg/kg na liečbu uroteliálneho karcinómu. Pri minimálnom následnom sledovaní 9 mesiacov bolo potvrdené ORR vyhodnotené skúšajúcim 24,4 % (95 % CI: 15,3; 35,4). Medián trvania odpovede sa nedosiahol

(rozsah: 4,4 -16,6⁺ mesiacov). Medián OS bol 9,7 mesiacov (95 % CI: 7,26; 16,16) a odhadované

pomery OS boli 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) po 6 mesiacoch a 45,6 % (CI: 34,2; 56,3) po 12 mesiacoch.

Kolorektálny karcinóm s dMMR alebo s MSI-H Intravenózna forma

Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii s pacientmi s dMMR alebo MSI-H CRC bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo metastatického CRC so známym stavom MSI-H alebo dMMR v nádore, sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3

s viacerými skupinami (štúdia CA2098HW). Liečené skupiny v štúdii zahŕňali monoterapiu nivolumabom, nivolumab v kombinácii s ipilimumabom alebo chemoterapiu podľa voľby skúšajúceho. Stav MSI-H alebo dMMR v nádore sa stanovil v súlade s miestnymi štandardnými postupmi pomocou testov PCR, NGS alebo IHC. Centrálne hodnotenie stavu MSI-H pomocou testu

PCR (Idylla MSI) a stavu dMMR pomocou testu IHC (Omnis MMR) sa vykonalo retrospektívne na vzorkách nádorov pacientov použitých na miestne určenie stavu MSI-H/dMMR. Pacienti

s potvrdeným stavom MSI-H/dMMR pomocou ktoréhokoľvek z centrálnych testov tvorili primárnu populáciu účinnosti. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s metastázami v mozgu, ktoré boli symptomatické, s aktívnym autoimunitným ochorením, užívajúci systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva alebo ktorí sa liečili inhibítormi kontrolných bodov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie nádoru (vpravo verzus vľavo). Pacienti randomizovaní do skupiny s chemoterapiou mohli dostať kombináciu nivolumab plus ipilimumab po progresii hodnotenej podľa BICR.

Do štúdie bolo randomizovaných celkovo 303 predtým neliečených pacientov v metastatickom stave, vrátane 202 pacientov na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom a 101 pacientov na chemoterapiu. Z nich 255 malo centrálne potvrdený stav MSI-H/dMMR, 171 v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom a 84 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine s nivolumabom plus ipilimumabom dostávali nivolumab v dávke 240 mg každé 3 týždne v kombinácii s ipilimumabom

v dávke 1 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine s chemoterapiou dostávali: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorín a fluórouracil) buď s bevacizumabom, alebo s cetuximabom, alebo bez nich: Oxaliplatina v dávke 85 mg/m², leukovorín v dávke 400 mg/m² a fluóruracil

v bolusovej dávke 400 mg/m², po ktorých nasledoval fluóruracil v dávke 2 400 mg/m² počas 46 hodín každé 2 týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m² podávaný pred mFOLFOX6 každé 2 týždne; alebo FOLFIRI (irinotekán, leukovorín a fluórouracil) buď

s bevacizumabom, alebo s cetuximabom alebo bez nich: Irinotekán v dávke 180 mg/m², leukovorín v dávke 400 mg/m² a fluóruracil v bolusovej dávke 400 mg/m² a fluóruracil v dávke 2 400 mg/m² počas 46 hodín každé 2 týždne. Bevacizumab v dávke 5 mg/kg alebo cetuximab v dávke 500 mg/m² podávaný pred FOLFIRI každé 2 týždne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo pri nivolumabe v kombinácii s ipilimumabom až do 24 mesiacov.

Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonávali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov, potom každých

8 týždňov do 96. týždňa, potom každých 16 týždňov do 146. týždňa a potom každých 24 týždňov.

Východiskové charakteristiky všetkých randomizovaných pacientov predtým neliečených na metastatické ochorenie boli: medián veku bol 63 rokov (rozsah: 21 až 87 rokov), pričom 46 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 18 % bolo vo veku ≥ 75 rokov; 46 % bolo mužov a 86 % bolo belochov.

Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (54 %) a ≥ 1 (46 %); lokalizácia nádoru bola pravostranná u 68 % a ľavostranná u 32 % pacientov a z 223 pacientov so známym stavom malo 39 pacientov potvrdený Lynchov syndróm. Východiskové charakteristiky predtým neliečených pacientov s metastatickým ochorením s centrálne potvrdeným MSI-H/dMMR boli konzistentné u všetkých randomizovaných predtým neliečených pacientov. Zo 101 pacientov randomizovaných na podávanie chemoterapie dostávalo 88 pacientov chemoterapiu podľa protokolu vrátane režimov obsahujúcich oxaliplatinu (58 %) a režimov obsahujúcich irinotekán (42 %). Okrem toho 66 pacientov dostávalo cielené liečivo, buď bevacizumab (64 %), alebo cetuximab (11 %).

Meraným primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bolo PFS hodnotené podľa BICR podľa RECIST, verzia 1.1. Ďalšie merané koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR hodnotenú podľa BICR, OS a trvanie odpovede.

Štúdia dosiahla primárny koncový ukazovateľ v plánovanej priebežnej analýze, pričom preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS hodnotenom podľa BICR u pacientov s centrálne potvrdeným MSI H/dMMR v skupine s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní so skupinou s chemoterapiou. Výsledky PFS hodnotené podľa BICR sú uvedené v tabuľke 37 a na obrázku 26. V čase tejto priebežnej analýzy sa z dôvodu hierarchie testovania netestovali ostatné koncové ukazovatele vrátane údajov zo skupiny s nivolumabom v monoterapii.

Tabuľka 37: Výsledky účinnosti prvej línie liečby pri centrálne potvrdenom CRC

s MSI-H/dMMR (štúdia CA2098HW)^a

a Medián následného sledovania 31,5 mesiacov (rozsah: 6,1 až 48,4 mesiacov).

b Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu.

Obrázok 26: Kaplanova-Meierova krivka PFS u pacientov s prvou líniou liečby s centrálne

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

potvrdeným CRC s MSI-H/dMMR (štúdia CA2098HW)

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Otvorená štúdia s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom pri CRC s dMMR alebo MSI-H

s pacientmi, ktorí dostávali predchádzajúcu kombinovanú chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 3 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg na liečbu metastatického CRC s dMMR alebo s MSI-H sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej, štúdii fázy 2 s jednou skupinou (CA209142).

Do štúdie boli zaradení pacienti (18 roční alebo starší) s lokálne vyšetreným stavom dMMR alebo MSI-H, ktorí mali progresiu ochorenia počas, po predchádzajúcej liečbe fluórpyrimidínom

a oxaliplatinou alebo irinotekánom alebo boli na ňu intolerantní. Pacienti, ktorí mali ich poslednú predchádzajúcu liečbu v adjuvantnom režime, museli mať progresiu ochorenia počas liečby alebo v priebehu 6 mesiacov po ukončení adjuvantnej chemoterapie. Pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1 a boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore. Pacienti

s aktívnymi metastázami v mozgu, aktívnym autoimunitným ochorením alebo medicínskymi stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu boli zo štúdie vyradení.

Celkovo 119 pacientov bolo liečených nivolumabom v dávke 3 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 60 minút, v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg, ktorý sa podával intravenózne počas 90 minút každé 3 týždne v 4 dávkach, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke

3 mg/kg každé 2 týždne. Liečba pokračovala dovtedy, kým sa pozoroval klinický prínos alebo kým bola liečba tolerovaná. Hodnotenia nádoru podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonali každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov a potom každých 12 týždňov. Meraným primárnym koncovým ukazovateľom bolo ORR podľa hodnotenia skúšajúceho. Meranými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli ORR a miera kontroly ochorenia podľa stanovenia BICR. Analýza ORR zahŕňala trvanie odpovede a čas do odpovede. Predbežné merané koncové ukazovatele zahŕňali PFS a OS.

Medián veku bol 58 rokov (rozsah: 21 - 88) s 32 % vo veku ≥ 65 rokov a 9 % vo veku ≥ 75 rokov, 59 % bolo mužov a 92 % bolo belochov. Východiskový výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (45 %) alebo 1 (55 %), 25 % pacientov malo mutácie BRAF, 37 % malo mutácie KRAS a u 12 % neboli známe. Zo 119 liečených pacientov 109 predtým dostávalo chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu

v metastatickom stave a 9 v adjuvantnom stave. Pred zaradením do štúdie zo 119 liečených pacientov dostalo 118 (99 %) fluóruracil, 111 (93 %) dostalo oxaliplatinu, 87 (73 %) dostalo irinotekán ako súčasť predchádzajúcich terapií; 82 (69 %) predtým dostalo fluórpyrimidín, oxaliplatinu a irinotekán. Dvadsaťtri percent dostalo 1, 36 % dostalo 2, 24 % dostalo 3 a 16 % dostávalo 4 alebo viac predchádzajúcich terapií a 29 % pacientov dostalo inhibítor EGFR.

Výsledky účinnosti (minimálne následné sledovanie 46,9 mesiacov; medián následných sledovaní 51,1 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 38.

Tabuľka 38: Výsledky účinnosti (CA209142)*

* podľa hodnotenia skúšajúceho

„⁺“ označuje cenzorované sledovanie. NR = nedosiahnuté

Podľa hodnotenia BICR bola ORR 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), vrátane miery CR 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), miery PR 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) a stabilné ochorenie sa zaznamenalo u 22,7 %.

Hodnotenia BICR boli spravidla zhodné s hodnotením skúšajúceho. Potvrdené odpovede sa pozorovali bez ohľadu na stav mutácie BRAF alebo KRAS a hladín expresie PD-L1 v nádore.

Zo 119 pacientov malo 11 (9,2 %) pacientov ≥ 75 rokov. ORR hodnotená skúšajúcim u pacientov

≥ 75 rokov bola 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).

Karcinóm ezofageálnych skvamóznych buniek Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 s nivolumabom v kombinácii s ipilimumabom oproti chemoterapii

a s nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii ako prvej línie liečby (CA209648)

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v kombinácii s ipilimumabom a nivolumabu v kombinácii

s chemoterapiou sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej, otvorenej štúdii (CA209648). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18-roční alebo starší) s predtým neliečeným neresekovateľným pokročilým, rekurentným alebo metastatickým OSCC. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádore a expresia PD-L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Požadovalo sa, aby mali pacienti karcinómom skvamóznych buniek alebo karcinómom adenoskvamóznych buniek pažeráka, ktorí nie je vhodný na chemoradiáciu a/alebo chirurgický výkon. Predchádzajúca adjuvantná, neoadjuvantná alebo definitívna chemoterapia, rádioterapia alebo chemorádioterapia boli povolené, ak boli podané ako súčasť zámerného liečebného režimu pred zaradením do štúdie. Pacienti, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu ≥ 2, mali metastázy v mozgu, ktoré boli symptomatické, mali aktívne autoimunitné ochorenie, užívali systémové kortikosteroidy alebo imunosupresíva, alebo pacienti s vysokým rizikom krvácania alebo fistuly v dôsledku zjavnej invázie nádoru do orgánov lokalizovaných v blízkosti nádoru pažeráka, boli zo štúdie vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádorových bunkách

(≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčené), regiónu (východná Ázia oproti zvyšku Ázie oproti zvyšku sveta), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) a počtu orgánov s metastázami (≤ 1 oproti ≥ 2).

Celkovo bolo randomizovaných 970 pacientov buď na podávanie nivolumabu v kombinácii

s ipilimumabom (n = 325), nivolumabu v kombinácii s chemoterapiou (n = 321), alebo chemoterapie (n = 324). Z nich 473 pacientov malo expresiu PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %, 158 v skupine nivolumab plus ipilimumab, 158 v skupine nivolumab plus chemoterapia a 157 v skupine

s chemoterapiou. Pacienti v skupine nivolumab plus ipilimumab dostávali nivolumab v dávke 3 mg/kg

každé 2 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 1 mg/kg každých 6 týždňov a pacienti v skupine nivolumab plus chemoterapia dostávali nivolumab v dávke 240 mg každé 2 týždne v 1. a 15. deň, fluórouracil v dávke 800 mg/m²/deň intravenózne v 1. až 5. deň (počas 5 dní)

a cisplatinu v dávke 80 mg/m² intravenózne v 1. deň (v 4-týždňovom cykle). Pacienti v skupine

s chemoterapiou dostávali fluórouracil v dávke 800 mg/m²/deň intravenózne v 1. až 5. deň (počas 5 dní) a cisplatinu v dávke 80 mg/m² intravenózne v 1. deň (v 4-týždňovom cykle). Liečba

pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti

v skupine nivolumab plus ipilimumab, ktorí prerušili kombinovanú liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v liečbe nivolumabom ako jedinej látky. Pacientom v skupine nivolumab plus chemoterapia, u ktorých bola prerušená liečba buď fluórouracilom a/alebo cisplatinou, bolo povolené pokračovať v liečbe inými zložkami liečebného režimu.

Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov

s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % bol medián veku 63 rokov (rozsah: 26-85), 8,2 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 81,8 % boli muži, 73,1 % boli Aziati a 23,3 % bolo belochov. Pacienti mali histologicky potvrdený karcinómom skvamóznych buniek (98,9 %) alebo karcinóm adenoskvamóznych buniek (1,1 %) v pažeráku. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (45,2 %) alebo 1 (54,8 %).

Nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii

U pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 % boli PFS (podľa BICR) a OS primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti. U všetkých randomizovaných pacientov zahŕňali sekundárne koncové ukazovatele podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania OS, PFS (podľa BICR) a ORR (podľa BICR). Hodnotenie nádorov podľa RECIST, verzia 1.1, sa vykonalo každých 6 týždňov až do 48. týždňa vrátane, potom pokračovalo každých 12 týždňov.

V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 12,9 mesiacov sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie v OS a PFS u pacientov s expresiou PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 39.

Tabuľka 39: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 v nádorových bunkách ≥ 1 %

(CA209648)

a Fluórouracil a cisplatina.

b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.

c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu.

d Na základe Kaplanových-Meierových odhadov.

e Hodnotené pomocou BICR.

Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Medián OS bol 15,05 mesiacov (95 % CI: 11,93; 18,63) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 9,07 mesiacov (95 % CI: 7,69; 10,02) pre chemoterapiu (HR = 0,59; 95 % CI: 0,46; 0,76). Medián PFS bol 6,93 mesiacov (95 % CI: 5,68; 8,35) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 4,44 mesiacov (95 % CI: 2,89; 5,82) pre chemoterapiu (HR = 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,87). ORR bol 53,2 % (95 % CI: 45,1; 61,1) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) pre chemoterapiu.

Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS s minimálnym následným sledovaním 20 mesiacov sú uvedené na obrázkoch 27 a 28.

Obrázok 27: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s nádorovými bunkami

Pravdepodobnosť prežívania

PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe údajov uzatvorených: 23. augusta 2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov

Obrázok 28: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s nádorovými bunkami

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe údajov uzatvorených: 23. augusta 2021, minimálne následné sledovanie 20 mesiacov

Intravenózna forma

Randomizovaná štúdia fázy 3 monoterapie nivolumabom u predtým liečených pacientov

(ONO-4538-24/CA209473)

Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v dávke 240 mg na liečbu neresekovateľného pokročilého, rekurentného alebo metastatického karcinómu ezofageálnych skvamóznych buniek (OSCC) sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej otvorenej štúdii fázy 3

(ONO-4538-24/CA209473). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (20 roční alebo starší), ktorí boli refrakterní alebo netolerovali minimálne jeden kombinovaný režim založený na fluoropyrimidíne

a platine a pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň expresie PD-L1 v nádore. Pacienti, ktorí boli refrakterní alebo netolerovali liečbu taxánom, mali metastázy v mozgu, ktoré boli symptomatické alebo si vyžadovali terapiu, mali aktívne autoimunitné ochorenie, medicínske stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, a pacienti s evidentnou inváziou nádoru do orgánov lokalizovaných

v blízkosti ezofágu (napr. aorta alebo dýchací trakt), boli zo štúdie vylúčení.

Celkovo bolo v pomere 1:1 randomizovaných 419 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg podávaného intravenózne počas 30 minút každé 2 týždne (n = 210), alebo podľa voľby skúšajúceho na podávanie chemoterapie s taxánom: buď docetaxel (n = 65) 75 mg/m² intravenózne každé 3 týždne, alebo paklitaxel (n = 144) 100 mg/m² intravenózne jedenkrát týždenne počas

6 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby. Randomizácia bola stratifikovaná pomocou lokalizácie (Japonsko oproti zvyšku sveta), počtu orgánov s metastázami (≤ 1 oproti ≥ 2) a expresie PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčený). Liečba pokračovala do progresie ochorenia, čo hodnotil skúšajúci pomocou RECIST, verzia 1.1, alebo do neakceptovateľnej toxicity. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov počas 1. roka a potom každých 12 týždňov. Liečba po úvodnej

progresii vyhodnotenej skúšajúcim bola povolená u pacientov, ktorí dostávali nivolumab a nemali rýchlu progresiu, s prínosom vyhodnoteným skúšajúcim, s toleranciou k liečbe, so stabilným výkonnostným stavom a u tých, u ktorých liečba po progresii nemohla oddialiť nevyhnutný zákrok na zabránenie vzniku závažných komplikácií spojených s progresiou ochorenia (napr. metastázy

v mozgu). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo OS. Merané kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti hodnotené skúšajúcim boli ORR a PFS. Ďalej sa vykonali analýzy vopred špecifikovanej podskupiny na hodnotenie účinnosti expresie PD-L1 v nádore

v preddefinovanej hladine 1 %. Expresia PD-L1 v nádore sa stanovila pomocou metódy

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi dvoma skupinami. Medián veku bol

65 rokov (rozsah: 33-87), 53 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 10 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 87 % bolo mužov, 96 % bolo ázijského pôvodu a 4 % boli belosi. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (50 %) alebo 1 (50 %).

S minimálnym následným sledovaním 17,6 mesiaca sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s voľbou chemoterapie

s taxánom skúšajúcim. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 40 a na obrázku 29.

Vyšší podiel pacientov s úmrtím sa zistil počas prvého 2,5 mesiaca v skupine s nivolumabom (32/210, 15,2 %) v porovnaní so skupinou s chemoterapiou (15/209, 7,2 %). Žiadny špecifický faktor (faktory) spojené so skorými úmrtiami nebolo možné identifikovať.

Tabuľka 40: Výsledky účinnosti (ONO-4538-24/CA209473)

a Na základe analýzy ITT.

b Na základe modelu stratifikovaných proporcionálnych rizík.

c Na základe stratifikovaného log-rank testu.

d Na základe analýzy hodnotiteľnej skupiny odpovedí (Response Evaluable Set, RES), n = 171 v skupine s nivolumabom a n = 158 v skupine s voľbou skúšajúceho.

e Nevýznamné, p-hodnota 0,6323.

Pravdepodobnosť celkového prežívania (%)

Obrázok 29: Kaplanove-Meierove krivky OS (ONO-4538-24/CA209473)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Zo 419 pacientov malo 48 % expresiu PD-L1 v nádore ≥ 1 %. Zvyšných 52 % pacientov malo expresiu PD-L1 v nádore < 1 %. V podskupine pozitívnej na PD-L1 v nádore bola miera rizika (hazard ratio, HR) pre OS 0,69 (95 % CI: 0,51; 0,94) s mediánom prežívania 10,9 mesiacov v skupine s nivolumabom a 8,1 mesiacov v skupine s voľbou chemoterapie s taxánom skúšajúcim. OSCC podskupina negatívna na PD-L1 v nádore mala HR pre OS 0,84 (95 % CI: 0,62; 1,14) s mediánom prežívania 10,9 mesiacov v skupine s nivolumabom a 9,3 mesiacov v skupine s chemoterapiou.

Adjuvantná liečba karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia

Intravenózna forma

Bezpečnosť a účinnosť monoterapie nivolumabom v adjuvantnej liečbe karcinómu ezofágu alebo gastroezofageálneho spojenia sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 (CA209577). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov, ktorí dostali CRT, po ktorej nasledovala úplná chirurgická resekcia karcinómu v priebehu 16 týždňov pred randomizáciou, a ktorí mali reziduálne patologické ochorenie potvrdené skúšajúcim, so štádiom minimálne ypN1 alebo ypT1. Pacienti s východiskovým skóre výkonnostného stavu ≥ 2, ktorí pred chirurgickým výkonom nedostali súbežnú CRT, s resekovateľným ochorením v štádiu IV, aktívnym autoimunitným ochorením alebo so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1 v nádore.

Celkovo bolo v pomere 2:1 randomizovaných 794 pacientov buď na podávanie nivolumabu v dávke 240 mg (n = 532), alebo placeba (n = 262). Pacientom sa nivolumab podával intravenózne počas

30 minút každé 2 týždne počas 16 týždňov, po ktorých nasledovala dávka 480 mg podávaná vo forme infúzie počas 30 minút každé 4 týždne počnúc 17. týždňom. Pacientom sa podávalo placebo počas

30 minút s rovnakým dávkovacím režimom ako nivolumab. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádore (≥ 1 % oproti < 1 % alebo neurčený alebo nehodnotiteľný), patologického stavu lymfatických uzlín (pozitívne ≥ ypN1 oproti negatívne ypN0) a histológie (skvamózny oproti adenokarcinómu). Liečba pokračovala až do recidívy ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo až do celkovej dĺžky trvania 1 roka. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) podľa hodnotenia skúšajúcim, definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej recidívy ochorenia (lokálnej, regionálnej alebo vzdialenej od primárneho resekovaného miesta) alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastalo skôr.

Pacienti na liečbe podstúpili vyšetrenie zobrazením na recidívu nádoru každých 12 týždňov počas 2 rokov a minimálne jedno vyšetrenie každých 6 až 12 mesiacov počas 3. až 5. roka.

Východiskové charakteristiky boli celkovo vyvážené medzi oboma skupinami. Medián veku bol

62 rokov (rozsah: 26 - 86) s 36 % vo veku ≥ 65 rokov a 5 % vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (82 %) a muži (85 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo

0 (58 %) alebo 1 (42 %).

Pri primárnej vopred špecifikovanej predbežnej analýze (následné sledovanie minimálne 6,2 mesiacov a medián 24,4 mesiacov) štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie DFS u pacientov randomizovaných na nivolumab v porovnaní s placebom. Medián DFS stanovený skúšajúcim bol 22,41 mesiacov (95 % CI: 16,62; 34,00) pre nivolumab oproti 11,04 mesiacov (95 % CI: 8,34; 14,32)

pre placebo, HR 0,69 (96,4 % CI: 0,56; 0,86), p-hodnota < 0,0003. Primárna analýza DFS zahŕňala cenzorovanie pre novú protinádorovú liečbu. Výsledky DFS s cenzorovaním alebo bez neho pre novú protinádorovú liečbu boli zhodné. V aktualizovanej deskriptívnej analýze DFS s následným sledovaním minimálne 14 mesiacov a mediánom 32,2 mesiacov sa potvrdilo zlepšenie DFS. Výsledky účinnosti z tejto deskriptívnej sekundárnej analýzy sú uvedené v tabuľke 41 a na obrázku 30.

Tabuľka 41: Výsledky účinnosti (CA209577)

a Na základe všetkých randomizovaných pacientov.

b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.

c Deskriptívna analýza založená na údajoch uzatvorených: 18. februára 2021.

Pravdepodobnosť prežívania bez ochorenia

Obrázok 30: Kaplanove-Meierove krivky DFS (CA209577)

Prežívanie bez ochorenia (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Na základe údajov uzatvorených: 18. februára 2021, následné sledovanie minimálne 14 mesiacov

Vo finálnej analýze OS s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov bol HR pre OS 0,85 (95,87 % CI: 0,70; 1,04), p-hodnota = 0,1064. Medián OS bol 51,71 (95 % CI: 41,03; 61,63) mesiacov

v skupine s nivolumabom v porovnaní s 35,25 (95 % CI: 30,72; 48,76) mesiacov v skupine

s placebom. Kaplanove-Meierove krivky pre OS s minimálnym následným sledovaním 60 mesiacov sú uvedené na obrázku 31.

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Obrázok 31: Kaplanove-Meierove krivky OS (CA209577)

Celkové prežívanie (mesiace)

Na základe údajov uzatvorených: 17. decembra 2024, minimálne následné sledovanie 60 mesiacov

Adenokarcinóm žalúdka, gastroezofageálneho spojenia alebo pažeráka

Intravenózna forma

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 240 mg každé 2 týždne alebo v dávke 360 mg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (dávka a schéma nivolumabu zvolená v závislosti od použitého režimu chemoterapie, pozri nižšie) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii

3. fázy(CA209649). Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (18 rokov alebo starší) s predtým neliečeným pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka, gastroezofageálneho spojenia (GEJ) alebo pažeráka, bez predchádzajúcej systémovej liečby (vrátane inhibítorov HER2)

a so skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na ich stav PD-L1 v nádorových bunkách a expresia PD-L1 v nádorových bunkách sa stanovila pomocou testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Retrospektívne preskórovanie stavu PD-L1 v nádore pacienta pomocou CPS sa vykonalo s použitím vzoriek nádoru zafarbených na PD-L1 použitých na randomizáciu.

Pacienti s nádormi so známou pozitivitou na HER2, ktorí mali východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG ≥ 2, s neliečenými metastázami v centrálnom nervovom systéme, alebo ktorí mali aktívne, známe autoimunitné ochorenie alebo podozrenie na autoimunitné ochorenie alebo mali zdravotné stavy vyžadujúce si systémovú imunosupresiu, boli zo štúdie vylúčení. Do štúdie bolo zaradených celkovo 643 pacientov so stavom s neurčeným HER2 (40,3 % študovanej populácie).

Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu PD-L1 v nádorových bunkách (≥ 1 % oproti < 1 % alebo nezistený), oblasti (Ázia oproti USA oproti zvyšku sveta), výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) a režimu chemoterapie. Chemoterapia pozostávala z FOLFOXU (fluóruracil, leukovorín a oxaliplatina) alebo CapeOXU (kapecitabín a oxaliplatina).

Na liečbu nivolumabom v kombinácii s chemoterapiou alebo na chemoterapiu bolo celkovo randomizovaných 1 581 pacientov. Z nich 955 pacientov malo PD-L1 CPS ≥ 5; 473 v skupine s nivolumabom plus chemoterapiou a 482 v skupine s chemoterapiou. Pacienti v skupine

s nivolumabom plus chemoterapiou dostávali buď nivolumab v dávke 240 mg intravenóznou infúziou počas 30 minút v kombinácii s FOLFOXOM (oxaliplatina v dávke 85 mg/m², leukovorín v dávke

400 mg/m² a fluóruracil v dávke 400 mg/m² intravenózne na 1. deň a fluóruracil v dávke 1 200 mg/m²

intravenózne kontinuálnou infúziou počas 24 hodín denne alebo podľa miestneho štandardu na

1. a 2. deň) každé 2 týždne, alebo nivolumab v dávke 360 mg intravenóznou infúziou počas 30 minút v kombinácii s CapeOXOM (oxaliplatina v dávke 130 mg/m² intravenózne na 1. deň a kapecitabín

v dávke 1 000 mg/m² perorálne dvakrát denne na 1. až 14. deň) každé 3 týždne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo iba pri nivolumabe až do 24 mesiacov.

U pacientov, ktorí dostávali nivolumab plus chemoterapiu a u ktorých bola chemoterapia prerušená, bolo povolené podávať monoterapiu nivolumabom v dávke 240 mg každé 2 týždne, 360 mg každé 3 týždne alebo 480 mg každé 4 týždne až do 24 mesiacov po začatí liečby. Hodnotenia nádorov sa vykonali každých 6 týždňov a až do 48. týždňa vrátane, potom každých 12 týždňov.

Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. U pacientov

s PD-L1 CPS ≥ 5 bol medián veku 62 rokov (rozsah: 18-90), 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 71 % boli muži, 25 % boli Aziati a 69 % bolo belochov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (42 %) alebo 1 (58 %). Lokalizácie nádorov boli rozdelené nasledovne žalúdočné (70 %), GEJ (18 %) a na pažeráku (12 %).

Primárnymi hodnotami výsledkov účinnosti boli PFS (pomocou BICR) a OS hodnotené u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 na základe PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi podľa vopred špecifikovaného hierarchického testovania bolo OS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 1

a u všetkých randomizovaných pacientov; ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali ORR (BICR) pri

PD-L1 CPS ≥ 5 a u všetkých randomizovaných pacientov. V primárnej vopred špecifikovanej analýze s minimálnym sledovaním 12,1 mesiaca sa v štúdii preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS

a PFS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5. Medián OS bol 14,4 mesiaca (95 % CI: 13,1; 16,2) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 11,1 mesiaca (95 % CI: 10,0; 12,1) pre chemoterapiu (HR = 0,71; 98,4 % CI: 0,59; 0,86; p-hodnota < 0,0001). Medián PFS bol 7,69 mesiacov (95 % CI:

7,03; 9,17) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 6,05 mesiaca (95 % CI: 5,55; 6,90) pre

chemoterapiu (HR = 0,68; 98 % CI: 0,56; 0,81; p-hodnota < 0,0001). ORR bola 60 % (95 % CI: 55; 65) pre nivolumab v kombinácii s chemoterapiou oproti 45 % (95 % CI: 40; 50) pre chemoterapiu.

Pri aktualizovanej deskriptívnej analýze s minimálnym následným sledovaním 19,4 mesiaca boli zlepšenia OS v súlade s primárnou analýzou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 42 a na obrázkoch 32 a 33.

Tabuľka 42: Výsledky účinnosti u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

a Deskriptívna analýza založená na údajoch uzatvorených: 4. januára 2021.

b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.

c Kaplanov-Meierov odhad.

d Potvrdené pomocou BICR.

e Na základe pacientov s merateľným ochorením na začiatku.

Pravdepodobnosť prežívania

Obrázok 32: Kaplanove-Meierove krivky OS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiacov

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Obrázok 33: Kaplanove-Meierove krivky PFS u pacientov s PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Prežívanie bez progresie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Minimálne následné sledovanie 19,4 mesiacov

Hepatocelulárny karcinóm

Intravenózna forma

Bezpečnosť a účinnosť nivolumabu v dávke 1 mg/kg v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne v prvej línii liečby neresekovateľného alebo pokročilého hepatocelulárneho karcinómu (HCC) sa hodnotili v randomizovanej aktívne kontrolovanej otvorenej štúdii fázy 3 (štúdia CA2099DW). Štúdia zahŕňala dospelých pacientov (18 rokov alebo starších) s histologicky potvrdeným HCC, ochorením triedy A podľa Childa-Pugha, výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1 a bez predchádzajúcej systémovej liečby pokročilého ochorenia. Ezofagogastroduodenoskopia nebola nariadená pred zaradením. Do štúdie boli zaradení dospelí, ktorých ochorenie nebolo vhodné na chirurgickú a/alebo lokoregionálnu liečbu alebo po nich progredovalo. Predchádzajúca neoadjuvantná alebo adjuvantná systémová liečba bola povolená. Zo štúdie boli vylúčení pacienti

s aktívnym autoimunitným ochorením, metastázami v mozgu alebo leptomeningeálnymi metastázami, predchádzajúcou transplantáciou pečene, hepatálnou encefalopatiou v anamnéze (do 12 mesiacov od randomizácie), klinicky významnými ascitmi, zdravotnými stavmi vyžadujúcimi si systémovú imunosupresiu, infekciou vírusom HIV alebo aktívnou koinfekciou vírusom hepatitídy B (HBV)

a vírusom hepatitídy C (HCV) alebo vírusom HBV a vírusom hepatitídy D (HDV). Randomizácia bola

stratifikovaná podľa etiológie (HBV oproti HCV oproti bez vírusu), makrovaskulárnej invázie a/alebo extrahepatálneho šírenia (prítomné alebo absentujúce) a hladín alfa-fetoproteínov (≥ 400 alebo

< 400 ng/ml).

Celkovo bolo randomizovaných 668 pacientov na podávanie nivolumabu v kombinácii

s ipilimumabom (n = 335) alebo lenvatinibu či sorafenibu podľa voľby skúšajúceho (n = 333).

V skupine podľa voľby skúšajúceho dostalo 85 % liečených pacientov lenvatinib a 15 % sorafenib.

Pacienti v skupine s nivolumabom plus ipilimumabom dostávali nivolumab v dávke 1 mg/kg každé

3 týždne v kombinácii s ipilimumabom v dávke 3 mg/kg každé 3 týždne počas maximálne 4 dávok, po ktorých nasledovala monoterapia nivolumabom v dávke 480 mg každé 4 týždne. Pacienti v skupine podľa voľby skúšajúceho dostávali buď lenvatinib v dávke 8 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti < 60 kg) alebo v dávke 12 mg perorálne denne (v prípade telesnej hmotnosti ≥ 60 kg), alebo sorafenib v dávke 400 mg perorálne dvakrát denne. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo až do 24 mesiacov. Pacienti, ktorí prerušili kombinovanú liečbu

z dôvodu nežiaducej reakcie pripísanej ipilimumabu, mali povolené pokračovať v podávaní nivolumabu ako samotného liečiva. Hodnotenia nádoru sa vykonávali na začiatku liečby, po randomizácii v 9. týždni a 16. týždni, následne každých 8 týždňov až do 48. týždňa a potom každých 12 týždňov až do progresie ochorenia, ukončenia liečby alebo začatia následnej liečby.

Východiskové charakteristiky medzi liečenými skupinami boli celkovo vyvážené. Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 20 – 89), pričom 53 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a 16 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 53 % pacientov bolo belochov, 44 % bolo Aziatov, 2,2 % bolo černochov a 82 % bolo mužov. Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (71 %) alebo 1 (29 %).

Tridsaťštyri percent (34 %) pacientov malo infekciu vírusom HBV, 28 % malo infekciu vírusom HCV a 36 % nemalo žiadny dôkaz infekcie vírusom HBV ani HCV. Devätnásť percent (19 %) pacientov malo alkoholovú chorobu pečene a 11 % malo nealkoholovú tukovú chorobu pečenie. Väčšina pacientov mala na začiatku liečby ochorenie BCLC štádia C (73 %), 19 % malo štádium B a 6 % malo štádium A. Pacientov so skóre ochorením 5, 6 a ≥ 7 podľa Childa-Pugha bolo 77 %, 20 % a 3 %, v uvedenom poradí. Celkovo sa u 54 % pacientov vyskytlo extrahepatálne šírenie, u 25 % sa vyskytla makrovaskulárna invázia a 33 % malo hladiny AFP ≥ 400 μg/l.

Štúdia preukázala štatisticky významný prínos v OS a ORR u pacientov randomizovaných na nivolumab v kombinácii s ipilimumabom v porovnaní s lenvatinibom alebo sorafenibom podľa voľby skúšajúceho. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 43 a na obrázku 34.

Tabuľka 43: Výsledky účinnosti pri HCC v prvej línii liečby (CA2099DW)^a

a Minimálne následné sledovanie 26,8 mesiacov. Medián následného sledovania 35,2 mesiacov.

b Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.

c Na základe stratifikovaného 2-stranného log-rank testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,0257.

d Hodnotené podľa BICR pomocou RECIST, verzia 1.1.

e Na základe stratifikovaného 2-stranného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Hraničné pre štatistickú významnosť: p-hodnota ≤ 0,025.

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Obrázok 34: Kaplanova-Meierova krivka OS u pacientov s HCC v prvej línii liečby (CA2099DW)

Celkové prežívanie (mesiace)

Počet osôb s rizikom

Pediatrická populácia

Subkutánna forma

U pediatrických pacientov sa nevykonali žiadne špecializované štúdie s injekčným roztokom OPDIVA.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s injekčným roztokom OPDIVA na subkutánne použitie vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe malígnych novotvarov (okrem novotvarov centrálneho nervového systému, novotvarov hematopoetického a lymfoidného tkaniva iných ako Hodgkinov lymfóm) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Bezpečnosť a účinnosť u starších pacientov

Medzi staršími (≥ 65 rokov) a mladšími pacientmi (< 65 rokov) sa nehlásili žiadne celkové rozdiely

v bezpečnosti alebo účinnosti. Údaje od pacientov so SCCHN, adjuvantným melanómom

a adjuvantným OC alebo GEJC vo veku 75 rokov alebo starších sú príliš obmedzené na vyvodenie

záverov v tejto populácii.