Vortioxetín STADA 5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Vortioxetín 5 mg
Vortioxetín STADA je indikovaný na liečbu veľkých depresívnych epizód u dospelých.
Dávkovanie
Začiatočná a odporúčaná dávka Vortioxetínu STADA u dospelých vo veku menej ako 65 rokov je 10 mg jedenkrát denne.
V závislosti od odpovede konkrétneho pacienta je možné zvýšiť dávku vortioxetínu na maximálne 20 mg jedenkrát denne alebo znížiť dávku vortioxetínu na minimálne 5 mg jedenkrát denne.
Po odznení depresívnych symptómov sa odporúča najmenej 6-mesačná liečba na upevnenie
antidepresívnej odpovede.
Prerušenie liečby
Možno zvážiť postupné znižovanie dávky s cieľom zabrániť výskytu príznakov z prerušenia liečby (pozri časť 4.8). Nie sú však dostupné dostatočné údaje na poskytnutie osobitných odporúčaní týkajúcich sa plánu znižovania dávky u pacientov liečených týmto liekom.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Pacienti vo veku ≥ 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín v najnižšej účinnej dávke 5 mg jedenkrát denne. Pre nedostatok údajov sa pri liečbe pacientov nad 65 rokov dávkami vyššími ako10 mg vortioxetínu jedenkrát denne odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).
Inhibítory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe vortioxetínom pridá silný inhibítor CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín) (pozri časť 4.5).
Induktory cytochrómu P450
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu, ak sa k liečbe vortioxetínom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín) (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Vortioxetín sa nemá používať u pediatrických pacientov (vo veku do 18 rokov) s veľkou depresívnou poruchou (Major Depressive Disorder, MDD), pretože účinnosť nebola preukázaná (pozri časť 5.1). Bezpečnosť vortioxetínu u pediatrických pacientov je opísaná v častiach 4.4, 4.8 a 5.1.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe funkcie obličiek alebo pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Vortioxetín STADA je určený na perorálne použitie.
Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.
Pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celú tabletu, na trhu môžu byť dostupné iné lieky s obsahom vortioxetínu vo vhodnejšej liekovej forme.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné používanie s neselektívnymi inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO) alebo selektívnymi
inhibítormi MAO-A (pozri časť 4.5).
Použitie u pediatrickej populácie
Vortioxetín sa nemá používať u detí a dospievajúcich vo veku 7 až 17 rokov s veľkou depresívnou poruchou (MDD), pretože účinnosť nebola preukázaná (pozri časť 5.1). Profil nežiaducich reakcií vortioxetínu u detí a dospievajúcich bol vo všeobecnosti podobný ako u dospelých osôb, s výnimkou vyššej incidencie udalostí spojených s bolesťou brucha a vyššej incidencie samovražedných myšlienok
konkrétne u dospievajúcich v porovnaní s dospelými (pozri časti 4.8 a 5.1). V klinických štúdiách u detí a dospievajúcich liečených antidepresívami sa častejšie pozoroval výskyt samovražedného správania (pokusov o samovraždu a samovražedných myšlienok) a hostility (hlavne agresivity, opozičného správania, hnevu) ako u tých, ktorým bolo podávané placebo.
Samovražda/samovražedné myšlienky alebo klinické zhoršenie stavu
Depresia je spojená so zvýšeným rizikom samovražedných myšlienok, sebapoškodzovania a samovraždy (udalosti spojené so samovraždou). Toto riziko pretrváva až do nástupu zjavnej remisie. Keďže zlepšenie nemusí nastať počas prvých niekoľkých týždňov alebo viacerých týždňov liečby, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní, kým nedôjde k takémuto zlepšeniu. Vo všeobecnosti klinické skúsenosti ukazujú, že riziko samovraždy sa môže zvýšiť v skorých štádiách uzdravovania.
Pacienti s anamnézou udalostí súvisiacich so samovraždou alebo pacienti, u ktorých sa prejavuje významný stupeň suicidálnych myšlienok pred začatím liečby, majú väčšie riziko samovražedných myšlienok alebo samovražedných pokusov, a preto majú byť starostlivo sledovaní aj počas liečby. Metaanalýza placebom kontrolovaných klinických skúšaní antidepresív u dospelých pacientov so psychickými poruchami ukázala zvýšené riziko samovražedného správania pri antidepresívach v porovnaní s placebom u pacientov mladších ako 25 rokov.
Pacientov, obzvlášť s vysokým suicidálnym rizikom, je potrebné hlavne na začiatku liečby a po zmene dávky starostlivo monitorovať. Pacienti (a ich opatrovatelia) majú byť upozornení na potrebu sledovania výskytu akéhokoľvek klinického zhoršenia, samovražedného správania alebo myšlienok a nezvyčajných zmien v správaní a vyhľadať lekársku pomoc hneď, ako sa tieto príznaky objavia.
Záchvaty
Epileptické záchvaty sú potenciálnym rizikom pri liečbe antidepresívami. Vortioxetín sa má preto podávať opatrne pacientom so záchvatmi v anamnéze alebo pacientom s nestabilnou epilepsiou (pozri časť 4.5). Liečba sa musí prerušiť u všetkých pacientov, u ktorých sa vyskytnú epileptické záchvaty alebo sa ich frekvencia zvýši.
Sérotonínový syndróm (SS) alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS)
Pri liečbe vortioxetínom sa môžu objaviť potenciálne život ohrozujúce stavy – sérotonínový syndróm (SS) alebo neuroleptický malígny syndróm (NMS). Riziko SS alebo NMS sa zvyšuje pri súčasnom užívaní liečiv so sérotonínergickým účinkom (vrátane opioidov a triptánov), liekov, ktoré zhoršujú metabolizmus sérotonínu (vrátane IMAO), antipsychotík a iných antagonistov dopamínu. Pacienti sa majú monitorovať s cieľom odhaliť výskyt prejavov a príznakov SS alebo NMS (pozri časti 4.3 a 4.5). Sérotonínový syndróm zahŕňa zmeny duševného stavu (napr. agitácia, halucinácie, kómu), autonómnu nestabilitu (napr. tachykardiu, nestály krvný tlak, hypertermiu), neuromuskulárne poruchy (napr. hyperreflexiu, nekoordinovanosť) a/alebo gastrointestinálne symptómy (napr. nauzeu, vracanie, hnačku). Ak k tomu dôjde, liečba vortioxetínom sa má okamžite ukončiť a je potrebné podávať symptomatickú liečbu.
Mánia/hypománia
Vortioxetín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou mánie/hypománie, a ak pacient prejde do manickej fázy, liečba sa má ukončiť.
Agresivita/agitácia
U pacientov liečených antidepresívami vrátane vortioxetínu sa môžu vyskytnúť aj pocity agresivity, hnevu, agitácie a podráždenosti. Zdravotný stav a ochorenie pacienta sa musia starostlivo sledovať. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objaví alebo zhorší agresívne/agitované správanie.
Hemorágia
Pri užívaní antidepresív so sérotonínergickým účinkom vrátane vortioxetínu boli zriedkavo zaznamenané prejavy krvácania, ako sú ekchymózy, purpura a iné hemoragické príhody, napríklad gastrointestinálne alebo gynekologické krvácanie. Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI)/inhibítory spätného vychytávania
sérotonínu a noradrenalínu (Serotonin– Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI) môžu zvýšiť riziko popôrodného krvácania a toto riziko sa môže potenciálne týkať aj vortioxetínu (pozri časť 4.6). Odporúča sa opatrnosť u pacientov užívajúcich antikoagulanciá a/alebo lieky so známym vplyvom na funkciu trombocytov [napr. atypické antipsychotiká a fenotiazíny, väčšina tricyklických antidepresív, nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA)] (pozri časť 4.5) a u pacientov so známou náchylnosťou ku krvácaniu/s poruchami zrážanlivosti.
Hyponatriémia
Pri užívaní antidepresív so sérotonínergickým účinkom (SSRI, SNRI) bola zriedkavo hlásená hyponatriémia, pravdepodobne v dôsledku neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH). Opatrnosť je potrebná u rizikových pacientov, ako sú starší pacienti, pacienti s cirhózou pečene alebo pacienti súbežne liečení liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hyponatriémiu.
U pacientov so symptomatickou hyponatriémiou je potrebné zvážiť ukončenie liečby vortioxetínom a zabezpečiť vhodnú lekársku intervenciu.
Glaukóm
V súvislosti s užívaním antidepresív vrátane vortioxetínu bola hlásená mydriáza. Tento mydriatický účinok má potenciál zúžiť uhol oka, čo vedie k zvýšenému vnútroočnému tlaku a glaukómu s uzavretým uhlom. Pri predpisovaní vortioxetínu pacientom so zvýšeným vnútroočným tlakom alebo pacientom s rizikom akútneho glaukómu s úzkym uhlom sa odporúča opatrnosť.
Starší pacienti
U starších pacientov s veľkými depresívnymi epizódami sú údaje o užívaní vortioxetínu obmedzené. Z toho dôvodu je pri liečbe pacientov ≥ 65 rokov dávkami vyššími ako 10 mg vortioxetínu jedenkrát denne potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2, 4.8 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Vzhľadom na to, že pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene sú zraniteľní a vzhľadom na to, že údaje o používaní vortioxetínu v týchto subpopuláciách sú obmedzené, pri liečbe týchto pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.2 a 5.2).
Vortioxetín STADA obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
Vortioxetín sa vo významnej miere metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej izoenzýmom CYP2D6 a v menšom rozsahu izoenzýmami CYP3A4/5 a CYP2C9 (pozri časť 5.2).
Potenciál iných liekov ovplyvňovať vortioxetín
Ireverzibilné neselektívne IMAO
Vzhľadom na riziko sérotonínového syndrómu je vortioxetín kontraindikovaný v akejkoľvek kombinácii s ireverzibilnými neselektívnymi IMAO. Liečba vortioxetínom sa nesmie začať skôr ako 14 dní po ukončení liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO. Liečba vortioxetínom sa musí ukončiť minimálne 14 dní pred začatím liečby ireverzibilným neselektívnym IMAO (pozri časť 4.3).
Reverzibilný selektívny inhibítor MAO-A (moklobemid)
Kombinácia vortioxetínu s reverzibilným a selektívnym inhibítorom MAO-A, ako je moklobemid, je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom z dôvodu možného vzniku sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.4).
Reverzibilný neselektívny IMAO (linezolid)
Kombinácia vortioxetínu so slabým reverzibilným a neselektívnym IMAO, ako je antibiotikum
linezolid, je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, pridaný
liek musí byť podávaný v minimálnej dávke a pod starostlivým klinickým dohľadom z dôvodu
možného vzniku sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.4).
Ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B (selegilín, rasagilín)
Aj keď sa pri selektívnych inhibítoroch MAO-B predpokladá menšie riziko sérotonínového syndrómu ako pri inhibítoroch MAO-A, kombináciu vortioxetínu s ireverzibilnými inhibítormi MAO-B, ako je selegilín alebo rasagilín, je potrebné podávať s opatrnosťou. Pri ich súbežnom užívaní je nevyhnutné dôsledné monitorovanie pacienta z dôvodu možného vzniku sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.4).
Sérotonínergické lieky
Súbežné podávanie liekov so sérotonínergickým účinkom napr. opioidov (vrátane tramadolu) a triptánov (vrátane sumatriptánu) môže spôsobiť sérotonínový syndróm (pozri časť 4.4).
Ľubovník bodkovaný
Súčasné užívanie antidepresív so sérotonínergickým účinkom a rastlinných liekov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môže spôsobiť vyšší výskyt nežiaducich reakcií, vrátane sérotonínového syndrómu (pozri časť 4.4).
Lieky znižujúce záchvatový prah
Antidepresíva so sérotonínergickým účinkom môžu znižovať záchvatový prah. Odporúča sa opatrnosť pri súčasnom užívaní iných liekov schopných znižovať záchvatový prah [napr. antidepresíva (tricyklické, SSRI, SNRI), neuroleptiká (fenotiazíny, tioxantény a butyrofenóny), meflochín, bupropión, tramadol] (pozri časť 4.4).
ECT (elektrokonvulzívna terapia)
Neexistujú žiadne klinické skúsenosti so súbežným podávaním vortioxetínu a ECT, a preto sa odporúča opatrnosť.
Inhibítory izoenzýmu CYP2D6
Pri súčasnom podávaní vortioxetínu v dávke 10 mg/deň s bupropiónom (silný inhibítor CYP2D6) v dávke 150 mg dvakrát denne počas 14 dní zdravým osobám došlo k 2,3-násobnému zvýšeniu plochy pod krivkou (Area Under the Curve, AUC) vortioxetínu. Po pridaní bupropiónu k vortioxetínu viedlo ich súbežné podávanie k vyššiemu výskytu nežiaducich reakcií ako po pridaní vortioxetínu k bupropiónu. Ak sa k liečbe vortioxetínom pridá silný inhibítor CYP2D6 (napr. bupropión, chinidín, fluoxetín, paroxetín), môže sa v závislosti od individuálnej odpovede pacienta zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Inhibítory CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19
Keď sa po 6 dňoch podávania ketokonazolu v dávke 400 mg/deň (inhibítor CYP3A4/5 a P-glykoproteínu) alebo po 6 dňoch podávania flukonazolu v dávke 200 mg/deň (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) začal zdravým osobám súbežne podávať vortioxetín, pozorovalo sa 1,3- a 1,5-násobné zvýšenie AUC vortioxetínu, v uvedenom poradí. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
U zdravých osôb sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok jednorazovej 40 mg dávky omeprazolu
(inhibítor CYP2C19) na farmakokinetiku vortioxetínu po opakovaných dávkach.
Interakcie u pomalých metabolizérov CYP2D6
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (ako itrakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón, konivaptan a mnohé ďalšie inhibítory HIV proteázy) a inhibítorov CYP2C9 (ako flukonazol a amiodarón) pomalým metabolizérom CYP2D6 (pozri časť 5.2) nebolo špecificky skúmané, ale predpokladá sa, že by viedlo u týchto pacientov k výrazne zvýšenej expozícii vortioxetínu v porovnaní so stredne silným účinkom opísaným vyššie.
V závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť podávanie nižšej dávky vortioxetínu, ak sa silný inhibítor CYP3A4 alebo CYP2C9 súbežne podáva pomalým metabolizérom CYP2D6.
Induktory cytochrómu P450
Keď sa po 10 dňoch podávania rifampicínu v dávke 600 mg/deň (nešpecifický induktor izoenzýmov CYP) zdravým osobám súbežne podala jednorazová 20 mg dávka vortioxetínu, pozorovalo sa 72 % zníženie AUC vortioxetínu. Ak sa k liečbe vortioxetínom pridá nešpecifický induktor cytochrómu P450 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín), v závislosti od individuálnej odpovede pacienta sa môže zvážiť úprava dávky vortioxetínu (pozri časť 4.2).
Alkohol
Po súbežnom podaní jednorazovej dávky vortioxetínu 20 mg alebo 40 mg a jednorazovej dávky etanolu (0,6 g/kg) zdravým osobám nebol pozorovaný žiaden vplyv na farmakokinetiku vortioxetínu alebo etanolu ani žiadne významné poškodenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Napriek tomu sa neodporúča požívať alkohol počas antidepresívnej liečby.
Kyselina acetylsalicylová
U zdravých osôb sa nepozoroval žiadny účinok opakovaných dávok kyseliny acetylsalicylovej 150 mg/deň na farmakokinetiku vortioxetínu podávaného opakovane.
Potenciál vortioxetínu ovplyvňovať iné lieky
Antikoagulanciá a antiagreganciá
Pri súčasnom podávaní opakovaných dávok vortioxetínu so stabilnými dávkami warfarínu zdravým osobám sa v porovnaní s placebom nepozorovali žiadne významné účinky na medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR), hladinu protrombínu ani plazmatické hladiny R-/S-warfarínu. Taktiež pri súčasnom podávaní kyseliny acetylsalicylovej 150 mg/deň a opakovaných dávok vortioxetínu zdravým osobám sa v porovnaní s placebom nepozoroval žiadny významný inhibičný účinok na agregáciu trombocytov alebo na farmakokinetiku kyseliny acetylsalicylovej alebo salicylovej. Opatrnosť je však potrebná pri kombinovaní vortioxetínu s perorálnymi antikoagulanciami alebo antiagreganciami alebo liekmi proti bolesti (napr. kyselina acetylsalicylová (ASA) alebo nesteroidné antiflogistiká (NSA)) z dôvodu potenciálne zvýšeného rizika krvácania v dôsledku ich farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.4).
Substráty cytochrómu P450
Vortioxetín nepreukázal in vitro žiadny podstatný potenciál pre inhibíciu alebo indukciu izoenzýmov cytochrómu P450 (pozri časť 5.2).
Po užití opakovaných dávok vortioxetínu zdravými osobami sa nepozoroval žiadny inhibičný účinok na izoenzýmy cytochrómu P450 ako je CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinylestradiol, midazolam) CYP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarín), CYP1A2 (kofeín) alebo CYP2D6 (dextrometorfán).
Nespozorovali sa žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom podávaní vortioxetínu
a jednorazovej dávky 10 mg diazepamu nebolo spozorované žiadne významné zhoršenie kognitívnych funkcií v porovnaní s placebom. Žiaden významný vplyv v porovnaní s placebom nebol pozorovaný na hladinu sexuálnych hormónov pri súbežnom užívaní vortioxetínu a kombinovanej perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol 30 μg/ levonorgestrel 150 μg).
Lítium, tryptofán
Pri expozícii lítia v rovnovážnom stave sa po súbežnom podávaní opakovaných dávok vortioxetínu zdravým osobám nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Boli však hlásené prípady zosilnených účinkov pri podávaní antidepresív so sérotonínergickým účinkom spolu s lítiom alebo tryptofánom, preto sa má vortioxetín podávať spolu s týmito liekmi len s opatrnosťou.
Interferencia s drogovými testami z moču
U pacientov užívajúcich vortioxetín boli hlásené falošne pozitívne výsledky imunologických testov moču na metadón. Pri interpretácii pozitívnych výsledkov drogových testov z moču je potrebné postupovať opatrne a má sa zvážiť potvrdenie výsledkov alternatívnou analytickou technikou (napr. chromatografickými metódami).
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití vortioxetínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ak matka užíva v neskorých štádiách gravidity liek so sérotonínergickým účinkom, môžu sa u novorodenca objaviť tieto symptómy: respiračný distres, cyanóza, apnoe, epileptické záchvaty, nestabilná telesná teplota, ťažkosti s kŕmením, vracanie, hypoglykémia, hypertónia, hypotónia, hyperreflexia, tremor, nervozita, podráždenosť, letargia, neustály plač, somnolencia a poruchy spánku. Tieto symptómy môžu byť spôsobené buď náhlym vysadením lieku alebo naopak nadmernou serotonínergickou aktivitou. Vo väčšine prípadov sa takéto komplikácie vyskytli okamžite alebo skoro (< 24 hodín) po pôrode.
Epidemiologické údaje naznačujú, že používanie SSRI v gravidite, obzvlášť v neskorých štádiách gravidity, môže zvyšovať riziko perzistujúcej pľúcnej hypertenzie u novorodencov (PPHN). Hoci žiadne štúdie neskúmali spojitosť PPHN s liečbou vortioxetínom, toto potenciálne riziko nemožno vylúčiť, ak sa vezme do úvahy podobný mechanizmus účinku (zvýšenie koncentrácií sérotonínu).
Vortioxetín STADA sa má podávať gravidným ženám len vtedy, ak očakávané prínosy prevyšujú
potenciálne riziko pre plod.
Údaje z pozorovaní poskytli dôkaz o zvýšenom riziku (menej ako dvojnásobnom) popôrodného krvácania po vystavení SSRI alebo SNRI v priebehu jedného mesiaca pred pôrodom. Hoci žiadne štúdie neskúmali súvislosť medzi liečbou vortioxetínom a popôrodným krvácaním, vzhľadom na podobný mechanizmus účinku existuje potenciálne riziko (pozri časť 4.4).
Laktácia
Dostupné údaje zo štúdií na zvieratách preukázali vylučovanie vortioxetínu/vortioxetínových metabolitov do mlieka. Predpokladá sa, že vortioxetín sa bude vylučovať aj do ľudského mlieka (pozri časť 5.3).
Nedá sa vylúčiť riziko pre dojčatá.
Rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu Vortioxetínom STADA sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Štúdie fertility na samcoch a samiciach potkanov nepreukázali žiadny účinok vortioxetínu na fertilitu, kvalitu spermií ani na párenie (pozri časť 5.3).
Prípady hlásené u ľudí pri užívaní liekov z príbuznej farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI) preukázali, že účinok na kvalitu spermií je reverzibilný. Vplyv na fertilitu ľudí dosiaľ nebol pozorovaný.
Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže pri používaní vortioxetínu boli hlásené nežiaduce účinky, ako napríklad závrat, pacienti majú byť pri vedení vozidiel alebo obsluhe nebezpečných strojov opatrní, a to najmä na začiatku liečby vortioxetínom alebo pri zmene dávky.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšia nežiaduca reakcia bola nauzea. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Zoznam je založený na informáciách z klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh.
| TRIEDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMOV | FREKVENCIA | NEŽIADUCA REAKCIA |
| Poruchy imunitného systému | neznáme* | anafylaktická reakcia |
| Poruchy endokrinného systému | neznáme* | hyperprolaktinémia, v niektorých prípadoch spojená s galaktoreou |
| Poruchy metabolizmu a výživy | neznáme* | hyponatriémia |
| Psychické poruchy | časté | abnormálne sny |
| menej časté | halucinácie | |
| neznáme* | nespavosť | |
| neznáme* | agitácia, agresitiva (pozri časť 4.4) | |
| Poruchy nervového systému | časté | závraty |
| menej časté | tremor | |
| neznáme* | sérotonínový syndróm, bolesť hlavy, akatízia, bruxizmus, trizmus, syndróm nepokojných nôh | |
| Poruchy oka | menej časté | rozmazané videnie |
| zriedkavé | mydriáza (ktorá môže viesť k akútnemu glaukómu s úzkym uhlom, pozri časť 4.4) | |
| Poruchy ciev | menej časté | návaly tepla |
| neznáme* | krvácanie (vrátane kontúzie, ekchymózy, epistaxy, gastrointestinálneho alebo vaginálneho krvácania) | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | nauzea |
| časté | hnačka, zápcha, vracanie, dyspepsia | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | časté | pruritus, vrátane generalizovaného pruritu, hyperhidróza |
| menej časté | nočné potenie | |
| neznáme* | angioedém, urtikária, vyrážka | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | neznáme* | syndróm z prerušenia liečby |
* Na základe hlásení po uvedení lieku na trh
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nauzea
Nauzea bola zvyčajne mierna alebo stredne závažná a objavovala sa počas prvých dvoch týždňov liečby. Tieto reakcie boli obvykle prechodné a zvyčajne neviedli k prerušeniu liečby.
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie ako nauzea sa vyskytli častejšie u žien ako u mužov.
Starší pacienti
Podiel predčasných prerušení liečby počas štúdií bol vyšší u pacientov > 65 rokov pri dávkach ≥ 10
mg vortioxetínu jedenkrát denne
Pri dávkach ≥ 20 mg vortioxetínu jedenkrát denne bol výskyt nauzey a zápchy vyšší u pacientov ≥ 65 rokov (42 % a 15 %, v uvedenom poradí ) ako u pacientov < 65 rokov (27 % a 4 %, v uvedenom poradí) (pozri časť 4.4).
Sexuálna dysfunkcia
V klinických štúdiách bola sexuálna dysfunkcia hodnotená použitím Arizonskej škály sexuálnych funkcií (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX). Pri dávkach 5 až 15 mg sa nepreukázal rozdiel oproti placebu. Pri dávke 20 mg vortioxetínu sa však zvýšil výskyt sexuálnej dysfunkcie (TESD)
(pozri časť 5.1). Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady sexuálnej dysfunkcie aj pri dávkach vortioxetínu nižších ako 20 mg.
Skupinový účinok
Epidemiologické štúdie vykonané hlavne u pacientov vo veku 50 rokov a viac poukazujú na zvýšené riziko zlomenín kostí u pacientov, ktorí užívajú liek z príbuznej farmakologickej skupiny antidepresív (SSRI alebo TCA (tricyklické antidepresíva)). Mechanizmus vedúci k zvýšenému riziku nie je známy a nie je známe, či sa toto riziko vzťahuje aj na vortioxetín.
Pediatrická populácia
V jednej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo liečených vortioxetínom celkovo 304 detí vo veku 7 až 11 rokov a v druhej 308 dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s veľkou depresívnou poruchou (MDD). Profil nežiaducich reakcií vortioxetínu u detí a dospievajúcich bol vo všeobecnosti podobný profilu pozorovanému u dospelých, s výnimkou vyššej incidencie udalostí súvisiacich s bolesťou brucha a vyššej incidencie samovražedných myšlienok najmä u dospievajúcich v porovnaní s dospelými (pozri časť 5.1).
Vykonali sa dve dlhodobé nezaslepené predĺženia štúdie s vortioxetínom v dávkach 5 až 20 mg/deň s dĺžkou liečby 6 mesiacov (N = 662) a 18 mesiacov (N = 94). Celkovo bol profil bezpečnosti a znášanlivosti vortioxetínu v pediatrickej populácii po dlhodobom užívaní porovnateľný s tým, čo sa pozorovalo po krátkodobom užívaní.
Príznaky po prerušení liečby vortioxetínom
V klinických štúdiách sa systematicky hodnotili príznaky z prerušenia liečby po náhlom ukončení liečby vortioxetínom. V porovnaní s placebom sa nezistil žiadny klinicky relevantný rozdiel vo výskyte alebo charaktere príznakov z prerušenia liečby po liečbe vortioxetínom (pozri časť 5.1). Prípady opisujúce príznaky z prerušenia liečby boli hlásené po uvedení lieku na trh a patrili k nim príznaky ako závraty, bolesť hlavy, poruchy zmyslov (vrátane parestézie, pocitov zásahu elektrickým prúdom), poruchy spánku (vrátane nespavosti), nauzea a/alebo vracanie, úzkosť, podráždenosť, agitácia, únava a tremor. Tieto príznaky sa môžu objaviť počas prvého týždňa po prerušení liečby vortioxetínom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Užitie vortioxetínu v rámci klinických skúšaní v dávkovom rozmedzí od 40 mg do 75 mg viedlo k zhoršeniu týchto nežiaducich reakcií: nauzea, posturálne závraty, hnačka, brušný dyskomfort, generalizovaný pruritus, somnolencia a návaly tepla.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh sa týkajú najmä predávkovaní vortioxetínom s dávkou do 80 mg. Vo väčšine prípadov neboli hlásené žiadne symptómy alebo len mierne symptómy. Najčastejšie hlásenými symptómami boli nauzea a vracanie.
S predávkovaním vortioxetínom s dávkou nad 80 mg sú len obmedzené skúsenosti. Po dávkach niekoľkonásobne vyšších, ako je rozmedzie terapeutickej dávky, boli hlásené prípady epileptických záchvatov a sérotonínového syndrómu.
Liečba predávkovania má pozostávať z liečby klinických príznakov a náležitého monitorovania. Odporúča sa sledovanie pacienta na špecializovanom zdravotníckom pracovisku.
Farmakologické vlastnosti - Vortioxetín 5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptiká; Iné antidepresíva, ATC kód: N06AX26
Mechanizmus účinku
Predpokladá sa, že mechanizmus účinku vortioxetínu súvisí s jeho priamou moduláciou aktivity sérotonínergických receptorov a inhibíciou sérotonínového (5-HT) transportéra. Predklinické údaje poukazujú na to, že vortioxetín je antagonista receptorov 5-HT3, 5-HT7 a 5-HT1D, parciálny agonista 5-HT1B receptora, agonista 5-HT1A receptora a inhibítor 5-HT transportéra, čo vedie k modulácii neurotransmisie v niekoľkých systémoch, vrátane prevažne sérotonínového, ale pravdepodobne taktiež noradrenalínového, dopamínového, histamínového, acetylcholínového, GABA a glutamátového systému. Táto multimodálna aktivita sa považuje za zodpovednú za antidepresívny účinok, za účinok podobný anxiolytickému a za zlepšenie kognitívnych funkcií, učenia a pamäte, ktoré boli pozorované pri vortioxetíne v štúdiách na zvieratách. Avšak presný podiel, ktorým jednotlivé mechanizmy prispievajú k pozorovanému farmakodynamickému profilu, je stále nejasný a pri extrapolácii údajov zo zvierat priamo na človeka je potrebná opatrnosť.
U ľudí sa vykonali dve štúdie pozitrónovej emisnej tomografie (PET) s ligandami 5-HT transportéra (11C-MADAM alebo 11C-DASB) s cieľom kvantifikovať obsadenosť 5-HT transportéra v mozgu pri rôznych dávkach. Priemerná obsadenosť 5-HT transportérov v raphae nuclei bola približne 50 % pri 5 mg/deň, 65 % pri 10 mg/deň a pri 20 mg/deň sa zvýšila nad 80 %.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť vortioxetínu bola skúmaná v klinickom programe, ktorý zahŕňal viac ako 6 700 pacientov, z ktorých bolo viac ako 3 700 liečených vortioxetínom v krátkodobých (≤ 12 týždňov) štúdiách veľkej depresívnej poruchy (MDD). Vykonalo sa dvanásť dvojito zaslepených placebom kontrolovaných 6/8– týždňových štúdií krátkodobej účinnosti fixnej dávky vortioxetínu pri MDD u dospelých (vrátane starších pacientov). Účinnosť vortioxetínu bola preukázaná minimálne v jednej dávkovej skupine v 9 z 12 štúdií preukázaním minimálne dvojbodového rozdielu v porovnaní s placebom na škále hodnotenia depresie podľa Montgomeryho a Åsbergovej (Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale, MADRS) alebo celkového skóre 24-položkovej Hamiltonovej škály depresie (Hamilton Depression Rating Scale 24-item, HAM-D24). Toto bolo podporené preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondérov (reagujúcich pacientov)
a remitérov (pacientov s remisiou) a zlepšenia skóre na škále celkového klinického dojmu - celkové zlepšenie (Clinical Global Impression – Global Improvement, CGI-I). S rastúcou dávkou sa účinnosť vortioxetínu zvyšovala.
Účinok jednotlivých štúdií bol podporený metaanalýzou (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote celkového skóre MADRS v 6./8. týždni v krátkodobých placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých. Podľa meta-analýzy bol celkový priemerný rozdiel v porovnaní s placebom naprieč štúdiami štatisticky významný: -2,3 bodov (p = 0,007), -3,6 bodov (p < 0,001) a -4,6 bodov (p < 0,001) pri dávkach 5, 10, a 20 mg/deň, v uvedenom poradí; dávka 15 mg/deň sa neoddelila od placeba v rámci metaanalýzy, ale priemerný rozdiel v porovnaní s placebom bol -2,6 bodov. Účinnosť vortioxetínu je podporená súhrnnou analýzou reagujúcich pacientov, v ktorej podiel reagujúcich pacientov užívajúcich vortioxetín bol v rozsahu 46
% až 49 % v porovnaní s 34 % pri placebe (p < 0,01; NRI analýza).
Vortioxetín v dávkovom rozmedzí 5 – 20 mg/deň okrem toho preukázal účinnosť na široké spektrum príznakov depresie (hodnotených prostredníctvom zlepšenia skóre všetkých jednotlivých položiek škály MADRS).
Účinnosť vortioxetínu 10 alebo 20 mg/deň bola okrem toho preukázaná v 12-týždňovej dvojito zaslepenej štúdii porovnávajúcej podávanie flexibilnej dávky vortioxetínu oproti agomelatínu 25 alebo 50 mg/deň u pacientov s MDD. Vortioxetín bol štatisticky významne lepší ako agomelatín na základe hodnotenia zlepšenia celkového skóre MADRS a preukázaním klinicky významných výsledkov v podobe dosiahnutého podielu respondérov a remitérov a zlepšenia skóre CGI-I.
Udržiavacia liečba
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo preukázané v štúdii prevencie relapsov. Pacienti v remisii boli po počiatočnej 12-týždňovej otvorenej fáze liečby vortioxetínom randomizovaní na užívanie vortioxetínu v dávke 5 alebo 10 mg/deň alebo placeba a počas dvojito zaslepenej fázy trvajúcej minimálne 24 týždňov (24 až 64 týždňov) boli sledovaní s cieľom odhaliť relaps ochorenia.
Vortioxetín bol v primárnom výslednom kritériu, čas do relapsu MDD, nadradený (p = 0,004) placebu s pomerom rizík 2,0; to znamená, že riziko relapsu bolo v skupine užívajúcej placebo dvakrát vyššie ako v skupine užívajúcej vortioxetín.
Starší pacienti
V 8-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie fixnej dávky starším pacientom s depresiou (vo veku ≥ 65 rokov, n=452, z ktorých 156 bol podávaný vortioxetín) bol vortioxetín v dávke 5 mg/deň nadradený placebu, čo sa preukázalo zlepšením celkových skóre MADRS a HAMD 24. Rozdiel v účinnosti oproti placebu, hodnotený podľa celkového skóre MADRS, bol 4,7 bodov v prospech vortioxetínu v 8. týždni (MMRM analýza).
Pacienti s ťažkou depresiou alebo s depresiou s vysokým podielom úzkostných symptómov
U pacientov s ťažkou depresiou (východiskové celkové skóre MADRS ≥ 30) a u pacientov s vysokým podielom príznakov úzkosti (východiskové celkové skóre HAM-A ≥ 20) sa taktiež preukázala účinnosť vortioxetínu v krátkodobých štúdiách u dospelých (celkový priemerný rozdiel celkového skóre MADRS oproti placebu v 6. týždni bol v rozmedzí od 2,8 do 7,3 bodov a v 8. týždni od 3,6 do 7,3 bodov (MMRMR analýza). V definovanej štúdii u starších ľudí bol vortioxetín taktiež účinný u týchto pacientov.
Udržanie antidepresívnej účinnosti bolo taktiež preukázané v tejto populácii pacientov v dlhodobej štúdii prevencie relapsov.
Účinky vortioxetínu podľa Testu nahrádzania číslic symbolmi (Digit Symbol Substitution Test, DSST), Hodnotenia výkonnosti a zručností testom kalifornskej univerzity v San Diegu (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment, UPSA, objektívne hodnotenie) a Dotazníka vnímaných deficitov (Perceived Deficits Questionnaire PDQ) a Dotazníka kognitívneho a telesného fungovania (subjektívne hodnotenie)
Účinnosť vortioxetínu (5-20 mg/deň) u pacientov s MDD sa skúmala v krátkodobých, placebom
kontrolovaných štúdiách – v 2 štúdiách u dospelých pacientov a v 1 štúdii u starších pacientov.
Vortioxetín mal oproti placebu štatisticky významný účinok v hodnotení DSTT, v rozsahu od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p <0,0001) v 2 štúdiách u dospelých a Δ= 2,79 (p = 0,023) v štúdii u starších pacientov. Vo všetkých 3 štúdiách výsledky meta-analýzy (ANCOVA, LOCF) skúmajúcej priemernú zmenu počtu správnych symbolov DSST od začiatku liečby preukázali, že sa vortioxetín odlišoval od placeba (p < 0,05) pri štandardizovanej veľkosti účinku 0,35. Po korekcii na zmenu v MADRS celkové skóre v meta-analýze rovnakých štúdií preukázalo, že sa vortioxetín odlišoval od placeba (p < 0,05) pri štandardizovanej veľkosti účinku 0,24.
Pomocou hodnotenia UPSA bola spracovaná jedna štúdia hodnotiaca vplyv vortioxetínu na funkčnú kapacitu. Vortioxetín sa oddelil od placeba na základe štatisticky významných výsledkov: 8,0 bodov pre vortioxetín oproti 5,1 bodov pre placebo (p = 0,0003).
V jednej štúdii použitím Dotazníka vnímaných deficitov na základe subjektívneho hodnotenia pacienta bol vortioxetín nadradený k placebu s výsledkami -14,6 pre vortioxetín a -10,5 pre placebo (p = 0,002). Použitím Dotazníka kognitívneho a telesného fungovania na základe subjektívneho hodnotenia pacienta sa vortioxetín nelíšil od placeba s výsledkami -8,1 pre vortioxetín oproti -6,9 pre placebo (p=0,086).
Znášanlivosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a znášanlivosť vortioxetínu bola stanovená v krátko- a dlhotrvajúcich štúdiách v rozsahu dávok od 5 do 20 mg/deň. Informácie o nežiaducich účinkoch sú uvedené v časti 4.8.
Vortioxetín nezvyšoval výskyt insomnie alebo somnolencie v porovnaní s placebom.
V krátko- a dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa systematicky hodnotili možné symptómy z vysadenia po náhlom prerušení liečby vortioxetínom. V porovnaní s placebom sa nezistil žiadny podstatný rozdiel vo výskyte alebo charaktere príznakov z vysadenia lieku po krátkodobej (6 – 12 týždňov) alebo dlhodobej (24 – 64 týždňov) liečbe vortioxetínom.
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách s vortioxetínom bol výskyt nežiaducich sexuálnych reakcií hlásených pacientmi nízky a podobný ako pri užívaní placeba. V štúdiách, kde sa použila Arizonská škála sexuálnych funkcií (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX) sa pri dávke vortioxetínu 5 až 15 mg/deň nepreukázal žiadny klinicky významný rozdiel vo výskyte sexuálnej dysfunkcie vzniknutej pri liečbe (Treatment-emergent sexual dysfuncion, TESD) a v celkovom skóre ASEX v porovnaní s placebom. Pri dávkach 20 mg/deň sa v porovnaní s placebom zvýšil vznik TESD (rozdiel incidencie14,2 %, 95% IS [1,4, 27,0]).
Účinok vortioxetínu na sexuálnu funkciu sa ďalej hodnotil v 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, porovnávacej štúdii s flexibilnou dávkou (n = 424) v porovnaní s escitalopramom u pacientov liečených najmenej 6 týždňov SSRI (citalopram, paroxetín alebo sertralín) s nízkou úrovňou depresívnych symptómov (východisková hodnota CGI-S ≤ 3) a TESD spôsobených predchádzajúcou liečbou SSRI. Vortioxetín v dávke 10 až 20 mg/deň mal štatisticky významne nižší výskyt TESD ako escitalopram v dávke 10 až 20 mg/deň merané zmenou celkového skóre CSFQ-14 (2,2 bodov, p = 0,013) v 8. týždni. Podiel respondérov v skupine s vortioxetínom (162 (74,7 %)) sa významne nelíšil od skupiny s escitalopramom (137 (66,2 %)) v 8. týždni (OR 1,5 p = 0,057). Antidepresívny účinok sa zachoval v oboch liečebných skupinách.
V krátkodobých a dlhodobých štúdiách nemal vortioxetín v porovnaní s placebom žiadny vplyv na telesnú hmotnosť, srdcovú frekvenciu ani krvný tlak.
V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne klinicky signifikantné zmeny v hepatálnych alebo
renálnych parametroch.
Vortioxetín nepreukázal u pacientov s veľkou depresívnou poruchou (MDD) žiadny klinicky významný vplyv na parametre EKG, vrátane QT, QTc, PR intervalu a QRS komplexu. Počas dôkladnej štúdie QTc intervalu u zdravých osôb pri dávkach do 40 mg denne sa nepozoroval žiadny potenciál na predĺženie QTc intervalu.
Pediatrická populácia
Vykonali sa dve krátkodobé, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie účinnosti a bezpečnosti s fixnou dávkou (vortioxetín 10 mg/deň a 20 mg/deň) s aktívnou kontrolou (fluoxetín); jedna u detí vo veku 7 až 11 rokov s MDD a jedna u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s MDD. Štúdie zahŕňali 4-týždňové jednoducho zaslepené úvodné obdobie s placebom a štandardizovanou psychosociálnou intervenciou (počet liečených pacientov v štúdii u detí N = 677, v štúdii u dospievajúcich N = 777) a randomizovaní boli len nereagujúci účastníci z úvodného obdobia (v štúdii u detí N = 540, v štúdii u dospievajúcich N = 616).
V štúdii u detí vo veku 7 až 11 rokov sa priemerný účinok dvoch dávok vortioxetínu 10 a 20 mg/deň štatisticky významne nelíšil od placeba na základe celkového skóre na škále Revidovaného hodnotenia stupňa depresie u detí (Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) v 8. týždni, ani od aktívnej kontroly (fluoxetín 20 mg/deň). Ani jednotlivé dávky vortioxetínu (10 a 20 mg/deň) nevykazovali nominálne významný rozdiel oproti placebu. Vo všeobecnosti bol profil nežiaducich udalostí vortioxetínu u detí podobný ako u dospelých, s výnimkou vyššej incidencie bolesti brucha hlásenej u detí.
Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bola 2,0 % u pacientov liečených vortioxetínom 20 mg/deň, 1,3 % pri vortioxetíne 10 mg/deň, 0,7 % pri placebe; pri liečbe fluoxetínom nebolo žiadne prerušenie. Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti v skupinách liečených vortioxetínom boli nevoľnosť, bolesť hlavy, vracanie, závraty a bolesť brucha. Incidencia nevoľnosti, vracania a bolesti brucha bola vyššia v skupinách s vortioxetínom ako v skupine s placebom.
Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas 4-týždňového jednoducho zaslepeného úvodného obdobia (placebo 2/677 [0,3 %]) a počas 8-týždňového obdobia liečby (vortioxetín 10 mg/deň 1/149 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %]). Okrem toho bola v C-SSRS u 5
pacientov hlásená udalosť „nešpecifické aktívne samovražedné myšlienky“ počas 8-týždňového obdobia liečby (vortioxetín 20 mg/deň 1/153 [0,7 %], placebo 1/153 [0,7 %] a fluoxetín 3/82 [3,7 %]). Samovražedné myšlienky a správanie merané na škále C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) boli vo všetkých liečebných skupinách podobné.
V štúdii u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov nebol vortioxetín v dávke 10 mg/deň ani v dávke 20 mg/deň štatisticky významne lepší ako placebo na základe celkového skóre podľa Revidovaného hodnotenia stupňa depresie u detí (CDRS-R). Aktívna kontrola (fluoxetín v dávke 20 mg/deň) sa štatisticky odlišovala od placeba pri celkovom skóre CDRS-R. Profil nežiaducich reakcií na vortioxetín u dospievajúcich bol vo všeobecnosti podobný profilu nežiaducich reakcií pozorovaných u dospelých, s výnimkou vyššej incidencie hlásenej u dospievajúcich ako u dospelých pre bolesť brucha a samovražedné myšlienky. Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí (väčšinou z dôvodu samovražedných myšlienok, nevoľnosti a vracania) bolo najvyššie u pacientov liečených vortioxetínom v dávke 20 mg/deň (5,6 %) v porovnaní s vortioxetínom v dávke 10 mg/deň (2,7 %), fluoxetínom (3,3 %) a placebom (1,3 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti v skupinách liečených vortioxetínom boli nevoľnosť, vracanie a bolesť hlavy. Samovražedné myšlienky a správanie boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas 4-týždňového jednoducho zaslepeného úvodného obdobia (placebo 13/777 [1,7 %]), ako aj počas 8-týždňového liečebného obdobia (vortioxetín v dávke 10 mg/deň 2/147 [1,4 %], vortioxetín 20 mg/deň 6/161 [3,7 %], fluoxetín 6/153 [3,9 %], placebo 0/154 [0 %]). Samovražedné myšlienky a správanie merané pomocou stupnice C-SSRS boli podobné vo všetkých liečených skupinách.
Vortioxetín sa nemá používať u pediatrických pacientov (vo veku do 18 rokov) s veľkou depresívnou poruchou (pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim vortioxetín pri veľkej depresívnej poruche u detí vo veku menej ako 7 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim vortioxetín v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe veľkej depresívnej poruchy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Vortioxetín sa po perorálnom podaní absorbuje pomaly, ale dobre a maximálne koncentrácie v plazme dosahuje do 7 až 11 hodín. Po viacnásobných dávkach 5, 10 alebo 20 mg /deň boli pozorované priemerné hodnoty Cmax 9 až 33 ng/ml. Absolútna biologická dostupnosť je 75 %. Nepozoroval sa žiadny vplyv potravy na farmakokinetiku lieku (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Priemerný distribučný objem (Vss) je 2 600 l, čo poukazuje na rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu. Vortioxetín sa silne viaže na plazmatické proteíny (98 až 99 %) a zdá sa, že väzba nezávisí od plazmatických koncentrácií vortioxetínu.
Biotransformácia
Vortioxetín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni primárne prostredníctvom oxidácie katalyzovanej izoenzýmom CYP2D6 a v menšom rozsahu CYP3A4/5 a CYP2C9, a následnej konjugácie s kyselinou glukurónovou.
V štúdii skúmajúcej liekové (liek-liek) interakcie sa nepozoroval žiadny inhibičný ani indukčný účinok vortioxetínu na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 alebo CYP3A4/5 izoenzýmy CYP (pozri časť 4.5). Vortioxetín je slabý substrát a inhibítor P-gp.
Hlavný metabolit vortioxetínu je farmakologicky neúčinný.
Eliminácia
Priemerný eliminačný polčas je 66 hodín a perorálny klírens je 33 l/h. Približne 2/3 neaktívneho metabolitu vortioxetínu sa vylučujú močom a približne 1/3 stolicou. Stolicou sa vylučujú iba zanedbateľné množstvá vortioxetínu. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sa dosiahnu približne po 2 týždňoch.
Linearita/nelinearita
V skúmanom rozmedzí (2,5 až 60 mg/deň) je farmakokinetika lineárna a časovo nezávislá.
Na základe AUC0-24h po viacnásobných dávkach 5 až 20 mg/deň je akumulačný index 5 až 6 v súlade s polčasom rozpadu.
Osobitné populácie
Starší ľudia
V porovnaní s mladými zdravými kontrolnými osobami (vo veku ≤ 45 rokov) sa expozícia vortioxetínu po viacnásobných dávkach 10 mg /deň u starších zdravých osôb (vo veku ≥ 65 rokov; n = 20) zvýšila až na 27 % (Cmax a AUC). Pacienti nad 65 rokov majú vždy začať užívať vortioxetín najnižšou účinnou dávkou 5 mg vortioxetínu jedenkrát denne (pozri časť 4.2). Opatrnosť sa má však zachovať Pri predpisovaní dávok vyšších ako 10 mg vortioxetínu jedenkrát denne starším pacientom je však potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu spôsobilo zhoršenie funkcie obličiek podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca (mierne, stredne ťažké alebo ťažké; n = 8 na skupinu) mierne zvýšenie expozície (do 30 %) v porovnaní so zdravými porovnateľnými kontrolnými osobami. Po podaní jednorazovej 10 mg dávky vortioxetínu sa u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu odstránil pri dialýze iba malý podiel vortioxetínu (AUC a Cmax boli nižšie o 13 % a 27 %; n = 8). Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika u pacientov (N = 6 – 8) s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda A, B alebo C Childovho-Pughovho skóre) sa porovnala so zdravými dobrovoľníkmi. Zmeny AUC boli o menej ako 10 % nižšie u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a o 10 % vyššie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Zmeny Cmax boli o menej ako 25 % nižšie vo všetkých skupinách. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
CYP2D6 genotypy
U pomalých metabolizérov CYP2D6 boli plazmatické koncentrácie vortioxetínu približne dvakrát vyššie ako u rýchlych metabolizérov. Súbežné podanie silných inhibítorov CYP3A4/2C9 pomalým metabolizérom CYP2D6 môže potenciálne viesť k vyššej expozícii (pozri časť 4.5).
U veľmi rýchlych metabolizérov CYP2D6 dosiahla plazmatická koncentrácia vortioxetínu 10 mg/deň hodnoty dosiahnuté u rýchlych metabolizérov pri 5 mg/deň a 10 mg/deň.
Môže sa zvážiť úprava dávky v závislosti od individuálnej odpovede pacienta (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Farmakokinetika vortioxetínu u pediatrických pacientov s veľkou depresívnou poruchou po perorálnom podaní dávky 5 až 20 mg jedenkrát denne bola charakterizovaná pomocou analýz populačného modelovania na základe údajov z farmakokinetickej štúdie (7 – 17 rokov) a dvoch štúdií účinnosti a bezpečnosti (7 – 17 rokov). Farmakokinetika vortioxetínu u pediatrických pacientov bola podobná ako u dospelých pacientov.
