Ertapenem Fresenius Kabi 1g Prášok na infúzny koncentrát

Všeobecné vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriálne liečivá na systémové použitie, karbapenémy, ATC kód: J01DH03

Mechanizmus účinku

Ertapeném inhibuje syntézu bakteriálnej bunkovej steny naviazaním sa na proteíny viažuce penicilín

(PVP). U Escherichia coli má najvyššiu afinitu k PVP 2 a 3.

Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) vzťah

V predklinických štúdiách FK/FD sa podobne, ako pri iných betalaktámových antimikrobiálnych liečivách zistilo, že čas, keď plazmatická koncentrácia ertapenému prekročí MIC infikujúceho mikroorganizmu, najlepšie koreluje s účinnosťou.

Mechanizmus rezistencie

V pozorovacích štúdiách v Európe bola rezistencia u kmeňov považovaných za citlivé na ertapeném vzácna. U rezistentných izolátov sa rezistencia na iné antibakteriálne liečivá zo skupiny karbapenémov pozorovala u niektorých, ale nie u všetkých izolátov. Ertapeném je efektívne stabilný voči hydrolýze väčšinou tried betalaktamáz vrátane penicilináz, cefalosporináz a betalaktamáz s rozšíreným spektrom, ale nie metalobetalaktamáz.

Meticilín-rezistentné stafylokoky a enterokoky sú rezistentné na ertapeném v dôsledku necitlivosti cieľového PVP; P. aeruginosa a iné nefermentačné baktérie sú vo všeobecnosti rezistentné, pravdepodobne kvôli obmedzenej penetrácii a aktívnemu efluxu.

Rezistencia u Enterobacteriaceae je menej častá a proti Enterobacteriaceae s rozšíreným spektrom betalaktamáz (ESBL) je ertapeném spravidla účinný. Rezistencia sa však môže pozorovať, ak sú ESBL alebo iné účinné betalaktamázy (napr. typy AmpC) prítomné v spojení so zníženou permeabilitou vyplývajúcou zo straty jedného alebo viacerých porínov vonkajšej membrány alebo so zvýšeným efluxom. Rezistencia môže vzniknúť aj akvizíciou betalaktamáz so signifikantnou

karbapeném-hydrolyzujúcou aktivitou (napr. IMP a VIM metalobetalaktámázy alebo typy KPC), i keď sú tieto zriedkavé.

Mechanizmus účinku ertapenému sa líši od iných tried antibiotík, ako sú chinolóny, aminoglykozidy, makrolidy a tetracyklíny. Medzi ertapenémom a týmito liečivami nie je skrížená rezistencia na podklade zmeny cieľovej molekuly. U niektorých mikroorganizmov sa však môže vyskytovať rezistencia na viac ako jeden druh antibakteriálnych liečiv, mechanizmus rezistencie je, alebo zahŕňa nepriepustnosť pre niektoré zlúčeniny alebo prítomnosť efluxnej pumpy.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty MIC podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST, verzia 10.0 platná od 1.1.2020) sú nasledovné:

Poznámka¹: Citlivosť stafylokokov na karbapenémy je odvodená od citlivosti na cefoxitín.

Poznámka²: Citlivosť streptokokov skupiny A, B, C a G na karbapenémy je odvodená od citlivosti na benzylpenicilín.

3: Necitlivé izoláty sú vzácne alebo neboli pozorované. Identifikácia a vyšetrenie antimikrobiálnej citlivosti akéhokoľvek takéhoto izolátu sa musí overiť a izolát sa zašle do referenčného laboratória.

Predpisujúci sú informovaní, že sa majú oboznámiť lokálnymi hraničnými hodnotami MIC, ak sú k dispozícii.

Mikrobiologická citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie sa môže pre vybrané kmene líšiť podľa geografickej polohy a času, preto je žiaduce získať lokálne informácie o rezistencii, hlavne pri liečbe ťažkých infekcií. V Európskej únii boli hlásené lokalizované ohniská infekcií spôsobené karbapeném-rezistentnými organizmami. Informácie uvedené nižšie poskytujú iba orientačný návod na určenie pravdepodobnosti či bude mikroorganizmus citlivý na ertapeném alebo nie.

* Aktivita bola dostatočne preukázaná v klinických štúdiách.

† Účinnosť Ertapenemu Fresenius Kabi v liečbe pneumónie získanej v komunite vyvolanej

Streptococcus pneumoniae rezistentným na penicilín nebola stanovená.

+ Frekvencia získanej rezistencie >50 % v niektorých členských štátoch.

# Meticilín-rezistentné stafylokoky (vrátane MRSA) sú vždy rezistentné na beta-laktámy.

Informácie z klinických štúdií

Účinnosť v pediatrických štúdiách

V randomizovanej porovnávacej multicentrickej štúdii s pacientmi od 3 mesiacov do 17 rokov sa primárne hodnotila pediatrická bezpečnosť a následne účinnosť.

Zastúpenie pacientov s hodnotením priaznivej klinickej odpovede počas poliečebnej návštevy v klinickej populácii MITT je uvedené nižšie:

†Zahŕňa 9 pacientov v skupine s ertapenémom (7 PZK a 2 IAI), 2 pacientov v skupine

s ceftriaxónom (2 PZK) a 1 pacienta s IAI v skupine s tikarcilínom/klavulanátom so sekundárnou bakteriémiou pri vstupe do tejto štúdie.

Plazmatické koncentrácie

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 1 g boli u zdravých mladých dospelých (25 a 45 ročných) 155 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 9 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní a 1 mikrogram/ml 24 hodín po podaní.

Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) ertapenému stúpa u dospelých takmer dávkovo proporcionálne v rozsahu dávky od 0,5 g do 2 g.

Po opakovaných intravenóznych dávkach v rozsahu od 0,5 g do 2 g denne nedochádza u dospelých ku kumulácii ertapenému.

Priemerná plazmatická koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 3 do 23 mesiacov 103,8 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 13,5 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a 2,5 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 15 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 2 do 12 rokov 113,2 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 12,8 mikrogramov/ml 6 hodín po podaní a 3,0 mikrogramy/ml 12 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) boli u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov 170,4 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie), 7,0 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní a 1,1 mikrogramu/ml 24 hodín po podaní.

Priemerné plazmatické koncentrácie ertapenému po jednorazovej 30-minútovej intravenóznej infúzii dávky 1 g u troch pacientov vo veku od 13 do 17 rokov boli 155,9 mikrogramov/ml (Cmax) 0,5 hodiny po podaní (koniec infúzie) a 6,2 mikrogramov/ml 12 hodín po podaní.

Distribúcia

Ertapeném sa silne viaže na ľudské plazmatické proteíny. U zdravých mladých dospelých (25 až 45 ročných) sa väzba ertapenému na proteíny znižuje so stúpajúcou plazmatickou koncentráciou, od približne 95 % viazaného pri približnej plazmatickej koncentrácii < 50 mikrogramov/ml do približne 92 % viazaného pri približnej plazmatickej koncentrácii 155 mikrogramov/ml (priemerná koncentrácia dosiahnutá na konci intravenóznej infúzie 1 g).

Distribučný objem (Vdss) ertapenému u dospelých je približne 8 litrov (0,11 litra/kg) a približne 0,2 litra/kg u pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov a približne 0,16 litra/kg

u pediatrických pacientov vo veku od 13 do 17 rokov.

Koncentrácie ertapenému dosiahnuté v tekutine kožných pľuzgierov dospelých pacientov v každom odberovom bode na tretí deň intravenózneho podávania 1 g denne preukázali pomer AUC v tekutine kožných pľuzgierov: AUC v plazme 0,61.

In vitro štúdie naznačujú, že účinok ertapenému na väzbu iných liekov silne sa viažucich na plazmatické proteíny (warfarín, etinylestradiol a noretindrón) bol malý. Zmena vo väzbe bola < 12 % pri maximálnych plazmatických koncentráciách ertapenému po dávke 1 g. In vivo probenecid (500 mg každých 6 hodín) znížil viazanú frakciu ertapenému v plazme na konci infúzie u jedincov, ktorým bola podaná jednorazová intravenózna dávka 1 g z približne 91 % na približne 87 %. Predpokladá sa, že účinok tejto zmeny je prechodný. Klinický významná interakcia spôsobená vytesnením iného lieku ertapenémom, alebo vytesnením ertapenému iným liekom je nepravdepodobná.

In vitro štúdie naznačujú, že ertapeném neinhibuje P-glykoproteínom sprostredkovaný transport digoxínu alebo vinblastínu a že ertapeném nie je substrátom pre P-glykoproteínom sprostredkovaný transport.

Biotransformácia

U zdravých mladých dospelých (23 až 49-ročných) po intravenóznej infúzii 1 g rádioaktívne značeného ertapenému bola rádioaktivita plazmy tvorená predovšetkým (94 %) ertapenémom. Hlavným metabolitom ertapenému je derivát s otvoreným kruhom vzniknutý hydrolýzou beta- laktámového kruhu dehydropeptidázou-I.

In vitro štúdie na ľudských pečeňových mikrozómoch naznačujú, že ertapeném neinhibuje metabolizmus sprostredkovaný niektorým zo šiestich hlavných izoforiem CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4.

Eliminácia

U zdravých mladých dospelých (23 až 49-ročných) sa po intravenóznom podaní 1 g rádioaktívne značeného ertapenému približne 80 % podanej dávky vylúčilo v moči a 10 % v stolici. Z 80 % vylúčených v moči sa približne 38 % vylúčilo ako nezmenený ertapeném a približne 37 % ako metabolit s otvoreným kruhom.

U zdravých mladých dospelých (18 až 49-ročných) a u pacientov vo veku od 13 do 17 rokov je priemerný plazmatický polčas podanej intravenóznej dávky 1 g približne 4 hodiny. Priemerný plazmatický polčas u detí vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne 2,5 hodiny. Priemerné koncentrácie ertapenému v moči prekročili 984 mikrogramov/ml počas obdobia 0 až 2 hodiny po podaní a prekročili 52 mikrogramov/ml počas obdobia 12 až 24 hodín po podaní.

Osobitné populácie

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie ertapenému sú porovnateľné u mužov a žien.

Starší pacienti

Plazmatické koncentrácie po intravenóznej dávke 1 g a 2 g ertapenému sú o niečo vyššie (približne 39

% a 22 %, v uvedenom poradí) u zdravých starších dospelých (≥ 65 rokov) v porovnaní s mladými dospelými (< 65 rokov). Ak nie je prítomná závažná porucha funkcie obličiek, u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Plazmatické koncentrácie ertapenému po intravenóznej dávke 1 g raz denne sú u dospievajúcich vo veku od 13 do 17 rokov porovnateľné s dospelými.

Hodnoty farmakokinetických parametrov boli po podaní dávky 20 mg/kg (do maximálnej dávky 1 g) pacientom vo veku od 13 do 17 rokov vo všeobecnosti porovnateľné s hodnotami u zdravých mladých dospelých. Na odhad farmakokinetických údajov pre prípad, že by všetci pacienti v tejto vekovej skupine dostali dávku 1 g boli farmakokinetické údaje na základe predpokladu lineárnej závislosti prepočítané na dávku 1 g. Porovnanie výsledkov ukazuje, že po podaní dávky 1 g ertapenému raz denne pacientom vo veku od 13 do 17 rokov je farmakokinetický profil porovnateľný s dospelými pacientmi. Pomer (13 - 17-roční/dospelí) plôch pod krivkou (AUC), koncentrácií na konci podania infúzie a koncentrácií v strede dávkovacieho intervalu bol 0,99; 1,20 a 0,84, v uvedenom poradí.

Plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu po jednorazovej intravenóznej dávke 15 mg/kg ertapenému pacientom vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov sú porovnateľné s plazmatickými koncentráciami v strede dávkovacieho intervalu po intravenóznom podaní dávky 1 g raz denne dospelým pacientom (pozri Plazmatické koncentrácie). Plazmatický klírens (ml/min/kg) ertapenému u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov je približne dvakrát vyšší v porovnaní s dospelými. Pri dávke 15 mg/kg boli hodnota AUC a plazmatické koncentrácie v strede dávkovacieho intervalu u pacientov vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov porovnateľné s hodnotami po intravenóznom podaní dávky 1 g ertapenému mladým zdravým dospelým.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Farmakokinetika ertapenému u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola stanovená. Vzhľadom na limitovaný metabolizmus ertapenému v pečeni sa nepredpokladá, že by jeho farmakokinetika bola ovplyvnená poruchou funkcie pečene. Z tohto dôvodu sa neodporúča úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie pečene

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 g ertapenému dospelým sú AUC celkového ertapenému (viazaného a neviazaného) a neviazaného ertapenému podobné u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (Clcr 60 až 90 ml/min/1,73 m²) ako u zdravých jedincov (vo veku 25 a 82 rokov).

AUC celkového ertapenému je približne 1,5 násobne vyššia a AUC neviazaného ertapenému je

približne l,8-násobne vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (Clcr 31 až 59 ml/min/l,73 m²) , v porovnaní so zdravými jedincami. AUC celkového ertapenému je približne 2,6 násobne vyššia a AUC neviazaného ertapenému je približne 3,4 násobne vyššia u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (Clcr 5 až 30 ml/min/1,73 m²), v porovnaní so zdravými jedincami. AUC celkového ertapenému je približne 2,9 násobne vyššia a AUC neviazaného ertapenému je približne 6,0 násobne vyššia u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu medzi jednotlivými hemodialýzami , v porovnaní so zdravými jedincami. Po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 1 g tesne pred začiatkom hemodialýzy sa do dialyzátu vylúči približne 30 % dávky. Údaje o použití u detských a dospievajúcich pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii.

U pacientov s pokročilou poruchou funkcie obličiek a u pacientov, ktorí vyžadujú hemodialýzu nie je k dispozícii dostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti ertapenému, aby sa mohlo odporučiť

dávkovanie. Ertapeném sa preto nemá u týchto pacientov používať.

Hydrogenuhličitan sodný (E 500)

Hydroxid sodný (E524) na úpravu pH na 7,5

Na rekonštitúciu alebo podanie ertapenému nepoužívajte roztoky alebo infúzne tekutiny obsahujúce glukózu.

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

2 roky.

Po rekonštitúcii: Rekonštituované roztoky sa majú použiť okamžite.

Po zriedení: Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pripraveného rozriedeného roztoku (približne 20 mg/ml ertapenému) po dobu 6 hodín pri teplote 25 °C alebo po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C (v chladničke). Roztok sa má podať do 4 hodín po vybratí z chladničky.

Roztoky Ertapenemu Fresenius Kabi neuchovávajte v mrazničke.

Z mikrobiologického hľadiska má byť liek použitý okamžite. Ak liek nie je použitý okamžite, zodpovednosť za čas a podmienky skladovania pred použitím má používateľ a čas skladovania by

nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C pokiaľ rekonštitúcia/zriedenie (a pod.) neprebiehajú za riadených a validovaných aseptických podmienok.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

20 ml bezfarebná číra sklenená injekčná liekovka typu I s chlórbutylovou zátkou a hliníkovým flipp- off uzáverom.

Dodáva sa v baleniach po 10 injekčných liekovkách. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie:

Len na jednorazové použitie.

Rekonštituované roztoky sa majú zriediť v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) okamžite po príprave.

Príprava na intravenózne podanie:

Ertapenem Fresenius Kabi sa musí pred použitím rekonštituovať a potom zriediť. Dospelí a dospievajúci (vo veku od 13 do 17 rokov):

Rekonštitúcia

Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenemu Fresenius Kabi 1 g s 10 ml vody na injekciu alebo s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), čím získate rekonštituovaný roztok s koncentráciou približne 100 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (Pozri časť 6.4.)

Riedenie

Pre 50 ml vak s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky do 50 ml vaku s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml); alebo

Pre 50 ml injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Pre dávku 1 g odoberte 10 ml z 50 ml injekčnej liekovky s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml ) a zlikvidujte odobraných 10 ml. Preneste rekonštituovaný obsah injekčnej liekovky Ertapenem Fresenius Kabi 1 g do 50 ml injekčnej liekovky s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml).

Infúzia

Podajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Deti (vo veku od 3 mesiacov do 12 rokov) Rekonštitúcia

Rekonštituujte obsah injekčnej liekovky Ertapenem Fresenius Kabi 1 g s 10 ml vody na injekciu alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), čím získate rekonštituovaný roztok s koncentráciou približne l00 mg/ml. Pri rozpúšťaní dobre pretrepte. (pozri časť 6.4.)

Riedenie

Pre vak s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti (neprekročiť dávku

1 g/deň) preneste do vaku s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), aby výsledná koncentrácia bola 20 mg/ml alebo nižšia; alebo

Pre injekčnú liekovku s rozpúšťadlom: Objem zodpovedajúci dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti (neprekročiť dávku 1 g/deň) preneste do injekčnej liekovky s 0,9 % roztokom chloridu sodného (9 mg/ml), aby výsledná koncentrácia bola 20 mg/ml alebo nižšia.

Infúzia

Podávajte v infúzii trvajúcej 30 minút.

Kompatibilita Ertapenem Fresenius Kabi s intravenóznymi roztokmi obsahujúcimi heparín sodný a chlorid draselný bola preukázaná.

Vždy, keď to obal umožňuje, sa majú rekonštituované roztoky pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice a či nemajú zmenenú farbu. Farba roztokov Ertapenem Fresenius Kabi kolíše od bezfarebnej po bledožltú. Zmeny farby v tomto rozmedzí neovplyvňujú účinnosť.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.