Casgevy 1,5 ml-20 ml Infúzna disperzia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Casgevy 1,5 ml-20 ml
β-talasémia
Casgevy je indikovaný na liečbu β-talasémie závislej od transfúzie (transfusion-dependent
β-thalassemia, TDT) u pacientov vo veku 12 rokov a starších, u ktorých je vhodná transplantácia
hematopoetických kmeňových buniek (haematopoietic stem cell, HSC), ale nie je k dispozícii príbuzný darca HSC, ktorý má zhodu v ľudských leukocytových antigénoch (human leukocyte antigen, HLA).
Kosáčikovitá anémia
Casgevy je indikovaný na liečbu kosáčikovitej anémie (sickle cell disease, SCD) u pacientov vo veku 12 rokov a starších s opakovanými vazookluzívnymi krízami (vaso-occlusive crises, VOC), u ktorých je vhodná transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSC), ale nie je k dispozícii príbuzný darca HSC, ktorý má zhodu v ľudských leukocytových antigénoch (HLA).
Casgevy musí podávať v špecializovanom centre lekár, ktorý má skúsenosti s transplantáciou HSC a liečbou pacientov s β-hemoglobinopatiami a je vyškolený na podávanie lieku a liečbu pacientov liečených týmto liekom.
Pred začatím mobilizácie, aferézy a myeloablačnej prípravy si overte, či je transplantácia hematopoetických kmeňových buniek pre pacienta vhodná.
Dávkovanie
Casgevy je určený na autológne použitie (pozri časť 4.4).
Liečba pozostáva z jednej dávky s obsahom infúznej disperzie životaschopných CD34+ buniek v jednej alebo vo viacerých injekčných liekovkách.
Minimálna odporúčaná dávka lieku Casgevy je 3 × 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti. Ďalšie informácie týkajúce sa dávky nájdete v sprievodnom informačnom liste o šarži (LIS). Mobilizácia a aferéza
Na izoláciu buniek CD34+ na výrobu lieku je potrebné, aby pacienti podstúpili mobilizáciu
CD34+ HSPC a následnú aferézu.
Počas každého cyklu mobilizácie a aferézy maximalizujte zber CD34+ buniek na výrobu lieku. Ak to pacient klinicky znáša, vykonajte zber buniek dva po sebe nasledujúce dni v jednom cykle. Na výrobu lieku sa odporúča ako celkový cieľ zber najmenej 20 × 106 CD34+ buniek/kg. Odobraté bunky sa majú poslať na výrobu lieku aj vtedy, keď sa celkový cieľ zberu nedosiahne. Ďalej sa vyžaduje odber najmenej 2 × 106 CD34+ buniek/kg na vytvorenie zálohy neupravených záchranných buniek.
V prípade potreby je možné tretí deň odberu použiť na získanie záchranných buniek.
Ak sa po úvodnej výrobe lieku nezíska minimálna dávka lieku Casgevy, bude potrebné, aby pacient podstúpil dodatočné cykly mobilizácie a aferézy na získanie viac buniek pre dodatočnú výrobu. Každý cyklus mobilizácie a aferézy musí byť s odstupom najmenej 14 dní.
Ako záloha sa musí od pacienta odobrať ≥ 2 × 106 CD34+ buniek/kg neupravených záchranných buniek a tieto bunky musia byť uchované kryokonzerváciou pred myeloablačnou prípravou a infúziou lieku Casgevy.
Neupravené bunky môžu byť potrebné ako záchranná liečba v niektorom z nasledujúcich prípadov: znehodnotenie lieku Casgevy po začatí myeloablačnej prípravy a pred infúziou Casgevy; zlyhanie prijatia štepu neutrofilov alebo strata prijatia štepu po infúzii lieku Casgevy.
Popis mobilizačného režimu použitého v klinickej štúdii je uvedený v časti 5.1. Informácie
o mobilizačnom lieku (mobilizačných liekoch) pred liečbou liekom Casgevy vyhľadajte v Súhrne charakteristických vlastností lieku.
β-talasémia
Odporúča sa, aby pred výkonom aferézy bola (boli) pacientom podaná (podané) transfúzia (transfúzie) červených krviniek (red blood cell, RBC) s cieľom udržať celkovú koncentráciu hemoglobínu (Hb)
≥ 11 g/dl.
Kosáčikovitá anémia
Odporúča sa, aby pred aferézou bola pacientom vykonaná výmena RBC alebo jednoduchá transfúzia (transfúzie) s cieľom udržať hladiny hemoglobínu S (HbS) < 30 % celkového Hb a súčasne celkovú koncentráciu hemoglobínu ≤ 11 g/dl.
8 týždňov pred plánovaným začiatkom mobilizácie a prípravy sa musia ukončiť terapie modifikujúce ochorenie (napr. hydroxyurea/hydroxykarbamid, krizanlizumab, voxelotor).
U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa nesmie pre účely mobilizácie podávať faktor stimulujúci kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF).
Príprava pred liečbou
Pred infúziou lieku Casgevy sa musí podať úplná myeloablačná príprava. Príprava nesmie začať skôr, ako je do špecializovaného centra doručená úplná sada injekčných liekoviek, ktorá tvorí plnú dávku lieku Casgevy a je potvrdená dostupnosť záložného súboru neupravených CD34+ buniek. Popis prípravného režimu použitého v klinickej štúdii pozri v časti 5.1. Informácie o myeloablačných liekoch na prípravu pred liečbou vyhľadajte v Súhrne charakteristických vlastností lieku.
β-talasémia
Počas 60 dní pred myeloablačnou prípravou sa odporúča u pacienta udržiavať celkovú koncentráciu
Hb ≥ 11 g/dl.
Kosáčikovitá anémia
Odporúča sa, aby v priebehu najmenej 8 týždňov pred začatím myeloablačnej prípravy bola pacientom vykonaná výmena RBC alebo jednoduchá transfúzia (transfúzie) s cieľom udržať hodnoty HbS < 30 % celkového Hb, pri udržaní celkovej koncentráciu Hb ≤ 11 g/dl. Pri začatí výmeny červených krviniek alebo jednoduchých transfúzií ukončite terapie modifikujúce ochorenie (napr. hydroxyurea/hydroxykarbamid, krizanlizumab, voxelotor).
Liečba na cheláciu železa sa musí ukončiť najmenej 7 dní pred myeloablačnou prípravou.
Tiež je potrebné zvážiť profylaxiu kŕčov. Informácie o liekových interakciách s liekom na myeloablačnú prípravu vyhľadajte v Súhrne charakteristických vlastností lieku.
Podľa smerníc inštitúcie je potrebné zvážiť profylaxiu venookluzívneho ochorenia (veno-occlusive disease, VOD)/syndrómu obštrukcie hepatálnych sínusov.
Pred začatím režimu myeloablačnej prípravy je potrebné overiť si dostupnosť úplnej sady injekčných liekoviek tvoriacich dávku lieku Casgevy a neupravených záchranných buniek. Množstvo injekčných liekoviek a celkovú dávku lieku Casgevy si overte v informačnom liste o šarži (LIS) priloženom
k zásielke lieku.
Premedikácia
Na zníženie možnosti reakcie z precitlivenosti sa pred infúziou lieku Casgevy odporúča premedikácia paracetamolom alebo difenhydramínom alebo ekvivalentným liekom podávaným podľa smerníc inštitúcie.
Osobitné populácie
Pacienti vo veku 35 rokov a starší
Casgevy nebol skúmaný u pacientov vo veku > 35 rokov. Bezpečnosť a účinnosť lieku Casgevy neboli v tejto populácii stanovené. Prínos liečby pre jednotlivého pacienta je potrebné zvážiť s ohľadom na riziká transplantácie HSC.
Porucha funkcie obličiek
Casgevy nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek definovanou ako odhadovaná miera glomerulárnej filtrácie < 60 ml/min/1,73 m2. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Porucha funkcie pečene
Casgevy nebol skúmaný u pacientov s poruchou funkcie pečene. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Casgevy neboli u pacientov vo veku < 12 rokov stanovené. Nie sú dostupné žiadne údaje.
Pacienti so séropozitivitou na virus ľudskej imunodeficiencie (human immunodeficiency virus, HIV),
virus hepatitídy B (hepatitis B virus, HBV) alebo virus hepatitídy C (hepatitis C virus, HCV)
Casgevy nebol skúmaný u pacientov s HIV-1, HIV-2, HBV alebo HCV. Pred zberom buniek na výrobu uskutočnite skríning na HIV-1, HIV-2, HBV a HCV a akékoľvek ďalšie infekčné agens podľa miestnych smerníc. Casgevy sa nesmie použiť u pacientov s aktívnymi HIV-1, HIV-2, HBV alebo HCV.
Pacienti s transplantáciou HSC v minulosti
Liek Casgevy nebol skúmaný u pacientov, ktorí v minulosti podstúpili alogénnu alebo autológnu transplantáciu HSC. U týchto pacientov sa liek Casgevy neodporúča.
Spôsob podávania
Casgevy je určený len na intravenózne použitie.
Od ukončenia myeloablačnej prípravy po podanie lieku Casgevy musí uplynúť najmenej 48 hodín. Casgevy sa musí podať najskôr 48 hodín a najviac 7 dní po poslednej dávke myeloablačnej prípravy.
Pred rozmrazením a podaním sa musí potvrdiť, že totožnosť pacienta sa zhoduje so špecifickými informáciami o pacientovi na injekčnej liekovke (injekčných liekovkách) lieku Casgevy
a v sprievodnej dokumentácii. Celkový počet injekčných liekoviek sa tiež musí potvrdiť podľa informácií špecifických pre pacienta v informačnom liste o šarži (LIS) (pozri časť 4.4).
Casgevy sa podáva intravenózne ako bolus centrálnym venóznym katértrom. Infúzia lieku Casgevy sa musí ukončiť čo najskôr a nie viac ako za 20 minút po rozmrazení. Ak je poskytnutých viac injekčných liekoviek, musia sa podať všetky injekčné liekovky. Infúziou sa musí podať úplný obsah každej injekčnej liekovky.
Podrobné pokyny týkajúce sa prípravy, podania, opatrení, ktoré je potrebné prijať v prípade náhodného vystavenia sa lieku a likvidácie lieku Casgevy, pozri časť 6.6.
Po podaní lieku Casgevy
Po infúzii lieku Casgevy sa musí postupovať podľa štandardných postupov monitorovania a liečby po transplantácii HSC vrátane monitorovania kompletného krvného obrazu a potreby transfúzie.
V prípade potreby krvných produktov v priebehu 3 mesiacov po infúzii lieku Casgevy musia byť tieto ožiarené.
Po infúzii lieku Casgevy môže byť potrebné obnoviť cheláciu železa. Po infúzii lieku Casgevy sa vyhnite použitiu nemyelosupresívnych chelátorov železa najmenej počas 3 mesiacov a použitiu myelosupresívnych chelátorov železa najmenej počas 6 mesiacov. Keď je to vhodné, je možné namiesto chelácie železa použiť flebotómiu (pozri časť 4.5).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Je potrebné brať do úvahy kontraindikácie liekov na mobilizačnú a myeloablačnú prípravu.
Je potrebné zvážiť osobitné upozornenia a opatrenia pre lieky na mobilizačnú a myeloablačnú prípravu.
Sledovateľnosť
Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu liečbu. Na zaistenie (do)sledovateľnosti sa názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta musia uchovávať po dobu 30 rokov od dátumu exspirácie lieku.
Autológne použitie
Casgevy je určený iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Casgevy sa nesmie podať, ak informácie na obale lieku a informačnom liste o šarži (LIS) nezodpovedajú totožnosti pacienta.
Prenos infekčných agensov
Hoci sa Casgevy testuje na sterilitu, mykoplazmy a endotoxíny, existuje riziko prenosu infekčných agensov. Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú Casgevy, musia preto po liečbe sledovať, či sa
u pacientov nevyskytnú prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu. Reakcie z precitlivenosti
Pri Casgevy existuje možnosť vzniku reakcií z precitlivenosti vrátane reakcií na Cas9. Závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené dimetylsulfoxidom (DMSO) alebo dextránom 40 v lieku Casgevy. Pacientov je potrebné počas infúzie a po nej pozorne sledovať. Životné funkcie (krvný tlak, tep srdca a saturácia kyslíkom) a výskyt akýchkoľvek príznakov sa majú monitorovať pred začiatkom infúzie a približne každých 30 minút od podania prvej injekčnej liekovky lieku Casgevy až do 2 hodín po podaní poslednej injekčnej liekovky lieku Casgevy.
Možné zlyhanie prijatia štepu neutrofilov
Možným rizikom pri transplantácii hematopoetických kmeňových buniek je zlyhanie prijatia štepu neutrofilov, definované ako nedosiahnutie prijatia štepu neutrofilov po infúzii lieku Casgevy a potreba použitia neupravených záchranných CD34+ buniek. U pacientov sa musí monitorovať absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil counts, ANC) a infekcie sa musia liečiť podľa štandardných smerníc
a lekárskeho posúdenia. V prípade zlyhania štepu neutrofilov sa musia pacientom infúzne podať záchranné CD34+ bunky (pozri časť 4.8).
Oneskorené prijatie štepu trombocytov
Po liečbe s Casgevy sa v porovnaní s alogénnou HSC transplantáciou pozoroval dlhší medián času prijatia štepu trombocytov. Pred tým ako sa dosiahne prijatie štepu trombocytov existuje zvýšené riziko krvácania.
U pacientov je potrebné sledovať prejavy krvácania podľa štandardných smerníc a lekárskeho posúdenia. Do dosiahnutia prijatia štepu trombocytov a úpravy počtu trombocytov sa musia vykonávať časté vyšetrenia počtu trombocytov. Kedykoľvek vzniknú klinické príznaky naznačujúce krvácanie, musí sa uskutočniť vyšetrenie krvného obrazu a iné vhodné vyšetrenia (pozri časť 4.8).
Riziko nedostatočnej mobilizácie/aferézy u pacientov s SCD
U pacientov s SCD môže byť v porovnaní s pacientmi s TDT potrebných viacero cyklov mobilizácie a aferézy a je u nich vyššie riziko zlyhania dostatočnej mobilizácie/aferézy. Odporúčaný celkový cieľový odber CD34+ pozri v časti 4.2. Informácie o priemernom počte cyklov mobilizácie a aferézy a celkovej miere ukončenia liečby pozri v časti 5.1.
Onkogenéza súvisiaca s úpravou génov
V klinických štúdiách s Casgevy neboli hlásené žiadne prípady myelodysplázie, leukémie alebo lymfómu. V súvislosti s úpravou génov existuje teoretické riziko onkogenézy. Pacientov je potrebné monitorovať aspoň raz ročne (vrátane kompletného krvného obrazu) počas 15 rokov po ukončení liečby liekom Casgevy. Ak sa zistí myelodysplázia, leukémia alebo lymfóm, je nutné kontaktovať miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii, aby určil vhodné vzorky na analýzu.
Nie je možné vylúčiť riziko neúmyselnej úpravy mimo cieľovej oblasti v upravených CD34+ bunkách jednotlivca. Pri prehľadávaní ľudského genómu sa identifikovala úprava mimo cieľovej oblasti na jednom mieste variantu. Variant bol identifikovaný v 3,3 % (3/91) analyzovaných vzoriek pacientov (upravené CD34+ bunky). Aktuálne identifikované miesto mimo cieľovej oblasti sa nachádza v intróne génu, ktorý sa neexprimuje v hematopoetických bunkách, takže sa neočakávajú žiadne nežiaduce účinky (pozri časť 5.3).
Imunogenita
V klinických štúdiách s liekom Casgevy sa nepozorovali žiadne imunitne sprostredkované reakcie. Nie je známe, či vopred vytvorené protilátky proti Cas9, vrátane protilátok po nedávnej infekcii Streptococcus pyogenes, môžu viesť k imunitne sprostredkovaným reakciám a/alebo k odstráneniu buniek so zvyškami Cas9.
Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek
Pacienti liečení liekom Casgevy nesmú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky na transplantáciu. Dlhodobé sledovanie
Pacienti musia byť každoročne sledovaní (vrátane kompletného krvného obrazu) podľa štandardných smerníc a lekárskeho posúdenia. Očakáva sa, že pacienti budú zaradení do systému dlhodobého sledovania na lepšie porozumenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti lieku Casgevy.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 5,3 mg až 70 mg sodíka v každej injekčnej liekovke. To sa rovná 0,3 až 4 %
WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka u dospelého.
Pri liekoch na mobilizačnú a myeloablačnú prípravu je potrebné brať do úvahy interakcie medzi liekmi.
Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie. Nepredpokladá sa, že liek Casgevy interaguje so skupinou enzýmov hepatálneho cytochrómu P450 alebo s transportérmi liekov.
Použitie hydroxyurey/hydroxykarbamidu sa musí ukončiť najmenej 8 týždňov pred začiatkom mobilizácie a prípravy. S použitím hydroxyurey/hydroxykarbamidu po infúzii Casgevy nie sú žiadne skúsenosti.
Najmenej 8 týždňov pred začiatkom mobilizácie a prípravy ukončite použitie vexolotoru
a krizanlizumabu, pretože ich interakčný potenciál s mobilizačnými a myeloablačnými liekmi nie je známy.
Liečba chelátormi železa musí byť ukončená najmenej 7 týždňov pred začiatkom myeloablačnej prípravy z dôvodu potenciálnej interakcie s prípravnými liekmi. Niektoré chelátory železa sú myelosupresívne. Po infúzii lieku Casgevy sa vyhnite použitiu nemyelosupresívnych chelátorov železa najmenej počas 3 mesiacov a použitiu myelosupresívnych chelátorov železa najmenej počas
6 mesiacov. Ak je to vhodné, namiesto chelácie železa je možné použiť flebotómiu. Živé očkovacie látky
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby liekom Casgevy alebo po nej sa neskúmala. Ako preventívne opatrenie sa neodporúča očkovať živými očkovacími látkami najmenej 6 týždňov pred začiatkom prípravy pred liečbou, počas liečby liekom Casgevy a do hematologického zotavenia po liečbe.
Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien
Pred začatím každého cyklu mobilizácie je nutné vykonať tehotenský test zo séra a jeho negativitu opakovane preveriť pred myeloablačnou prípravou. Neexistujú dostatočné údaje o expozícii, ktoré by poskytli presné odporúčanie na dĺžku používania antikoncepcie po liečbe s liekom Casgevy. Ženy vo fertilnom veku a muži schopní počať dieťa musia používať účinné metódy antikoncepcie od začiatku mobilizácie až najmenej počas 6 mesiacov po podaní myeloablačnej prípravy. Informácie vyhľadajte aj v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre liek na myeloablačnú prípravu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo klinických údajov o použití exagamglogén-autotemcelu u gravidných žien. S exagamglogén-autotemcelom sa na zvieratách nevykonali žiadne reprodukčné štúdie a štúdie vývojovej toxicity, ktoré by zhodnotili, či môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní gravidným ženám. Nie je známe, či exagamglogén-autotemcel môže prechádzať do plodu. Kvôli riziku spojenému s myeloablačnou prípravou sa Casgevy nesmie podávať počas gravidity. Gravidita po liečbe liekom Casgevy sa má prekonzultovať s ošetrujúcim lekárom (pozri vyššie usmernenie o antikoncepcii).
Dojčenie
Nie je známe, či sa exagamglogén-autotemcel vylučuje do ľudské mlieko mlieka alebo či prechádza do dojčeného dieťaťa. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Informácie o použití myeloablačného prípravného lieku (liekov) počas dojčenia vyhľadajte v Súhrne charakteristických vlastností lieku (liekov). Kvôli potenciálnym rizikám spojeným s myeloablačnou prípravou sa má dojčenie počas myeloablačnej prípravy prerušiť.
Dojčenie po liečbe liekom Casgevy sa má prekonzultovať s ošetrujúcim lekárom, pričom do úvahy sa majú zobrať prínos dojčenia pre dieťa a akékoľvek potenciálne vedľajšie udalosti spôsobené liekom Casgevy alebo existujúcim ochorením matky.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch exagamglogén-autotemcelu na fertilitu u ľudí. Účinky na mužskú a ženskú fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili. K dispozícii sú údaje o riziku neplodnosti súvisiacej s myeloablačnou prípravou. Z toho dôvodu sa odporúča zvážiť možnosti zachovania fertility, ako sú kryokonzervácia spermií alebo vajíčok pred liečbou, ak je to možné.
Casgevy nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Do úvahy treba zobrať účinok liekov na mobilizačnú a myeloablačnú prípravu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn profilu bezpečnosti
Bezpečnosť lieku Casgevy sa hodnotila v dvoch otvorených štúdiách s jedným ramenom (štúdia 111 a štúdia 121) a v jednej dlhodobej štúdii následného sledovania (štúdia 131), v ktorých bolo liekom Casgevy liečených 97 dospievajúcich a dospelých pacientov s TDT alebo SCD.
Liečbe liekom Casgevy predchádzala mobilizácia periférnej krvi pomocou faktoru stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF) a plerixaforu u pacientov s TDT a iba plerixaforom u pacientov s SCD, po ktorých nasledovali aferéza a myeloablačná príprava busulfánom.
Profil bezpečnosti bol vo všeobecnosti konzistentný s profilom očakávaným pri myeloablačnej príprave busulfánom a pri transplantácii HSC po mobilizácii a aferéze.
Medián (min, max) dĺžky sledovania po podanom lieku Casgevy bol 22,8 (2,1; 51,1) mesiacov u pacientov s TDT (n=54) a 17,5 (1,2; 46,2) mesiacov u pacientov s SCD (n=43).
Závažné nežiaduce reakcie prisúdené lieku Casgevy sa vyskytli u 2 (3,7 %) pacientov s TDT:
1 (1,9 %) pacient s hemofagocytovou lymfohistiocytózou, syndrómom akútnej respiračnej tiesne, syndrómom idiopatickej pneumónie a bolesťou hlavy; 1 (1,9 %) pacient s oneskoreným prijatím štepu a trombocytopéniou. U žiadneho pacienta s SCD nebola závažná nežiaduca reakcia prisúdená lieku Casgevy.
Život-ohrozujúca závažná nežiaduca reakcia cerebelárnej hemorágie sa vyskytla u 1 (1,9 %) pacienta s TDT a bola prisúdená myeloablačnej príprave busulfánom.
Jeden (2,3 %) pacient s SCD zomrel v dôsledku infekcie COVID-19 a následného respiračného zlyhania. Táto udalosť nebola spojená s liekom Casgevy.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
V tabuľkách 1, 2, 3 a 4 sú zoznamy nežiadúcich reakcií prisúdených mobilizácii/aferéze G-CSF a plerixaforom, mobilizácii/aferéze len plerixaforom, myeloablačnej príprave busulfánom a lieku
Casgevy, v uvedenom poradí, ktoré sa udiali u pacientov s TDT a SCD v klinických štúdiách s liekom
Casgevy.
Tabuľka 1: Nežiadúce reakcie prisúdené mobilizácii/aferéze u pacientov s TDT liečených G-CSF a plerixaforom (N=59)
| Trieda orgánového systému (System OrganClass, SOC) | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Leukocytóza, trombocytopénia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypokaliémia | |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | |
| Poruchy dýchacej sústavy,hrudníka a mediastína | Bolesť orofaryngu | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Nauzea | Bolesť brucha, vracanie, hnačka, orálna hypestézia |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Muskuloskeletálna bolesť * | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Bolesť, pyrexia |
* Muskuloskeletálna bolesť zahŕňala bolesť chrbta, bolesť kostí, muskuloskeletálnu bolesť na hrudníku, bolesť šije, nekardiálnu bolesť na hrudníku, bolesť končatín.
Table 2: Nežiadúce reakcie prisúdené mobilizácii/aferéze u pacientov s SCD liečených plerixaforom (N=58)
| Trieda orgánového systému (System Organ Class, SOC) | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Kosáčikovitá anémia s krízou | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyperfosfatémia, hypomagneziémia | |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Akútny hrudný syndróm | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Bolesť brucha *, nauzea, vracanie | Hnačka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Muskuloskeletálna bolesť † | Artralgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Bolesť, únava |
* Bolesť brucha zahŕňala bolesť hornej časti brucha.
† Muskuloskeletálna bolesť zahŕňala bolesť chrbta, bolesť kostí, bolesť na hrudníku, bolesť šije, nekardiálnu bolesť na hrudníku a bolesť končatín..
Tabuľka 3: Nežiadúce reakcie prisúdené myeloablačnej príprave busulfánom u pacientov s TDT
a SCD (n=97) *
| Trieda orgánového systému (System Organ Class, SOC) | Veľmi časté | Časté |
| Infekcie a nákazy | Pneumónia, sepsa, klebsielová sepsa, orálna kandidóza, folikulitída | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopénia, febrilná neutropénia, neutropénia, anémia, lymfopénia †,leukopénia | Pancytopénia, retikulocytopénia, splenomegália |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hyperfosfatémia, hypomagneziémia, zadržiavanie tekutín,hypofosfatémia | Hypoalbuminémia, hypokalcémia |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Cerebelárna hemorágia, hydrocefalus, periférna senzorická neuropatia, periférna neuropatia,neuralgia, dysgeúzia |
| Poruchy oka | Rozmazané videnie, suché oko | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Tachykardia | |
| Poruchy ciev | Hypotenzia, návaly tepla | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Epistaxa, orofaryngeálna bolesť | Respiračné zlyhanie, syndróm idiopatickej pneumónie, hypoxia,dyspnoe, kašeľ |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Mukozitída ‡, nauzea, vracanie, bolesť brucha §, hnačka, zápcha, gastritída | Kolitída, dyspepsia, krvácanie z ďasien, gastroezofageálnyreflux, hemateméza, ezofagitída, dysfágia, gastrointestinálny zápal, hematochézia, ulcerácie v ústach |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Venookluzívna choroba pečene, hyperbilirubinémia, zvýšenie hladinyalanínaminotransferázy | Zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy, hepatomegália, zvýšenie hladinygamaglutamyltransferázy |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Poruchy pigmentácie #, exfoliácia kože, alopécia, petechie, suchá koža,vyrážka ** | Pruritus, erytém |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivovéhotkaniva | Muskuloskeletálna bolesť†† | Artralgia |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Dyzúria, hematúria | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Amenorea, krvácanie mimo menštruačného cyklu, vulvovaginálna bolesť, dysmenorea, nepravidelná menštruácia, predčasnámenopauza | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Pyrexia, únava | Bolesť |
| Trieda orgánového systému (System Organ Class, SOC) | Veľmi časté | Časté |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zníženie telesnej hmotnosti | Zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru, zvýšenie hodnoty C-reaktívneho proteínu, zvýšenie telesnejhmotnosti |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Oneskorené prijatie štepu,subkutánny hematóm, abrázia kože, lacerácia kože |
*Frekvencia je založená na najvyššej incidencii v štúdii 111 u pacientov s TDT alebo v štúdii 121 u pacienov s SCD.
† Lymfopénia zahŕňala zníženie počtu CD4 lymfocytov a zníženie počtu lymfocytov.
‡ Mukozitída zahŕňala análny zápal, zápal sliznice, zápal faryngu a stomatitídu.
# Bolesť brucha zahŕňala abdominálny diskomfort, bolesť dolnej časti brucha, bolesť hornej časti brucha, abdominálnu citlivosť a diskomfort v epigastriu.
# Poruchy pigmentácie zahŕňali pigmentáciu nechtov, hyperpigmentáciu kože a hypopigmentáciu kože.
** Vyrážka zahŕňala dermatitídu, erytematóznu vyrážku, makulárnu vyrážku, makulo-papulárnu vyrážku a papulárnu vyrážku.
†† Muskuloskeletálna bolesť zahŕňala bolesť chrbta, bolesť kostí, bolesť hrudníka a bolesť končatín.
Tabuľka 4: Nežiadúce reakcie prisúdené lieku Casgevy u pacientov s TDT a SCD (n=97)
| Trieda orgánového systému(System Organ Class, SOC) | Veľmi časté | Časté |
| Poruchy krvi a lymfatickéhosystému | Lymfopénia †,‡ | Trombocytopénia †, neutropénia †,anémia †, leukopénia † |
| Poruchy imunitného systému | Hemofagocytová lymfohistiocytóza | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hypokalcémia † | |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy †, parestézia | |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Tachykardia † | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Syndróm akútnej respiračnej tiesne, syndróm idiopatickejpneumónie †, epistaxa † | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Vyrážka †, §, petechie † | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Zimnica †, pyrexia † | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Oneskorené prijatie štepu †, reakcie spojené s infúziou # |
* Frekvencia je založená na najvyššej incidencii v štúdii 111 u pacientov s TDT alebo v štúdii 121 u pacientov s SCD.
† Najmenej jedna udalosť bola prisúdená myeloablačnej príprave busulfánom.
‡ Lymfopénia zahŕňala zníženie počtu CD4 lymfocytov a zníženie počtu lymfocytov.
§ Vyrážka zahŕňala dermatitídu.
# Reakcie súvisiace s infúziou zahŕňali zimnicu, sínusovú tachykardiu a tachykardiu.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Prijatie štepu trombocytov
Prijatie štepu trombocytov bolo definované ako 3 po sebe nasledujúce merania počtu trombocytov s výsledkom ≥ 20 × 109/l u pacientov s TDT a 3 po sebe nasledujúce merania počtu trombocytov s výsledkom ≥ 50 × 109/l u pacientov s SCD , ktoré boli získané v 3 rôzne dni po infúzii lieku Casgevy, bez podania transfúzie trombocytov počas 7 dní. Všetci pacienti dosiahli prijatie štepu trombocytov.
V štúdii 111 bol medián (min, max) času do prijatia štepu trombocytov u pacientov s TDT
44 (20, 200) dní (n=53), pričom jeden zostávajúci pacient dosiahol prijatie štepu trombocytov po
vykonaní priebežnej analýzy. Medián (min, max) času do prijatia štepu trombocytov bol 45
(20, 199) dní u dospievajúcich pacientov a 40 (24, 200) dní u dospelých pacientov. U pacientov bez sleziny bol medián času do prijatia štepu trombocytov kratší než u pacientov s intaktnou slezinou. Medián (min, max) času do prijatia štepu trombocytov bol u dospelých pacientov 34,5 (20, 78) dní u pacientov bez sleziny a 46 (27, 200) dní u pacientov s intaktnou slezinou.
V štúdii 121 bol medián (min, max) času do prijatia štepu trombocytov u pacientov s SCD
35 (23, 126) dní (n=43). Medián (min, max) času do prijatia štepu trombocytov bol 44,5 (23, 81) dní u dospievajúcich pacientov a 32 (23, 126) dní u dospelých pacientov.
Medzi udalosťami s krvácaním a časom do prijatia štepu trombocytov po liečbe liekom Casgevy sa nepozorovala žiadna asociácia.
Prijatie štepu neutrofilov
Prijatie štepu neutrofilov bolo definované ako 3 po sebe nasledujúce merania absolútneho počtu neutrofilov (ANC) s výsledkom ≥ 500 buniek/µl v 3 rôzne dni po infúzii lieku Casgevy, bez použitia neupravených záchranných CD34+ buniek. Prijatie štepu neutrofilov sa dosiahlo u všetkých pacientov a žiadny pacient nedostal záchranné CD34+ bunky.
V štúdii 111 bol medián (min, max) času do prijatia štepu neutrofilov u pacientov s TDT
29 (12, 56) dní (n=54). Medián (min, max) času do prijatia štepu neutrofilov bol 31 (19, 56) dní u dospievajúcich pacientov a 29 (12, 40) dní u dospelých pacientov.
V štúdii 121 bol medián (min, max) času do prijatia štepu neutrofilov u pacientov s SCD
27 (15, 40) dní (n=43). Medián (min, max) času do prijatia štepu neutrofilov bol 28 (24, 40) dní u dospievajúcich pacientov a 26 (15, 38) dní u dospelých pacientov.
Medzi infekciami a časom do prijatia štepu neutrofilov sa nepozorovala žiadna asociácia. Pediatrická populácia
Bezpečnosť lieku Casgevy sa hodnotila u 31 dospievajúcich pacientov vo veku 12 rokov až mladších ako 18 rokov s TDT alebo SCD. Medián (min, max) veku dospievajúcich pacientov s TDT bol
14 (12, 17) rokov a u pacientov s SCD bol 15 (12, 17) rokov. Medián (min, max) dĺžky sledovania bol 19,6 (2,1; 26,6) mesiacov u dospievajúcich pacientov s TDT a 14,7 (2,5; 18,7) mesiacov
u dospievajúcich pacientov s SCD. Profil bezpečnosti bol vo všeobecnosti konzistentný medzi dospievajúcimi a dospelými pacientmi. Časy prijatia štepu boli u dospievajúcich a dospelých pacientov podobné.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Casgevy 1,5 ml-20 ml
Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, iné hematologické liečivá, ATC kód: B06AX05
Mechanizmus účinku
Casgevy je bunková terapia pozostávajúca z autológnych CD34+ hematopoetických kmeňových
a progenitorových buniek (HSPC) upravených ex vivo technológiou CRISPR/Cas9. Vysokošpecifická vodiaca RNA umožňuje CRISPR/Cas9 vyrobiť presné prerušenie dvojvláknitej DNA na mieste väzby kritického prepisovacieho faktoru (GATA1) na BCL11A géne v zosilňovacej (enhancer) oblasti špecifickej pre erytrocyty. V dôsledku úpravy je GATA1 ireverzibilne poškodená a expresia BCL11A znížená. Znížená expresia BCL11A vedie k zvýšeniu expresie γ-globínu a produkcie proteínu fetálneho hemoglobínu (foetal haemoglobin, HbF) v erytrocytoch, čo nahradí chýbajúci globín pri
β-talasémii závislej od transfúzie (TDT) a aberantný globín pri kosáčikovitej anémii (SCD), čo sú základné príčiny ochorenia. U pacientov s TDT sa očakáva, že produkcia γ-globínu opraví nerovnováhu α-globínu a non- α-globínu, čo znižuje neefektívnu erytropoézu a hemolýzu a zvyšuje hladiny celkového hemoglobínu. U pacientov so závažnou SCD sa od expresie HbF očakáva zníženie vnútrobunkovej koncentrácie HbS, čo ochraňuje červené krvinky pred kosáčikovatením.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť lieku Casgevy sa hodnotila u dospievajúcich a dospelých pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie (TDT) alebo s kosáčikovitou anémiou (SCD) v dvoch otvorených štúdiách s jedným ramenom (štúdia 111 a štúdia 121) a jednej dlhodobej štúdii následného sledovania (štúdia 131).
β-talasémia závislá od transfúzie
Štúdia 111 je pokračujúca otvorená, multicentrická štúdia s jedným ramenom na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti lieku Casgevy u dospelých a dospievajúcich pacientov s β-talasémiou závislou od transfúzie. Po ukončení 24-mesačného sledovania v štúdii 111 boli pacienti vyzvaní, aby vstúpili do štúdie 131, pokračujúcej dlhodobej štúdie bezpečnosti a účinnosti.
Pacienti boli spôsobilí na zaradenie do štúdie, ak v minulosti potrebovali najmenej 100 ml/kg/rok alebo 10 jednotiek/rok transfúzie RBC počas 2 rokov pred zaradením. Tiež sa vyžadovalo, aby
u pacientov boli Lanského alebo Karnofského skóre ≥ 80 %.
Pacienti nemohli byť zaradení do štúdie, ak bol pre nich k dispozícii príbuzný darca HSC so zhodou v HLA. Pacienti s výrazne zvýšeným množstvom železa v srdci (napr. pacienti s kardiálnym T2* menším ako 10 ms pri zobrazení magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging, [MRI])) alebo s pokročilým ochorením pečene nemohli byť do štúdie zaradení. MRI pečene sa vyšetrovalo
u všetkých pacientov. Pacienti s výsledkami MRI, ktoré preukazovali obsah železa v pečeni ≥ 15 mg/g podstúpili biopsiu pečene za účelom ďalšieho zhodnotenia. Pacienti, u ktorých sa pri biopsii pečene preukázala premosťujúca fibróza alebo cirhóza nemohli byť do štúdie zaradení.
Z 59 pacientov v štúdii 111, u ktorých bola začatá mobilizácia, 3 pacienti (5,1 %) ukončili účasť v štúdii pred podaním infúzie lieku Casgevy, všetci z dôvodu odvolania súhlasu.
Kľúčové demografické a východiskové charakteristické vlastnosti pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 111 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy v štúdii 111, sú uvedené nižšie v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Demografické a východiskové charakteristiky v štúdii 111
| Demografia a charakteristiky ochorenia | Liek CasgevyZaradení pacienti(n=59) § | Liek CasgevyPacienti, ktorým bolapodaná infúzia † (n=54) |
| Vek (roky), n (%) | ||
| Dospelí (≥ 18 a ≤ 35 rokov) | 39 (66,1 %) | 35 (64,8%) |
| Dospievajúci (≥ 12 a < 18 rokov) | 20 (33,9 %) | 19 (35,2%) |
| Všetky vekové kategórie (≥ 12 a | ||
| ≤ 35 rokov) | ||
| Medián (min, max) | 19 (12; 35) | 20 (12; 35) |
| Pohlavie, n (%) | ||
| Ženské | 28 (47,5 %) | 25 (46,3%) |
| Mužské | 31 (52,5 %) | 29 (53,7%) |
| Rasa, n (%) | ||
| Azijská | 25 (42,4 %) | 23 (42,6%) |
| Biela | 19 (32,2 %) | 18 (33,3%) |
| Viaceré rasy | 3 (5,1 %) | 3 (5,6%) |
| Iné | 3 (5,1 %) | 2 (3,7%) |
| Nezistená | 9 (15,3 %) | 8 (14,8%) |
| Genotyp, n (%) | ||
| β0/podobné -β0‡ | 38 (64,4 %) | 33 (61,1%) |
| Nepodobné-β0/β0 | 21 (35,6 %) | 21 (38,9%) |
| Východiskový ročný objem transfúzie RBC (ml/kg)Medián (min, max) | 211,2 (48,3; 330,9) | 205,7 (48,3; 330,9) |
| Východiskové ročné epizódy transfúzie RBCMedián (min, max) | 16,5 (5,0; 34,5) | 16,5 (5,0; 34,5) |
| Intaktná slezina, n (%) | 43 (72,9 %) | 38 (70,4 %) |
| Východisková koncentrácia železa v pečeni (mg/g)Medián (min, max) | 3,5 (1,2; 14,8) | 3,5 (1,2; 14,0) |
| Východisková koncentrácia železa v srdci T2* (ms)Medián (min, max) | 34,1 (12,4; 61,1) | 34,4 (12,4; 61,1) |
| Východiskový feritín v sére (pmol/l)Medián (min, max) | 3100,9 (584,2; 10 837,3) | 3 115,5 (584,2; 10 837,3) |
§ n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas.
† Priebežná analýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023 s 54 pacientmi, ktorým bol podaný liek Casgevy a 2 pacientmi, ktorí čakali na podanie infúzie lieku Casgevy.
‡ Nízka až žiadna produkcia endogénneho β-globínu (β0/β0, β0/IVS-I-110 a IVS-I-110/IVS-I-110)
Mobilizácia a aferéza
Na udržanie koncentrácie Hb ≥ 11 g/dl podstúpili pacienti pred mobilizáciou a aferézou transfúziu RBC a s transfúziami pokračovali až do začatia myeloablačnej prípravy.
Na mobilizáciu kmeňových buniek pre aferézu bol pacientom v štúdii 111 podávaný faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF). Pacientom so slezinou sa podávala plánovaná dávka 5 μg/kg G-CSF približne každých 12 hodín intravenóznou alebo subkutánnou injekciou počas 5 až 6 dní. Pacientom po splenektómii sa podávala plánovaná dávka 5 μg/kg G-CSF jedenkrát denne počas 5 až 6 dní. Ak
u pacientov po splenektómii nedošlo k vzostupu bielych krviniek (WBC) alebo počtu CD34+ buniek v periférnej krvi , bola dávka zvýšená na podávanie každých 12 hodín. Po 4 dňoch podávania G-CSF dostali všetci pacienti plerixafor v plánovanej dávke 0,24 mg/kg podávanej subkutánnou injekciou približne 4 až 6 hodín pred každou plánovanou aferézou. Aferéza sa vykonávala až počas 3 po sebe nasledujúcich dní, aby sa dosiahol cieľ zberu buniek na výrobu a neupravených záchranných
CD34+ buniek. Priemerný počet (SD) a medián (min, max) počtu cyklov mobilizácie a aferézy potrebných na výrobu lieku Casgevy a na zber záchranných CD34+ buniek bol 1,3 (0,7) a 1 (1, 4), v uvedenom poradí.
Príprava pred liečbou
Pred liečbou liekom Casgevy sa u všetkých pacientov uskutočnila úplná myeloablačná príprava busulfánom. Busulfán sa podával počas 4 po sebe nasledujúcich dní intravenózne centrálnym venóznym katétrom v plánovanej úvodnej dávke 3,2 mg/kg/denne alebo 0,8 mg/kg každých 6 hodín. Plazmatické hladiny busulfánu boli stanovené pomocou sériových krvných odberov a dávka sa upravovala tak, aby sa udržalo cieľové rozmedzie expozície. Pri dávkovaní jedenkrát denne bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 82 mg*h/l (rozmedzie: 74 až 90 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 5 000 μM*min (rozmedzie: 4 500 až 5 500 μM*min). Pri dávkovaní každých 6 hodín bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 74 mg*h/l (rozmedzie:
59 až 89 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 1 125 μM*min (rozmedzie: 900 až 1 350 μM*min).
Pred začatím prípravy busulfánom bola všetkým pacientom podaná profylaxia kŕčov, pričom sa použili iné látky ako fenytoín. Fenytoín sa na profylaxiu kŕčov nepoužíval, pretože indukuje cytochróm P450 a v dôsledku toho zvyšuje klírens busulfánu.
Profylaxia venookluzívnej choroby pečene (VOD) / syndrómu obštrukcie hepatálnych sínusov sa podávala podľa smerníc inštitúcie.
Podávanie lieku Casgevy
Medián (min, max) dávky lieku Casgevy podaný pacientom bol 8,0 (3,0; 19,7) × 106 CD34+ buniek/kg ako intravenózna infúzia. Pred infúziou lieku Casgevy boli všetkým pacientom podané antihistaminikum a antipyretikum.
Po podaní lieku Casgevy
Po podaní lieku Casgevy sa počas prvých 21 dní neodporúčalo podanie G-CSF. Keďže Casgevy je autológna terapia, nebolo po úvodnej myeloablačnej príprave potrebné podanie imunosupresívnych látok.
Výsledky účinnosti – β-talasémia
Priebežná analýza (interim analysis, IA) sa uskutočnila z údajov 42 pacientov, ktorým sa podával liek Casgevy a ktorí boli vhodní na analýzu primárnej účinnosti. Sada primárnej účinnosti (primary efficacy set, PES) bola definovaná ako všetky subjekty, ktoré boli po infúzii lieku Casgevy sledované najmenej 16 mesiacov. V čase primárnej analýzy bolo zaradených 59 pacientov a Casgevy bol podaný 54 pacientom. Medián (min, max) celkovej dĺžky sledovania bol 22,8 (2,1; 51,1) mesiacov od času infúzie lieku Casgevy.
Účinnosť lieku Casgevy bola hodnotená na základe posúdenia údajov pacientov, ktorí boli sledovaní najmenej 16 mesiacov. Primárny koncový ukazovateľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie počas najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (transfusion independence for
12 consecutive months, TI12), čo bolo v štúdii 111 definované ako udržanie váženého priemeru
Hb ≥ 9 g/dl bez transfúzie RBC najmenej počas 12 po sebe nasledujúcich mesiacov kedykoľvek počas prvých 24 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Hodnotenie sa začalo 60 dní po poslednej transfúzii RBC podanej ako potransplantačná podpora alebo ako liečba ochorenia TDT.
Údaje o účinnosti sú uvedené v Tabuľke 6 a Tabuľke 7. V tabuľke 6 je uvedený primárny koncový ukazovateľ pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 111 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola v štúdii 111 podaná infúzia lieku Casgevy. V tabuľke 7 sú uvedené sekundárne koncové ukazovatele pre pacientov, ktorým bola v štúdii 111 podaná infúzia lieku Casgevy.
Tabuľka 6: Primárny výsledok účinnosti u pacientov s TDT
| Primárny koncový ukazovateľ | Liek Casgevy Zaradení pacienti * (n=45) † | Liek Casgevy Pacienti, ktorým bola podaná infúzia *(n=42) ‡ |
| Podiel pacientov, ktorí dosiahli TI12 § | ||
| n (%) | 39 (86,7 %) | 39 (92,9 %) |
| (95 % CI) | (73,2 %, 94,9 %) | (80,5 %, 98,5 %) |
* Priebežná analýza vykonaná na základe uzávierky údajov v apríli 2023.
† n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas, pričom nie sú zahrnutí pacienti, ktorí čakali, že dostanú Casgevy v čase analýzy, alebo pacienti, ktorí ešte neboli hodnotiteľní z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti.
‡ n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (full analysis set, FAS). PES bola definovaná ako všetky subjekty, ktorým sa podala infúzia Casgevy a boli sledované najmenej
16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Pacienti, ktorí boli následne sledovaní menej ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom Casgevy, alebo im boli nepretržite podávané transfúzie RBC viac ako 12 mesiacov po infúzii Casgevy, boli tiež zahrnutí do tohto súboru.
§ TI12 je definovaný ako udržanie váženého priemeru Hb ≥ 9 g/dl bez transfúzie RBC počas najmenej 12 po sebe
nasledujúcich mesiacov kedykoľvek po infúzii lieku Casgevy. Hodnotenie TI12 začalo 60 dní po poslednej transfúzii RBC za účelom potransplantačnej podpory alebo liečby ochorenia TDT.
Tabuľka 7: Sekundárne výsledky účinnosti u pacientov s TDT
| Sekundárne koncové ukazovatele | Liek CasgevyPacienti, ktorým bola podanáinfúzia *(n=42) † |
| Trvanie obdobia nezávislosti od transfúzie u pacientov, ktorí dosiahli TI12 (mesiace)nMedián (min, max) | 3922,3 (13,5; 48,1) |
| Celkový Hb (g/dl)v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) | 42 |
| 12,1 (2,0) | |
| 23 | |
| 12,9 (2,4) | |
| HbF (g/dl)v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) | 42 |
| 10,8 (2,8) | |
| 23 | |
| 11,5 (2,7) |
* Priebežná analýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023
† n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (FAS). PES bola definovaná ako všetky subjekty, ktoré podstúpili sledovanie najmenej 16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Subjekty, ktoré podstúpili sledovanie kratšie ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí súvisiacich s liekom Casgevy, alebo im boli nepretržite podávané transfúzie RBC počas viac ako 12 mesiacov po infúzii lieku Casgevy, boli tiež zaradené do tejto sady.
SD: smerodajná odchýlka
U všetkých pacientov, ktorí dosiahli TI12, sa zachovala nezávislosť od transfúzie s mediánom (min, max) trvania nezávislosti od transfúzie 22,3 (13,5; 48,1) mesiacov a normálnym váženým priemerom celkových hladín Hb (priemer [SD] 13,2 [1,4] g/dl). Medián (min, max) času do poslednej transfúzie RBC u pacientov, ktorí dosiahli TI12, bol 28 (11, 91) dní po infúzii lieku Casgevy. TI12 nedosiahli traja pacienti. U týchto pacientov došlo v priebehu času k zníženiu frekvencie RBC transfúzií
a následne ukončeniu podávania transfúzií po 12,2 až 21,6 mesiacoch po infúzii lieku Casgevy, čo bolo konzistentné s celkovo pomalšou úpravou hematopoézy.
Hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u všetkých pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy na liečbu β-talasémie, sú uvedené na obrázku 1.
Hb
HbF
Mesiace po infúzii
Hemoglobin (g/dl)
Obrázok 1: Priemerné hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u pacientov s TDT
| HbF | 42 42 42 41 40 38 37 | 33 | 29 | 29 | 20 | 16 | 15 | 7 | 5 | 2 | 2 | 1 |
| Hb | 42 42 42 41 40 39 37 | 33 | 29 | 29 | 20 | 16 | 15 | 7 | 5 | 2 | 2 | 1 |
Priemerné hodnoty sú zakreslené v krivke, priemerná +štandardná chyba (Standard Error, SE) a priemerná –SE sú zakreslené ako úsečky okolo bodov pri každej návšteve. Počty pacientov s dostupnými hodnotami pri príslušnej návšteve sú uvedené pod diagramom.
Už po 3 mesiacoch po infúzii lieku Casgevy sa pozorovali vzostupy v priemerných hladinách (SD) celkového Hb a HbF a vzostup pokračoval na 12,2 (2,0) g/dl a 10,9 (2,7) g/dl v 6. mesiaci,
v uvedenom poradí. Po 6. mesiaci sa naďalej udržiavali hladiny celkového Hb a HbF, pričom HbF tvorilo ≥ 88 % celkového Hb.
Všetci pacienti v štúdii 111, ktorí dosiahli TI12 (n=39) mali normálny (28/39 pacientov, 71,8 %) alebo skoro normálny (11/39 pacientov, 28,2%) vážený priemer hladín celkového Hb. Medzi pacientov so skoro normálnymi váženými priemermi hladín celkového Hb patrilo 6 mužov a 5 žien a ich hladiny váženého priemeru celkového Hb boli v rozmedzí < 0,1 až 0,7 g/dl a v rozmedzí < 0,4 až 1,4 g/dl referenčných hraničných hodnôt podľa WHO závislých na veku a pohlaví, v uvedenom poradí.
Analýzy podskupín, v ktorých sa hodnotili účinky v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy alebo genotypu na koncové ukazovatele spojené s transfúziou a hematologickými parametrami nenaznačili rozdiely v dôsledku týchto faktorov.
Kosáčikovitá anémia
Štúdia 121 je pokračujúca otvorená, multicentrická štúdia s jedným ramenom na zhodnotenie bezpečnosti a účinnosti lieku Casgevy u dospelých a dospievajúcich pacientov so závažnou formou kosáčikovitej anémie. Po ukončení 24-mesačného sledovania v štúdii 121 boli pacienti vyzvaní, aby vstúpili do štúdie 131, pokračujúcej dlhodobej štúdie bezpečnosti a účinnosti.
Pacienti boli spôsobilí na zaradenie do štúdie, ak v minulosti prekonali najmenej 2 udalosti závažnej vazookluzívnej krízy (VOC) za rok, v priebehu 2 rokov predchádzajúcich skríningu, ktorá bola definovaná ako:
-
Akútna bolesť vyžadujúca návštevu zdravotníckeho zariadenia a podanie liekov proti bolesti (opiáty alebo nesteroidné antireumatické lieky (non-steroidal anti-inflammatory drugs, [NSAIDs] intravenózne alebo transfúziu RBC)
-
Akútny hrudný syndróm
-
Priapizmus pretrvávajúci > 2hodiny a vyžadujúci návštevu zdravotníckeho zariadenia
-
Sekvestrácia sleziny.
Na zaradenie boli spôsobilí pacienti s genotypmi HbS/S, HbS/β0 a HbS/β+. Tiež sa vyžadovalo, aby pacienti mali Lanského alebo Karnofského skóre ≥ 80 %.
Pacienti nemohli byť zaradení do štúdie, ak bol pre nich k dispozícii príbuzný darca HSC zhodný na základe HLA. Pacienti s pokročilým ochorením pečene, neliečenou chorobou Moyamoya v anamnéze alebo súčasnou chorobou Moyamoya, ktorá mohla podľa názoru skúšajúceho spôsobiť krvácanie, nemohli byť do štúdie zaradení. U pacientov vo veku 12 až 16 rokov sa vyžadovalo. Aby mali normálny výsledok transkraniálneho dopplerovského vyšetrenia (transcranial doppler, TCD)
a pacienti vo veku 12 až 18 rokov nemohli byť do štúdie zaradení, ak mali v minulosti akýkoľvek abnormálny TCD nález v strednej cerebrálnej artérii a vnútornej karotickej artérii.
Z 58 pacientov v štúdii 121, u ktorých bola začatá mobilizácia, 11 pacientov (19,0 %) ukončilo účasť v štúdii po začatí mobilizácie a aferézy a pred podaním lieku Casgevy. Šiesti pacienti (10,3%) nedosiahli minimálnu dávku. Piati pacienti (8,6 %) ukončili účasť v štúdii z dôvodu nedodržovania pravidiel, odvolania súhlasu alebo už nespĺňali požiadavky na účasť.
Kľúčové demografické a východiskové charakteristiky pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 121 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy v štúdii 121, sú uvedené nižšie v tabuľke 8.
Tabuľka 8: Demografické a charakteristiky ochorenia v štúdii 121
| Demografia a východiskové charakteristické vlastnosti | Liek Casgevy Zaradení pacienti (n=63) * | Liek CasgevyPacienti, ktorým bolapodaná infúzia (n=43) † |
| Vek (roky), n (%)Dospelí (≥ 18 a ≤ 35 rokov)Dospievajúci (≥ 12 a < 18 rokov) Všetky vekové kategórie (≥ 12 a≤ 35 rokov)Medián (min, max) | 50 (79,4 %) | 31 (72,1 %) |
| 13 (20,6 %) | 12 (27,9 %) | |
| 21 (12; 35) | 20 (12; 34) | |
| Pohlavie, n (%)Mužské | 36 (57,1 %) | 24 (55,8 %) |
| Ženské | 27 (42,9 %) | 19 (44,2 %) |
| Rasa, n (%)Černošská alebo afroamerická | 55 (87,3 %) | 37 (86,0 %) |
| Biela | 4 (6,3 %) | 3 (7,0 %) |
| Iné | 4 (6,3 %) | 3 (7,0 %) |
| Genotyp, n (%)βS/βS | 58 (92,1 %) | 39 (90,7 %) |
| βS/β0 | 3 (4,8 %) | 3 (7,0 %) |
| βS/β+ | 2 (3,2 %) | 1 (2,3 %) |
| Ročná miera závažných VOC počas 2 rokov pred zaradením (udalosti/rok)Medián (min, max) | 3,5 (2,0; 19,0) | 3,5 (2,0; 18,5) |
| Ročná miera hospitalizácií z dôvodu závažných VOC počas 2 rokov pred zaradením (udalosti/rok)Medián (min, max) | 2,5 (0,0; 11,0) | 2,5 (0,5; 9,5) |
| Demografia a východiskové charakteristické vlastnosti | Liek Casgevy Zaradení pacienti (n=63) * | Liek Casgevy Pacienti, ktorým bola podaná infúzia(n=43) † |
| Trvanie hospitalizácií za rok z dôvodu závažných VOC počas 2 rokov pred zaradením (dni/rok)Medián (min, max) | 15,5 (0,0; 136,5) | 13,5 (2,0; 136,5) |
| Ročný počet jednotiek RBC, podaných transfúziou z dôvodu indikácie spojenej s SCD počas 2 rokov pred zaradením (jednotky/rok)Medián (min, max) | 5,0 (0,0; 86,1) | 5,0 (0,0; 86,1) |
* n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas.
† Priebežná nalýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023 so 43 pacientmi, ktorým bol podaný liek Casgevy a 4 pacientmi, ktorí čakali na podanie infúzie lieku Casgevy.
† Od pacientov s inými genotypmi nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Mobilizácia a aferéza
Najmenej 8 týždňov pred plánovaným začiatkom mobilizácie pacienti podstúpili výmenu červených krviniek alebo jednoduchú transfúziu a s transfúziami alebo výmenou červených krviniek pokračovali až do začatia myeloablačnej prípravy. Hladiny HbS udržiavali na < 30 % celkového Hb, zatiaľ čo koncentráciu celkového Hb udržiavali na ≤ 11 g/dl.
Na mobilizáciu kmeňových buniek pre aferézu bol pacientom v štúdii 121 podávaný plerixafor
v plánovanej dávke 0,24 mg/kg podávanej subkutánnou injekciou približne 2 až 3 hodiny pred každou plánovanou aferézou. Pacienti podstúpili aferézu až počas 3 po sebe nasledujúcich dní, aby sa dosiahol cieľ zberu buniek na výrobu lieku Casgevy a zberu neupravených záchranných CD34+ buniek. Medián (min, max) a priemerný (SD) počet cyklov mobilizácie a aferézy potrebných na výrobu lieku Casgevy a na zber záchranných CD34+ buniek bol 2 (1, 6) a 2,21 (1,30), v uvedenom poradí.
Príprava pred liečbou
Pred podaním lieku Casgevy sa u všetkých pacientov uskutočnila úplná myeloablačná príprava busulfánom. Busulfán sa podával počas 4 po sebe nasledujúcich dní intravenózne centrálnym venóznym katétrom v plánovanej úvodnej dávke 3,2 mg/kg/denne alebo 0,8 mg/kg každých 6 hodín. Plazmatické hladiny busulfánu boli stanovené pomocou sériových krvných odberov a dávka sa upravovala tak, aby sa udržalo cieľové rozmedzie expozície. Pri dávkovaní jedenkrát denne bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 82 mg*h/l (rozmedzie 74 až 90 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 5 000 μmol*min (rozmedzie: 4 500 až 5 500 μmol*min). Pri dávkovaní každých 6 hodín bola cieľová kumulatívna expozícia busulfánu za štyri dni 74 mg*h/l (rozmedzie 59 až 89 mg*h/l), čo zodpovedalo AUC0-24h 1 125 μmol*min (rozmedzie: 900 až 1 350 μmol*min).
Pred začatím prípravy busulfánom bola všetkým pacientom podaná profylaxia kŕčov, pričom sa použili iné látky ako fenytoín. Fenytoín sa na profylaxiu kŕčov nepoužíval, pretože indukuje cytochróm P450 a v dôsledku toho zvyšuje klírens busulfánu.
Profylaxia venookluzívnej choroby pečene (VOD)/syndrómu obštrukcie hepatálnych sínusov sa podávala podľa miestnych smerníc a smerníc inštitúcie.
Podanie lieku Casgevy
Medián (min, max) dávky lieku Casgevy podanej pacientom bol 4,0 (2,9 až 14,4) × 106
CD34+ buniek/kg ako intravenózna infúzia. Pred infúziou lieku Casgevy boli všetkým pacientom podané antihistaminikum a antipyretikum.
Po podaní lieku Casgevy
Po podaní lieku Casgevy sa počas prvých 21 dní neodporúčalo podanie G-CSF. Keďže Casgevy je autológna terapia, nebolo po úvodnej myeloablačnej príprave potrebné podanie imunosupresívnych látok.
Výsledky účinnosti – kosáčikovitá anémia
Priebežná analýza sa uskutočnila z údajov od 29 pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy a ktorí boli vhodní na analýzu primárnej účinnosti. Sada primárnej účinnosti (PES) bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí boli po infúzii lieku Casgevy sledovaní najmenej 16 mesiacov. V čase primárnej analýzy bolo zaradených 63 pacientov a Casgevy bol podaný 43 pacientom. Medián (min, max) celkovej dĺžky sledovania bol 17,5 (1,2; 46,2) mesiacov od času infúzie lieku Casgevy.
Účinnosť lieku Casgevy bola hodnotená na základe posúdenia údajov pacientov, ktorí boli sledovaní najmenej 16 mesiacov. Primárny koncový ukazovateľ bol podiel pacientov, u ktorých neprišlo
k závažným VOC počas najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov kedykoľvek v priebehu
24 mesiacov po infúzii lieku Casgevy podaného v štúdii 121 (VF12, primárny koncový ukazovateľ účinnosti). Pre tento koncový ukazovateľ bolo VOC definované ako buď (a) akútna bolesť vyžadujúca návštevu zdravotníckeho zariadenia a podanie liekov proti bolesti (opiáty alebo nesteroidné antireumatické lieky (non-steroidal anti-inflammatory drugs, [NSAIDs] intravenózne alebo transfúziu RBC), (b) akútny hrudný syndróm, (c) priapizmus pretrvávajúci > 2 hodiny a vyžadujúci návštevu zdravotníckeho zariadenia alebo (d) sekvestrácia sleziny. Tiež sa hodnotil podiel pacientov, u ktorých nebola potrebná hospitalizácia z dôvodu závažných VOC počas najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov (HF12, kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ). Hodnotenie VF12 a HF12 sa začalo
60 dní po poslednej transfúzii RBC podanej ako potransplatnačná podpora alebo liečba SCD.
Údaje o účinnosti sú uvedené v tabuľke 9 a tabuľke 10. V tabuľke 9 sú uvedené primárne koncové ukazovatele pre (1) všetkých pacientov zaradených do štúdie 121 a (2) všetkých pacientov, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy v štúdii 121. V tabuľke 10 sú uvedené sekundárne koncové ukazovatele pre všetkých pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy v štúdii 121.
Tabuľka 9: Výsledky primárnej účinnosti u pacientov s SCD
| Primárny koncový ukazovateľ | Liek Casgevy Zaradení pacienti * (n=46) † | Liek Casgevy Pacienti, ktorým bola podaná infúzia *(n=29) ‡ |
| Podiel pacientov, ktorí dosiahli VF12 (%)§ | ||
| n (%) | 28 (60,9 %) | 28 (96,6 %) |
| (95 % CI) | (45,4%, 74,9 %) | (82,2%, 99,9 %) |
* Priebežná analýza vykonaná na základe uzávierky údajov v apríli 2023.
† n predstavuje celkový počet zaradených pacientov, ktorí podpísali informovaný súhlas, pričom nie sú zahrnutí pacienti, ktorí čakali, že dostanú Casgevy v čase priebežnej analýzy, alebo pacienti, ktorým sa podávali dávky, ale ešte neboli hodnotiteľní z hľadiska primárneho koncového ukazovateľa účinnosti.
‡ n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (FAS). PES bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí podstúpili sledovanie najmenej 16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Subjekty, ktoré podstúpili sledovanie kratšie ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia kvôli nežiaducim udalostiam súvisiacich s liekom Casgevy alebo ktoré sústavne dostávali transfúzie RBC počas viac ako 12 mesiacov po infúzii lieku Casgevy, boli tiež zaradené do tejto sady.
§ VF12 je definovaný ako nezávažné VOC počas aspoň 12 po sebe nasledujúcich mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Vyhodnotenie VF12 začína 60 dní po poslednej transfúzii RBC ako potransplantačnej podpory alebo liečby SCD.
Tabuľka 10: Sekundárne výsledky účinnosti u pacientov s SCD
| Sekundárne koncové ukazovatele | Liek CasgevyPacienti, ktorým bola podanáinfúzia *(n=29) † |
| Podiel pacientov, ktorí nepotrebovali hospitalizáciuz dôvodu závažných VOC počas najmenej 12 mesiacov(HF12) (%)‡n (%)(95 % CI) | 29 (100 %)(88,1 %, 100,0 %) |
| Trvanie obdobia bez závažnej VOC u pacientov, ktorí dosiahli VF12 (mesiace)nMedián (min, max) | 2820,5 (13,5; 43,6) |
| Podiel pacientov s HbF ≥ 20 % v čase analýzy, ktorý pretrval najmenej 3, 6 a 12 mesiacov (%)n% (95 % CI) | 29100 % (88,1 %, 100,0 %) |
| Celkový Hb (g/dl)v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) | 27 |
| 12,7 (1,7) | |
| 15 | |
| 13,1 (1,9) | |
| Podiel celkového Hb zahrňujúceho HbF (%) v 6. mesiacinPriemer (SD) v 24. mesiacinPriemer (SD) | 27 |
| 43,1 (6,0) | |
| 15 | |
| 42,2 (5,5) |
* Priebežná analýza sa uskutočnila na základe uzávierky údajov v apríli 2023
† n predstavuje celkový počet pacientov v sade primárnej účinnosti (PES), podskupine sady pre úplnú analýzu (FAS). PES bola definovaná ako všetci pacienti, ktorým bola podaná infúzia lieku Casgevy a ktorí podstúpili sledovanie najmenej
16 mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Subjekty, ktoré podstúpili sledovanie kratšie ako 16 mesiacov z dôvodu úmrtia alebo ukončenia kvôli nežiaducim udalostiam súvisiacich s liekom Casgevy alebo ktoré sústavne dostávali transfúzie RBC počas viac ako 12 mesiacov po infúzii lieku Casgevy, boli tiež zaradené do tejto sady.
‡ HF12 je definované ako obdobie bez hospitalizácií z dôvodu závažnej VOC pretrvávajúce najmenej 12 po sebe nasledujúcich mesiacov po infúzii lieku Casgevy. Hodnotenie HF12 začalo 60 dní po transfúzii RBC ako potransplantačnej podpory alebo liečby SCD.
Hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u všetkých pacientov, ktorým bol podaný liek Casgevy na liečbu kosáčikovitej anémie, sú uvedené na obrázku 2.
Hb
HbF
Mesiace po infúzii
Hemoglobin (g/dl)
Obrázok 2: Priemerné hladiny celkového Hb (g/dl) a HbF (g/dl) v čase u pacientov so SCD
| HbF | 42 42 42 41 40 38 37 | 33 | 29 | 29 | 20 | 16 | 15 | 7 | 5 | 2 | 2 | 1 |
| Hb | 42 42 42 41 40 39 37 | 33 | 29 | 29 | 20 | 16 | 15 | 7 | 5 | 2 | 2 | 1 |
Priemerné hodnoty sú zakreslené v krivke, priemerná + SE a priemerná –SE sú zakreslené ako úsečky okolo bodov pri každej návšteve. Počty pacientov s dostupnými hodnotami pri príslušnej návšteve sú uvedené pod diagramom.
Vzostupy priemerných (SD) hladín celkového Hb sa pozorovali už v 3. mesiaci po infúzii lieku Casgevy s pokračujúcim vzostupom na 12,5 (1,8) g/dl v 6. mesiaci a udržovali sa aj naďalej.
Priemerný (SD) podiel Hb pozostávajúceho z HbF bol v 6. mesiaci 43,2 % (7,6 %) a udržoval sa aj naďalej.
Konzistentne so vzostupom hladín HbF u všetkých pacientov, ktorí dostali dávku, bol priemerný (SD) podiel cirkulujúcich erytrocytov exprimujúcich HbF (bunky-F) v 3.mesiaci 70,4 % (14,0 %) a vzostup pokračoval v čase na 93,9 % (12,6 %) v 6. mesiaci, pričom hladiny zostali ustálene aj naďalej, čo poukazuje na pretrvávajúcu pancelulárnu expresiu HbF.
Analýzy podskupín, v ktorých sa hodnotili účinky v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy alebo genotypu na koncové ukazovatele spojené s transfúziou a hematologickými parametrami nenaznačili rozdiely v dôsledku týchto faktorov.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Casgevy v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s β-talasémiou a kosáčikovitou anémiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmaceutické informácie - Casgevy 1,5 ml-20 ml
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
2 roky pri teplote ≤ -135 °C. Po rozmrazení
20 minút pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C).
Casgevy sa musí uchovávať a transportovať v plynnej fáze tekutého dusíka pri teplote ≤ -135 °C
a musí zostať zmrazený, kým pacient nie je pripravený na liečbu, aby boli na podanie pacientovi k dispozícii životaschopné bunky.
Rozmrazený liek sa nesmie znovu zmraziť.
Podmienky na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.
Casgevy sa dodáva v kryokonzervačných injekčných liekovkách vyrobených z cyklického olefínového kopolyméru. Každá injekčná liekovka obsahuje 1,5 ml až 20 ml lieku Casgevy.
Injekčné liekovky sú balené v kartónovej škatuľke. Každá škatuľka môže obsahovať až 9 injekčných liekoviek. Výsledná vonkajšia škatuľka obsahuje rôzny počet injekčných liekoviek, podľa dávky špecifickej pre potreby pacienta.
Casgevy sa z výrobného zariadenia do skladového zariadenia liečebného centra zasiela v kryonádobe použitej na prepravu. Jedna kryonádoba použitá na prepravu môže obsahovať viacero škatuliek, ktoré môžu obsahovať viaceré injekčné liekovky, všetky určené pre jednotlivého pacienta.
a iné zaobchádzanie s liekom
Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podávaním lieku
Z lieku neodoberajte vzorku, liek neupravujte, ani neožarujte. Ožarovanie môže viesť k inaktivácii lieku.
Tento liek obsahuje ľudské krvné bunky. Zdravotnícki pracovníci, ktorí zaobchádzajú s liekom Casgevy, musia dodržiavať príslušné preventívne opatrenia (nosiť rukavice, ochranné oblečenie a ochranné okuliare), aby sa zabránilo možnému prenosu infekčných chorôb.
Prijatie a uchovávanie lieku Casgevy
-
Casgevy sa zasiela do liečebného centra zmrazený v plynnej fáze tekutého dusíka.
-
Na štítku (štítkoch) lieku a informačnom liste o šarži (LIS) si overte identifikačné údaje pacienta.
-
Uchovávajte v plynnej fáze tekutého dusíka pri teplote ≤ -135 °C , až kým nie je liek pripravený na rozmrazenie a podanie.
Príprava pred podávaním
Príprava infúzie
-
Zosúlaďte čas rozmrazenia a podania infúzie lieku Casgevy. Čas infúzie si preverte vopred a čas začiatku rozmrazovania prispôsobte tak, aby bol Casgevy k dispozícii na infúziu vtedy, keď pacient bude pripravený, keďže Casgevy sa musí podať do 20 minút od rozmrazenia injekčnej liekovky. Zakaždým rozmrazte a podajte infúziou obsah jednej injekčnej liekovky.
-
Pred rozmrazením si overte, že totožnosť pacienta je v súlade s informáciou o pacientovi na injekčnej liekovke (injekčných liekovkách) lieku Casgevy. Ak informácie na nálepke špecifickej pre pacienta nie sú v súlade s daným pacientom, nevyberajte injekčné liekovky lieku Casgevy
z mraziaceho skladovacieho priestoru.
-
Dávka lieku Casgevy môže byť obsiahnutá v jednej alebo viacerých kryokonzervačných injekčných liekovkách špecifických pre pacienta. U každej injekčnej liekovky určenej na podanie s použitím sprievodného informačného listu o šarži (LIS) overte, že nie je po dátume exspirácie.
-
Pred rozmrazovaním skontrolujte, či na injekčnej liekovke (injekčných liekovkách) nie sú prítomné praskliny alebo trhliny. Ak je injekčná liekovka poškodená, obsah infúziou nepodávajte.
-
Pripravte si potreby na rozmrazovanie a natiahnutie lieku z injekčnej liekovky. Okrem vodného kúpeľa sú tieto potreby jednorazové. Na podanie každej injekčnej liekovky si pripravte dostatok potrieb:
-
vodný kúpeľ
-
tampóny s obsahom alkoholu
-
adaptér na injekčné liekovky (umožňuje natiahnutie bez ihly)
-
18-mikrónový filter z nehrdzavejúcej ocele
-
30 ml injekčnú striekačku s luerovým uzáverom
-
injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (pre každú injekčnú liekovku je potrebné 5 až 10 ml )
-
10 ml injekčnú striekačku s luerovým uzáverom na premytie injekčným roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného
Rozmrazovanie injekčných liekoviek lieku Casgevy
-
-
Keď dávka pozostáva z viacerých injekčných liekoviek, zakaždým rozmrazujte a podajte jednu injekčnú liekovku. Pri rozmrazovaní jednej injekčnej liekovky musia ostatné injekčné liekovky zostať v mraziacom skladovacom priestore pri teplote ≤ -135 °C.
-
Každú injekčnú liekovku rozmrazte pomocou vodného kúpeľa s teplotou 37 °C. Uistite sa, že teplota vodného kúpeľa nepresahuje 40 °C.
-
Každú injekčnú liekovku rozmrazujte držaním za hrdlo, jemným otáčaním v smere hodinových ručičiek a proti smeru hodinových ručičiek. To môže trvať 10 až 15 minút.
-
Počas rozmrazovania nenechávajte injekčnú liekovku bez dozoru.
-
Rozmrazovanie je ukončené, keď v injekčnej liekovke už nie sú viditeľné ľadové kryštály.
-
Hneď po rozmrazení vyberte injekčnú liekovku z vodného kúpeľa.
-
Rozmrazený liek má vyzerať ako priehľadná bunková disperzia, bez cudzorodých častíc.
-
Podajte infúziu do 20 minút od rozmrazenia.
-
Rozmrazený liek sa nesmie znovu zmraziť.
Podávanie lieku Casgevy
Casgevy je iba na autológne použitie. Pacientova totožnosť musí súhlasiť s identifikačnými údajmi pacienta na injekčnej liekovke (injekčných liekovkách) lieku Casgevy. Ak informácie na štítku pre špecifického pacienta nesúhlasia s daným pacientom, Casgevy infúziou nepodávajte.
Pacientova dávka môže pozostávať z viacerých injekčných liekoviek. Podať sa musia všetky injekčné liekovky. Infúziou sa musí podať celý objem každej injekčnej liekovky. Ak je poskytnutých viac ako jedna injekčná liekovka, podajte každú injekčnú liekovku úplne, kým pristúpite k rozmrazeniu
a podaniu ďalšej injekčnej liekovky.
Pripevnenie adaptéru injekčnej liekovky a filtra
-
Odstráňte odklápací uzáver viečka injekčnej liekovky; prepážku očistite tampónom s obsahom alkoholu.
-
Odstráňte viečko na špici adaptéru.
-
Palcami a ukazovákmi oboch rúk vtlačte adaptér do prepážky injekčnej liekovky použitím primeraného tlaku, pokiaľ nebudete počuť jedno puknutie.
-
Ťahajte za adaptér, kým nie je zaistený.
-
K adaptéru injekčnej liekovky pripojte filter.
Natiahnutie lieku Casgevy z injekčnej liekovky
-
K filtru pripojte prázdnu 30 ml injekčnú striekačku.
-
Natiahnite celý objem lieku v injekčnej liekovke.
-
Injekčnú striekačku naplnenú liekom odpojte od filtra a dajte bokom.
-
Do prázdnej 10 ml injekčnej striekačky natiahnite 5 – 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
-
Injekčnú striekačku naplnenú roztokom chloridu sodného pripojte k filtru.
-
Do injekčnej liekovky lieku Casgevy vstreknite roztok chloridu sodného a prázdnu injekčnú striekačku odpojte od filtra. Prázdnu injekčnú striekačku zlikvidujte.
-
Injekčnú striekačku naplnenú liekom pripojte k filtru.
-
Obsah injekčnej liekovky natiahnite do injekčnej striekačky na liek, potom odpojte injekčnú striekačku od filtra.
-
Štítok s identifikačnými údajmi o lieku/pacientovi je možné odlepiť z informačného listu o šarži (LIS) a prilepiť na injekčnú striekačku.
Podanie lieku Casgevy cez centrálny venózny katéter
-
Casgevy sa musí podať do 20 minút od rozmrazenia lieku.
-
Pred podaním každej injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) uskutočnite pri posteli pacienta kontrolu a overenie identifikačných údajov pacienta dvoma osobami.
-
Casgevy sa podáva ako intravenózny bolus (intravenózny push).
-
Celkový objem Casgevy podaný počas jednej hodiny nesmie presiahnuť 2,6 ml/kg.
-
Pri infúzii lieku Casgevy nepoužívajte inline filter.
-
Po podaní každej injekčnej liekovky lieku Casgevy prepláchnite primárnu linku injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Pre každú ďalšiu injekčnú liekovku opakujte kroky uvedené vyššie.
Po podaní lieku Casgevy
-
Od podania prvej injekčnej liekovky lieku Casgevy infúziou až do 2 hodín po podaní poslednej injekčnej liekovky lieku Casgevy infúziou monitorujte vitálne funkcie každých 30 minút.
-
Po infúzii lieku Casgevy postupujte podľa štandardných postupov na liečbu pacienta po transplantácii HSC.
-
Počas prvých 3 mesiacov po podaní lieku Casgevy všetky potrebné krvné produkty ožiarte.
-
Pacienti nesmú nikdy v budúcnosti darovať krv, orgány, tkanivá alebo bunky.
Opatrenia v prípade náhodného vystavenia sa lieku
V prípade náhodného vystavenia sa lieku sa musia dodržiavať národné požiadavky na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu. Pracovné povrchy a materiály, ktoré mohli prísť do kontaktu s liekom Casgevy, sa musia dekontaminovať vhodným dezinfekčným prostriedkom.
Opatrenia na likvidáciu lieku
S nepoužitým liekom a všetkým materiálom, ktorý bol v kontakte s liekom Casgevy (tuhý a kvapalný odpad), sa musí zaobchádzať ako s potenciálne infekčným odpadom a musí sa zlikvidovať ako potenciálne infekčný odpad v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s materiálom ľudského pôvodu.