Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ01.

Soliris je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka IgG2/4k, ktorá sa viaže na ľudský proteín komplementu C5 a inhibuje aktiváciu terminálneho komplementu. Protilátka Solirisu obsahuje ľudské konštantné oblasti a myšie oblasti, určujúce komplementaritu, naštepené do ľudských variabilných oblastí s ľahkými a ťažkými reťazcami. Soliris je zložený z dvoch ťažkých reťazcov zložených z 448 aminokyselín a z dvoch ľahkých reťazcov zložených z 214 aminokyselín a má molekulovú hmotnosť približne 148 kDa.

Soliris je vytvorený v systéme expresie myšieho myelómu (bunková línia NS0) a purifikovaný pomocou afinitnej chromatografie a chromatografie výmeny iónov. Výrobný proces látky hromadného produktu tiež zahŕňa špecifickú vírusovú inaktiváciu a kroky odstránenia.

Mechanizmus účinku

Ekulizumab, liečivo Solirisu, je inhibítor terminálového komplementu, ktorý sa s vysokou afinitou viaže špecificky na proteín komplementu C5, čím inhibuje jeho štiepenie na C5a a C5b a zabraňuje generovaniu komplexu terminálneho komplementu C5b-9. Ekulizumab zachováva počiatočné komponenty aktivácie komplementu, ktoré sú esenciálne pre opsonizáciu mikroorganizmov a klírens imúnnych komplexov.

U PNH pacientov je nekontrolovaná aktivácia terminálneho komplementu a následná intravaskulárna hemolýza sprostredkovaná komplementom blokovaná liečbou Solirisom.

U väčšiny PNH pacientov sú sérové koncentrácie ekulizumabu približne 35 mikrogramov/ml

v podstate dostatočné na úplnú inhibíciu intravaskulárnej hemolýzy, sprostredkovanej komplementom. Pri PNH viedlo dlhodobé podávanie Solirisu k rýchlemu a trvalému zníženiu hemolytickej aktivity, sprostredkovanej komplementom.

U pacientov s aHUS je nekontrolovaná aktivácia terminálneho komplementu a následná trombotická mikroangiopatia sprostredkovaná komplementom blokovaná liečbou Solirisom.

U všetkých pacientov liečených Solirisom sa pri podávaní podľa odporúčania preukázalo rapídne

a pretrvávajúce zníženie aktivity terminálneho komplementu. U všetkých pacientov s aHUS sú sérové koncentrácie ekulizumabu približne 50-100 mikrogramov/ml v podstate dostatočné na úplnú inhibíciu aktivity terminálneho komplementu.

Pri aHUS viedlo dlhodobé podávanie Solirisu k rýchlemu a trvalému zníženiu komplementom

sprostredkovanej trombotickej mikroangiopatie.

Nekontrolovaná aktivácia terminálnej fázy komplementovej kaskády spôsobuje u pacientov

s refraktérnou gMG lýzu nervovo svalovej platničky (neuromuscular junction, NMJ) sprostredkovanú komplexom MAC (membrane attach complex) a zápal sprostredkovaný proteínom C5a, ktoré vedú

k poruche neuromuskulárneho prenosu. Dlhodobé podávanie Solirisu vedie k okamžitej, úplnej a pretrvávajúcej inhibícii aktivity terminálneho komplexu komplementu (sérové koncentrácie ekulizumabu ≥ 116 mikrogramov/ml).

U pacientov s NMOSD viedla nekontrolovaná aktivácia terminálneho komplementu, spôsobená protilátkami proti AQP4 k tvorbe MAC a vzniku zápalu sprostredkovaného proteínom C5a, ktorý spôsobil nekrózu astrocytov a zvýšenie permeability hematoencefalickej bariéry ako aj zánik okolitých oligodendrocytov a neurónov. Dlhodobé podávanie Solirisu vedie k okamžitej, úplnej a pretrvávajúcej inhibícii aktivity terminálneho komplementu (sérové koncentrácie ekulizumabu

≥ 116 mikrogramov/ml).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

Bezpečnosť a účinnosť Solirisu u PNH pacientov s hemolýzou sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej 26-týždňovej štúdii, kontrolovanej placebom (C04-001). PNH pacienti boli liečení Solirisom aj v štúdii, trvajúcej 52 týždňov, s jednou skupinou (C04-002) a v jednej dlhodobej rozšírenej štúdii (E05-001). Pacienti boli pred liečbou Solirisom zaočkovaní proti meningitíde. Vo všetkých štúdiách bola dávka ekulizumabu 600 mg každých 7 ± 2 dni počas 4 týždňov, po ktorej nasledovalo neskôr 900 mg každých 7 ± 2 dni, a potom 900 mg každých 14 ± 2 dni počas celej doby trvania štúdie. Soliris sa podával vo forme intravenóznej infúzie v trvaní 25 - 45 minút (35 minút

± 10 minút). Pozorovací neintervenčný register u pacientov s PNH (M07-001) bol zavedený na charakterizovanie prirodzeného priebehu PNH u neliečených pacientov a klinické výsledky počas liečby Solirisom.

V štúdii C04-001 (TRIUMPH) PNH pacienti najmenej so 4 transfúziami počas predchádzajúcich 12 mesiacov (prietoková cytometria potvrdila najmenej 10 % PNH buniek a počet trombocytov najmenej 100 000/mikroliter) boli randomizovaní buď na liečbu Solirisom (n=43) alebo placebom (n=44). Všetci pacienti pred randomizáciou podstúpili vstupné pozorovanie na potvrdenie potreby

RBC transfúzie a na zistenie koncentrácie hemoglobínu (set-point), ktorá definovala hemoglobínovú

stabilizáciu každého pacienta a výsledky transfúzie. Set-point hemoglobínu bol menší alebo rovný 9 g/dl u pacientov so symptómami a menší alebo rovný 7 g/dl u pacientov bez symptómov.

Primárnymi parametrami účinnosti bola stabilizácia hemoglobínu (pacienti, ktorí si udržali koncentráciu hemoglobínu nad set-pointom hemoglobínu a počas celého 26-týždňového obdobia sa vyhli RBC transfúzii) a potreba krvnej transfúzie. K sekundárnym parametrom patrila únava a kvalita života spojená so zdravím. Hemolýza bola sledovaná zvlášť meraním sérových koncentrácií LDH

a pomer PNH RBC bol sledovaný pomocou prietokovej cytometrie. Pacienti, ktorí vo východiskovom bode dostávali antikoagulanty a systémové kortikosteroidy, pokračovali v tejto liečbe. Hlavné východiskové charakteristiky boli vyvážené (pozri tabuľku 2).

V nekontrolovanej štúdii C04-002 (SHEPHERD) PNH pacienti najmenej s jednou transfúziou počas predchádzajúcich 24 mesiacov, s počtom trombocytov najmenej 30 000 na mikroliter, dostávali Soliris počas 52-týždňového obdobia. Súbežná liečba zahŕňala antitrombotické lieky u 63 % pacientov a systémové kortikosteroidy u 40 % pacientov. Východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Demografia a charakteristiky pacientov v C04-001 a C04-002

C04-001 C04-002

Parameter ^Placebo

N=44

Soliris

N=43

Soliris

N=97

V štúdii TRIUMPH sa u pacientov liečených Solirisom pozorovala významne znížená (p < 0,001)

hemolýza, ktorá viedla k zlepšeniu anémie, čo vyplýva zo zvýšenej stabilizácie hemoglobínu,

a k zníženej potrebe RBC transfúzií v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (pozri tabuľku 3). Tieto účinky sa pozorovali u pacientov v každej z troch predštudijných vrstiev RBC transfúzie (4 – 14 jednotiek; 15 – 25 jednotiek; > 25 jednotiek). Po 3 týždňoch liečby Solirisom pacienti hlásili menšiu únavu a zlepšenú kvalitu života spojenú so zdravím. Vzhľadom na veľkosť skúmanej vzorky a trvanie štúdie sa nemohli určiť účinky Solirisu na trombotické udalosti. V štúdii SHEPHERD dokončilo štúdiu 96 z 97 zaradených pacientov (jeden pacient zomrel v dôsledku trombotickej udalosti). Zníženie intravaskulárnej hemolýzy, merané sérovými koncentráciami LDH, bolo počas obdobia liečby trvalé a viedlo k menšiemu počtu transfúzií, k zníženej potrebe RBC transfúzií

a k menšej únave. Pozri tabuľku 3.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v štúdiách C04-001 a C04-002

*Výsledky štúdie C04-002 sa vzťahujú na porovnania pred liečbou a po liečbe.

Zo 195 pacientov, ktorí začínali v štúdii C04-001, C04-002 a v ďalších pôvodných štúdiách, PNH pacienti, liečení Solirisom, boli zapojení do dlhodobej rozšírenej štúdie (E05-001). Všetci pacienti si udržali zníženie intravaskulárnej hemolýzy počas celej doby expozície Solirisu v trvaní 10 až

54 mesiacov. Pri liečbe Solirisom sa pozorovalo menej trombotických udalostí ako počas rovnakého časového obdobia pred liečbou. Ale toto zistenie sa dokázalo v nekontrolovaných klinických skúškach.

Register PNH (M07-001) bol použitý na zhodnotenie účinnosti Solirisu u pacientov s PNH bez anamnézy RBC transfúzie. Títo pacienti mali vysokú aktivitu ochorenia, definovanú zvýšenou hemolýzou (LDH ≥1,5 x ULN) a prítomnosťou súvisiacich klinických symptómov (alebo symptómu): únava, hemoglobinúria, bolesť brucha, dýchavičnosť (dyspnoe), anémia (hemoglobín < 100 g/l), závažná nežiaduca vaskulárna reakcia (vrátane trombózy), dysfágia alebo erektilná dysfunkcia.

V registri PNH bola u pacientov liečených Solirisom pozorovaná redukcia hemolýzy a pridružených symptómov. Po 6 mesiacoch došlo u pacientov liečených Solirisom, bez anamnézy RBC transfúzie, ku signifikantnému (p < 0,001) zníženiu hladiny LDH (medián LDH 305 U/l; tabuľka 4). Okrem toho

u 74 % pacientov bez transfúzie v anamnéze liečených Solirisom došlo ku klinicky významnému zlepšeniu v skóre FACIT- Únava (t.j. nárast o 4 body alebo viac) a u 84 % v skóre EORTC únava (t.j. pokles o 10 bodov alebo viac).

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (hladina LDH a FACIT-Únava) u pacientov s PNH bez anamnézy transfúzie v M07-001

M07-001

Parameter ^Soliris

Bez transfúzie

Hladina LDH na začiatku (medián, U/l)

Hladina LDH po 6 mesiacoch

(medián, U/l)

FACIT-Únava skóre na začiatku

(medián)

FACIT-Únava skóre pri poslednom dostupnom hodnotení (medián)

N=43 1447 N=36 305 N=25 32 N=31 44

FACIT-Únava sa meria na stupnici 0-52, pričom vyššie hodnoty označujú menšiu únavu.

Atypický hemolyticko-uremický syndróm

Na hodnotenie účinnosti Solirisu v liečbe aHUS boli použité údaje od 100 pacientov zo štyroch prospektívnych kontrolovaných štúdií, troch s dospelými a dospievajúcimi pacientmi (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), jednej s pediatrickými a dospievajúcimi pacientmi (C10-003)

a od 30 pacientov z jednej retrospektívnej štúdie (C09-001r).

Štúdia C08-002A/B bola prospektívna, kontrolovaná, nezaslepená štúdia, ktorá zahŕňala pacientov

v skorej fáze aHUS s dôkazom klinických prejavov trombotickej mikroangiopatie s počtom krvných doštičiek ≤ 150 x 10⁹/l napriek PE/PI a LDH a sérovým kreatinínom nad hornými hranicami normálu.

Štúdia C08-003A/B bola prospektívna, kontrolovaná, nezaslepená štúdia, ktorá zahŕňala pacientov

s dlhodobým aHUS bez viditeľného dôkazu klinických prejavov trombotickej mikroangiopatie a ktorí dostávali dlhodobú PE/PI (≥ 1 PE/PI liečba každé dva týždne a nie viac ako 3 PE/PI liečby/týždeň minimálne po dobu 8 týždňov pred prvou dávkou). Pacienti v oboch prospektívnych štúdiách boli liečení Solirisom po dobu 26 týždňov a väčšina pacientov bola zaradená do dlhodobej, nezaslepenej rozšírenej štúdie. Všetci pacienti zaradení do oboch prospektívnych štúdií mali hladinu ADAMTS-13 nad 5 %.

Pacienti boli pred prijatím Solirisu zaočkovaní vakcínou proti meningokokom alebo dostali profylaktickú liečbu príslušnými antibiotikami po dobu 2 týždňov po očkovaní. Vo všetkých štúdiách bola dávka Solirisu u dospelých a dospievajúcich pacientov s aHUS 900 mg každých 7 ± 2 dni po dobu 4 týždňov, nasledované 1 200 mg o 7 ± 2 dni neskôr, potom 1 200 mg každých 14 ± 2 dni po dobu trvania štúdie. Soliris sa podával ako intravenózna infúzia počas 35 minút. Dávkovací režim

u detských pacientov a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg bol definovaný na základe farmakokinetickej (FK) simulácie, ktorá identifikovala odporúčanú dávku a schému založenú na telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

Primárne koncové ukazovatele zahŕňali zmenu počtu krvných doštičiek z východiskovej hodnoty

v štúdii C08-002A/B a stav bez udalosti trombotickej mikroangiopatie (TMA) v štúdii C08-003A/B. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali mieru TMA intervencie, hematologickú normalizáciu, úplnú TMA odpoveď, zmeny v LDH, renálne funkcie a kvalitu života. Stav bez TMA udalosti bol definovaný ako neprítomnosť nasledujúcich ukazovateľov po dobu minimálne 12 týždňov: zníženie počtu krvných doštičiek o > 25 % z východiskovej hodnoty, PE/PI a nová dialýza. TMA intervencie boli definované ako PE/PI alebo nová dialýza. Hematologická normalizácia bola definovaná ako normalizácia počtu krvných doštičiek a hladín LDH pretrvávajúca po ≥ 2 po sebe nasledujúce merania po ≥ 4 týždne. Úplná TMA odpoveď bola definovaná ako hematologická normalizácia a ≥ 25 % zníženie sérového kreatinínu pretrvávajúce po ≥ 2 po sebe nasledujúce merania po dobu ≥ 4 týždne.

Východiskové charakteristiky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Demografia a charakteristiky pacienta v C08-002A/B a C08-003A/B

Pacienti v štúdii aHUS C08-002A/B dostávali Soliris minimálne počas 26 týždňov. Po ukončení úvodného 26-týždňového liečebného obdobia väčšina pacientov pokračovala v užívaní Solirisu zaradením do predĺženej štúdie. V štúdii aHUS C08-002A/B bol medián trvania liečby Solirisom približne 100 týždňov (rozmedzie: 2 týždne až 145 týždňov).

Po začatí liečby Solirisom sa pozorovalo zníženie aktivity terminálneho komplementu a zvýšenie počtu krvných doštičiek v porovnaní s východiskovou hodnotou. Zníženie aktivity terminálneho komplementu sa pozorovalo u všetkých pacientov po začatí liečby Solirisom. Tabuľka 6 zhromažďuje výsledky účinnosti pre štúdiu aHUS C08-002A/B. Všetky hodnotenia účinnosti ukázali zlepšenie alebo zachovanie koncových ukazovateľov počas dvoch rokov liečby. Úplná TMA odpoveď bola zachovaná u všetkých respondentov. Ak liečba pokračovala dlhšie ako 26 týždňov, dvaja ďalší pacienti dosiahli a udržiavali úplnú TMA odpoveď z dôvodu normalizácie LDH (1 pacient) a zníženiu sérového kreatinínu (2 pacienti).

Renálna funkcia meraná pomocou eGFR sa zlepšila a ostala zachovaná počas liečby Solirisom. Štyria z piatich pacientov, ktorí vyžadovali dialýzu pri vstupe do štúdie, boli schopní vysadiť dialýzu počas trvania liečby Solirisom a u jedného pacienta sa vyvinula nová požiadavka na dialýzu. Pacienti zaznamenali zlepšenú kvalitu života súvisiacu so zdravím (quality of life – QoL).

V štúdii aHUS C08-002A/B boli odpovede na Soliris podobné u pacientov s identifikovanými

mutáciami génov kódujúcich proteíny komplementového regulačného faktora alebo bez nich.

Pacienti v štúdii aHUS C08-003A/B dostávali Soliris minimálne počas 26 týždňov. Po ukončení úvodného 26-týždňového liečebného obdobia väčšina pacientov pokračovala v užívaní Solirisu zaradením do predĺženej štúdie. V štúdii aHUS C08-003A/B bol medián trvania liečby Solirisom približne 114 týždňov (rozmedzie: 26 týždňov až 129 týždňov). Tabuľka 6 zhromažďuje výsledky účinnosti pre štúdiu aHUS C08-003A/B.

V štúdii aHUS C08-003A/B boli odpovede na Soliris podobné u pacientov s identifikovanými mutáciami génov kódujúcich proteíny komplementového regulačného faktora alebo bez nich. Po začatí liečby Solirisom sa u všetkých pacientov pozorovalo zníženie aktivity terminálneho komplementu. Všetky hodnotenia účinnosti ukázali zlepšenie alebo zachovanie koncových ukazovateľov počas dvoch rokov liečby. Úplná TMA odpoveď bola zachovaná u všetkých respondentov. Ak liečba pokračovala po dobu dlhšiu ako 26 týždňov, ďalších šesť pacientov dosiahlo a udržalo úplnú TMA odpoveď v dôsledku zníženia sérového kreatinínu. Ani jeden pacient nepotreboval novú dialýzu pri Solirise. Renálna funkcia meraná pomocou mediánu eGFR sa zvýšila počas liečby Solirisom.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v prospektívnych aHUS štúdiách C08-002A/B a C08-003A/B

1V deň ukončenia zberu údajov (20. apríl 2012)

2 Štúdia C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, ktorý bol vysadený po začatí liečby ekulizumabom

3 Štúdia C08-003: 8 pacientov dostávalo ESA, ktorý bol vysadený u 3 z nich počas liečby ekulizumabom

Do štúdie aHUS C10-004 bolo zaradených 41 pacientov, ktorí vykazovali známky trombotickej

mikroangiopatie (TMA). Na zaradenie pacientov do štúdie bolo nutné, aby mali počet trombocytov

< dolnú hranicu normálneho rozmedzia (LLN), dôkaz hemolýzy ako je zvýšenie LDH v sére

a sérového kreatinínu nad hornú hranicu normálu, a to bez nutnosti dlhodobej dialýzy. Medián veku pacientov bol 35 (rozmedzie: 18 až 80 rokov). Všetci pacienti zapísaní v štúdii aHUS C10-004 mali hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U päťdesiatjeden percent pacientov bola zistená mutácia regulačného faktora komplementu alebo auto-protilátky. Celkom 35 pacientov dostávalo PE/PI pred ekulizumabom. Tabuľka 7 zhŕňa kľúčové klinické a s chorobou súvisiace charakteristiky pacientov zaradených do aHUS C10-004.

Tabuľka 7: Základné charakteristiky pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-004

Pacienti v štúdii aHUS C10-004 dostávali Soliris počas minimálne 26 týždňov. Po ukončení počiatočnej 26 týždňov trvajúcej liečby si väčšina pacientov zvolila, že bude pokračovať v dlhodobom podávaní.

Zníženie aktivity terminálneho komplementu a zvýšenie počtu krvných doštičiek vzhľadom

k východiskovej hodnote boli pozorované po zahájení liečby Solirisom. Soliris redukoval symptómy komplementom sprostredkovanej TMA aktivity, čo sa prejavilo zvýšením priemerného počtu krvných doštičiek z počiatočnej hodnoty a za 26 týždňov. V štúdii aHUS C10-004 narástol priemerný počet doštičiek (±SD) z východiskovej hodnoty 119 ± 66 x10⁹/l na hodnotu 200 ± 84 x10⁹/l za jeden týždeň; tento účinok pretrvával počas 26 týždňov (priemerný počet krvných doštičiek (±SD) v 26. týždni: 252

± 70 x10⁹/l). Renálna funkcia, meraná ako eGFR, sa v priebehu liečby liekom Soliris zlepšila. Dvadsať z 24 pacientov, ktorí potrebovali dialýzu na začiatku štúdie, mohli prerušiť dialýzu počas liečby Solirisom. Tabuľka 8 zhŕňa výsledky účinnosti v štúdii aHUS C10-004.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti v prospektívnej štúdie s aHUS C10-004

1 V deň ukončenia zberu údajov (4. september 2012), s mediánom trvania liečby Solirisom 50 týždňov (v rozmedzí: 13 až

86 týždňov).

Dlhodobá liečba Solirisom (medián 52 týždňov, v rozmedzí 15 až 126 týždňov) bola spojená so zvýšenou mierou klinicky významného zlepšenia u dospelých pacientov s aHUS. Ak liečba Solirisom trvala dlhšie ako 26 týždňov, traja ďalší pacienti (63 % pacientov celkovo) dosiahli kompletnú TMA odpoveď, a štyria ďalší pacienti (98 % pacientov celkovo) dosiahli hematologickú normalizáciu. Na

poslednom zhodnotení, 25 zo 41 pacientov (61 %) dosiahlo zlepšenie eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m² oproti východiskovému stavu.

Refraktérna generalizovaná myasténia gravis

Na zhodnotenie účinnosti Solirisu pri liečbe refraktérnej gMG sa použili údaje od 139 pacientov

z dvoch prospektívnych kontrolovaných štúdií (štúdia C08-001 a ECU-MG-301) a jedného otvoreného

pokračovacieho skúšania (štúdia ECU-MG-302).

Štúdia ECU-MG-301 (REGAIN) s trvaním 26 týždňov bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3 so Solirisom u symptomatických pacientov so zlyhaním predchádzajúcej liečby. 26-týždňové obdobie liečby dokončilo 118 zo 125 (94 %) pacientov a 117 (94 %) pacientov bolo následne zaradených do štúdie ECU-MG-302, otvorenej, multicentrickej, dlhodobej pokračovacej štúdie účinnosti a bezpečnosti, v ktorej sa všetci pacienti liečili Solirisom.

V štúdii ECU-MG-301 boli pacienti s gMG s pozitívnym sérologickým testom na protilátky proti AChR, v triede II až IV podľa klinickej klasifikácie MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) a s celkovým skóre ≥ 6 v MG-ADL randomizovaní na liečbu buď Solirisom (n=62) alebo na placebo (n=63). Všetci pacienti zahrnutí do skúšania mali refraktérnu gMG a spĺňali nasledujúce vopred definované kritériá:

1. Zlyhanie liečby 2 alebo viacerými imunosupresívami (buď v kombinácii alebo ako monoterapia), ktorá trvala najmenej 1 rok, čo znamená, že u pacientov pokračovalo zhoršenie schopnosti vykonávať každodenné aktivity napriek liečbe imunosupresívami.

   ALEBO

2. Zlyhanie liečby aspoň jedným imunosupresívom a na kontrolu symptómov bola potrebná dlhodobá výmena krvnej plazmy alebo i.v. Ig, čo znamená, že liečba svalovej slabosti u pacientov vyžadovala výmenu krvnej plazmy alebo i.v. Ig na pravidelnej báze najmenej každé 3 mesiace počas predchádzajúcich 12 mesiacov.

Pred začatím liečby Solirisom dostali pacienti meningokokovú vakcínu alebo profylaktickú liečbu vhodnými antibiotikami do uplynutia 2 týždňov po vakcinácii. V štúdiách ECU-MG-301 a ECU-MG- 302 boli dávky Solirisu u dospelých pacientov s refraktérnou gMG 900 mg každých 7 ± 2 dní počas

4 týždňov, nasledované dávkou 1 200 mg v 5.týždni ± 2 dni, potom 1 200 mg každých 14 ± 2 dní

počas trvania štúdie. Soliris sa podával ako intravenózna infúzia s trvaním 35 minút.

Tabuľka 9 uvádza základné charakteristiky pacientov s refraktérnou gMG zaradených do štúdie ECU- MG-301.

Tabuľka 9: Demografické údaje a charakteristiky pacientov v štúdii ECU-MG-301

* Medzi imunosupresíva okrem iného patrili kortikosteroidy, azatioprin, mykofenolát, metotrexát, cyklosporín, takrolimus alebo cyklofosfamid.

SD = smerodajná odchýlka (Standard Deviation)

Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii ECU-MG-301 bola zmena v celkovom skóre MG-ADL (Activities of Daily Living Profile, Profil denných aktivít – hodnota hlásená pacientom, ktorá bola validovaná pre gMG) od východiskového stavu po 26. týždeň. Primárna analýza MG-ADL prebehla prostredníctvom najhoršej hodnoty testu ANCOVA s priemernou hodnotou 56,6 pre Soliris a 68,3 pre placebo na základe hodnotenia 125 pacientov v štúdii (p=0,0698).

Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bola zmena v celkovom skóre kvantitatívneho skórovacieho systému QMG (Quantitative MG Scoring System – hodnota hlásená lekárom, ktorá bola validovaná pre gMG,) od východiskového stavu po 26. týždeň. Primárna analýza celkového skóre QMG prebehla prostredníctvom najhoršej hodnoty testu ANCOVA s priemernou hodnotou 54,7 pre Soliris a 70,7 pre placebo na základe hodnotenia 125 pacientov v štúdii (p=0,0129).

Výsledky účinnosti z vopred stanovených analýz s opakovanými meraniami uskutočnenými

pre primárne a sekundárne koncové ukazovatele sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: ECU-MG-301 Výsledky účinnosti- zmena v 26. týždni oproti východiskovej

hodnote

SEM = štandardná chyba priemeru CI = interval spoľahlivosti (Confidence Interval). MGC = stupnica na meranie myasténie gravis (Myasthenia Gravis Composite), MG-QoL15 = dotazník s 15 položkami ohľadom kvality života pri myasténii gravis

V štúdii ECU-MG-301 bol ako klinický respondér v celkovom skóre MG-ADL definovaný pacient, u ktorého bolo zistené zlepšenie najmenej o 3 body. Podiel klinických respondérov v 26. týždni bez záchrannej liečby bol 59,7 % pri Solirise a 39,7 % pri placebe (p=0,0229).

V štúdii ECU-MG-301 bol ako klinický respondér v celkovom skóre QMG definovaný pacient,

u ktorého bolo zistené zlepšenie najmenej o 5 bodov. Podiel klinických respondérov v 26. týždni bez záchrannej liečby bol 45,2 % pri Solirise a 19 % pri placebe (p=0,0018).

Tabuľka 11 uvádza prehľad pacientov, ktorí v priebehu 26 týždňov štúdie hlásili klinické zhoršenie

a pacientov, ktorých stav si vyžadoval záchrannú liečbu.

Tabuľka 11: Klinické zhoršenie a záchranná liečba v ECU-MG-301

Zo 125 pacientov zaradených do ECU-MG-301 sa následne 117 pacientov zaradilo do dlhodobého predĺženia štúdie (štúdia ECU-MG-302), v ktorom sa všetci liečili Solirisom. U pacientov, ktorí sa predtým v štúdii ECU-MG-301 liečili Solirisom, v štúdii ECU-MG-302 sa naďalej vo všetkých ukazovateľoch (MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15) preukazoval trvalý účinok Solirisu počas ďalších 130 týždňov liečby ekulizumabom. U pacientov, ktorí dostávali v štúdii ECU-MG-301 placebo (skupina placebo/ekulizumab v štúdii ECU-MG-302), sa objavilo zlepšenie po začatí liečby ekulizumabom a v štúdii ECU-MG-302 pretrvalo dlhšie ako 130 týždňov. Obrázok 1 ukazuje zmenu v MG-ADL (A) a QMG (B) od východiskovej hodnoty po 26 týždňov liečby v štúdii ECU-MG-301 a po 130 týždňov liečby (n=80 pacientov) v štúdii ECU-MG-302.

Obrázok 1: Priemerné zmeny od východiskovej hodnoty v MG-ADL (1A) a QMG (1B) počas štúdií

V štúdii ECU-MG-302 mali lekári možnosť upraviť základné imunosupresívne liečby. Za týchto okolností sa u 65,0 % pacientov znížila ich denná dávka najmenej 1 imunosupresívnej liečby (IST, immunosuppressive therapy); 43,6 % pacientov ukončilo IST. Najčastejším dôvodom zmeny IST bolo zlepšenie symptómov MG.

V klinických štúdiách boli Solirisom liečení 22 (17,6 %) starší pacienti (vo veku > 65 rokov)

s refraktérnou gMG. Vo vzťahu k veku sa nepozorovali žiadne podstatné rozdiely v bezpečnosti

a účinnosti.

Neuromyelitis optica a jej spektrum ochorení

Údaje od 143 pacientov v jednej kontrolovanej štúdii (štúdia ECU-NMO-301) a od 119 pacientov, ktorí pokračovali v jednom otvorenom predĺžení skúšania (štúdia ECU-NMO-302) sa použili na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti Solirisu v liečbe pacientov s NMOSD.

Štúdia ECU-NMO-301 bola dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy 3 so Solirisom u pacientov s NMOSD.

V štúdii ECU-NMO-301 boli pacienti s NMOSD, s pozitívnym sérologickým testom na protilátky anti-AQP4, s najmenej 2 relapsami v posledných 12 mesiacoch v anamnéze alebo s 3 relapsami

v posledných 24 mesiacoch s najmenej 1 relapsom v 12 mesiacoch pred skríningom a so skóre rozšírenej škály stavu postihnutia (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 7, randomizovaní

v pomere 2:1 buď na Soliris (n = 96) alebo placebo (n = 47). Pacienti mali povolené dostávať počas

štúdie základnú imunosupresívnu terapiu v stabilnej dávke, s výnimkou rituximabu a mitoxantrónu.

Pacienti boli buď zaočkovaní proti meningitíde najmenej 2 týždne pred začiatkom liečby Solirisom alebo dostávali profylaktickú liečbu príslušnými antibiotikami počas 2 týždňov po očkovaní.

V klinickom vývojovom programe ekulizumabu v súvislosti s NMOSD bola dávka Solirisu

u dospelých pacientov s NMOSD 900 mg každých 7 ± 2 dní počas 4 týždňov, nasledovaná dávkou 1 200 mg v týždni 5 ± 2 dní, potom 1 200 mg každých 14 ± 2 dní počas trvania štúdie. Soliris sa podával ako intravenózna infúzia v trvaní 35 minút.

Väčšina pacientov (90,9 %) boli ženy. Približne polovica boli belosi (49,0 %). Medián veku pri prvej

dávke skúšaného liečiva bol 45 rokov.

Tabuľka 12: Anamnéza ochorení a východiskové charakteristiky pacientov v štúdii ECU- NMO-301

Skratky: ARR = posudzovaná miera relapsov (adjudicated relapse rate); EDSS = rozšírená škála stavu postihnutia (Expanded Disability Status Scale); IST = imunosupresívna liečba (immunosupressant therapy); Max = maximum; Min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica a jej spektrum ochorení; SD = smerodajná odchýlka (standard deviation).

Primárny koncový ukazovateľ v štúdii ECU-NMO-301 bol čas do prvého relapsu počas skúšania, ktorý posudzovala nezávislá komisia, pre ktorú boli liečené skupiny zaslepené. Pozoroval sa významný účinok ekulizumabu na čas do prvého posúdeného relapsu počas skúšania (on-trial relaps) v porovnaní s placebom (zníženie relatívneho rizika o 94 %; pomer rizík 0,058; p < 0,0001)

(obrázok 2). U pacientov liečených Solirisom a súbežnou liečbou IST alebo bez nej sa zaznamenalo podobné predĺženie času do prvého relapsu počas skúšania.

Obrázok 2: Odhady prežitia podľa Kaplana-Meiera vzhľadom na čas do prvého relapsu počas skúšania v štúdii ECU-NMO-301 posúdeného komisiou - úplný analyzovaný súbor

Poznámka: pacienti, ktorí nemali relaps počas skúšania posúdený komisiou boli na konci študijného obdobia vyradení.

Stratifikované analýzy sú založené na štyroch randomizačných vrstvách:

(i) nízka EDSS pri randomizácii (<=2,0), (ii) pri randomizácii vysoká EDSS (>=2,5 až <=7) a bez doterajšej liečby, (iii) pri randomizácii vysoká EDSS (>=2,5 až <=7) a pokračovanie v rovnakej/rovnakých IST od posledného relapsu, (iv) pri randomizácii vysoká EDSS (>=2,5 až <=7) a zmenená/zmenené IST od posledného relapsu.

1. Podľa metódy odhadu funkcie prežitia podľa Kaplana-Meiera

2. Podľa komplementárnej log-log transformácie.

3. Podľa stratifikovaného log-rank testu.

4. Podľa stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika.

5. Waldov interval spoľahlivosti.

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; EDSS = rozšírená škála stavu postihnutia; IST = imunosupresívna liečba

Miera posúdených ročných relapsov počas skúšania (annualized relapse rate, ARR) (95 % CI) pre ekulizumab v porovnaní s placebom bola 0,045 (0,013; 0,151), čo predstavuje 95,5 % relatívne zníženie posúdenej ARR počas skúšania u pacientov liečených ekulizumabom v porovnaní

s pacientami na placebe (p < 0,0001) (tabuľka 13).

Tabuľka 13: Miera posúdených ročných relapsov počas skúšania v štúdii ECU-NMO-301 –

úplný analyzovaný súbor

a Podľa Poissonovej regresie upravenej podľa randomizačných vrstiev a anamnestickej ARR za 24 mesiacov pred skríningom.

Skratky: ARR = ročná miera relapsov (annualized relapse rate); CI = interval spoľahlivosti.

V porovnaní s pacientmi liečenými placebom mali pacienti liečení ekulizumabom znížené ročné miery hospitalizácií (0,04 pri ekulizumabe oproti 0,31 pri placebe), intravenózne podávania kortikosteroidov k liečbe akútnych relapsov (0,07 pri ekulizumabe oproti 0,42 pri placebe) a výmeny plazmy (0,02 pri ekulizumabe oproti 0,19 pri placebe).

Distribúcia zmien od východiskovej hodnoty po koniec štúdie ďalších sekundárnych koncových ukazovateľov uprednostnila liečbu ekulizumabom pred placebom pri všetkých stanoveniach neurologických postihnutí (EDSS skóre [nominálne p = 0,0597] a mRS [p = 0,0154]), funkčné postihnutie (HAI [nominálne p = 0,0002]) a kvalita života (EQ-5D VAS [nominálne p = 0,0309] a index EQ-5D [nominálne p = 0,0077]).

Vo finálnej analýze štúdie ECU-NMO-302 sa pri liečbe ekulizumabom ukázalo významné a klinicky významné zníženie ARR počas skúšania (podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára), založené na mediáne (min, max) zmeny (-1,825 [-6,38; 1,02], p < 0,0001) od anamnestického ARR (24 mesiacov pred skríningom do štúdie ECU-NMO-301).

V štúdii ECU-NMO-302 mali lekári možnosť upraviť základnú liečbu imunosupresívami. Za týchto okolností najčastejšou zmenou imunosupresívnej liečby bolo zníženie liečebnej dávky imunosupresíva, čo sa stalo u 21,0 % pacientov. Navyše u 15,1 % pacientov sa ukončila IST.

Soliris (ekulizumab) sa neskúmal na liečbu akútnych relapsov u pacientov s NMOSD. Pediatrická populácia

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

Celkovo 7 pediatrických pacientov s PNH s mediánom hmotnosti 57,2 kg (rozmedzie 48,6 až 69,8 kg)

a vo veku 11 až 17 rokov (medián veku: 15,6 rokov) dostávalo Soliris v štúdii M07-005.

Liečba ekulizumabom v navrhovanom dávkovacom režime u detí a dospievajúcich súvisela so znížením intravaskulárnej hemolýzy meranej sérovou hladinou LDH. Tiež spôsobila výrazné zníženie alebo elimináciu krvných transfúzií a sklon k celkovému zlepšeniu celkovej funkcie. Zdá sa, že účinnosť liečby ekulizumabom u detských a dospievajúcich pacientov s PNH sa zhoduje s účinnosťou pozorovanou u dospelých pacientov s PNH zaradených do pivotných PNH štúdií (C04-001 a C04-002) (tabuľky 3 a 14).

Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v pediatrickej PNH štúdii M07-005

Atypický hemolyticko-uremický syndróm

Celkovo 15 detských pacientov (vo veku 2 mesiace až 12 rokov) dostávalo Soliris v štúdii aHUS C09- 001r. Štyridsaťsedem percent pacientov malo identifikovanú mutáciu komplementového regulačného faktora alebo autoprotilátku. Medián času od diagnózy aHUS do prvej dávky Solirisu bol 14 mesiacov (rozmedzie < 1, 110 mesiacov). Medián času do súčasného prejavu trombotickej mikroangiopatie do prvej dávky Solirisu je 1 mesiac (rozmedzie < 1 až 16 mesiacov). Medián trvania liečby Solirisom bol 16 týždňov (rozmedzie 4 až 70 týždňov) pre deti vo veku < 2 roky (n=5) a 31 týždňov (rozmedzie

19 až 63 týždňov) pre deti vo veku 2 až < 12 rokov (n=10).

Celkovo sa zdalo, že výsledky účinnosti pre týchto detských pacientov sa zhodovali s výsledkami pozorovanými u pacientov zaradených do pivotných aHUS štúdií C08-002 a C08-003 (tabuľka 6). Ani jeden pediatrický pacient nepotreboval počas liečby Solirisom novú dialýzu.

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov zaradených do štúdie aHUS C09- 001r

U detských pacientov s kratším trvaním súčasného prejavu závažnej klinickej trombotickej mikroangiopatie (TMA) pred ekulizumabom sa pri liečbe ekulizumabom zistila kontrola TMA a zlepšenie renálnej funkcie (tabuľka 15).

U detských pacientov s dlhším trvaním súčasného prejavu závažnej klinickej TMA pred ekulizumabom sa zistila kontrola TMA pri liečbe ekulizumabom. Renálna funkcia sa však nezmenila z dôvodu predchádzajúceho ireverzibilného poškodenia obličiek (tabuľka 16).

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti u detských pacientov v štúdii C09-001r podľa trvania súčasného prejavu závažnej klinickej trombotickej mikroangiopatie (TMA)

*Jeden pacient dosiahol zlepšenie eGFR po transplantácii obličky

Celkom 22 detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 5 mesiacov až 17 rokov) dostávalo Soliris v aHUS štúdii C10-003.

V štúdii C10-003 bolo požadované, aby pacienti zaradení do štúdie mali počet trombocytov < dolnú hranicu normálnej hodnoty (LLN), dôkaz hemolýzy ako je zvýšená hodnota LDH v sére nad hornú hranicu normálnej hodnoty a hladinu sérového kreatinínu ≥ 97 percentil podľa veku, a to bez nutnosti dlhodobej dialýzy. Medián veku pacientov bol 6,5 rokov (rozpätie: 5 mesiacov až 17 rokov). Pacienti zaradení v aHUS C10-003 mali hodnotu ADAMTS-13 nad 5 %. U päťdesiatich percent pacientov sa preukázala mutácia regulačného faktora komplementu alebo auto-protilátky. Celkom 10 pacientov dostávalo PE/PI pred ekulizumabom. Tabuľka 17 zahŕňa kľúčové klinické a s chorobou súvisiace charakteristiky pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-003.

Tabuľka 17: Východiskové charakteristiky pediatrických a dospievajúcich pacientov zaradených do aHUS štúdie C10-003

Pacienti v štúdii aHUS C10-003 dostávali Soliris po dobu minimálne 26 týždňov. Po ukončení počiatočných 26 týždňov liečby si väčšina pacientov zvolila, že bude pokračovať v dlhodobom podávaní. Zníženie aktivity terminálneho komplexu komplementu bolo pozorované u všetkých pacientov po začatí liečby Solirisom. Soliris znižoval symptómy komplementom sprostredkovanej TMA aktivity, čo sa prejavilo ako zvýšenie priemerného počtu krvných doštičiek po 26 týždňoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Priemerný počet trombocytov (±SD) sa zvýšil

z východiskovej hodnoty 88 ± 42 x10⁹/l na hodnotu 281 ± 123 x10⁹/l za jeden týždeň; tento účinok pretrvával počas 26 týždňov (priemerný počet krvných doštičiek (±SD) v 26. týždni: 293 ± 106 x10⁹/l). Renálna funkcia, meraná ako eGFR, sa v priebehu liečby liekom Soliris zlepšila. Deväť

z 11 pacientov, ktorí vyžadovali dialýzu na začiatku štúdie, viac nepotrebovali dialýzu po 15. dni liečby ekulizumabom v štúdii. Odpovede boli rovnaké u všetkých vekových kategórií od 5 mesiacov až po 17 rokov veku. V aHUS štúdii C10-003, boli odpovede na Soliris podobné u pacientov

s identifikovanými mutáciami v génoch kódujúcich regulačný faktor proteínov alebo auto-protilátok k faktoru H, tak ako u pacientov bez týchto mutácií.

Tabuľka 18 zahŕňa výsledky účinnosti pre aHUS C10-003.

Tabuľka 18: Výsledky účinnosti v prospektívnej aHUS štúdii C10-003

1V deň ukončenia zberu údajov (12. október 2012), s mediánom trvania liečby Solirisom 44 týždňov (rozsah: 1 dávka až

88 týždňov).

Dlhodobejšia liečba Solirisom (medián 55 týždňov, v rozmedzí od 1 dňa až do 107 týždňov) bola spojená so zvýšenou mierou klinicky významného zlepšenia u pediatrických a dospievajúcich pacientov s aHUS. Ak liečba Solirisom trvala dlhšie ako 26 týždňov, jeden ďalší pacient (68 % pacientov celkovo) dosiahol kompletnú TMA odpoveď, a dvaja ďalší pacienti (91 % pacientov celkovo) dosiahli hematologickú normalizáciu. Na poslednom zhodnotení, 19 z 22 pacientov (86 %) dosiahlo zlepšenie eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m² oproti východiskovému stavu. Žiadny pacient si nevyžadoval novú dialýzu pri liečbe Solirisom.

Refraktérna generalizovaná myasténia gravis

V štúdii ECU-MG-303 sa podával Soliris celkovo 11 pediatrickým pacientom s refraktérnou gMG. Medián (rozmedzie) telesnej hmotnosti liečených pacientov na začiatku liečby bol 59,7 kg (37,2 až 91,2 kg) a medián (rozmedzie) veku pri skríningu bol 15 rokov (12 až 17 rokov). Všetci pacienti

zaradení do štúdie boli pacienti s refraktérnou gMG, ktorí mali jednu alebo viaceré z nasledujúcich

charakteristík:

1. Neúspešná liečba ≥ 1 rok s najmenej 1 IST, definovaná ako: (i) pretrvávajúca slabosť sprevádzaná narušením každodenných činností alebo (ii) exacerbácia myasténie gravis a/alebo kríza počas liečby alebo (iii) neznášanlivosť IST z dôvodu vedľajšieho účinku alebo komorbídneho ochorenia (ochorení).

2. Na kontrolu symptómov je potrebná udržiavacia liečba PE alebo IVIg (t. j. pacienti, ktorých zdravotný stav vyžaduje pravidelné podanie PE alebo IVIg na liečbu svalovej slabosti aspoň každé 3 mesiace počas posledných 12 mesiacov pred skríningom).

Východiskové charakteristiky pediatrických pacientov s refraktérnou gMG zaradených do štúdie

ECU-MG-303 sú uvedené v tabuľke 19.

Tabuľka 19: Demografia a charakteristiky pacientov v štúdii ECU-MG-303

a Imunosupresívna liečba zahŕňala kortikosteroidy, azatioprín, cyklofosfamid, cyklosporín, metotrexát, mykofenolát mofetil alebo takrolimus. Žiadny pacient nedostával na začiatku liečby cyklosporín, cyklofosfamid alebo metotrexát.

Skratky: IVIg = intravenózne podávaný imunoglobulín; max = maximum; MG = myasténia gravis;

MG-ADL = profil denných aktivít pri myasténii gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living profile);

MGFA = americká nadácia pre myasténiu gravis (Myasthenia Gravis Foundation of America);

min = minimum; QMG = kvantitatívne skóre závažnosti ochorenia pre myasténiu gravis (Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity); SD = smerodajná odchýlka (standard deviation)

Primárnym cieľom štúdie ECU-MG-303 bola zmena celkového skóre QMG oproti východiskovej hodnote v priebehu času bez ohľadu na záchrannú liečbu. U pediatrických pacientov liečených Solirisom sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie oproti východiskovej hodnote v celkovom QMG skóre počas primárneho hodnotiaceho obdobia liečby trvajúceho 26 týždňov. Výsledky pre primárne a sekundárne ciele v štúdii ECU-MG-303 sú zahrnuté v tabuľke 20.

Účinnosť liečby Solirisom u pediatrických pacientov s refraktérnou gMG bola konzistentná

s účinnosťou pozorovanou u dospelých pacientov s refraktérnou gMG zaradených do pivotnej štúdie

ECU-MG-301 (tabuľka 10).

Tabuľka 20: Výsledky účinnosti v štúdii ECU-MG-303

an je počet pacientov v 26. týždni

Skratky: CI = interval spoľahlivosti; MG-ADL = profil denných aktivít pri myasténii gravis (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living profile); MGC = stupnica na meranie myasténie gravis (Myasthenia Gravis Composite); QMG = kvantitatívne skóre závažnosti ochorenia pre myasténiu gravis (Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity); SEM = štandardná chyba priemeru (standard error of mean);

VAS = vizuálna analógová stupnica (visual analog scale)

V štúdii ECU-MG-303 bol klinický respondent v celkovom skóre QMG a MG-ADL definovaný ako pacient, ktorý dosiahol zlepšenie aspoň o 5 bodov, resp. 3 body oproti východiskovému stavu. Podiel klinických respondentov v celkovom skóre QMG a MG-ADL v 26. týždni bez ohľadu na záchrannú liečbu bol 70 %, resp. 50 %. Desať pacientov, ktorí dokončili návštevu v 26. týždni, dosiahlo

v 26. týždni zlepšenie stavu MGFA po intervencii (MGFA-PIS). Sedem (70 %) pacientov malo v 26. týždni minimálne prejavy refraktérnej gMG.

U 1 pacienta (9,1 %) sa počas obdobia primárneho hodnotenia liečby pozorovala udalosť klinického zhoršenia (MG kríza), ktorá si vyžiadala záchrannú liečbu (PE), ktorá sa podávala medzi 22.

a 24. týždňom štúdie. V dôsledku toho a na základe rozhodnutia lekára sa u tohto pacienta po

20. týždni neuskutočnili hodnotenia QMG, MG-ADL ani iné hodnotenia účinnosti a pacient nevstúpil do predĺženého obdobia. Ďalší 2 pacienti počas predĺženého obdobia zaznamenali klinické zhoršenie (MG kríza), ktoré si vyžiadalo záchrannú liečbu (PE a IVIg kvôli klinickému zhoršeniu v jednom prípade a IVIg a 2 doplnkové liečby ekulizumabom v druhom prípade).

Počas celého obdobia štúdie u pediatrických pacientov s refraktérnou gMG (štúdia ECU-MG-303) sa u 4 z 11 pacientov (36,4 %) znížila ich denná dávka IST alebo anticholínesterázovej liečby v dôsledku zmiernenia príznakov MG. U ďalšieho pacienta (9,1 %) sa počas predĺženého obdobia znížila a následne zvýšila denná dávka v dôsledku zmiernenia a zhoršenia príznakov MG a 1 pacient začal novú liečbu kortikosteroidmi z dôvodu zhoršenia príznakov MG.

Dlhodobá účinnosť

Všetci pacienti, ktorí dokončili primárne obdobie liečby (N = 10), prešli do predĺženého obdobia s trvaním do 208 týždňov liečby. Predĺžené obdobie dokončili iba dvaja pacienti. Osem účastníkov

ukončilo štúdiu počas predĺženého obdobia, vrátane 4 účastníkov, ktorí prešli na komerčne dostupný Soliris alebo Ultomiris, alebo boli prevedení do inej prebiehajúcej pediatrickej štúdie s Ultomirisom.

Počas celej štúdie sa u pacientov konzistentne udržiavala odpoveď, ktorej rozsah bol podobný rozsahu

Ekulizumab

Zmena celkového skóre QMG od východiskovej hodnoty

hlásenému počas počiatočného obdobia liečby.

Obrázok 3: Zmena celkového skóre QMG od východiskovej hodnoty (priemer stanovený metódou najmenších štvorcov a 95 % CI) bez ohľadu na záchrannú liečbu počas 1. až 52. týždňa pomocou modelu opakovaných meraní

Skratky. LS = najmenšie štvorce; CI = interval spoľahlivosti.

Poznámka: Východisková hodnota je definovaná ako posledná dostupná hodnota posúdenia pred prvou infúziou

skúšaného lieku.

Poznámka: Odhady sú založené na MMRM (zmiešaný model pre opakované merania), ktorý zahŕňal termíny

návštevy a východiskovú hodnotu.

Priemer sa rovná 0. Použila sa zložená symetrická kovariačná štruktúra.

Neuromyelitis optica a jej spektrum ochorení

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Solirisom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe NMOSD (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika a biotransformácia lieku

Biotransformácia

Humánne protilátky podliehajú endocytovej digescii v bunkách retikuloendoteliálneho systému. Ekulizumab obsahuje aminokyseliny vyskytujúce sa iba v prírode a nemá žiadne známe aktívne metabolity. Humánne protilátky sa katabolizujú prevažne lyzozómovými enzýmami na malé peptidy a aminokyseliny.

Eliminácia

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na hodnotenie exkrécie/vylučovania Solirisu cez pečeň, obličky, pľúca alebo tráviaci trakt. V normálnych obličkách sa protilátky nevylučujú a svojou veľkosťou sa vylúčia z filtrácie.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

U 40 pacientov s PNH sa uskutočnila 1-kompartmentová modelová analýza na odhad farmakokinetických parametrov po viacerých dávkach. Priemerný klírens bol 0,31 ± 0,12 ml/h/kg,

priemerný distribučný objem bol 110,3 ± 17,9 ml/kg a priemerný polčas eliminácie bol 11,3 ± 3,4 dňa. Rovnovážny stav sa pri použití dávkovacieho režimu pre dospelých s PNH dosiahne po 4 týždňoch.

U pacientov s PNH farmakodynamická aktivita priamo koreluje s koncentráciami ekulizumabu v sére a s udržiavaním úrovní po celý čas ≥ 35 mikrogramov na 1 ml, čo má za následok v podstate úplné zablokovanie hemolytickej aktivity u väčšiny pacientov s PNH.

Druhá populačná FK analýza so štandardným 1-kompartmentovým modelom sa uskutočnila

s viacdávkovými FK údajmi od 37 pacientov s aHUS dostávajúcich odporúčaný režim Solirisu

v štúdiách C08-002A/B a C08-003A/B. V tomto modeli bol pre typického pacienta s aHUS s telesnou hmotnosťou 70 kg klírens Solirisu 0,0139 l/h a distribučný objem bol 5,6 l. Eliminačný polčas bol 297 h (približne 12,4 dní).

Druhý populačný FK model bol použitý s viacdávkovými FK údajmi od 22 detských pacientov

s aHUS, ktorí boli liečení odporúčaným režimom Solirisu v aHUS C10-003. Klírens a distribučný objem Solirisu sú závislé na hmotnosti, ktorá tvorí základ pre kategorizáciu základných dávkovacích schém u pediatrických pacientov (pozri časť 4.2). Hodnoty klírens lieku Soliris u pediatrických pacientov s aHUS boli 10,4, 5,3 a 2,2 ml/hod s telesnou hmotnosťou v poradí 70, 30, a 10 kg a tomu zodpovedajúce hodnoty distribučného objemu boli 5,23, 2,76 a 1,21 l. Zodpovedajúci polčas eliminácie zostal takmer bez zmeny v rozmedzí od 349 do 378 hodín (približne 14,5 až 15,8 dní).

Klírens a polčas ekulizumabu sa tiež hodnotili v priebehu intervencií výmeny plazmy. Výmena plazmy viedla k približne 50 % poklesu koncentrácií ekulizumabu po 1 hodinovej intervencii

a eliminačný polčas ekulizumabu sa znížil na 52,4 hodiny. Doplnkové dávkovanie sa odporúča, ak sa

Soliris podáva pacientom s aHUS dostávajúcim infúziu alebo výmenu plazmy (pozri časť 4.2).

U všetkých aHUS pacientov liečených Solirisom pri podávaní podľa odporúčania sa preukázalo rapídne a pretrvávajúce zníženie aktivity terminálneho komplexu komplementu. U pacientov s aHUS farmakodynamická aktivita koreluje priamo so sérovými koncentráciami ekulizumabu a udržiavanie minimálnych hladín približne 50 – 100 mikrogramov/ml vedie k v podstate kompletnému blokovaniu aktivity terminálneho komplementu u všetkých pacientov s aHUS.

Pozorované FK parametre sú zhodné v populáciách pacientov s PNH, aHUS, refraktérnou gMG a

NMOSD.

Farmakokinetická aktivita stanovená pomocou koncentrácie voľného C5 < 0,5 mikrogramov/ml koreluje s takmer úplnou blokádou aktivity terminálneho komplexu komplementu u pacientov s PNH, aHUS, refraktérnou gMG a NMOSD.

Osobitné skupiny

Neuskutočnili sa špecifické štúdie na hodnotenie farmakokinetiky Solirisu u osobitných skupín pacientov rozdelených podľa pohlavia, rasy, veku (geriatrických), alebo podľa prítomnosti poruchy funkcie obličiek alebo pečene. Populačné PK (PopPK) analýzy z údajov zozbieraných v štúdiách

s pacientmi s PNH, aHUS, gMG a NMOSD ukázali, že pohlavie, rasa, vek (geriatrický) alebo prítomnosť poruchy funkcie obličiek alebo pečene neovplyvňujú FK ekulizumabu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika ekulizumabu sa hodnotila v štúdii M07-005 u pediatrických pacientov s PNH (vo veku 11 až menej ako 18 rokov), v štúdiách C08-002, C08-003, C09-001r a C10-003 u pediatrických pacientov s aHUS (vo veku 2 mesiace až menej ako 18 rokov) a v štúdii ECU-MG-303

u pediatrických pacientov s refraktérnou gMG (vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov). PopPK analýza ukázala, že v prípade PNH, aHUS, refraktérnej gMG a NMOSD bola telesná hmotnosť významným kovariátom, ktorý si u pediatrických pacientov vyžadoval dávkovanie podľa telesnej hmotnosti.

Dihydrogenfosforečnan sodný (E 339) Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Chlorid sodný

Polysorbát 80 (E 433) Voda na injekcie

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

30 mesiacov.

Po nariedení sa má liek ihneď použiť. Bola však dokázaná chemická a fyzikálna stabilita počas

24 hodín pri teplote 2°C – 8°C.

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Soliris injekčné liekovky v pôvodnom obale môžu byť vybraté z chladničky len jednorazovo počas

maximálne 3 dní. Na konci tohto obdobia sa môže liek vrátiť späť do chladničky. Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

30 ml koncentrátu v injekčnej liekovke (sklenená, typ I) so zátkou (butyl, silikonizovaný) a s tesnením (hliník) s vyklápacím viečkom (polypropylén).

Veľkosť balenia jednej injekčnej liekovky.

a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podávaním sa má roztok Solirisu vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu

sfarbenia. Nepoužívajte, ak sa objavia známky prítomnosti častíc alebo zmeny farby.

Pokyny:

Nariedenie roztoku sa má vykonať v súlade s pravidlami dobrej praxe, zvlášť vzhľadom na asepsu. Odsajte celé množstvo Solirisu z injekčnej liekovky (liekoviek) použitím sterilnej injekčnej striekačky. Preneste odporúčanú dávku do infúzneho vaku.

Soliris rozrieďte na konečnú koncentráciu 5 mg/ml tak, že do infúzneho vaku pridáte chlorid sodný

9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku, chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45 %) injekčného roztoku, alebo 5 %

dextrózu vo vode, ako rozpúšťadlo.

Konečné množstvo nariedeného roztoku 5 mg/ml je 60 ml pre 300 mg dávku, 120 ml pre 600 mg dávku, 180 ml pre 900 mg dávku a 240 ml pre 1 200 mg dávku. Roztok má byť číry a bezfarebný.

Infúzny vak obsahujúci riedený roztok jemne premiešavajte, aby ste zaručili dôkladné zmiešanie lieku

s rozpúšťadlom.

Pred podávaním nechajte nariedený roztok ohriať sa na izbovú teplotu pôsobením okolitého vzduchu. Zlikvidujte všetok nepoužitý liek, ktorý ostal v injekčnej liekovke.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.