AYVAKYT 300 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - AYVAKYT 300 mg
Neresekovateľný alebo metastatický gastrointestinálny stromálny nádor (GIST)
AYVAKYT je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľnými alebo metastatickými gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi (gastrointestinal stromal tumours, GIST)
s výskytom mutácie D842V v receptore alfa pre doštičkový rastový faktor (platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA).
Pokročilá systémová mastocytóza (advanced systemic mastocytosis, AdvSM)
AYVAKYT je indikovaný ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s agresívnou systémovou mastocytózou (ASM), so systémovou mastocytózou so súvisiacim hematologickým novotvarom (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) alebo s mastocytovou leukémiou (mast cell leukaemia, MCL) po najmenej jednej systémovej liečbe.
Indolentná systémová mastocytóza (indolent systemic mastocytosis, ISM)
AYVAKYT je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s indolentnou systémovou mastocytózou (ISM) so stredne závažnými až závažnými príznakmi, ktoré nie sú dostatočne zvládnuteľne kontrolované symptomatickou liečbou (pozri časť 5.1).
Liečbu má začať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami v diagnostike a liečbe ochorení, na ktoré je avapritinib indikovaný (pozri časť 4.1).
Dávkovanie
Neresekovateľný alebo metastatický GIST
Pri GIST je odporúčaná začiatočná dávka avapritinibu 300 mg perorálne jedenkrát denne nalačno (pozri časť Spôsob podávania).
V liečbe sa má pokračovať až do výskytu progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
Výber pacienta na liečbu neresekovateľného alebo metastatického GIST s výskytom mutácie D842V v PDGFRA má vychádzať z validovanej testovacej metódy.
Musí sa vyhnúť súbežnému použitiu avapritinibu spolu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu so stredne silným inhibítorom CYP3A, začiatočná dávka avapritinibu sa musí znížiť z 300 mg na 100 mg perorálne jedenkrát denne (pozri časť 4.5).
Pokročilá systémová mastocytóza
Pri AdvSM je odporúčaná začiatočná dávka avapritinibu 200 mg perorálne jedenkrát denne nalačno (pozri časť Spôsob podávania). Táto dávka 200 mg jedenkrát denne je zároveň maximálnou
odporúčanou dávkou, ktorá sa nesmie prekročiť u pacientov s AdvSM. V liečbe sa má pokračovať až do výskytu progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
Liečba avapritinibom sa neodporúča u pacientov s počtom krvných doštičiek < 50 × 109/l (pozri tabuľku 2 a časť 4.4).
Musí sa vyhnúť súbežnému použitiu avapritinibu spolu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu so stredne silným inhibítorom CYP3A, začiatočná dávka avapritinibu sa musí znížiť z 200 mg na 50 mg perorálne jedenkrát denne (pozri časť 4.5).
Indolentná systémová mastocytóza
V prípade ISM je odporúčaná dávka avapritinibu 25 mg perorálne raz denne nalačno (pozri
časť Spôsob podávania). Táto dávka 25 mg raz denne zároveň predstavuje maximálnu odporúčanú dávku, ktorá sa u pacientov s ISM nesmie prekročiť. V liečbe ISM sa má pokračovať, kým nedôjde k progresii ochorenia alebo neprijateľnej toxicite.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu avapritinibu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).
Úprava dávok pre nežiaduce reakcie
Bez ohľadu na indikáciu sa na základe závažnosti a klinického stavu môže zvážiť prerušenie liečby so znížením dávky alebo bez zníženia na kontrolu nežiaducich reakcií.
Dávka sa má upraviť podľa odporúčania na základe bezpečnosti a znášanlivosti.
U pacientov s GIST, AdvSM alebo ISM sa odporúča znížiť dávku a upraviť ju v prípade nežiaducich reakcií a tieto informácie sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1. Odporúčané zníženia dávok AYVAKYTU pre nežiaduce reakcie| Zníženiedávky | GIST (začiatočná dávka300 mg) | AdvSM (začiatočnádávka 200 mg) | ISM (začiatočnádávka 25 mg)* |
| Prvé | 200 mg jedenkrát denne | 100 mg jedenkrát denne | 25 mg každý druhý deň |
| Druhé | 100 mg jedenkrát denne | 50 mg jedenkrát denne | - |
| Tretie | - | 25 mg jedenkrát denne | - |
* Pacienti s ISM, u ktorých je potrebné znížiť dávku pod 25 mg každý druhý deň, musia liečbu ukončiť.
Tabuľka 2. Odporúčané úpravy dávok AYVAKYTU pre nežiaduce reakcie| Nežiaduca reakcia | Závažnosť* | Úprava dávky |
| Pacienti s GIST, AdvSM alebo ISM | ||
| Intrakraniálne krvácanie(pozri časť 4.4) | Všetky stupne | Natrvalo ukončitepodávanie AYVAKYTU. |
| Účinky na kognitívne funkcie**(pozri časť 4.4) | 1. stupeň | Pokračujte v rovnakej dávke, znížte dávku alebo prerušte liečbu až do zlepšenia na stav pred liečbou alebo do ustúpenia. Pokračujte v rovnakej dávke alebo so zníženoudávkou. |
| 2. alebo 3. stupeň | Prerušte liečbu až do zlepšenia na stav pred | |
| Nežiaduca reakcia | Závažnosť* | Úprava dávky |
| liečbou, 1. stupeň alebo ustúpenia. Pokračujte v rovnakej dávke alebo sozníženou dávkou. | ||
| 4. stupeň | Natrvalo ukončitepodávanie AYVAKYTU. | |
| Iné nežiaduce reakcie(pozri tiež časť 4.4 a časť 4.8) | 3. alebo 4. stupeň | Prerušte liečbu až do zmiernenia aspoňna 2. stupeň. Pokračujte v rovnakej dávke alebo so zníženou dávkouv opodstatnených prípadoch. |
| Pacienti s AdvSM | ||
| Trombocytopénia(pozri časť 4.4) | Menej ako 50 × 109/l | Prerušte podávanie dávok až do dosiahnutia počtu krvných doštičiek≥ 50 × 109/l, potom pokračujte so zníženou dávkou (pozritabuľku 1). Ak sa počet krvných doštičiek neupraví nad hodnotu 50 × 109/l,zvážte podporu krvných doštičiek. |
* Závažnosť nežiaducich reakcií klasifikovaných podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) verzie 4.03 a 5.0, ktoré vydal Národný onkologický inštitút (National Cancer Institute, NCI).
** Nežiaduce reakcie s vplyvom na každodenné činnosti (Activities of Daily Living, ADL) v prípade nežiaducich reakcií najmenej 2. stupňa.
Vynechané dávky
Ak bola dávka avapritinibu vynechaná, pacient má užiť vynechanú dávku, ak do užitia najbližšej plánovanej dávky ostáva najmenej 8 hodín (pozri časť Spôsob podávania). Ak dávka nebola užitá najneskôr 8 hodín pred najbližšou dávkou, daná dávka sa musí vynechať a pacient má pokračovať v liečbe od najbližšej plánovanej dávky.
Ak po užití dávky avapritinibu dôjde k vracaniu, pacient nesmie užiť dodatočnú dávku, ale pokračovať od najbližšej plánovanej dávky.
Osobitné populácie
Starší pacienti
U pacientov vo veku od 65 rokov sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). K dispozícii je len obmedzené množstvo klinických údajov u pacientov s ISM vo veku 75 rokov a viac (pozri
časť 5.1).
Porucha funkcie pečene
Neodporúča sa žiadna úprava dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín v rámci hornej hranice normálu [upper limit of normal, ULN] a aspartátaminotransferáza
(AST) > ULN alebo celkový bilirubín viac ako 1- až 1,5-násobok ULN a akákoľvek AST) a so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5- až 3,0-násobok ULN a akákoľvek AST). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa odporúča upraviť začiatočnú dávku avapritinibu. Začiatočná dávka avapritinibu sa má u pacientov s GIST znížiť
z 300 mg na 200 mg perorálne raz denne, u pacientov s AdvSM z 200 mg na 100 mg perorálne raz denne a u pacientov s ISM z 25 mg perorálne raz denne na 25 mg perorálne každý druhý deň (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr
] 30 – 89 ml/min odhadom podľa Cockcrofta-Gaulta) sa neodporúča úprava dávky. Avapritinib sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 15 – 29 ml/min) alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek (CLcr < 15 ml/min), preto jeho použitie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek nemožno odporučiť (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť AYVAKYTU u detí vo veku od 0 do 18 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
AYVAKYT je určený na perorálne použitie.
Tablety sa musia užívať nalačno najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo najmenej 2 hodiny po jedle (pozri časť 5.2).
Pacient musí tablety prehltnúť celé a zapiť pohárom vody.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Krvácanie
S avapritinibom súvisel zvýšený výskyt hemoragických nežiadúcich reakcií vrátane závažných a ťažkých nežiaducich reakcií, ako je gastrointestinálne krvácanie a intrakraniálne krvácanie u
pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST a s AdvSM. Gastrointestinálne hemoragické nežiaduce reakcie boli najčastejšie hlásenými hemoragickými nežiaducimi reakciami počas liečby avapritinibom u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST. U pacientov s GIST sa takisto vyskytli pečeňové krvácanie a krvácanie nádoru (pozri časť 4.8).
Rutinné sledovanie hemoragických nežiaducich reakcií u pacientov s GIST alebo AdvSM musí zahŕňať fyzikálne vyšetrenie. Celkový krvný obraz vrátane krvných doštičiek a koagulačné parametre sa musia monitorovať u pacientov s GIST alebo AdvSM a najmä u pacientov s predispozíciou na krvácanie a u pacientov liečených antikoagulanciami (napr. warfarín a fenprokumón) alebo inými súbežne podávanými liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania.
Intrakraniálne krvácanie
U pacientov s GIST alebo AdvSM, ktorí užívali avapritinib, sa vyskytli nežiaduce reakcie v podobe
intrakraniálneho krvácania.
Pred začatím liečby avapritinibom v akejkoľvek dávke je potrebné dôkladne zvážiť riziko vzniku intrakraniálneho krvácania u pacientov s potenciálnym zvýšeným rizikom vrátane pacientov
s anamnézou vaskulárnej aneuryzmy, intrakraniálneho krvácania alebo cerebrovaskulárnej príhody v predchádzajúcom roku, súbežného užívania antikoagulantov alebo trombocytopénie.
Pacienti, u ktorých sa vyskytnú klinicky relevantné neurologické prejavy a príznaky (napr. silná bolesť hlavy, ťažkosti s videním, somnolencia a/alebo fokálna slabosť) počas liečby avapritinibom, musia prerušiť užívanie dávok avapritinibu a okamžite o tom informovať príslušného zdravotníckeho pracovníka. Zobrazovanie mozgu prostredníctvom magnetickej rezonancie (magnetic resonance imaging, MRI) alebo počítačovej tomografie (computed tomography, CT) sa môže vykonať podľa uváženia lekára na základe závažnosti a klinického stavu.
U pacientov s pozorovaným intrakraniálnym krvácaním počas liečby avapritinibom pri akejkoľvek indikácii bez ohľadu na stupeň závažnosti sa musí podávanie avapritinibu natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Neresekovateľný alebo metastatický GIST
Závažné nežiaduce reakcie v podobe intrakraniálneho krvácania boli hlásené u pacientov
s neresekovateľným alebo metastatickým GIST užívajúcich avapritinib (pozri časť 4.8). Presný mechanizmus nie je známy.
Nie sú žiadne skúsenosti z klinických štúdií s použitím avapritinibu u pacientov s metastázami v mozgu.
Pokročilá systémová mastocytóza
Závažné nežiaduce reakcie v podobe intrakraniálneho krvácania boli hlásené u pacientov s AdvSM užívajúcich avapritinib (pozri časť 4.8).Presný mechanizmus nie je známy. Výskyt intrakraniálneho krvácania bol vyšší u pacientov s počtom krvných doštičiek < 50 × 109/l a u pacientov so začiatočnou dávkou ≥ 300 mg.
Vzhľadom na vyššie uvedené sa pred začatím liečby musí skontrolovať počet krvných doštičiek. Podávanie avapritinibu sa neodporúča u pacientov s počtom krvných doštičiek < 50 × 109/l. Po začatí liečby sa počet krvných doštičiek musí kontrolovať každé 2 týždne počas prvých 8 týždňov bez ohľadu na východiskový stav počtu krvných doštičiek. Po 8 týždňoch liečby monitorujte počet krvných doštičiek každé 2 týždne (alebo častejšie podľa klinickej indikácie), ak sú hodnoty nižšie ako 75 × 109/l, každé 4 týždne, ak sú hodnoty v rozmedzí od 75 do 100 × 109/l a podľa klinickej indikácie, ak sú hodnoty vyššie ako 100 × 109/l.
Regulujte počet krvných doštičiek < 50 × 109 /l dočasným prerušením liečby avapritinibom. Môže byť nevyhnutná podpora krvných doštičiek a musí sa dodržiavať odporúčaná úprava dávky uvedená
v tabuľke 2 (pozri časť 4.2). Trombocytopénia bola vo všeobecnosti reverzibilná znížením alebo prerušením dávky avapritinibu v klinických štúdiách. Maximálna dávka u pacientov s AdvSM nesmie prekročiť 200 mg jedenkrát denne.
Účinky na kognitívne funkcie
U pacientov, ktorí užívajú avapritinib, sa môžu vyskytnúť účinky na kognitívne funkcie, ako sú poruchy pamäti, kognitívne poruchy, stav zmätenosti a encefalopatia (pozri časť 4.8). Mechanizmus účinkov na kognitívne funkcie nie je známy.
U pacientov s GIST alebo AdvSM sa odporúča klinicky monitorovať prejavy a príznaky kognitívnych udalostí, ako sú nová alebo zvýšená zábudlivosť, zmätenosť a/alebo ťažkosti s kognitívnym fungovaním. Pacienti s GIST alebo AdvSM musia okamžite informovať príslušného zdravotníckeho pracovníka, ak sa u nich vyskytnú nové alebo zhoršujúce sa príznaky účinkov na kognitívne funkcie.
V prípade pacientov s GIST alebo AdvSM s pozorovanými účinkami liečby avapritinibom na kognitívne funkcie sa musí dodržiavať odporúčaná úprava dávky v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).
V klinických štúdiách vykonaných na pacientoch s GIST alebo AdvSM sa pri znížení alebo prerušení
dávky zmiernili účinky na kognitívne funkcie ≥ 2. stupňa v porovnaní s prípadmi bez akéhokoľvek zásahu.
U pacientov s ISM môžu byť účinky na kognitívne funkcie jedným z príznakov ochorenia. Pacienti s ISM musia informovať svojho lekára, ak sa u nich objavia nové alebo zhoršujúce sa účinky na kognitívne funkcie.
Retencia tekutín
U pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST užívajúcich avapritinib boli hlásené výskyty retencie tekutín vrátane závažných prípadov lokalizovaného edému (tvárový, periorbitálny, periférny edém a/alebo pleurálny výpotok) alebo generalizovaných edémov, s kategóriou frekvencie minimálne časté. Iné lokalizované edémy (edém hrtanu a/alebo perikardiálny výpotok) boli hlásené ako menej časté (pozri časť 4.8).
U pacientov s AdvSM bol pozorovaný výskyt lokalizovaného edému (tvárový, periorbitálny, periférny, pulmonálny edém, perikardiálny a/alebo pleurálny výpotok) alebo generalizovaného edému a ascitu, pričom kategória frekvencie bola minimálne časté (pozri časť 4.8). Iné lokalizované edémy (laryngálny edém) boli hlásené menej často.
Preto sa odporúča, aby sa u pacientov s GIST alebo AdvSM hodnotili tieto nežiaduce reakcie vrátane pravidelného hodnotenia príznakov týkajúcich sa telesnej hmotnosti a dýchania. Musí sa dôkladne preskúmať neočakávaný rýchly nárast telesnej hmotnosti alebo respiračné príznaky naznačujúce retenciu tekutín a majú sa vykonať náležité podporné a liečebné opatrenia, ako je podávanie diuretík. U pacientov s GIST alebo AdvSM s ascitom sa odporúča vyhodnotiť etiológiu ascitu.
U pacientov s ISM boli hlásené lokalizované (periférne, tvárové) edémy s kategóriou výskytu minimálne časté (pozri časť 4.8).
Predĺženie QT intervalu
Predĺženie QT intervalu bolo pozorované u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST a s AdvSM liečených v klinických štúdiách avapritinibom (pozri časti 4.8 a 5.1). Predĺženie QT intervalu môže vyvolávať väčšie riziko komorových arytmií vrátane Torsade de pointes.
Avapritinib sa má používať s opatrnosťou u pacientov s GIST alebo AdvSM so známym predĺžením QT intervalu alebo s rizikom vzniku predĺženia QT intervalu (napr. v dôsledku súbežne podávaných liekov, už existujúceho ochorenia srdca a/alebo porúch elektrolytov). Súbežnému podávaniu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa treba vyhnúť z dôvodu zvýšeného rizika nežiaducich reakcií vrátane predĺženia QT intervalu a súvisiacich arytmií (pozri časť 4.5). Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu stredne silných inhibítorov CYP3A4, pozrite si pokyny na úpravu dávky v časti 4.2.
Ak sa u pacientov s GIST alebo AdvSM avapritinib užíva súbežne s liekmi, ktoré môžu predĺžiť interval QT, majú sa zvážiť hodnotenia intervalu QT prostredníctvom elektrokardiogramu (EKG).
U pacientov s ISM sa má zvážiť hodnotenie intervalu QT pomocou EKG, najmä u pacientov so súbežnými faktormi, ktoré by mohli predĺžiť interval QT (napr. vek, už existujúce poruchy srdcového rytmu atď.).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka, nevoľnosť a vracanie boli najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST a s AdvSM (pozri časť 4.8). U pacientov s GIST alebo AdvSM, u ktorých sa vyskytuje hnačka, nevoľnosť a vracanie, sa má vykonať hodnotenie na vylúčenie etiológií súvisiacich s ochorením. K podpornej starostlivosti
o gastrointestinálne nežiaduce reakcie vyžadujúce si liečbu môžu patriť lieky s antiemetickými, protihnačkovými alebo antacidnými vlastnosťami.
Stav hydratácie pacientov s GIST alebo AdvSM s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami sa musí dôkladne monitorovať a liečiť podľa štandardnej klinickej praxe.
Laboratórne testy/vyšetrenia
Liečba avapritinibom u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST a s AdvSM súvisí
s anémiou, neutropéniou a/alebo trombocytopéniou. U pacientov s GIST alebo AdvSM sa počas liečby avapritinibom musí pravidelne vykonávať vyšetrenie úplného krvného obrazu. Pozri takisto vyššie uvedené intrakraniálne krvácanie v tejto časti a v časti 4.8.
Liečba avapritinibom u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST a s AdvSM súvisí so zvýšenými hladinami bilirubínu a pečeňových transamináz (pozri časť 4.8). U pacientov s GIST alebo AdvSM užívajúcich avapritinib sa má pravidelne monitorovať funkcia pečene (transaminázy
a bilirubín).
Inhibítory a induktory CYP3A4
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu spolu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A, pretože to môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu avapritinibu (pozri časti 4.2 a 4.5).
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu spolu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A, pretože to môže znížiť plazmatické koncentrácie avapritinibu (pozri časť 4.5).
Reakcia z fotosenzitívnosti
Musí sa vyhnúť vystaveniu sa priamemu slnečnému žiareniu alebo ho minimalizovať z dôvodu rizika vzniku fototoxicity súvisiacej s avapritinibom. Pacienti musia byť poučení, že majú zaviesť opatrenia, ako sú ochranný odev a opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom proti slnečnému žiareniu (sun protection factor, SPF).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Liečivá, ktoré môžu mať vplyv na avapritinib
Silné a stredne silné inhibítory CYP3A
Súbežné podávanie avapritinibu spolu so silným inhibítorom CYP3A zvýšilo plazmatické koncentrácie avapritinibu a môže mať za následok zvýšený výskyt nežiaducich reakcií. Súbežné podávanie itrakonazolu (200 mg dvakrát denne v 1. deň a následne 200 mg jedenkrát denne počas 13 dní) spolu s jednorazovou dávkou 200 mg avapritinibu na 4. deň u zdravých účastníkov zvýšilo Cmax avapritinibu 1,4-násobne a AUC0-inf 4,2-násobne v porovnaní s 200 mg dávkou avapritinibu podávanou v monoterapii.
Musí sa vyhnúť súbežnému použitiu avapritinibu spolu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A (ako sú antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy, ako sú erytromycín, klaritromycín a telitromycín; liečivá na liečbu infekcií vírusom ľudskej imunodeficiencie/syndrómu získanej imunodeficiencie (human immunodeficiency virus infections, HIV/acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), ako sú kobicistát, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir; ako aj konivaptan na hyponatriémiu a boceprevir na liečbu hepatitídy) vrátane grapefruitu alebo grapefruitovej šťavy. Ak sa nedá vyhnúť súbežnému použitiu so stredne silným inhibítorom CYP3A, začiatočná dávka avapritinibusa má znížiť z 300 mg na 100 mg perorálne jedenkrát denne u pacientov s GIST a z 200 mg na 50 mg perorálne jedenkrát denne
u pacientov s AdvSM. U pacientov s ISM sa treba vyhnúť súbežnému užívaniu avapritinibu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A (pozri časti 4.2 a 4.4).
Silné a stredne silné induktory CYP3A
Súbežné podávanie avapritinibu spolu so silným induktorom CYP3A znížilo plazmatické koncentrácie avapritinibu a môže mať za následok zníženú účinnosť avapritinibu. Súbežné podávanie rifampicínu (600 mg jedenkrát denne počas 18 dní) spolu s jednorazovou dávkou 400 mg avapritinibu na 9. deň
u zdravých účastníkov znížilo Cmax avapritinibu o 74 % a AUC0-inf o 92 % v porovnaní so 400 mg
dávkou avapritinibu podávanou v monoterapii.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu avapritinibu spolu so silnými a stredne silnými induktormi CYP3A (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbitál, fosfenytoín, primidón, bosentan, efavirenz, etravirín, modafinil, dabrafenib, nafcilín alebo Hypericum perforatum, známy tiež ako ľubovník bodkovaný).
Účinok avapritinibu na iné liečivá
Súbežné podávanie avapritinibu v dávke 300 mg raz denne s perorálne podávaným midazolamom zvýšilo AUC midazolamu o 51 % a Cmax midazolamu o 20 %. Tieto výsledky naznačujú, že avapritinib v dávke 300 mg raz denne je slabým inhibítorom CYP3A. Fyziologicky založené farmakokinetické simulácie predpokladajú, že avapritinib nie je inhibítorom CYP3A pri dávkach 200 mg raz denne a nižších. Pri súbežnom podávaní avapritinibu v dávke 300 mg raz denne spolu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom sa preto musí postupovať s opatrnosťou, pretože ich plazmatické koncentrácie sa môžu zvýšiť.
Avapritinib je inhibítorom P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K a BSEP in vitro. Preto má avapritinib potenciál zmeniť koncentrácie súbežne podávaných substrátov týchto transportérov.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia byť informované, že avapritinib môže spôsobiť poškodenie plodu (pozri časť 5.3).
Pred začatím liečby AYVAKYTOM sa musí preveriť tehotenský stav u žien s reprodukčným potenciálom.
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej
počas 6 týždňov od užitia poslednej dávky AYVAKYTU. Muži s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby a 2 týždne po poslednej dávke AYVAKYTU používať účinnú antikoncepciu.
Pacientky musia byť poučené, aby sa okamžite obrátili na príslušného zdravotníckeho pracovníka, ak počas liečby AYVAKYTOM otehotnejú alebo majú podozrenie na graviditu.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití avapritinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
AYVAKYT sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Ak sa AYVAKYT používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania AYVAKYTU, pacientka musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa avapritinib/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Dojčenie musí byť prerušené počas liečby AYVAKYTOM a po dobu 2 týždňov od užitia poslednej dávky.
Fertilita
Nie sú žiadne údaje o účinku AYVAKYTU na fertilitu u ľudí. Na základe neklinických zistení na zvieratách však môže liečba avapritinibom ohroziť plodnosť samcov a samíc (pozri časť 5.3).
AYVAKYT môže spôsobovať nežiaduce reakcie, ako sú účinky na kognitívne funkcie, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacienti majú byť informovaní o možných nežiaducich reakciách ovplyvňujúcich schopnosť sústrediť sa a reagovať. Pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto nežiaduce účinky, musia venovať osobitnú pozornosť pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov.
Súhrn profilu bezpečnosti
Databáza údajov o bezpečnosti zahŕňa celkovo 585 pacientov s GIST (všetky dávky), pričom z tohto počtu 550 pacientov užívalo avapritinib so začiatočnou dávkou 300 mg alebo 400 mg; 193 pacientov zaradených do klinických štúdií zameraných na AdvSM (všetky dávky), pričom z tohto
počtu 126 pacientov užívalo avapritinib so začiatočnou dávkou 200 mg a 246 pacientov s ISM (dávky
25 mg až 100 mg), z ktorých 141 pacientov dostávalo avapritinib v odporúčanej dávke 25 mg
v časti 2, pivotnej časti štúdie PIONEER (pozri časť 5.1).
Neresekovateľný alebo metastatický GIST
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa počas liečby avapritinibom pri začiatočnej dávke 300 mg alebo 400 mg boli nauzea (45 %), únava (40 %), anémia (39 %), periorbitálny edém (33 %), opuch tváre (27 %), hyperbilirubinémia (28 %), hnačka (26 %), vracanie (24 %), periférny edém (23 %), zvýšená lakrimácia (22 %), znížená chuť na jedlo (21 %) a zhoršenie pamäti (20 %).
Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 23 % pacientov, ktorí užívali avapritinib. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami počas liečby avapritinibom boli anémia (6 %) a pleurálny výpotok (1 %).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k trvalému ukončeniu liečby boli únava, encefalopatia a intrakraniálne krvácanie (vždy < 1 %). Medzi nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky patrili anémia, únava, znížený počet neutrofilov, zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zhoršenie pamäti, kognitívna porucha, periorbitálny edém, nevoľnosť a opuch tváre.
Pokročilá systémová mastocytóza
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa počas liečby avapritinibom pri začiatočnej dávke 200 mg boli periorbitálny edém (38 %), trombocytopénia (37 %), periférny edém (33 %) a anémia (22 %).
Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 12 % pacientov, ktorí užívali avapritinib. Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami počas liečby avapritinibom boli subdurálny hematóm (2 %), anémia (2 %) a hemorágia (2 %).
Spomedzi pacientov s AdvSM liečených dávkou 200 mg malo 7,1 % pacientov nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby. U dvoch pacientov (1,6 %) sa vyskytol subdurálny hematóm. Kognitívna porucha, depresívna nálada, hnačka, porucha pozornosti, znížená hodnota hemoglobínu, zmeny vo farbe vlasov, znížené libido, nauzea, neutropénia, predčasná menopauza a trombocytopénia sa vyskytli u jedného pacienta (0,8 % v každom prípade). Medzi nežiaduce reakcie vedúce k zníženiu dávky patrili trombocytopénia, neutropénia, periorbitálny edém, kognitívna porucha, periférny edém, znížený počet krvných doštičiek, znížený počet neutrofilov, anémia, asténia, únava, artralgia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina bilirubínu v krvi a znížený počet bielych krviniek.
Indolentná systémová mastocytóza
V 2. časti skúšania PIONEER bol najčastejšou nežiaducou reakciou počas liečby avapritinibom v odporúčanej dávke 25 mg periférny edém (12 %). Celkovo bola väčšina hlásených nežiaducich
reakcií – edémov 1. stupňa (94 % v prípade periférneho edému, 90 % v prípade edému tváre); žiadna nebola ≥ 3. stupňa ani neviedla k ukončeniu liečby.
U 141 pacientov, ktorí dostávali avapritinib v odporúčanej dávke 25 mg v 2. časti skúšania PIONEER, sa nevyskytli žiadne závažné nežiaduce reakcie ani fatálne nežiaduce reakcie. Ukončenie liečby
z dôvodu nežiaducich reakcií sa vyskytlo u < 1 % pacientov dostávajúcich avapritinib. Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke
Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach u ≥ 1 % pacientov s GIST, sú uvedené nižšie (tabuľka 3) (okrem nežiaducich reakcií uvedených v časti 4.4, ktoré sú zahrnuté bez ohľadu na frekvenciu) podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Nežiaduce reakcie u pacientov s AdvSM hlásené v klinických skúšaniach u ≥ 3 % pacientov sú uvedené nižšie (tabuľka 4). Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u pacientov s ISM v 2. časti skúšania PIONEER u ≥ 5 % pacientov sú uvedené v tabuľke 5.
Frekvencie sú definované podľa týchto konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Neresekovateľný alebo metastatický GIST
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST liečených avapritinibom| Trieda orgánových systémov/kate góriafrekvencie | Nežiaduce reakcie | Všetky stupne% | ≥ 3. stupeň% |
| Infekcie a nákazy | |||
| Časté | Zápal spojiviek | 2,0 | - |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | |||
| Menej časté | krvácanie nádoru | 0,2 | 0,2 |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Veľmi časté | anémiazníženie počtu bielych krviniek zníženie počtu neutrofilov | 39,614,015,8 | 20,43,18,9 |
| Trieda orgánových systémov/kate góriafrekvencie | Nežiaduce reakcie | Všetky stupne% | ≥ 3. stupeň% |
| Časté | trombocytopéniazníženie počtu lymfocytov | 8,44,7 | 0,92,2 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Veľmi časté | znížená chuť na jedlo | 21,1 | 0,5 |
| Časté | hypofosfatémia hypokaliémia hypomagneziémia hyponatriémia dehydratácia hypoalbuminémiahypokalciémia | 8,96,03,81,31,82,42,2 | 2,50,90,40,70,5-0,4 |
| Psychické poruchy | |||
| Časté | stav zmätenosti depresia úzkosťinsomnia | 4,74,21,83,8 | 0,50,4-- |
| Poruchy nervového systému | |||
| Veľmi časté | porucha pamäti kognitívna porucha závratchuťový efekt | 22,711,810,512,7 | 0,90,90,2- |
| Časté | intrakraniálne krvácanie1 duševná porucha2 periférna neuropatia somnolenciaafázia hypokinéza bolesť hlavyporucha rovnováhy porucha rečitras | 1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2 | 1,10,70,4--0,20,2--0,2 |
| Menej časté | encefalopatia | 0,9 | 0,5 |
| Poruchy oka | |||
| Veľmi časté | zvýšená lakrimácia | 22,2 | - |
| Časté | očná hemorágia3 rozmazané videnie konjunktiválna hemorágiafotofóbia | 1,12,92,41,6 | ---- |
| Poruchy ucha a labyrintu | |||
| Časté | vertigo | 2,4 | - |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |||
| Menej časté | perikardiálny výpotok | 0,9 | 0,2 |
| Poruchy ciev | |||
| Časté | hypertenzia | 3,3 | 1,1 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Časté | pleurálny výpotok dyspnoe kongescia nosakašeľ | 6,06,01,52,2 | 0,90,7-- |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Veľmi časté | bolesť brucha | 10,9 | 1,1 |
| Trieda orgánových systémov/kate góriafrekvencie | Nežiaduce reakcie | Všetky stupne% | ≥ 3. stupeň% |
| vracanie hnačka nauzea suchosťgastroezofageálna refluxná choroba | 24,226,445,110,912,9 | 0,72,71,50,20,5 | |
| Časté | gastrointestinálne krvácanie4 asciteszápcha dysfágia stomatitída flatulenciasalivárna hypersekrécia | 2,27,55,82,42,41,61,5 | 1,61,3-0,4--- |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||
| Veľmi časté | hyperbilirubinémia | 27,5 | 5,8 |
| Menej časté | krvácanie pečene | 0,2 | 0,2 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Veľmi časté | zmeny sfarbenia vlasov vyrážka | 15,312,7 | 0,21,6 |
| Časté | syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie reakcia z fotosenzitívnostihyperpigmentácia kože pruritusalopécia | 1,31,11,12,99,6 | ----- |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Časté | myalgia artralgiabolesť chrbta svalové kŕče | 2,01,81,11,6 | ---- |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |||
| Časté | akútne poškodenie obličky zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi hematúria | 2,04,41,1 | 0,9-- |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Veľmi časté | opuch5 únava | 70,239,6 | 4,75,3 |
| Časté | asténia pyrexia malátnosťpocit chladu | 7,81,82,52,9 | 1,60,20,2- |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Veľmi časté | zvýšenie hladín transamináz | 12,4 | 0,9 |
| Časté | predĺžený QT v elektrokardiograme zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy v krvi pokles telesnej hmotnostinárast telesnej hmotnostizvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi | 2,03,37,54,71,3 | 0,20,40,2-- |
1 Intrakraniálne krvácanie (vrátane cerebrálneho krvácania, intrakraniálneho krvácania, subdurálneho hematómu, mozgového hematómu)
2 Duševná porucha (vrátane poruchy pozornosti, duševnej poruchy, zmien duševného stavu, demencie)
3 Očná hemorágia (vrátane očnej hemorágie, retinálnej hemorágie, hemorágie sklovca)
4 Gastrointestinálne krvácanie (vrátane gastrického krvácania, gastrointestinálneho krvácania, krvácania v hornej časti gastrointestinálneho traktu, rektálneho krvácania, melény)
5 Opuch (vrátane periorbitálneho edému, periférneho edému, opuchu tváre, opuchu očných viečok, retencie tekutín, generalizovaného edému, orbitálneho edému, edému očí, edému, periférneho opuchu, opuchu tváre, opuchu očí, edému spojoviek, edému hrtanu, lokalizovaného edému, opuchu pier)
-: pri ≥ 3. stupni žiadne hlásenia nežiaducich účinkov
Pokročilá systémová mastocytóza
Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách u pacientov s pokročilou systémovou mastocytózou liečených avapritinibom so začiatočnou dávkou 200 mg| Trieda orgánových systémov/kategória frekvencie | Nežiaduce reakcie | Všetky stupne% | ≥ 3. stupeň% |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Veľmi časté | trombocytopénia* | 46,8 | 23,0 |
| anémia* | 23,0 | 11,9 | |
| neutropénia* | 21,4 | 19,0 | |
| Časté | leukopénia* | 8,7 | 2,4 |
| Psychické poruchy | |||
| Časté | stav zmätenosti | 1,6 | - |
| Poruchy nervového systému | |||
| Veľmi časté | chuťový efekt* | 15,9 | 0,8 |
| kognitívna porucha | 11,9 | 1,6 | |
| Časté | bolesť hlavy | 7,9 | - |
| porucha pamäti* | 5,6 | - | |
| závrat | 5,6 | - | |
| periférna neuropatia1 | 4,8 | - | |
| intrakraniálne krvácanie2 | 2,4 | 0,8 | |
| Poruchy oka | |||
| Časté | zvýšená lakrimácia | 6,3 | - |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |||
| Menej časté | perikardiálny výpotok | 0,8 | - |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Časté | epistaxia | 5,6 | - |
| pleurálny výpotok | 2,4 | - | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Veľmi časté | hnačka | 14,3 | 1,6 |
| nauzea | 12,7 | - | |
| Časté | vracanie* | 8,7 | 0,8 |
| gastroezofageálna refluxná choroba* | 4,8 | - | |
| ascites* | 4,0 | 0,8 | |
| suchosť* | 4,0 | - | |
| zápcha | 3,2 | - | |
| bolesť brucha* | 3,2 | - | |
| gastrointestinálna hemorágia3 | 2,4 | 1,6 | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |||
| Časté | hyperbilirubinémia* | 7,9 | 0,8 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Veľmi časté | zmeny sfarbenia vlasov | 15,1 | - |
| Časté | vyrážka* | 7,9 | 0,8 |
| alopécia | 7,1 | - | |
| Menej časté | reakcia z fotosenzitívnosti | 0,8 | - |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |||
| Trieda orgánových systémov/kategória frekvencie | Nežiaduce reakcie | Všetky stupne% | ≥ 3. stupeň% |
| Menej časté | akútne poškodenie obličky* | 0,8 | - |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Časté | artralgia | 4,8 | 0,8 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Veľmi časté | edém4 | 69,8 | 4,8 |
| únava* | 18,3 | 2,4 | |
| Časté | bolesť | 3,2 | - |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Časté | nárast telesnej hmotnosti | 6,3 | - |
| zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi | 4,8 | 1,6 | |
| zvýšená hladina transamináz* | 4,8 | - | |
| predĺžený QT v elektrokardiograme | 1,6 | 0,8 | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Časté | kontúzia | 3,2 | - |
1 Periférna neuropatia (vrátane parestézie, periférnej neuropatie, hypestézie)
2 Intrakraniálne krvácanie (vrátane intrakraniálneho krvácania, subdurálneho hematómu) 3Gastrointestinálna hemorágia (vrátane gastrickej hemorágie, gastrointestinálnej hemorágie, melény) 4Opuch (vrátane periorbitálneho edému, periférneho edému, edému tváre, edému očných viečok, retencie tekutín, generalizovaného edému, periférneho opuchu, opuchu tváre, opuchu očí, konjunktiválneho edému, laryngálneho edému, lokalizovaného edému)
*Zahŕňa súhrnné termíny zastupujúce podobné medicínske pojmy.
–: Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie
Indolentná systémová mastocytóza
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách u pacientov s indolentnou systémovou mastocytózou| Trieda orgánových systémov/kategória frekvencie | Nežiaduce reakcie | Avapritinib (25 mg raz denne) + najlepšia podporná liečbaVšetky stupne% | Stupne ≥ 3% |
| Psychické poruchy | |||
| Časté | Nespavosť | 5,7 | - |
| Poruchy ciev | |||
| Časté | Návaly horúčavy | 9,2 | 1,4 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |||
| Časté | Fotosenzitívna reakcia | 2,8 | - |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Veľmi časté | Periférny edém1 | 12,1 | - |
| Časté | Edém tváre | 7,1 | - |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Časté | Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi | 6,4 | 0,7 |
1Periférny edém (vrátane periférneho edému a periférneho opuchu)
–: neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Intrakraniálne krvácanie Neresekovateľný alebo metastatický GIST
Intrakraniálne krvácanie sa vyskytlo u 10 (1,7 %) z 585 pacientov s GIST (všetky dávky) a u 9 (1,6 %) z 550 pacientov s GIST, ktorí užívali avapritinibso začiatočnou dávkou 300 mg alebo 400 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).
Udalosti intrakraniálneho krvácania (všetky stupne) sa vyskytli v rozmedzí od 8 týždňov do 84 týždňov po začatí liečby avapritinibom, pričom medián dĺžky času po prepuknutie bol 22 týždňov. Medián dĺžky času po zmiernenie a vymiznutie bol 25 týždňov pri intrakraniálnom krvácaní ≥ 2. stupňa.
Pokročilá systémová mastocytóza
Intrakraniálne krvácanie sa vyskytlo (bez ohľadu na kauzalitu) celkovo u 4 (3,2 %) zo 126 pacientov s AdvSM, ktorí užívali avapritinib so začiatočnou dávkou 200 mg jedenkrát bez ohľadu na počet krvných doštičiek pred začatím liečby. U 3 zo 4 pacientov sa táto udalosť vyhodnotila ako súvisiaca s avapritinibom (2,4 %). U pacientov s počtom krvných doštičiek < 50 × 109/l je riziko výskytu intrakraniálneho krvácania vyššie. Intrakraniálne krvácanie sa vyskytlo (bez ohľadu na kauzalitu) celkovo u 3 (2,5 %) zo 121 pacientov s AdvSM, ktorí užívali začiatočnú dávku 200 mg jedenkrát denne a mali počet krvných doštičiek ≥ 50 × 109/l pred začatím liečby (pozri časť 4.4).
U 2 z 3 pacientov sa táto udalosť vyhodnotila ako súvisiaca s avapritinibom (1,7 %). Spomedzi
126 pacientov liečených odporúčanou začiatočnou dávkou 200 mg jedenkrát denne malo 5 pacientov počet krvných doštičiek < 50 × 109/l pred začatím liečby a u jedného z nich sa vyskytlo intrakraniálne krvácanie.
Udalosti intrakraniálneho krvácania (všetky stupne) sa vyskytli v rozmedzí od 12,0 týždňov do 15,0 týždňov po začatí liečby avapritinibom, pričom medián dĺžky času po prepuknutie bol 12,1 týždňa.
V klinických štúdiách s avapritinibom výskyt intrakraniálneho krvácania bol vyšší u pacientov, ktorí užívali začiatočnú dávku ≥ 300 mg jedenkrát denne, než u pacientov, ktorí užívali odporúčanú začiatočnú dávku 200 mg jedenkrát denne. Spomedzi 50 pacientov, ktorí užívali začiatočnú dávku
≥ 300 mg jedenkrát denne, sa intrakraniálne krvácanie (bez ohľadu na kauzalitu) vyskytlo
u 8 pacientov (16,0 %) bez ohľadu na počet krvných doštičiek pred začatím liečby. U 6 z 8 pacientov sa táto udalosť vyhodnotila ako súvisiaca s avapritinibom (12,0 %). Spomedzi týchto 50 pacientov malo 7 pacientov počet krvných doštičiek < 50 × 109/l pred začatím liečby a u 4 z nich sa vyskytlo intrakraniálne krvácanie, pričom 3 zo 4 prípadov sa pokladali za súvisiace s avapritinibom. U štyroch zo 43 pacientov s počtom krvných doštičiek < 50 × 109/l pred začatím liečby sa vyskytlo intrakraniálne krvácanie, pričom 3 zo 4 prípadov sa pokladali za súvisiace s avapritinibom.
Smrteľné udalosti pre intrakraniálne krvácanie sa vyskytli u menej ako 1 % pacientov s AdvSM (všetky dávky).
Maximálna dávka u pacientov s AdvSM nesmie prekročiť 200 mg jedenkrát denne.
Indolentná systémová mastocytóza
U 141 pacientov s ISM, ktorí dostávali 25 mg avapritinibu počas 24 týždňov trvania 2. časti štúdie PIONEER, nebolo hlásené žiadne intrakraniálne krvácanie.
Účinky na kognitívne funkcie
U pacientov užívajúcich avapritinib sa môže vyskytnúť široké spektrum účinkov na kognitívne funkcie, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné (s intervenciou). U pacientov s GIST a AdvSM boli účinky na kognitívne funkcie regulované prerušením a/alebo znížením dávky a u 2,7 % sa vyžadovalo trvalé ukončenie liečby avapritinibom.
Neresekovateľný alebo metastatický GIST
Účinky na kognitívne funkcie sa vyskytli u 194 (33 %) z 585 pacientov s GIST (všetky dávky) a u 182 (33 %) z 550 pacientov s GIST, ktorí užívali avapritinib so začiatočnými dávkami 300 mg alebo 400 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4). U pacientov s udalosťou (akýkoľvek stupeň) bol medián dĺžky času po prepuknutie 8 týždňov.
Väčšina účinkov na kognitívne funkcie bola 1. stupňa, pričom ≥ 2. stupeň sa vyskytol u 11 % z 550 pacientov. U pacientov s ≥ 2. stupňom účinku na kognitívne funkcie (ovplyvňujúci každodenné činnosti) bol priemerný medián dĺžky času po zmiernenie 15 týždňov.
Porucha pamäti sa vyskytla u 20 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí boli 3. stupňa. Kognitívna porucha sa vyskytla u 12 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí boli 3. stupňa. Stav zmätenosti sa vyskytol u 5 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí boli 3. stupňa. Encefalopatia sa vyskytla u < 1 % pacientov, pričom < 1 % týchto udalostí bolo 3. stupňa. Závažné nežiaduce reakcie v podobe účinkov na kognitívne funkcie boli hlásené u 9 z 585 (1,5 %) pacientov s GIST (všetky dávky), pričom 7 z 550 (1,3 %) pacientov boli pozorovaní v skupine s GIST, ktorá užívala začiatočnú dávku 300 alebo 400 mg jedenkrát denne.
Celkovo sa u 1,3 % pacientov vyžadovalo trvalé ukončenie liečby avapritinibom pre účinky na kognitívne funkcie.
Účinky na kognitívne funkcie sa vyskytli u 37 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov, ktorí užívali začiatočnú dávku 300 alebo 400 mg jedenkrát denne.
Pokročilá systémová mastocytóza
Účinky na kognitívne funkcie sa vyskytli u 51 (26 %) zo 193 pacientov s AdvSM (všetky dávky) a u 23 (18 %) zo 126 pacientov s AdvSM, ktorí užívali avapritinib so začiatočnou dávkou 200 mg
(pozri časť 4.4). U pacientov s AdvSM liečených začiatočnou dávkou 200 mg, u ktorých sa vyskytla udalosť (akéhokoľvek stupňa), bol medián dĺžky času po prepuknutie 12 týždňov (rozmedzie: od 0,1 týždňov do 108,1 týždňa).
Väčšina účinkov na kognitívne funkcie bola 1. stupňa, pričom ≥ 2. stupeň sa vyskytol u 7 % zo 126 pacientov liečených začiatočnou dávkou 200 mg. U pacientov s ≥ 2. stupňom účinku na kognitívne funkcie (ovplyvňujúci každodenné činnosti) bol medián dĺžky času po zmiernenie 6 týždňov.
U pacientov s AdvSM liečených začiatočnou dávkou 200 mg sa kognitívna porucha vyskytla u 12 % pacientov, porucha pamäti sa vyskytla u 6 % pacientov a stav zmätenosti sa vyskytol u 2 % pacientov. Žiadne z týchto udalostí neboli 4. stupňa.
Závažné nežiaduce reakcie v podobe účinkov na kognitívne funkcie boli hlásené u 1 zo 193 (< 1 %) pacientov s AdvSM (všetky dávky), pričom v skupine s AdvSM, ktorá užívala začiatočnú dávku 200 mg jedenkrát denne, neboli pozorované žiadne.
Celkovo u sa 1,6 % pacientov s AdvSM (všetky dávky) vyžadovalo trvalé ukončenie liečby avapritinibom pre kognitívnu nežiaducu reakciu, u 8 % sa vyžadovalo prerušenie dávky a u 9 % sa vyžadovalo zníženie dávky.
Účinky na kognitívne funkcie sa vyskytli u 20 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov, ktorí užívali začiatočnú dávku 200 mg jedenkrát denne.
Indolentná systémová mastocytóza
V 2. časti štúdie PIONEER sa účinky na kognitívne funkcie vyskytli u 2,8 % pacientov s ISM, ktorí dostávali 25 mg avapritinibu (pozri časť 4.4); všetky účinky na kognitívne funkcie boli 1. alebo
2. stupňa. Celkovo žiadny z pacientov, ktorí dostávali avapritinib v 2. časti štúdie PIONEER, nevyžadoval trvalé ukončenie liečby z dôvodu účinkov na kognitívne funkcie.
Anafylaktické nežiaduce reakcie
Indolentná systémová mastocytóza
Anafylaxia je častým klinickým prejavom ISM. V 2. časti štúdie PIONEER mali pacienti, ktorí dostávali 25 mg avapritinibu, v priebehu času menej epizód anafylaxie (5 % počas približne
8-týždňového skríningového obdobia v porovnaní s 1 % počas 2. časti).
Starší pacienti
Neresekovateľný alebo metastatický GIST
V klinických štúdiách NAVIGATOR a VOYAGER (N = 550) (pozri časť 5.1) bolo 39 % pacientov vo veku najmenej 65 rokov a 9 % vo veku najmenej 75 rokov. V porovnaní s mladšími pacientmi
(< 65 rokov) viac pacientov vo veku ≥ 65 rokov hlásilo nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiu dávky (55 % oproti 45 %) a k ukončeniu podávania dávky (18 % oproti 4 %). Druhy hlásených nežiaducich reakcií boli podobné bez ohľadu na vek. Starší pacienti hlásili viac nežiaducich reakcií najmenej 3. stupňa v porovnaní s mladšími pacientmi (63 % oproti 50 %).
Pokročilá systémová mastocytóza
Spomedzi pacientov liečených dávkou 200 mg v klinickom skúšaní EXPLORER a PATHFINDER (N = 126) (pozri časť 5.1) bolo 63 % pacientov vo veku najmenej 65 rokov a 21 % vo veku najmenej 75 rokov. V porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov) viac pacientov vo veku ≥ 65 rokov hlásilo nežiaduce reakcie, ktoré viedli k zníženiu dávky (62 % oproti 73 %). U podobného podielu pacientov boli hlásené nežiaduce reakcie, ktoré viedli k ukončeniu podávania dávky (9 % oproti 6 %). Druhy
hlásených nežiaducich reakcií boli podobné bez ohľadu na vek. Starší pacienti hlásili viac nežiaducich reakcií najmenej 3. stupňa (63,3 %) v porovnaní s mladšími pacientmi (53,2 %).
Indolentná systémová mastocytóza
V 2. časti skúšania PIONEER (N = 141) (pozri časť 5.1) malo 9 (6 %) pacientov 65 rokov alebo viac a 1 (< 1 %) pacient mal 75 rokov alebo viac. Súčasťou skúšania neboli žiadni pacienti starší ako
84 rokov. Celkovo sa nepozorovali žiadne významné rozdiely v bezpečnosti medzi pacientmi
≥ 65 rokov a pacientmi < 65 rokov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
Skúsenosti s prípadmi predávkovania hlásenými v klinických štúdiách s avapritinibom sú limitované. Maximálna klinicky skúmaná dávka avapritinibu je 600 mg podávaná perorálne jedenkrát denne.
Nežiaduce reakcie pozorované pri tejto dávke zodpovedali profilu bezpečnosti pri 300 mg
alebo 400 mg dávke jedenkrát denne (pozri časť 4.8). Liečba
Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní avapritinibom. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má užívanie avapritinibu prerušiť a má sa zaviesť podporná starostlivosť. Vzhľadom na veľký distribučný objem avapritinibu a extenzívne viazanie proteínu nie je pravdepodobné, že by dialýza viedla k signifikantnému odstraňovaniu avapritinibu.
Farmakologické vlastnosti - AYVAKYT 300 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, kód ATC: L01EX18. Mechanizmus účinku
Avapritinib je inhibítor kinázy typu 1, ktorý preukázal biochemickú aktivitu in vitro voči mutantom D842V v PDGFRA a D816V v KIT v súvislosti s rezistenciou voči imatinibu, sunitinibu a regorafenibu s polovičnými maximálnymi inhibičnými koncentráciami (IC50) 0,24 nM, a 0,27 nM, v príslušnom poradí, a väčšiu potenciu voči klinicky relevantným mutantom exónu 11 v KIT, exónu v KIT 11/77 a exónu 17 v KIT než voči KIT enzýmu divokého typu.
Pri bunkových analýzach avapritinib inhiboval autofosforyláciu D816V v KIT a D842V v PDGFRA, pričom hodnota IC50 bola 4 nM a 30 nM v uvedenom poradí. Pri bunkových analýzach avapritinib inhiboval proliferáciu v mutantných bunkových líniách KIT vrátane myšej mastocytómovej bunkovej línie a ľudskej mastocytovej bunkovej línie. Avapritinib takisto preukázal rastovú inhibičnú aktivitu v xenoimplantátnom modeli myšieho mastocytómu s mutáciou exónu 17 v KIT.
Farmakodynamické účinky
Potenciál predĺžiť interval QT
Schopnosť avapritinibu predĺžiť QT interval sa hodnotila u 27 pacientov, ktorým bol podávaný avapritinib v dávkach 300/400 mg (1,33-násobok 300 mg dávky odporúčanej pre pacientov s GIST, 12- až 16-násobok 25 mg dávky odporúčanej pre pacientov s ISM) jedenkrát denne, v nezaslepenej štúdii s jedným ramenom u pacientov s GIST. Odhadovaná priemerná zmena oproti východiskovému stavu v QTcF bola 6,55 ms (90 % interval spoľahlivosti [IS]: 1,80 až 11,29) pri pozorovanom geometrickom priemere Cmax 899 ng/ml v rovnovážnom stave (12,8-násobne vyššia ako geometrický priemer Cmax avapritinibu v rovnovážnom stave pri dávke 25 mg raz denne u pacientov s ISM).
Nepozoroval sa žiadny účinok na srdcovú frekvenciu ani na srdcovú kondukciu (intervaly PR, QRS a RR).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie zamerané na neresekovateľný alebo metastatický GIST
Účinnosť a bezpečnosť avapritinibu bola hodnotená v multicentrickej, nezaslepenej, klinickej štúdii s jedným ramenom (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do klinickej štúdie boli zaradení pacienti
s potvrdenou diagnózou GIST a so stavom výkonnosti (performance status, PS) podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Clinical Oncology Group, ECOG) 0 až 2 (58 % a 3 % pacientov malo stav 1 a 2 podľa ECOG v príslušnom poradí). Spolu 217 pacientov užívalo začiatočnú dávku 300 mg alebo 400 mg jedenkrát denne.
Účinnosť sa hodnotila na základe celkovej miery odpovede (overall response rate, ORR) podľa kritérií pre hodnotenie odpovedí solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v. 1.1 modifikovaných pre pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST (mRECIST v. 1.1) a na základe trvania odpovede (duration of response, DOR), a to podľa hodnotenia zaslepeným, nezávislým, centrálnym preskúmaním (Blinded Independent Central Review. BICR).
Okrem toho spolu 239 pacientov dostávalo liečbu avapritinibom v príslušnej začiatočnej dávke v prebiehajúcej, nezaslepenej, randomizovanej štúdii v 3. fáze (BLU-285-1303; VOYAGER),
v ktorom je primárnym cieľovým ukazovateľom PFS. Ďalších deväťdesiatšesť pacientov užívalo
v tejto štúdii avapritinib po progresii ochorenia počas kontrolnej liečby regorafenibom (prekríženie). K poslednému dátumu uzávierky údajov 9. marca 2020 bol medián dĺžky trvania liečby 8,9 mesiaca u pacientov s GIST s výskytom mutácie D842V v PDGFRA zaradených do tejto štúdie, čo poskytuje niektoré predbežné porovnávacie údaje o bezpečnosti.
Mutácia D842V v PDGFRA
Celkovo bolo zaradených 38 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST s výskytom mutácie D842V v PDGFRA, ktorí boli liečení avapritinibom so začiatočnou dávkou 300 mg
alebo 400 mg jedenkrát denne. V štúdii NAVIGATOR sa u 71 % pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST s výskytom mutácie D842V v PDGFRA v priebehu liečby znížili dávky
na 200 mg alebo 100 mg jedenkrát denne. Medián dĺžky času po zníženie dávky bol 12 týždňov. Od pacientov s GIST sa vyžadovalo neresekovateľné alebo metastatické ochorenie a zdokumentovaná mutácia D842V v PDGFRA zistená lokálne dostupným diagnostickým testom. Po 12 mesiacoch
27 pacientov stále užívalo avapritinib, pričom 22 % užívalo dávku 300 mg jedenkrát denne, 37 %
užívalo dávku 200 mg jedenkrát denne a 41 % užívalo dávku 100 mg jedenkrát denne.
Východiskovými demografickými údajmi a charakteristikami ochorenia boli priemerný vek 64 rokov (rozmedzie: 29 až 90 rokov), 66 % muži, 66 % belosi, PS podľa ECOG 0 – 2 (61 % a 5 % pacientov malo stav podľa ECOG 1 a 2, v príslušnom poradí), 97 % malo metastatické ochorenie, najväčšia cieľová lézia bola > 5 cm u 58 %, 90 % predtým podstúpilo chirurgickú resekciu, a stredný počet predchádzajúcich línií inhibítorov tyrozínkinázy 1 (rozmedzie: 0 až 5).
Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BLU-285-1101 (NAVIGATOR) u pacientov s GIST s výskytom mutácie D842V v PDGFRA sú zosumarizované v tabuľke 6. Údaje predstavujú strednú
dĺžku 26-mesačného ďalšieho sledovania u všetkých žijúcich pacientov s mutáciami D842V
v PDGFRA, pričom medián OS nebol dosiahnutý u 74 % pacientov počas života. Medián prežívania bez progresie bol 24 mesiacov. Rádiografická redukcia nádoru bola pozorovaná u 98 % pacientov.
Tabuľka 6. Výsledky účinnosti v prípade mutácie D842V v PDGFRA u pacientov s GIST (klinická štúdia NAVIGATOR)| Parameter účinnosti | N = 38 |
| ORR podľa mRECIST v. 1.11, (%) (95 % IS) CRPR | 95 (82,3; 99,4)1382 |
| DOR (mesiace), medián (IS) | 22,1 (14,1; NE) |
Skratky: IS = interval spoľahlivosti; CR = complete response = úplná odpoveď; DOR = duration of response = dĺžka trvania odpovede; mRECIST v. 1.1 = Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1 modified for patients with unresectable or metastatic GIST = kritériá pre hodnotenie odpovedí solídnych tumorov verzie 1.1 modifikované pre pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST; N = number of patients = počet pacientov; NE = not estimable = nemožno odhadnúť; ORR = overall response rate = celková miera odpovede; PR = partial response = čiastočná odpoveď
1 ORR je definovaná ako pacienti, ktorí dosiahli CR alebo PR (CR + PR)
U pacientov s GIT s D842V-mutantnou PDISTRA liečených pri začiatočných
dávkach 300 alebo 400 mg jedenkrát denne bola ORR na základe centrálneho rádiologického hodnotenia podľa kritéria mRECIST v. 1.1 95 %.
Predbežné výsledky z prebiehajúcej štúdie fázy 3 BLU-285-1303 (VOYAGER)
v podskupine 13 pacientov s mutáciami PDGFRA D842V, u 3 zo 7 pacientov v skupine avapritinibu bola hlásená čiastočná odpoveď (43 % ORR)a u žiadneho zo 6 pacientov v skupine regorafenibu
(0 % ORR). Stredný PFS nebol odhadnuteľný u pacientov s mutáciou PDGFRA D842V randomizovaných na avapritinib (95 % IS: 9,7, NE) v porovnaní s hodnotou 4,5 mesiaca u pacientov dostávajúcich regorafenib (95 % IS: 1,7, NE).
Klinické štúdie zamerané na pokročilú systémovú mastocytózu
Účinnosť a bezpečnosť avapritinibu bola hodnotená v multicentrickej, nezaslepenej klinickej štúdii
2. fázy s jedným ramenom BLU-285-2202 (PATHFINDER). Od pacientov spĺňajúcich podmienky sa
vyžadovalo dosiahnutie PS podľa ECOG v rozmedzí od 0 do 3. Pacienti s vysokým a veľmi vysokým rizikom vzniku AHN, ako je AML alebo vysoké riziko vzniku MDS, a s malignitami s pozitívnym chromozómom Philadelphia boli vylúčení. Boli povolené lieky na paliatívnu a podpornú starostlivosť. Do populácie s hodnotiteľnými odpoveďami podľa modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM na základe posúdenia centrálnej komisie patrili pacienti s diagnózou AdvSM, ktorí už užili najmenej
1 dávku avapritinibu, absolvovali už najmenej 2 povýchodiskové hodnotenia kostnej drene
a zúčastňovali sa už klinickej štúdie najmenej 24 týždňov alebo absolvovali návštevu pri skončení klinickej štúdie. Primárnym meradlom výsledkov účinnosti bola ORR podľa modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM na základe posúdenia centrálnej komisie.
Zo 107 pacientov zaradených do klinickej štúdie 67 pacientov absolvovalo najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu a boli liečení začiatočnou dávkou 200 mg perorálne jedenkrát denne.
Hodnotenie primárneho ukazovateľa účinnosti vychádzalo z celkového počtu 47 pacientov s AdvSM, ktorí boli hodnotiteľní podľa modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM pre odpovede, ktorí boli zaradení do klinickej štúdie, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu
a užívali začiatočnú dávku 200 mg avapritinibu perorálne jedenkrát denne, pričom 78,7 % pacientov predtým užívalo midostaurín, 17,0 % predtým užívalo kladribín, 14,9 % predtým užívalo interferón alfa, 10,6 % predtým užívalo hydroxykarbamid a 6,4 % predtým užívalo azacytidín. U tridsiatich siedmich (79 %) zo 47 pacientov s AdvSM, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu a užívali začiatočnú dávku 200 mg avapritinibu, došlo v priebehu liečby k najmenej jednej redukcii dávky, pričom medián dĺžky času po redukciu bol 6 týždňov. Populácia klinickej štúdie mala tieto charakteristiky: priemerný vek 69 rokov (rozmedzie: 31 až 86 rokov), 70 % muži, 92 % belosi, PS podľa ECOG 0 – 3 (66 % a 34 % pacientov dosiahlo PS podľa ECOG v rozmedzí
0 – 1 a 2 – 3 v uvedenom poradí) a 89 % malo zistiteľnú mutáciu D816V v KIT. Pred začatím liečby avapritinibom bol medián infiltrátu mastocytov kostnej drene 70 %, medián hladiny tryptázy v sére bol 325 ng/ml a medián frakcie mutantnej alely (MAF) D816V v KIT bol 26,2 %.
Súhrn výsledkov účinnosti u pacientov s AdvSM zaradených do klinickej štúdie, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu a užívali začiatočnú dávku 200 mg avapritinibu jedenkrát denne s mediánom dĺžky trvania ďalšieho sledovania 12 mesiacov, je uvedený v Tabuľke 7.
Tabuľka 7. Výsledky účinnosti u pacientov s pokročilou systémovou mastocytózou, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu v klinickom skúšaní PATHFINDER| Parameter účinnosti | Celkovo | ASM | SM-AHN | MCL |
| ORR1 podľa modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM, n (%) (95 % interval spoľahlivosti)Odpoveď podľa modifikovanej kategórie IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR IS | N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9) | N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0 | N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10) | N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10) |
| DOR2 (mesiace), medián (95 % interval spoľahlivosti) | N = 28 NR(NE, NE) | N = 5 NR(NE, NE) | N = 19 NR(NE, NE) | N = 4 NR(NE, NE) |
| Parameter účinnosti | Celkovo | ASM | SM-AHN | MCL |
| Miera DOR po 12 mesiacoch, % | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Miera DOR po 24 mesiacoch, % | 85,6 | NE | 83,3 | NE |
| Dĺžka času po odpoveď (mesiace), medián (min., max.) | N = 281,9(0,5; 12,2) | N = 52,3(1,8; 5,5) | N = 191,9(0,5; 5,5) | N = 43,6(1,7; 12,2) |
| Dĺžka času po CR/CRh (mesiace), medián (min., max.) | N = 53,7(1,8; 14,8) | N = 22,8(1,8; 3,7) | N = 35,6(1,8; 14,8) | N = 0 NE |
Skratky: CI = clinical improvement = klinické zlepšenie; CR = complete response = úplná odpoveď; CRh = complete remission with partial recovery of peripheral blood counts = úplná odpoveď s čiastočným zlepšením periférneho krvného obrazu; DOR = duration of response = dĺžka trvania odpovede; NE = not estimable = nemožno odhadnúť; NR = not reached = nedosiahnuté; ORR = overall response rate = celková miera odpovede; PR = partial response = čiastočná odpoveď
1 ORR podľa modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM je definovaná ako pacienti, ktorí dosiahli CR, CRh, PR alebo CI (CR + CRh + PR+CI)
2 Odhad podľa Kaplanovej-Meierovej analýzy
Spomedzi pacientov liečených avapritinibom so začiatočnou dávkou 200 mg jedenkrát denne po najmenej jednej predchádzajúcej systémovej liečbe 83,1 % pacientov dosiahlo ≥ 50 % zníženie mastocytov kostnej drene, pričom 58,5 % pacientov dosiahlo úplnú elimináciu agregátov mastocytov kostnej drene; 88,1 % pacientov dosiahlo ≥ 50 % zníženie sérovej hladiny tryptázy, pričom u 49,3 % sa znížila sérová hladina tryptázy o < 20 ng/ml; 68,7 % pacientov dosiahlo ≥ 50 % zníženie MAF D816V v KIT v krvi a 60,0 % pacientov dosiahlo ≥ 35 % zníženie objemu sleziny oproti východiskovému stavu.
V podpornej multicentrickej nezaslepenej klinickej štúdii s jedným ramenom v 1. fáze BLU-285-2101 (EXPLORER) bola ORR podľa kritérií mIWG-MRT-ECNM 73 % (95 % interval spoľahlivosti: 39,0; 94,0) u 11 pacientov s AdvSM, ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu a užívali začiatočnú dávku 200 mg avapritinibu jedenkrát denne.
Klinické štúdie zamerané na indolentnú systémovú mastocytózu
Účinnosť a bezpečnosť avapritinibu sa hodnotila v štúdii BLU-285-2203 (PIONEER), randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pozostávajúcej z troch častí, vykonanej u dospelých pacientov s ISM so stredne závažnými až závažnými príznakmi, ktoré neboli dostatočne kontrolované najlepšou podpornou liečbou. V 2. časti (pivotná časť) boli pacienti randomizovaní tak, aby dostávali avapritinib v odporúčanej dávke 25 mg perorálne raz denne s najlepšou podpornou starostlivosťou (141 pacientov) v porovnaní s placebom s najlepšou podpornou starostlivosťou (71 pacientov). Randomizovaná časť štúdie trvala 24 týždňov. 3. časť štúdie BLU-285-2203 prebieha.
Primárnym koncovým ukazovateľom v 2. časti bola priemerná zmena z východiskovej hodnoty do
24. týždňa v celkovom skóre príznakov (total symptom score, TSS) meranom pomocou formulára na hodnotenie príznakov ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF). ISM-SAF je nástroj na hlásenie výsledkov pacientom, ktorý pozostáva z 12- bodového dotazníka vyvinutého špeciálne na hodnotenie príznakov u pacientov s ISM. Pacientmi nahlásené skóre závažnosti 11 príznakov ISM (bolesť kostí, bolesť brucha, nevoľnosť, špinenie, svrbenie, návaly horúčavy, únava, závraty, zahmlené myslenie, bolesť hlavy, hnačka; 0 = žiadna, 10 = najhoršia predstaviteľná) sa sčítajú
a vypočíta sa TSS (rozsah 0 – 110), pričom vyššie skóre predstavuje väčšiu záťaž spôsobenú príznakmi. V 12. bode dotazníka sa hodnotí počet epizód hnačky.
Na účely štúdie museli mať pacienti zaradení do štúdie pri skríningu celkové skóre príznakov (TSS) 28 alebo viac. Vyžadovalo sa, aby sa u pacientov nedosiahlo primerané zvládnutie 1 alebo viacerých východiskových príznakov pomocou aspoň 2 symptomatických terapií, okrem iného vrátane nasledujúcich: antihistaminiká H1, antihistaminiká H2 inhibítory protónovej pumpy, inhibítory leukotriénov, kromolín sodný, kortikosteroidy alebo omalizumab.
Ďalšími kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti hlásenými pacientmi bol podiel pacientov liečených avapritinibom, ktorí dosiahli ≥ 50 % a ≥ 30 % zníženie TSS z východiskovej hodnoty do 24. týždňa v porovnaní s placebom. Objektívne merania množstva mastocytov boli tiež hlásené ako kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti a zahŕňali podiel pacientov s ≥ 50 % znížením z východiskovej hodnoty do 24. týždňa v sérovej hladine tryptázy, frakcii alely KIT D816V v periférnej krvi a mastocytoch kostnej drene.
Charakteristiky populácie štúdie boli: medián veku 51 rokov (rozpätie: 18 až 79 rokov), 73 % bolo žien, 80 % bolo belochov a 94 % účastníkov malo mutáciu KIT D816V. Vo východiskovom stave bolo priemerné TSS 50,93 (rozsah: 12,1 až 104,4), medián sérovej hladiny tryptázy bol 39,20 ng/ml (rozsah: 3,6 až 501,6 ng/ml), medián frakcie mutantných alel KIT D816V pomocou digitálnej polymerázovej reťazovej reakcie (digital dropled PCR, ddPCR) bol 0,32 % a medián infiltrátu mastocytov kostnej drene bol 7 %.
Väčšina pacientov (99,5 %) dostávala na začiatku súbežne najlepšiu podpornú liečbu (medián
3 terapií). Najčastejšími spôsobmi liečby boli antihistaminiká H1 (98,1 %), antihistaminiká H2 (66 %), inhibítory leukotriénov (34,9 %) a kromolín sodný (32,1 %).
Liečba avapritinibom preukázala štatisticky významné zlepšenie všetkých primárnych a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti v porovnaní s placebom tak, ako je zhrnuté
v tabuľke 8.
Tabuľka 8. Zníženie ISM-SAF TSS a meranie množstva mastocytov u pacientov s indolentnou systémovou mastocytózou v 24. týždni štúdie PIONEER| Parameter účinnosti | AYVAKYT (25 mg razdenne) + BSC N = 141 | Placebo + BSCN = 71 | Jednostranná p-hodnota |
| ISM-SAF TSS | |||
| Priemerná zmena TSS | |||
| Zmena oproti východiskovej hodnote (95 % IS) | -15,58(-18,61;-12,55) | -9,15(-13,12; -5,18) | 0,003 |
| Rozdiel oproti placebu | -6,43* | ||
| (95 % IS) | (-10,90, -1,96) | ||
| % pacientov, ktorí dosiahli≥ 50 % zníženie TSS (95 %IS) | 25(17,9; 32,8) | 10(4,1; 19,3) | 0,005 |
| % pacientov, ktorí dosiahli≥ 30 % zníženie TSS (95 %IS) | 45(37,0; 54,0) | 30(19,3; 41,6) | 0,009 |
| Merania množstva mastocytov | |||
| % pacientov so znížením sérovej hladiny tryptázy o ≥ 50 % (95 % IS) | N = 14154(45,3; 62,3) | N = 710(0,0; 5,1) | < 0,0001 |
| % pacientov s ≥ 50 % znížením frakcie alel KIT D816V v periférnej krvi alebo bez zistenia (95 % IS) | N = 11868(58,6; 76,1) | N = 636(1,8; 15,5) | < 0,0001 |
| % pacientov s ≥ 50 % znížením množstva mastocytov v kostnej dreni alebo bez agregátov (95 % IS) | N = 10653(42,9; 62,6) | N = 5723(12,7; 35,8) | < 0,0001 |
Skratky: BSC = najlepšia podporná starostlivosť, IS = interval spoľahlivosti, ISM-SAF = formulár na hodnotenie príznakov indolentnej systémovej mastocytózy, TSS = celkové skóre príznakov
* Zníženie TSS je výsledkom priemerného zníženia všetkých jednotlivých príznakov, ktoré tvoria ISM-SAF.
Dlhodobá účinnosť avapritinibu sa hodnotí v otvorenej rozšírenej štúdii PIONEER u pacientov, ktorí dostávajú 25 mg avapritinibu (3. časť). Z 2. časti do 3. časti skúšania PIONEER prešlo celkovo
201 pacientov. Pacienti liečení avapritinibom z 2. časti naďalej vykazovali zlepšenie TSS v priebehu času až do približne 48 týždňov (3. časť C7D1) liečby s priemernou zmenou TSS oproti východiskovej hodnote -18,05 bodov (95 % IS -21,55, -14,56). Pacienti liečení placebom z 2. časti, ktorí dostávali avapritinib v 3. časti, hlásili podstatné ďalšie zníženie skóre TSS počas prvých
24 týždňov liečby (3. časť C7D1) s celkovou priemernou zmenou TSS oproti východiskovej hodnote - 19,71 bodov (95 % IS -24,32, -15,11), čo zahŕňalo ďalšie zníženie o 10,78 bodov oproti východiskovej hodnote z 3. časti tesne pred prechodom na avapritinib.
Staršia populácia
Neresekovateľný alebo metastatický GIST
Štyridsaťdva percent pacientov, ktorí užívali AYVAKYT v začiatočnej dávke 300 mg a 400 mg jedenkrát denne v štúdii NAVIGATOR, bolo vo veku najmenej 65 rokov. V porovnaní s mladšími pacientmi neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti. K dispozícii sú len obmedzené údaje o použití avapritinibu u pacientov vo veku najmenej 75 rokov (8 % (3 z 38)).
Pokročilá systémová mastocytóza
Zo 47 pacientov, ktorí užívali AYVAKYT so začiatočnou dávkou 200 mg a ktorí absolvovali najmenej jednu predchádzajúcu systémovú liečbu v klinickom skúšaní PATHFINDER, 64 % bolo vo veku najmenej 65 rokov, pričom 21 % bolo vo veku najmenej 75 rokov. Neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi vo veku
< 65 rokov.
Indolentná systémová mastocytóza
Zo 141 pacientov s ISM, ktorí dostávali AYVAKYT v 2. časti (pivotná časť) štúdie PIONEER, bolo 9 (6 %) pacientov starších ako 65 rokov a 1 (< 1 %) pacient bol starší ako 75 rokov. Súčasťou štúdie neboli žiadni pacienti starší ako 84 rokov. Celkovo sa nepozorovali žiadne významné rozdiely
v účinnosti medzi pacientmi ≥ 65 rokov a pacientmi < 65 rokov. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AYVAKYTOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s recidivovaným/refraktérnym solídnym nádorom s výskytom mutácií v KIT alebo v PDGFRA (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AYVAKYTOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mastocytózou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Po podaní avapritinibu jedenkrát denne sa rovnovážny stav dosiahol do 15 dní.
Neresekovateľný alebo metastatický GIST (dávka 300 mg jedenkrát denne)
Po jednorazovej dávke a po opakovaných dávkach avapritinibu bola systémová expozícia avapritinibu úmerná dávke v rozmedzí dávok od 30 do 400 mg jedenkrát denne u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým GIST. Geometrická stredná (CV %) maximálna koncentrácia (Cmax)
v rovnovážnom stave a plocha pod krivkou koncentrácie a času (AUC0-tau) avapritinibu pri
dávke 300 mg jedenkrát denne boli 813 ng/ml (52 %) a 15400 h•ng/ml (48 %) v príslušnom poradí. Geometrický stredný pomer akumulácie po opakovanom podaní dávky bol 3,1 až 4,6.
Pokročilá systémová mastocytóza (dávka 200 mg jedenkrát denne)
Hodnota Cmax v rovnovážnom stave a AUC avapritinibu sa proporcionálne zvýšili v rozmedzí dávok
30 mg až 400 mg jedenkrát denne u pacientov s AdvSM. Geometrický medián (CV %) Cmax v rovnovážnom stave a hodnota AUC0-24 avapritinibu pri dávke 200 mg jedenkrát denne bola 377 ng/ml (62 %) a 6600 h•ng/ml (54 %) v uvedenom poradí. Geometrický priemerný pomer akumulácie po opakovanom podaní dávky (30 – 400 mg) bol 2,6 až 5,8.
Indolentná systémová mastocytóza (dávka 25 mg raz denne)
Hodnoty Cmax a AUC avapritinibu sa u pacientov s ISM proporcionálne zvyšovali v rozmedzí dávok 25 mg až 100 mg jedenkrát denne. Geometrický medián (CV %) Cmax v rovnovážnom stave a hodnota AUC0-24 avapritinibu pri dávke 25 mg jedenkrát denne bola 70,2 ng/ml (47,8 %) a 1 330 h•ng/ml (49,5 %) v uvedenom poradí. Geometrický priemer akumulácie po opakovanom podaní dávky bol 3,59.
Absorpcia
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky avapritinibu v rozmedzí od 25 do 400 mg bol medián dĺžky času po dosiahnutie maximálnej koncentrácie (Tmax) v rozmedzí od 2 do 4 hodín od podania dávky. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Odhadovaná priemerná perorálna biologická dostupnosť avapritinibu v populácii u pacientov s GIST a AdvSM je o 16 % a 47 % (v uvedenom poradí) nižšia v porovnaní s hodnotou u pacientov s ISM.
Vplyv jedla
Hodnoty Cmax a AUCinf avapritinibu sa zvýšili o 59 % a 29 % v príslušnom poradí u zdravých účastníkov, ktorým sa podával avapritinib po jedle s vysokým obsahom tuku
(približne 909 kalórií, 58 gramov sacharidov, 56 gramov tuku a 43 gramov bielkovín) v porovnaní s hodnotami Cmax a AUCinf pri stave nalačno od predchádzajúceho večera.
Distribúcia
Avapritinib sa v rozsahu 98,8 % viaže na ľudské plazmatické proteíny in vitro a väzba nie je závislá od koncentrácie. Pomer medzi krvou a plazmou je 0,95. Odhadovaný zdanlivý centrálny distribučný objem avapritinibu (Vc/F) v populácii je 971 l pri mediáne aktívnej telesnej hmotnosti 54 kg.
Interindividuálna variabilita Vc/F je 50,1 %.
Biotransformácia
Klinické štúdie in vitro preukázali, že oxidačný metabolizmus avapritinibu je prevažne sprostredkovaný CYP3A4, CYP3A5 a v menšej miere prostredníctvom CYP2C9. Relatívne prispenie CYP2C9 a CYP3A k metabolizmu avapritinibu in vitro bolo 15,1 % a 84,9 %, v príslušnom poradí. Tvorba glukuronidu M690 je katalyzovaná hlavne pomocou UGT1A3.
Po jednorazovej dávke približne 310 mg (~100 µCi) [14C] avapritinibu podanej zdravým účastníkom, oxidácia, glukuronidácia, oxidačná deaminácia a N-dealkylácia boli primárnymi metabolickými cestami. Hlavnými cirkulujúcimi rádioaktívnymi zložkami boli nezmenený avapritinib (49 %)
a metabolity, M690 (hydroxyglukuronid; 35 %) a M499 (oxidačná deaminácia; 14 %). Po perorálnom podávaní pacientom 300 mg avapritinibu jedenkrát denne AUC konštitučných enantiomérov M499, BLU111207 a BLU111208 v rovnovážnom stave predstavuje približne 35 % a 42 % AUC avapritinibu. Pri dávke 25 mg jedenkrát denne bol pomer metabolitu k materskej látke 10,3 % pre BLU111207 a 17,5 % pre BLU111208 v uvedenom poradí. V porovnaní s avapritinibom
(IC50 = 4 nM), enantioméry BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) a BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) sú 10,5-
a 3,1-násobne menej účinné v uvedenom poradí proti D816V v KIT in vitro.
Štúdie in vitro preukázali, že avapritinib je priamym inhibítorom CYP3A a časovo závislým inhibítorom CYP3A4 v klinicky relevantných koncentráciách (pozri časť 4.5). In vitro avapritinib neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantných koncentráciách.
In vitro avapritinib neindukoval CYP1A2 ani CYP2B6 v klinicky relevantných koncentráciách. Eliminácia
Po jednorazových dávkach AYVAKYTU u pacientov s GIST, AdvSM a ISM bol stredný plazmatický eliminačný polčas avapritinibu 32 až 57 hodín, 20 až 39 hodín a 38 až 45 hodín v uvedenom poradí.
Odhadovaný priemerný zdanlivý klírens (CL/F) avapritinibu v populácii je 16,9 l/h. U pacientov s AdvSM sa CL/F v závislosti od času na 9. deň znížil na 39,4 % v porovnaní s pacientmi s GIST a ISM. Interindividuálna variabilita CL/F je 44,4 %.
Po jednorazovej perorálnej dávke približne 310 mg (~100 µCi) [14C] avapritinibu zdravým účastníkom sa 70 % rádioaktívnej dávky obnovilo v stolici a 18 % sa vylúčilo v moči. Nezmenený avapritinib predstavoval 11 % a 0,23 % podanej rádioaktívnej dávky vylúčenej v stolici a v moči v príslušnom poradí.
Účinky avapritinibu na transportné proteíny
In vitro avapritinib nie je substrátom P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K a BSEP v klinicky relevantných koncentráciách.
Avapritinib je inhibítorom P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K a BSEP in vitro (pozri časť 4.5). In vitro avapritinib neinhiboval OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2 v klinicky relevantných koncentráciách.
Liečivá redukujúce žalúdočne kyseliny
Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie liekových interakcií. Na základe populačných aj nekompartmentových farmakokinetických analýz účinok látok znižujúcich žalúdočnú kyselinu na biologickú dostupnosť avapritinibu nie je klinicky relevantný.
Osobitné populácie
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že vek (18 – 90 rokov), telesná hmotnosť
(40 – 156 kg), pohlavie a koncentrácia albumínu nemajú žiaden vplyv na expozíciu avapritinibu.
Súbežné užívanie inhibítorov protónovej pumpy (PPI) na biologickú dostupnosť (F) a aktívna telesná hmotnosť na zdanlivý centrálny distribučný objem (Vc/F) boli označené za štatisticky signifikantné kovariáty s vplyvom na expozíciu avapritinibu. Aktívna telesná hmotnosť (30 kg až 80 kg) preukázala mierny vplyv na Cmax v rovnovážnom stave (+/- 5 %), zatiaľ čo súbežné užívanie PPI viedlo k zníženiu o ~19 % v AUC a Cmax. Tieto menšie vplyvy na expozíciu nie sú klinicky významné vzhľadom na FK variabilitu (> 40 % CV) a neočakáva sa, že budú mať vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť. Nezistil sa žiaden významný vplyv rasy na farmakokinetiku avapritinibu, hoci nízky počet černošských (N = 27) a ázijských (N = 26) účastníkov obmedzuje závery, ktoré možno vyvodiť na základe rasy.
Porucha funkcie pečene
Keďže eliminácia v pečeni je hlavným spôsobom vylučovania avapritinibu, porucha funkcie pečene môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií avapritinibu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli expozície avapritinibu podobné u 72 účastníkov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín v rámci hornej hranice normálu [ULN] a AST > ULN alebo celkový bilirubín > 1- až 1,5-násobok ULN a akákoľvek AST), u 13 účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5- až 3,0-násobok ULN a akákoľvek AST) a u 402 účastníkov
s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín a AST v rámci ULN). V klinickej štúdii skúmajúcej vplyv závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku avapritinibu po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg avapritinibu bola priemerná neviazaná AUC o 61 % vyššia u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) v porovnaní so zodpovedajúcimi zdravými jedincami s normálnou funkciou pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia začiatočná dávka (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli expozície avapritinibu podobné
u 136 účastníkov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr 60 – 89 ml/min), u 52 účastníkov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 – 59 ml/min) a u 298 účastníkov s normálnou funkciou obličiek (CLcr ≥ 90 ml/min), čo naznačuje, že u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Farmakokinetika avapritinibu
u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 15 – 29 ml/min) alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek (CLcr < 15 ml/min) sa neskúmala.
Farmaceutické informácie - AYVAKYT 300 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza kopovidón
sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý
Obal tablety
mastenec makrogol 3350 polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
Tlačiarenský atrament (len pri 100 mg, 200 mg a 300 mg filmom obalených tabletách)
glazúrovací šelak 45% (20 % esterifikovaný) v etanole žiarivá modrá FCF (E133)
oxid titaničitý (E171) čierny oxid železitý (E172) propylénglykol
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (high-density polyethylene, HDPE) s detskou poistkou (polypropylén) s vyvložkovaným indukčným uzáverom s fóliou (tepelná indukčná fólia s výstelkou) a desikantom v nádobke.
Každá škatuľa obsahuje jednu fľašu obsahujúcu 30 filmom obalených tabliet.