Finlee 10 mg dispergovateľné tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Finlee 10 mg
Glióm s nízkym stupňom malignity
Finlee v kombinácii s trametinibom je indikovaný pediatrickým pacientom vo veku 1 roka a starším na liečbu gliómu s nízkym stupňom malignity (low-grade glioma, LGG) s mutáciou V600E génu BRAF, ktorí potrebujú systémovú liečbu.
Glióm s vysokým stupňom malignity
Finlee v kombinácii s trametinibom je indikovaný pediatrickým pacientom vo veku 1 roka a starším na liečbu gliómu s vysokým stupňom malignity (high-grade glioma, HGG) s mutáciou V600E génu BRAF, ktorí podstúpili aspoň jednu predchádzajúcu rádioterapiu a/alebo chemoterapiu.
Liečbu liekom Finlee má začať a kontrolovať len kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.
Pred začatím užívania lieku Finlee musí mať pacienti potvrdenú prítomnosť mutácie V600E génu BRAF vyhodnotenú in vitro diagnostickou (IVD) zdravotníckou pomôckou s označením CE s príslušným určeným účelom. Ak IVD s označením CE nie je k dispozícii, potvrdenie BRAF V600E by sa malo posúdiť alternatívnym validovaným testom.
Finlee sa používa v kombinácii s trametinibom, práškom na perorálny roztok. Dávkovanie trametinibu, prášku na perorálny roztok, pozri súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC).
Z dôvodu nepreukázanej bioekvivalencie sa nemá Finlee nahradzovať inými liekmi s obsahom dabrafenibu (pozri časť 5.2).
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku Finlee podávaná dvakrát denne sa stanoví podľa telesnej hmotnosti (tabuľka 1).
Tabuľka 1 Režim dávkovania podľa telesnej hmotnosti
| Telesná hmotnosť* | Odporúčaná dávka (dabrafenib v mg) dvakrát denne | Odporúčaná dávka (počet 10 mg tabliet) dvakrát denne |
| 8 až 9 kg | 20 mg | 2 |
| 10 až 13 kg | 30 mg | 3 |
| 14 až 17 kg | 40 mg | 4 |
| 18 až 21 kg | 50 mg | 5 |
| 22 až 25 kg | 60 mg | 6 |
| 26 až 29 kg | 70 mg | 7 |
| 30 až 33 kg | 80 mg | 8 |
| 34 až 37 kg | 90 mg | 9 |
| 38 až 41 kg | 100 mg | 10 |
| 42 až 45 kg | 110 mg | 11 |
| 46 až 50 kg | 130 mg | 13 |
| ≥51 kg | 150 mg | 15 |
| * V prípade potreby zaokrúhlite telesnú hmotnosť na najbližší kg.Odporúčaná dávka pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 8 kg nebola stanovená.Pokyny na dávkovanie pri liečbe trametinibom v kombinácii s Finlee, pozri v SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok, v častiach „Dávkovanie“ a „Spôsob podávania. | ||
Dĺžka liečby
Liečba liekom Finlee má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do rozvoja neprijateľnej toxicity. U pacientov vo veku nad 18 rokov, ktorí majú glióm, sú k dispozícii obmedzené údaje, preto pokračovanie liečby až do dospelosti má byť založené na prínosoch a rizikách pre jednotlivého pacienta posúdených lekárom.
Vynechanie alebo oneskorenie dávky
V prípade vynechania dávky lieku Finlee sa má vynechaná dávka užiť len vtedy, ak do ďalšej plánovanej dávky zostáva viac ako 6 hodín. Ak pacient po užití lieku Finlee vracia, nemá sa podať dodatočná dávka a ďalšia dávka sa má užiť v najbližšom plánovanom čase.
Úprava dávky
Zvládnutie nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávky, prerušenie liečby alebo ukončenie liečby (pozri tabuľky 2 a 3).
Ak dôjde k výskytu toxicity súvisiacej s liečbou, potom je potrebné dávku dabrafenibu aj trametinibu súčasne znížiť, prerušiť alebo ukončiť liečbu. Výnimky, v prípade ktorých sú potrebné úpravy dávky len pre jednu liečbu z dvoch, sú podrobne popísané nižšie pre uveitídu, nekožné malignity
s prítomnými RAS mutáciami (najmä v súvislosti s dabrafenibom), zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK), oklúziu žily sietnice (RVO, retinal vein occlusion), odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED, retinal pigment epithelial detachment) a intersticiálnu chorobu pľúc (ILD, interstitial lung disease)/pneumonitídu (najmä v súvislosti s trametinibom).
Úpravy dávky alebo prerušenie liečby sa neodporúčajú v prípade nežiaducich reakcií kožných malignít (pozri časť 4.4).
Tabuľka 2 Schéma úpravy dávky podľa stupňa závažnosti akýchkoľvek nežiaducich reakcií
(okrem pyrexie)
| Stupeň (CTCAE)* | Odporúčané úpravy dávky dabrafenibu |
| 1. stupeň alebo 2. stupeň (tolerovateľný) | Pokračujte v liečbe a pacienta sledujte tak, ako je to klinickyindikované. |
| Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. až 1. stupeň a pri obnovení liečby pristúpte k úrovni prvého zníženia dávky.V tabuľke 3 sú uvedené informácie o veľkosti dávky. | |
| 4. stupeň | Liečbu natrvalo ukončite, alebo prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. až 1. stupeň a pri obnovení liečby pristúpte k úrovni prvého zníženia dávky.V tabuľke 3 sú uvedené informácie o veľkosti dávky. |
| * Intenzita klinických nežiaducich reakcií je odstupňovaná podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) | |
-
stupeň (netolerovateľný) alebo
-
stupeň
Tabuľka 3 Odporúčané zníženia veľkosti dávky v prípade nežiaducich reakcií
| Telesnáhmotnosť | Odporúčaná dávka (dabrafenib v mg) dvakrát denne | Znížená dávka (počet 10 mg tabliet)dvakrát denne | ||
| Prvá úroveň zníženia | Druhá úroveň zníženia | Tretia úroveň zníženia | ||
| 8 až 9 kg | 20 mg | 1 | N/A | N/A |
| 10 až 13 kg | 30 mg | 2 | 1 | N/A |
| 14 až 17 kg | 40 mg | 3 | 2 | 1 |
| 18 až 21 kg | 50 mg | 3 | 2 | 1 |
| 22 až 25 kg | 60 mg | 4 | 3 | 2 |
| 26 až 29 kg | 70 mg | 5 | 4 | 2 |
| 30 až 33 kg | 80 mg | 5 | 4 | 3 |
| 34 až 37 kg | 90 mg | 6 | 5 | 3 |
| 38 až 41 kg | 100 mg | 7 | 5 | 3 |
| 42 až 45 kg | 110 mg | 7 | 6 | 4 |
| 46 až 50 kg | 130 mg | 9 | 7 | 4 |
| ≥51 kg | 150 mg | 10 | 8 | 5 |
| N/A=neaplikovateľnéV prípade neznášanlivosti 10 mg dvakrát denne alebo maximálne troch znížení dávky, natrvalo ukončite liečbu Finlee. | ||||
Keď budú nežiaduce reakcie pacienta efektívne zvládnuté, môže sa uvažovať o opätovnom zvýšení dávky, pričom sa dodržiavajú rovnaké dávkovacie kroky ako pri znižovaní dávky. Dávka dabrafenibu nemá prekročiť odporúčané dávkovanie uvedené v tabuľke 1.
Úpravy dávky pre vybrané nežiaduce reakcie Pyrexia
Ak má pacient teplotu ≥38 °C, je potrebné liečbu dabrafenibom a trametinibom prerušiť. V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie a podľa potreby sa majú liečiť v súlade s miestnymi postupmi (pozri časť 4.4). Liečba sa má znovu začať, ak je pacient bez príznakov najmenej 24 hodín, buď
(1) rovnakou dávkou alebo (2) dávkou zníženou o jednu dávku, ak je pyrexia recidivujúca a/alebo bola sprevádzaná ďalšími závažnými príznakmi vrátane dehydratácie, hypotenzie alebo zlyhania obličiek.
Výnimky úpravy dávky (kde je znížená dávka len pre jednu liečbu z dvoch) pri vybraných nežiaducich
reakciách Uveitída
V prípade uveitídy nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, pokiaľ je možné účinnou lokálnou liečbou kontrolovať očný zápal. Ak uveitída nereaguje na lokálnu očnú liečbu, dabrafenib sa má vysadiť až do vyliečenia očného zápalu, a potom sa má liečba dabrafenibom opäť začať na úrovni dávky s prvým znížením. Úprava dávky trametinibu ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom nie je potrebná (pozri časť 4.4).
Nekožné malignity s prítomnými RAS mutáciami
Pred pokračovaním liečby dabrafenibom u pacientov s nekožnými malignitami, ktoré majú mutácie RAS, sa musia zvážiť jej prínosy a riziká. Úprava dávky trametinibu ak sa užíva v kombinácii
s dabrafenibom nie je potrebná (pozri časť 4.4).
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory
Ak dôjde k absolútnemu poklesu EFĽK o >10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou a hodnota ejekčnej frakcie je pod dolnou hranicou referenčného rozpätia (lower limit of normal, LLN) pracoviska, pozri pokyny na úpravu dávky trametinibu v SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok (časť 4.2). Úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom, nie je potrebná (pozri časť 4.4).
Oklúzia žily sietnice (retinal vein occlusion, RVO) a odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED)
Ak pacienti nahlásia novovzniknuté poruchy zraku, akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu kombinovanej liečby dabrafenibom a trametinibom, pozri pokyny na úpravu dávky trametinibu v SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok
(časť 4.2). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, keď sa užíva v kombinácii s trametinibom pri potvrdených prípadoch RVO alebo RPED.
Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída
U pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novovzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia, pozri pokyny na úpravu dávky trametinibu v SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok (časť 4.2). Nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom v prípade ILD alebo pneumonitídy.
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú
k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene a nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky (pozri časť 5.2). Metabolizácia v pečeni a vylučovanie žlčou sú hlavnými cestami eliminácie dabrafenibu a jeho metabolitov a u pacientov
so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť expozícia dabrafenibu zvýšená. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dabrafenib používať obozretne.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má dabrafenib používať obozretne.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby dabrafenibom a trametinibom u detí vo veku do 1 roka neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Štúdie na juvenilných zvieratách preukázali účinky dabrafenibu, ktoré sa nepozorovali u dospelých zvierat (pozri časť 5.3). Údaje o dlhodobej bezpečnosti u pediatrických pacientov sú v súčasnosti obmedzené.
Spôsob podávania
Finlee je na perorálne použitie.
Finlee sa má užívať bez jedla, najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle (pozri časť 5.2). Dojčenie a/alebo dojčenská výživa sa môžu podávať podľa potreby, ak pacient nie je schopný tolerovať podmienky nalačno.
Odporúča sa užívať dávky lieku Finlee v rovnakom čase každý deň, s intervalom medzi dávkami približne 12 hodín. Dávka trametinibu jedenkrát denne sa má užívať každý deň v rovnakom čase buď s rannou alebo večernou dávkou lieku Finlee.
Ak pacient nie je schopný prehĺtať a má zavedenú nazogastrickú sondu, suspenziu pripravenú z tablety lieku Finlee je možné podávať pomocou vyživovacej sondy.
Pokyny na prípravu a podanie lieku, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Finlee je určený na použitie v kombinácii s trametinibom, práškom na perorálny roztok pretože údaje o účinnosti dabrafenibu v monoterapii a trametinibu v monoterapii na liečbu gliómu s mutáciou V600 génu BRAF sú obmedzené. Pred začatím liečby sa musí skonzultovať SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok. Ďalšie informácie o upozorneniach a opatreniach súvisiacich s liečbou trametinibom, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok.
Testovanie na prítomnosť mutácie V600E génu BRAF
Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu neboli stanovené u pacientov s gliómom s divokým typom génu BRAF. Dabrafenib sa nemá používať u pacientov s divokým typom BRAF gliómu (pozri časť 5.1).
Nové malignity
Ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom, môžu sa vyskytnúť nové malignity, kožné
a nekožné.
Kožné malignity
U dospelých pacientov liečených kombináciou dabrafenibu a trametinibu sa pozorovali kožné malignity, ako je spinocelulárny karcinóm kože (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) vrátane keratoakantómu a nového primárneho melanómu (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonať kožné vyšetrenie pred začiatkom liečby dabrafenibom a raz za mesiac počas celej liečby a počas šiestich mesiacov po liečbe. V sledovaní sa má pokračovať 6 mesiacov po ukončení liečby dabrafenibom alebo až do začatia inej antineoplastickej liečby.
Podozrivé kožné lézie sa majú riešiť dermatologickou excíziou a nevyžadujú si úpravy liečby. Pacientov treba poučiť, aby informovali svojho lekára ihneď, ak u nich vzniknú nové lézie.
Nekožné malignity
In vitro skúšky preukázali paradoxnú aktiváciu signálnej dráhy mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAP kinázy) v bunkách s divokým typom génu BRAF a mutáciami RAS, ktoré boli vystavené pôsobeniu inhibítorov BRAF. To môže viesť k zvýšenému riziku nekožných malignít pri expozícii dabrafenibu (pozri časť 4.8), keď sú prítomné mutácie RAS. V klinických štúdiách u dospelých boli hlásené malignity súvisiace s mutáciami RAS tak pri inom inhibítore BRAF (chronická myelomonocytová leukémia a nekožný SCC hlavy a krku), ako aj pri dabrafenibe v monoterapii (adenokarcinóm pankreasu, adenokarcinóm žlčovodu) a pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom (kolorektálny karcinóm, karcinóm pankreasu).
Prínosy a riziká je potrebné zvážiť pred podaním dabrafenibu pacientom, ktorí v minulosti mali alebo v súčasnosti majú karcinóm súvisiaci s mutáciami RAS. Pacientov treba vyšetriť na okultné existujúce malignity.
Po ukončení liečby dabrafenibom má sledovanie zamerané na nekožné sekundárne/recidivujúce malignity pokračovať až 6 mesiacov alebo až do začatia inej antineoplastickej liečby. Abnormálne nálezy sa majú riešiť v súlade s klinickými postupmi.
Krvácanie
U dospelých a pediatrických pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom boli hlásené krvácavé príhody (pozri časť 4.8). Významné krvácavé príhody a fatálne krvácania sa vyskytli u dospelých pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom. Možnosť vzniku týchto príhod u pacientov s nízkym počtom krvných doštičiek (<75 000/mm3) nebola stanovená, keďže takýto pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. Riziko krvácania môže byť zvýšené pri súbežnom použití antitrombocytárnej alebo antikoagulačnej liečby. Ak sa vyskytne krvácanie, pacienti sa majú liečiť tak, ako je to klinicky indikované.
Porucha zraku
U pediatrických pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom boli hlásené oftalmologické reakcie vrátane uveitídy a iridocyklitídy (pozri časť 4.8), v niektorých prípadoch
s časovým intervalom do ich nástupu niekoľko mesiacov. V klinických štúdiách u dospelých pacientov liečených dabrafenibom boli hlásené oftalmologické reakcie vrátane uveitídy, iridocyklitídy a iritídy. Pacientov treba počas liečby pravidelne sledovať kvôli očným prejavom a príznakom (akými sú zmena videnia, fotofóbia a bolesť očí).
Úprava dávky sa nevyžaduje, pokiaľ sa zápal oka môže zvládnuť účinnou lokálnou liečbou. Ak sa pri uveitíde nedosiahne odpoveď lokálnou liečbou oka, vysaďte dabrafenib až do vymiznutia zápalu oka a potom znovu začnite podávať dávku dabrafenibu zodpovedajúcu úrovni prvého zníženia. Po diagnostikovaní uveitídy nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.
U pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom boli hlásené prípady biokulárnej panuveitídy alebo biokulárnej iridocyklitídy naznačujúce Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm. Prerušte podávanie dabrafenibu až do vymiznutia očného zápalu a zvážte konzultáciu s oftalmológom. Môže byť potrebná systémová liečba kortikosteroidmi.
Pri kombinácii dabrafenibu s trametinibom sa môžu vyskytnúť RPED a RVO. Ďalšie informácie, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok (pozri časť 4.4). Po diagnostikovaní RVO alebo RPED nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom.
Pyrexia
V klinických štúdiách s dabrafenibom u dospelých a pediatrických pacientov bola hlásená horúčka (pozri časť 4.8). Boli pozorované závažné neinfekčné febrilné príhody (definované ako horúčka sprevádzaná ťažkou zimnicou, dehydratáciou, hypotenziou a/alebo akútnou insuficienciou obličiek prerenálneho pôvodu u pacientov s normálnou východiskovou funkciou obličiek). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali dabrafenib v kombinácii s trametinibom, bol medián času do nástupu prvého výskytu pyrexie 1,5 mesiacov. U dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom, ktorí dostávali dabrafenib v kombinácii s trametinibom a, u ktorých sa vyvinula pyrexia, sa približne polovica prvých výskytov pyrexie vyskytla počas prvého mesiaca liečby a približne jedna tretina pacientov mala 3 alebo viac príhod. Pacienti so závažnými neinfekčnými febrilnými udalosťami reagovali dobre na prerušenie podávania a/alebo zníženie dávky a podpornú liečbu.
Liečba dabrafenibom a trametinibom sa má prerušiť, ak má pacient teplotu ≥38 °C (pozri časť 5.1). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie. Liečbu je možné znovu zahájiť, akonáhle horúčka ustúpi. Ak je horúčka spojená s inými závažnými prejavmi alebo príznakmi, liečba sa má znovu zahájiť zníženou dávkou, hneď ako horúčka ustúpi, a ak je to klinicky vhodné (pozri časť 4.2).
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory
Hlásilo sa, že dabrafenib v kombinácii s trametinibom znižuje EFĽK u dospelých aj pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách u pediatrických pacientov bol medián času do prvého prejavenia zníženia EFĽK približne 1 mesiac. V klinických štúdiách u dospelých pacientov bol medián času do prvého prejavenia sa dysfunkcie ľavej komory, srdcového zlyhávania a poklesu hodnoty EFĽK medzi 2 a 5 mesiacmi.
U pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom, boli príležitostné hlásenia akútnej závažnej dysfunkcie ľavej komory spôsobenej myokarditídou. Úplné zotavenie bolo pozorované po ukončení liečby. Lekári by mali dávať pozor na možnosť myokarditídy u pacientov, u ktorých vzniknú alebo sa zhoršia kardiálne prejavy alebo príznaky. Ďalšie informácie, pozri SPC pre trametinib prášok na perorálny roztok (časť 4.4). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom.
Zlyhanie obličiek
Zlyhanie obličiek sa zistilo u ≤1 % dospelých pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom. Prípady pozorované u dospelých pacientov boli spravidla spojené s pyrexiou
a dehydratáciou a dobre reagovali na prerušenie podávania a celkové podporné opatrenia. U dospelých pacientov bola hlásená aj granulomatózna nefritída. U pacientov sa má počas liečby rutinne sledovať koncentrácia kreatinínu v sére. Ak sa kreatinín zvýši, možno bude potrebné liečbu prerušiť, ak je to klinicky vhodné. Dabrafenib sa neskúmal u pacientov s insuficienciou obličiek (definovanou ako kreatinín >1,5 x ULN), preto je v takomto prípade potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).
Hepatálne udalosti
V klinických štúdiách s dabrafenibom v kombinácii s trametinibom boli u dospelých a pediatrických pacientov hlásené hepatálne nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8). Odporúča sa, aby sa u pacientov kontrolovala funkcia pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov po začatí liečby. V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované.
Zmeny krvného tlaku
V klinických štúdiách dabrafenibu v kombinácii s trametinibom bola u pacientov hlásená hypertenzia aj hypotenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak sa má merať na začiatku liečby a sledovať počas liečby, pričom hypertenzia sa má podľa potreby kontrolovať štandardnou liečbou.
Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída
V klinických štúdiách dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa u dospelých pacientov zaznamenali prípady pneumonitídy alebo ILD. Ďalšie informácie, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok.
Vyrážka
V klinických štúdiách, v ktorých sa dabrafenib použil v kombinácii s trametinibom, sa vyrážka
pozorovala u 49 % pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). Väčšina týchto prípadov bola
-
alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovala prerušenie dávkovania alebo zníženie dávky.
Závažné kožné nežiaduce účinky
Počas liečby kombinovanou liečbou dabrafenibom/trametinibom boli u dospelých pacientov hlásené prípady závažných kožných nežiaducich účinkov (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Pred zahájením liečby majú byť pacienti informovaní o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce závažné kožné nežiaduce účinky (SCARs), dabrafenib a trametinib sa majú vysadiť.
Rabdomyolýza
U dospelých pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom bola hlásená rabdomyolýza. Prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy vyžadujú vhodné klinické vyšetrenie a liečbu, ak je indikovaná. Ďalšie informácie, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok.
Pankreatitída
U dospelých a pediatrických pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s trametinibom bola v klinických štúdiách hlásená pankreatitída (pozri časť 4.8). Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby po epizóde pankreatitídy.
Hlboká žilová trombóza (HŽT)/Pľúcna embólia (PE)
Môže sa vyskytnúť pľúcna embólia alebo hlboká žilová trombóza. Ak sa u pacientov objavia príznaky pľúcnej embólie alebo hlbokej žilovej trombózy, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch ruky alebo nohy, okamžite majú vyhľadať lekársku pomoc. V prípade život ohrozujúcej pľúcnej embólie natrvalo ukončite liečbu.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pediatrických pacientov liečených kombináciou dabrafenibu a trametinibu boli hlásené kolitída a enterokolitída (pozri časť 4.8). U dospelých pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii trametinibom boli hlásené kolitída a gastrointestinálne perforácie, vrátane fatálnych prípadov. Ďalšie informácie, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok.
Sarkoidóza
Prípady sarkoidózy boli hlásené u dospelých pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii
s trametinibom a väčšinou sa týkali kože, pľúc, očí a lymfatických uzlín. Vo väčšine prípadov sa v liečbe debrafenibom a trametinibom pokračovalo. V prípade diagnózy sarkoidózy, je potrebné zvážiť príslušnú liečbu.
Ženy vo fertilnom veku/Fertilita mužov
U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby má poskytnúť príslušné poradenstvo o účinných metódach antikoncepcie. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby a 2 týždne po ukončení liečby dabrafenibom a 16 týždňov po ukončení liečby trametinibom používať účinné metódy antikoncepcie. Pacienti mužského pohlavia užívajúci dabrafenib v kombinácii s trametinibom majú byť informovaní o možnom riziku narušenia spermatogenézy, ktoré môže byť ireverzibilné (pozri časť 4.6).
Hemofagocytová lymfohistiocytóza
V praxi po uvedení lieku na trh bola u dospelých pacientov liečených dabrafenibom v kombinácii s
trametinibom pozorovaná hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH). Pri podávaní dabrafenibu
v kombinácii s trametinibom treba postupovať opatrne. Ak sa HLH potvrdí, podávanie dabrafenibu a trametinibu sa má ukončiť a má sa začať liečba HLH.
Syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome, TLS)
S používaním dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa spája výskyt TLS, ktorý môže byť fatálny (pozri časť 4.8). Medzi rizikové faktory TLS patrí vysoká nádorová záťaž, už existujúca chronická renálna insuficiencia, oligúria, dehydratácia, hypotenzia a acidúria. Pacienti s rizikovými faktormi pre TLS majú byť pozorne sledovaní a má sa zvážiť profylaktická hydratácia. TLS sa má okamžite, ako je klinicky indikovaný, liečiť.
Účinok iných liekov na dabrafenib
Dabrafenib je substrát CYP2C8 a CYP3A4. Podávaniu silných induktorov týchto enzýmov sa treba
vyhnúť vždy, keď je to možné, pretože tieto látky môžu znižovať účinnosť dabrafenibu (pozri časť 4.5).
Účinok dabrafenibu na iné lieky
Dabrafenib je induktor metabolizujúcich enzýmov, čo môže viesť k strate účinnosti mnohých bežne používaných liekov (ich príklady pozri v časti 4.5). Pred začatím liečby dabrafenibom je preto nevyhnutná analýza utilizácie (využitia) liekov (drug utilisation review, DUR). Súbežnému použitiu dabrafenibu s liekmi, ktoré sú senzitívnymi substrátmi niektorých metabolizujúcich enzýmov
alebo transportérov (pozri časť 4.5), sa zvyčajne treba vyhnúť, ak nie je možné sledovanie účinnosti
a úpravy dávky.
Súbežné podávanie dabrafenibu s warfarínom má za následok zníženú expozíciu warfarínu.
Je potrebná obozretnosť a odporúča sa dodatočné monitorovanie medzinárodného normalizovaného
pomeru (International Normalised Ratio, INR), keď sa dabrafenib používa súbežne s warfarínom a po ukončení liečby dabrafenibom (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie dabrafenibu s digoxínom môže mať za následok zníženú expozíciu digoxínu.
Je potrebná obozretnosť a odporúča sa dodatočné monitorovanie koncentrácie digoxínu, keď sa digoxín (substrát transportérov) používa súbežne s dabrafenibom a po ukončení liečby dabrafenibom (pozri časť 4.5).
Pomocné látky
Draslík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (39 mg) draslíka v maximálnej dennej dávke t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo draslíka.
Benzylalkohol
Tento liek obsahuje <0,00078 mg benzylalkoholu v každej dispergovateľnej tablete. Benzylalkohol môže spôsobiť alergické reakcie.
U pacientov vo veku do 3 rokov sa majú sledovať respiračné príznaky.
Pacientky, ktoré sú tehotné alebo môžu otehotnieť, musia byť poučené o možnom riziku pre plod v dôsledku obsahu pomocnej látky benzylalkoholu, ktorá sa môže časom akumulovať a spôsobiť metabolickú acidózu.
Dispergovateľné tablety dabrafenibu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek, pretože benzylalkohol sa môže časom akumulovať a spôsobiť metabolickú acidózu.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Účinok iných liekov na dabrafenib
Dabrafenib je substrát metabolizujúcich enzýmov CYP2C8 a CYP3A4, zatiaľ čo jeho aktívne metabolity hydroxydabrafenib a demetyldabrafenib sú substrátmi CYP3A4. Lieky, ktoré sú silnými inhibítormi alebo induktormi CYP2C8 alebo CYP3A4, preto pravdepodobne budú zvyšovať alebo znižovať koncentrácie dabrafenibu. Počas podávania dabrafenibu treba vždy, keď je to možné, zvážiť použitie alternatívnych látok. Dabrafenib sa má používať obozretne, keď sa silné inhibítory (napr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodón, klaritromycín, ritonavir, sakvinavir, telitromycín, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) podávajú súbežne s dabrafenibom. Treba sa vyhnúť súbežnému podaniu dabrafenibu so silnými induktormi (napr. s rifampicínom, fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)) CYP2C8 alebo CYP3A4.
Podávanie ketokonazolu (inhibítor CYP3A4) v dávke 400 mg jedenkrát denne s dabrafenibom 75 mg dvakrát denne viedlo k 71 % zvýšeniu hodnoty AUC dabrafenibu a 33 % zvýšeniu Cmax dabrafenibu
v porovnaní s podávaním samotného dabrafenibu. Súbežné podávanie viedlo k zvýšeniu hodnoty AUC hydroxydabrafenibu (zvýšenie o 82 %) a demetyldabrafenibu (zvýšenie o 68 %). Hodnota AUC karboxydabrafenibu sa znížila o 16 %.
Podávanie gemfibrozilu (inhibítor CYP2C8) v dávke 600 mg dvakrát denne s dabrafenibom 75 mg dvakrát denne viedlo k 47 % zvýšeniu hodnoty AUC dabrafenibu, ale nezmenilo Cmax dabrafenibu
v porovnaní s podávaním samotného dabrafenibu. Gemfibrozil nemal žiaden klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu metabolitom dabrafenibu (≤13 %).
Podávanie rifampicínu (induktor CYP3A4/CYP2C8) v dávke 600 mg raz denne s dabrafenibom
150 mg dvakrát denne malo za následok pri opakovane podávanom dabrafenibe pokles Cmax (27 %) a AUC (34 %). Významná zmena AUC sa nezaznamenala pri hydroxydabrafenibe. Pri
karboxy-dabrafenibe došlo k zvýšeniu AUC o 73 % a pri demetyldabrafenibe k poklesu AUC o 30 %.
Súbežné opakované podávanie dabrafenibu 150 mg dvakrát denne a látky zvyšujúcej pH rabeprazolu 40 mg raz denne malo pri dabrafenibe za následok zvýšenie AUC o 3 % a pokles Cmax o 12 %. Tieto zmeny AUC a Cmax dabrafenibu sa nepovažujú za klinicky významné. Zníženie biologickej dostupnosti dabrafenibu liekmi, ktoré menia pH hornej časti gastrointestinálneho traktu (napr. inhibítory protónovej pumpy, antagonisty receptora H2, antacidá), sa nepredpokladá.
Účinok dabrafenibu na iné lieky
Dabrafenib je induktor enzýmov a zvyšuje syntézu enzýmov metabolizujúcich lieky vrátane CYP3A4, CYP2Cs a CYP2B6 a môže zvýšiť syntézu transportérov. To má za následok znížené plazmatické hladiny liekov metabolizovaných týmito enzýmami a môže to ovplyvniť niektoré transportované lieky. Zníženie plazmatických koncentrácií môže viesť k strate alebo k zníženiu klinického účinku týchto liekov. Existuje aj riziko zvýšenej tvorby aktívnych metabolitov týchto liekov. Enzýmy, ktoré môžu byť indukované, zahŕňajú CYP3A v pečeni a čreve, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT (enzýmy podieľajúce sa na tvorbe glukuronidových konjugátov). Indukovaný môže byť aj transportný proteín P-gp, rovnako ako aj iné transportéry, napr. MRP-2. Na základe nálezov z klinickej štúdie
s rosuvastatínom je indukcia OATP1B1/1B3 a BCRP nepravdepodobná.
V in vitro podmienkach spôsobil dabrafenib od dávky závislé zvýšenie aktivity CYP2B6 a CYP3A4. V klinickej štúdii liekových interakcií sa hodnota Cmax perorálne podaného midazolamu (substrát CYP3A4) znížila o 47 % a AUC o 65 % pri súbežnom podaní opakovanej dávky dabrafenibu.
Podávanie dabrafenibu a warfarínu viedlo k zníženiu hodnoty AUC S-warfarínu o 37 % a R-warfarínu o 33 % v porovnaní s podávaním samotného warfarínu. Cmax S-warfarínu sa zvýšila o 18 %
a R-warfarínu o 19 %.
Predpokladajú sa interakcie s mnohými liekmi eliminovanými prostredníctvom metabolizmu alebo aktívneho transportu. Ak je ich terapeutický účinok pre pacienta veľmi dôležitý a úpravy dávky nie je ľahké vykonať na základe sledovania účinnosti alebo plazmatických koncentrácií, treba sa týmto liekom vyhnúť alebo ich treba používať obozretne. Predpokladá sa, že riziko poškodenia pečene
po podaní paracetamolu je vyššie u pacientov, ktorí sú súbežne liečení induktormi enzýmov.
Očakáva sa, že počet liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, je veľký, hoci rozsah interakcie sa bude líšiť. Skupiny liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, zahŕňajú nasledujúce, ale neobmedzujú sa len na ne:
-
Analgetiká (napr. fentanyl, metadón)
-
Antibiotiká (napr. klaritromycín, doxycyklín)
-
Protinádorové lieky (napr. kabazitaxel)
-
Antikoagulanciá (napr. acenokumarol, warfarín, pozri časť 4.4)
-
Antiepileptiká (napr. karbamazepín, fenytoín, primidón, kyselina valproová)
-
Antipsychotiká (napr. haloperidol)
-
Blokátory kalciových kanálov (napr. diltiazem, felodipín, nikardipín, nifedipín, verapamil)
-
Srdcové glykozidy (napr. digoxín, pozri časť 4.4)
-
Kortikosteroidy (napr. dexametazón, metylprednizolón)
-
Antivirotiká na liečbu infekcie HIV (napr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdín,
efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)
-
Hormonálne antikoncepcie (pozri časť 4.6)
-
Hypnotiká (napr. diazepam, midazolam, zolpidem)
-
Imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus)
-
Statíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. atorvastatín, simvastatín)
K nástupu indukcie pravdepodobne dôjde po 3 dňoch opakovaného podávania dabrafenibu.
Po ukončení podávania dabrafenibu je ústup indukcie postupný, koncentrácie senzitívnych substrátov
CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronyltransferázy (UGT)
a transportérov (napr. P-gp alebo MRP-2) sa môžu zvyšovať a pacienti majú byť sledovaní kvôli
toxicite a môže byť potrebná úprava dávky týchto látok.
V in vitro podmienkach je dabrafenib na mechanizme založený inaktivátor CYP3A4. Preto môže byť
pozorovaná prechodná inhibícia CYP3A4 v priebehu niekoľkých prvých dní liečby. Účinky dabrafenibu na transportné systémy látok
V in vitro podmienkach je dabrafenib inhibítor ľudského transportného polypeptidu organických aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 a BCRP. Po súbežnom podaní jednorazovej dávky rosuvastatínu (OATP1B1, OATP1B3 a BCRP substrát)
a opakovanej dávky dabrafenibu dospelým pacientom sa Cmax rosuvastatínu zvýšilo 2,6-násobne, zatiaľ čo hodnota AUC sa zmenila len minimálne (7 % zvýšenie). Zvýšenie Cmax rosuvastatínu pravdepodobne nemá klinický význam.
Usmernenie k liekovým interakciám trametinibu, pozri časti 4.4 a 4.5 SPC pre trametinib, prášok na
perorálny roztok.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 2 týždne po ukončení liečby dabrafenibom a 16 týždňov po ukončení liečby trametinibom.
Dabrafenib môže znížiť účinnosť perorálnych alebo iných systémových hormonálnych antikoncepcií a
má sa používať účinný alternatívny spôsob antikoncepcie, ako je bariérová metóda (pozri časť 4.5). Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití dabrafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu a embryofetálnu vývojovú toxicitu vrátane teratogénnych účinkov (pozri časť 5.3). Dabrafenib sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny prínos pre matku
neprevažuje nad možnými rizikom pre plod. Ak pacientka otehotnie počas užívania dabrafenibu, treba ju informovať o možnom riziku pre plod. Ďalšie informácie o trametinibe, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok (časť 4.6).
Dojčenie
Nie je známe, či sa dabrafenib vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu dabrafenibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o dabrafenibe v kombinácii s trametinibom týkajúce sa ľudí. Dabrafenib môže narušiť fertilitu mužov a žien, keďže v štúdiách na zvieratách sa pozorovali účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri časť 5.3). Pacienti mužského pohlavia užívajúci dabrafenib v kombinácii s trametinibom majú byť informovaní o možnom riziku narušenia spermatogenézy, ktoré môže byť ireverzibilné. Ďalšie informácie o trametinibe, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok.
Dabrafenib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na dabrafenib. Pacientov treba upozorniť na možnosť vzniku únavy, závratov a problémov so zrakom, ktoré môžu tieto činnosti ovplyvniť.
Súhrn bezpečnostného profilu
V klinických štúdiách u pediatrických pacientov liečených kombináciou dabrafenibu a trametinibu boli najčastejšie nežiaduce reakcie (hlásené s frekvenciou ≥20 %): pyrexia (70 %), vyrážka (49 %), bolesť hlavy (47 %), vracanie (40 %), únava (36 %), suchosť kože (35 %), hnačka (34 %), krvácanie (34 %), nauzea (29 %), akneiformná dermatitída (29 %), bolesť brucha (28 %), neutropénia (26 %), kašeľ (24 %) a zvýšenie transamináz (22 %). Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie
(3./4. stupeň) boli: neutropénia (15 %), pyrexia (11 %), zvýšenie transamináz (6 %) a zvýšenie telesnej hmotnosti (5 %). Dlhodobé údaje o raste a dozrievaní kostry u pediatrických pacientov sú v súčasnosti obmedzené (pozri časť 5.3).
Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov bol do značnej miery konzistentný s bezpečnostným profilom predtým stanoveným u dospelých pacientov. Nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie boli doteraz hlásené len u dospelých pacientov liečených kapsulami dabrafenibu a tabletami trametinibu: spinocelulárny karcinóm kože, seboroická keratóza, periférna neuropatia (vrátane senzorickej a motorickej neuropatie), lymfedém, sucho v ústach, aktinická keratóza, zlyhanie obličiek, zosilnenie toxicity zo žiarenia (časté), melanóm, akrochordón, sarkoidóza, chorioretinopatia, pneumonitída, akútne zlyhanie obličiek, nefritída, srdcové zlyhanie, dysfunkcia ľavej komory, intersticiálna choroba pľúc, rabdomyolýza (menej časté), gastrointestinálna perforácia, hemofagocytujúca lymfohistiocytóza (zriedkavé), syndróm z rozpadu nádoru, myokarditída, Stevensov-Johnsonov syndróm, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, kožné reakcie súvisiace s tetovaním (frekvencia neznáma).
Okrem toho boli u dospelých pacientov hlásené prípady biokulárnej panuveitídy alebo biokulárnej
iridocyklitídy naznačujúce Vogtov-Koyanagiho-Haradov syndróm.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť dabrafenibu v kombinácii s trametinibom sa hodnotila zo zhromaždených údajov
o bezpečnosti od 171 pediatrických pacientov v dvoch štúdiách u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi s pozitivitou mutácie BRAF V600. Štyria (2,3 %) pacienti boli vo veku 1 až <2 roky,
39 (22,8 %) pacientov bolo vo veku 2 až <6 rokov, 54 (31,6 %) pacientov bolo vo veku 6 až
<12 rokov a 74 (43,3 %) pacientov malo pri zaradení do štúdie vek 12 až <18 rokov. Priemerná dĺžka liečby bola 2,3 roka.
Nežiaduce reakcie (tabuľka 4) sú uvedené ďalej podľa triedy orgánových systémov MedDRA zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie pre dabrafenib v kombinácii s trametinibom
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | Paronychia, nazofaryngitída*1 |
| Časté | Infekcia močových ciest, celulitída |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) | |
| Veľmi časté | Kožný papilóm |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Veľmi časté | Neutropénia*2, anémia, leukopénia* |
| Časté | Trombocytopénia* |
| Poruchy imunitného systému | |
| Časté | Precitlivenosť |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| Časté | Dehydratácia, znížená chuť do jedla |
| Poruchy nervového systému | |
| Veľmi časté | Bolesť hlavy, závraty*3 |
| Poruchy oka | |
| Časté | Rozmazané videnie, zhoršenie zraku, uveitída*4 |
| Menej časté | Odlúpenie sietnice, periorbitálny edém |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Časté | Zníženie ejekčnej frakcie, bradykardia* |
| Menej časté | Atrioventrikulárna blokáda5 |
| Poruchy ciev | |
| Veľmi časté | Krvácanie*6 |
| Časté | Hypertenzia, hypotenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| Veľmi časté | Kašeľ* |
| Časté | Dyspnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | Bolesť brucha*, konstipácia, hnačka, nauzea, vracanie |
| Časté | Pankreatitída, stomatitída |
| Menej časté | Kolitída* |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | Akneiformná dermatitída*7, suchosť kože*8, pruritus, vyrážka*9, erytém |
| Časté | Generalizovaná exfoliatívna dermatitída*10, alopécia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, folikulitída, kožné lézie, panikulitída, hyperkeratóza, fotosenzitivita*11 |
| Menej časté | Akútna febrilná neutrofilná dermatóza12, trhliny na koži, nočné potenie, hyperhidróza |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | Artralgia, bolesť končatín |
| Časté | Myalgia*, svalové kŕče*13 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Veľmi časté | Pyrexia*, únava*14, zvýšenie telesnej hmotnosti |
| Časté | Zápal sliznice, edém tváre *, triaška, periférny edém, ochorenie podobné chrípke |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | Zvýšené transaminázy*15 |
| Časté | Hyponatriémia, hypofosfatémia, hyperglykémia, zvýšená alkalická fosfatáza vkrvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi |
| *Označuje skupinový termín dvoch alebo viacerých preferovaných termínov MedDRA, ktoré sa považovali zaklinicky podobné.1 nazofaryngitída zahŕňa faryngitídu2 neutropénia zahŕňa znížený počet neutrofilov a febrilnú neutropéniu3 závraty zahŕňajú vertigo4 uveitída zahŕňa iridocyklitídu5 atrioventrikulárna blokáda zahŕňa átrioventrikulárnu blokádu prvého stupňa6 krvácanie zahŕňa epistaxu, hematúriu, kontúziu, hematóm, zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru, análne krvácanie, krvácanie v mieste zavedenia katétra, cerebrálne krvácanie, ekchymózu, extradurálny hematóm, gastrointestinálne krvácanie, hematochéziu, petéchie, krvácanie po chirurgickom zákroku, krvácanie z rekta, znížený počet erytrocytov, krvácanie do hornej časti gastrointestinálneho traktu, maternicové krvácanie, silné menštruačné krvácanie a purpura7 akneiformná dermatitída zahŕňa akné a pustulárne akné8 suchosť kože zahŕňa xerózu a xerodermiu9 vyrážka zahŕňa makulopapulóznu vyrážku, pustulóznu vyrážku, erytematóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, makulárnu vyrážku10 generalizovaná exfoliatívna dermatitída zahŕňa exfoliáciu kože a exfoliatívnu dermatitídu11 fotosenzitivita zahŕňa fotosenzitívnu reakciu a spálenie slnkom12 akútna febrilná neutrofilná dermatóza je nežiaduca lieková reakcia pozorovaná aj pri dabrafenibe vmonoterapii (Tafinlar)13 svalové kŕče zahŕňajú stuhnutosť pohybového aparátu14 únava zahŕňa malátnosť a asténiu15 zvýšenie transamináz zahŕňa zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST), zvýšenie alanínaminotransferázy(ALT) a hypertransaminazémiu | |
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zvýšenie telesnej hmotnosti
Zvýšenie telesnej hmotnosti bolo hlásené len u pediatrickej populácie. Bolo hlásené ako nežiaduca reakcia u 16 % pediatrických pacientov vrátane prípadov 3. stupňa u 5 % pacientov, s mierou prerušenia liečby u 0,6 % pacientov. Medián času do nástupu prvého výskytu hláseného zvýšenia telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom bol 3,5 mesiacov. Zvýšenie telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote o ≥2 BMI (body mass index, index telesnej hmotnosti) pri percentilovom hodnotení vekovej kategórie podľa BMI sa pozoroval u 36 % pacientov.
Krvácanie
Krvácavé príhody sa pozorovali u 34 % pediatrických pacientov, pričom s 3. stupňom závažnosti sa vyskytlo 1,2 % prípadov. Najčastejšie krvácanie (epistaxa) bola hlásená u 18 % pediatrických pacientov. Medián času do nástupu prvého výskytu krvácavých príhod u pediatrických pacientov bol 2,6 mesiacov. U dospelých pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní.
Riziko krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní antitrombocytárnej a antikoagulačnej liečby. V prípade výskytu krvácania sa majú pacienti liečiť podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).
Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory
Zníženie EFĽK sa hlásilo u 5,3 % pediatrických pacientov, pričom u <1 % pacientov išlo o 3. stupeň.
Medián času do nástupu prvého výskytu zníženia EFĽK bol približne jeden mesiac.
Pacienti, ktorí mali hodnotu EFĽK pod dolnou hranicou referenčného rozpätia pracoviska, neboli zaradení do klinických štúdií s dabrafenibom. Dabrafenib v kombinácii s trametinibom sa má používať obozretne u pacientov s ochoreniami, ktoré by mohli poškodiť funkciu ľavej komory (pozri časti 4.2
a 4.4). Pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok (časť 4.4).
Pyrexia
V klinických štúdiách s dabrafenibom v kombinácii s trametinibom bola hlásená horúčka (pozri časť 4.4). Pyrexia bola hlásená u 70 % pediatrických pacientov, pričom s 3. stupňom závažnosti sa vyskytlo 11 % pacientov. Približne u polovice prípadov dospelých pacientov sa pyrexia po prvý raz vyskytla počas prvého mesiaca liečby a približne u jednej tretiny pacientov sa vyskytli 3 alebo viac príhod. U 1 % pacientov, ktorí dostávali dabrafenib ako monoterapiu v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti, sa pozorovali závažné neinfekčné febrilné príhody (definované ako horúčka sprevádzaná ťažkou zimnicou, dehydratáciou, hypotenziou a/alebo akútnou insuficienciou obličiek pre-renálneho pôvodu u pacientov s normálnou východiskovou funkciou obličiek). Tieto závažné
neinfekčné febrilné udalosti sa spravidla objavili počas prvého mesiaca liečby. Pacienti so závažnými neinfekčnými febrilnými udalosťami reagovali dobre na prerušenie podávania a/alebo zníženie dávky a podpornú liečbu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Hepatálne udalosti
V klinických štúdiách s dabrafenibom v kombinácii s trametinibom u dospelých a pediatrických pacientov boli hlásené hepatálne nežiaduce reakcie. V pediatrickej populácie, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť boli zvýšenia ALT hlásené u 13 % a AST u 16 % pacientov (pozri časť 4.4). Ďalšie informácie, pozri SPC pre trametinib, prášok na perorálny roztok.
Zmeny krvného tlaku
Hypertenzia bola hlásená u 2,3 % pediatrických pacientov, pričom u 1,2 % pacientov sa vyskytli prípady 3. stupňa. Medián času do nástupu prvého výskytu hypertenzie u pediatrických pacientov bol 5,4 mesiacov.
Hypotenzia bola hlásená u 4,1 % pediatrických pacientov, pričom závažnosť ≥ 3. stupňa sa vyskytla u 2,3 % pacientov. Medián času do nástupu prvého výskytu hypotenzie u pediatrických pacientov bol 2,2 mesiaca.
Krvný tlak sa má odmerať pred začiatkom liečby a kontrolovať počas liečby, pričom hypertenzia sa má udržiavať pod kontrolou vhodnou štandardnou liečbou (pozri časť 4.4).
Artralgia
Artralgia bola v analýze bezpečnosti v integrovanej populácii dospelých a pediatrických pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom hlásená veľmi často. V analýze bezpečnosti pediatrickej populácie bola artralgia hlásená u 13 % pacientov, pričom <1 % pacientov s 3. stupňom závažnosti. Artralgia bola hlásená u 25 % dospelých pacientov, hoci išlo hlavne o artralgiu 1. a
-
stupňa závažnosti, pričom 3. stupeň sa vyskytoval menej často (<1 %).
Hypofosfatémia
Hypofosfatémia bola v analýze bezpečnosti v integrovanej populácii dospelých a pediatrických pacientov užívajúcich dabrafenib v kombinácii s trametinibom u 4 % a 5,8 % pacientov, v uvedenom poradí, hlásená často. Treba poznamenať, že udalosti 3. stupňa závažnosti sa vyskytli u 1 % dospelých pacientov. U pediatrických pacientov sa hypofosfatémia vyskytla len s 1. a 2. stupňom závažnosti.
Pankreatitída
Pankreatitída bola hlásená u 1,2 % pediatrických pacientov, pričom <1 % pacientov s 3. stupňom závažnosti. V klinických štúdiách u dospelých pacientov sa jeden prípad pankreatitídy vyskytol u pacienta s metastatickým melanómom v prvý deň podávania dabrafenibu a opakoval sa po
opätovnom podaní zníženej dávky. Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby po epizóde pankreatitídy (pozri časť 4.4).
Kožné malignity
V integrovanej dospelej populácii pre analýzu bezpečnosti pre kombináciu dabrafenibu s trametinibom vznikol cuSCC u 2 % pacientov s mediánom času do nástupu 18 až 31 týždňov. Medián času do diagnózy prvého výskytu cuSCC bol 223 dní (rozmedzie 56 až 510 dní). Všetci dospelí pacienti,
u ktorých sa vyvinul cuSCC alebo nový primárny melanóm, pokračovali v liečbe bez úpravy dávky (pozri časť 4.4).
Nekožné malignity
Aktivácia signálnej dráhy MAP-kinázy v bunkách s divokým typom génu BRAF, ktoré sú vystavené pôsobeniu inhibítorov BRAF, môže viesť k zvýšenému riziku nekožných malignít, vrátane malignít s mutáciami génov rodiny RAS (pozri časť 4.4). Nekožné malignity boli hlásené u <1 % pacientov
z integrovanej dospelej populácie pre analýzu bezpečnosti pri liečbe dabrafenibom v kombinácii s trametinibom. Pri podávaní dabrafenibu v kombinácii s trametinibom boli pozorované prípady malignít podmienených mutáciami RAS. Pacienti majú byť sledovaní tak, ako je to klinicky vhodné.
Zlyhanie obličiek
Zlyhanie obličiek spôsobené prerenálnou azotémiou súvisiacou s pyrexiou alebo granulomatóznou
nefritídou bolo menej časté u dospelých pacientov; použitie dabrafenibu sa však nesledovalo
u pacientov s renálnou insuficienciou (definovanou ako hladina kreatinínu > 1,5-násobok ULN). V takomto prípade je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady akútneho predávkovania u pediatrických pacientov ktorí dostávali dabrafenib v kombinácii s trametinibom. Nie je k dispozícii špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.
Farmakologické vlastnosti - Finlee 10 mg
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, inhibítory B-Raf serín-treonín kinázy (BRAF), ATC kód: L01EC02
Mechanizmus účinku
Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Najčastejšie pozorovaná mutácia génu BRAF je V600E, ktorá bola identifikovaná u 19 % pediatrických pacientov s LGG a približne 5 % pediatrických pacientov s HGG.
Kombinácia s trametinibom
Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity. MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK). Pri nádoroch u ľudí je táto dráha často aktivovaná mutovanými formami BRAF, ktoré aktivujú MEK. Trametinib inhibuje aktiváciu MEK pomocou BRAF a inhibuje aktivitu MEK kinázy.
Trametinib a dabrafenib teda inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto ich kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy. Kombinácia dabrafenibu s trametinibom preukázala protinádorovú aktivitu v nádorových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro
a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF.
Farmakodynamické účinky
Predklinické údaje získané z biochemických testov preukázali, že dabrafenib inhibuje kinázy BRAF s aktivačnými mutáciami v kodóne 600 (tabuľka 5).
Tabuľka 5 Inhibičná aktivita dabrafenibu na kinázy so zameraním sa na kinázy RAF
| Kináza | Inhibičná koncentrácia 50 (nM) |
| BRAF V600E | 0,65 |
| BRAF WT | 3,2 |
| CRAF WT | 5,0 |
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pediatrická populácia
Klinická účinnosť a bezpečnosť kombinovanej liečby dabrafenibom a trametinibom u pediatrických pacientov vo veku od 1 do <18 rokov s gliómom a pozitívnou mutáciou BRAF V600 sa hodnotila v multicentrickej, otvorenej klinickej štúdií II. fázy (EudraCT 2015-004015-20). Pacienti s gliómom s nízkym stupňom malignity (WHO 2016, 1. a 2. stupeň), ktorí vyžadovali prvú systémovú liečbu, boli randomizovaní v pomere 2:1 na dabrafenib plus trametinib alebo karboplatinu plus vinkristín a pacienti s recidivujúcim alebo refraktérnym gliómom s vysokým stupňom malignity (WHO 2016, 3 a 4 stupeň) boli zaradení do kohorty dabrafenib plus trametinib v jednej skupine.
Stav mutácie BRAF bol prospektívne identifikovaný pomocou lokálneho testu alebo centrálneho laboratórneho testu polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) v reálnom čase, keď nebol k dispozícii lokálny test. Okrem toho sa v centrálnom laboratóriu vykonalo retrospektívne testovanie dostupných vzoriek nádorov na potvrdenie mutácie BRAF V600E.
Dávkovanie dabrafenibu a trametinibu v klinickej štúdií záviselo od veku a telesnej hmotnosti, pričom dabrafenib sa podával perorálne v dávke 2,625 mg/kg dvakrát denne pacientom vo veku <12 rokov a v dávke 2,25 mg/kg dvakrát denne pacientom vo veku 12 rokov a starším; trametinib sa podával perorálne v dávke 0,032 mg/kg jedenkrát denne pacientom vo veku <6 rokov a v dávke 0,025 mg/kg jedenkrát denne pacientom vo veku 6 rokov a starším. Dávky dabrafenibu boli obmedzené na 150 mg dvakrát denne a dávky trametinibu na 2 mg jedenkrát denne. Karboplatina a vinkristín boli dávkované na základe veku a plochy povrchu tela v dávkach 175 mg/m2 a 1,5 mg/m2, v uvedenom poradí, rovnako ako týždenné infúzie. Karboplatina a vinkristín sa podávali v jednej, 10 týždňov trvajúcej, indukčnej kúre, po ktorej nasledovalo osem 6-týždňových cyklov udržiavacej liečby.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v oboch kohortách bola celková odpoveď (ORR, súčet potvrdených kompletných/CR a čiastočných odpovedí/PR) podľa nezávislého hodnotenia založeného na kritériach RANO (2017) pre kohortu LGG a kritérií RANO (2010) pre kohortu HGG. Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetci pacienti v oboch kohortách ukončili najmenej 32 týždňov liečby.
Záverečná analýza bola vykonaná 2 roky po ukončení zaraďovania pacientov do oboch kohort.
Pediatrický glióm s nízkym stupňom malignity a pozitívnou mutáciou BRAF (1. a 2. stupeň WHO) V kohorte s gliómom s nízkym stupňom malignity bolo 110 pacientov randomizovaných na dabrafenib plus trametinib (n=73) alebo karboplatinu plus vinkristín (n=37). Medián veku bol
9,5 roka, pričom 34 pacientov (30,9 %) bolo vo veku 12 mesiacov až <6 rokov, 36 pacientov (32,7 %)
bolo vo veku 6 až <12 rokov a 40 pacientov (36,4 %) bolo vo veku 12 až <18 rokov; 60 % boli ženy. Väčšina pacientov (80 %) mala pri počiatočnej diagnóze glióm 1. stupňa. Najčastejšími patológiami boli pilocytárny astrocytóm (30,9 %), ganglioglióm (27,3 %) a inak nešpecifikované LGG (not otherwise specified, NOS) (18,2 %). Metastatické ložiská boli prítomné u 9 pacientov (8,2 %).
Predchádzajúca operácia bola hlásená u 91 pacientov (82,7 %), z týchto pacientov bola pri poslednej operácii resekcia u 28 pacientov (25,5 %). Systémové použitie kortikosteroidov bolo hlásené u
44 pacientov (41,5 %).
V čase primárnej analýzy ukázala ORR v skupine dabrafenib plus trametinib štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s kombináciou karboplatina plus vinkristín. Aj následné hierarchické testovanie preukázalo štatisticky významné zlepšenie v prežívaní bez progresie (progression-free survival, PFS) oproti chemoterapii (tabuľka 6).
V čase primárnej analýzy vykonanej po tom, čo všetci pacienti ukončili najmenej 32 týždňov liečby alebo ukončili liečbu skôr, boli údaje o celkovom prežívaní (overall survival, OS) ešte predčasné (jedno úmrtie bolo hlásené v skupine s karboplatinou a vinkristínom (C+V)).
Tabuľka 6 Odpoveď a prežívanie bez progresie na základe nezávislého hodnotenia v pivotnej
štúdii G2201 (kohorta LGG, primárna analýza)
| Dabrafenib + Trametinib (D+T)N=73 | Karboplatina + Vinkristín (C+V)N=37 | |
| Najlepšia celková odpoveď | ||
| Kompletná odpoveď (complete response, CR), n (%) | 2 (2,7) | 1 (2,7) |
| Čiastočná odpoveď (partial response, PR), n (%) | 32 (43,8) | 3 (8,1) |
| Stabilizované ochorenie (stable disease, SD), n (%) | 30 (41,1) | 15 (40,5) |
| Progresia ochorenia (progressive disease, PD), n (%) | 8 (11,0) | 12 (32,4) |
| Neznáme, n (%) | 1 (1,4) | 6 (16,2)1 |
| Celková odpoveď | ||
| ORR (CR+PR), (95 % IS) | 46,6 % (34,8 – 58,6 %) | 10,8 % (3,0 – 25,4 %) |
| Pomer šancí2, p-hodnota | 7,19 (2,3 – 22,4), p<0,001 | |
| Rozdiel v riziku | 35,8 % (20,6 – 51,0) | |
| Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS) | ||
| Medián (mesiace), (95 % IS) | 20,1 (12,8 - NE) | 7,4 (3,6 – 11,8) |
| Pomer rizík (95 % IS), p-hodnota | 0,31 (0,17 – 0,55), p<0,001 | |
| NE= neodhadnuteľné1 Pred touto liečbou 4 pacienti randomizovaní na C+V liečbu ukončili.2 Pomer šancí (D+T oproti C+V) a 95 % IS pochádzajú z logistickej regresie s liečbou ako jedinou kovariátou,t. j. ide o šancu pozorovania odpovede v skupine D+T v porovnaní so šancou pozorovania odpovede v skupineC+V. Pomer šancí >1 favorizuje D+T. | ||
V čase finálnej analýzy (medián trvania sledovania: 39,0 mesiacov) bola ORR na základe nezávislého hodnotenia 54,8 % v ramene D+T a 16,2 % v ramene C+V s pomerom šancí 6,26. Analýza tiež potvrdila zlepšenie PFS v porovnaní s chemoterapiou na základe nezávislého hodnotenia s odhadovaným 64 % znížením rizika progresie/úmrtia (pomer rizík 0,36). Medián PFS bol
24,9 mesiaca v ramene D+T a 7,2 mesiaca v ramene C+V. V čase finálnej analýzy neboli hlásené žiadne ďalšie úmrtia ani v jednom ramene.
Obrázok 1 Kaplanov-Meierov graf pre prežívanie bez progresie na základe nezávislého hodnotenia v pivotnej štúdii G2201 (LGG kohorta, finálna analýza)
D+T (n/N=44/73) C+V (n/N=26/37)
100%
80%
Pravdepodobnosť (%)
60%
40%
D+T (n/N = 44/73) C+V (n/N = 26/37)
20%
0%
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
D+T
C+V
D+T C+V
Čas (mesiace)
| 73 | 66 | 62 | 57 | 48 | 44 | 39 | 38 | 34 | 27 | 20 | 14 | 10 | 5 | 5 | 3 | 3 | 0 |
| 37 | 21 | 16 | 12 | 8 | 6 | 6 | 6 | 5 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Pediatrický glióm s vysokým stupňom malignity s pozitívnou mutáciou BRAF (WHO 3. a 4.stupeň) Do jednoramennej kohorty s gliómom s vysokým stupňom malignity bolo zaradených 41 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym HGG, ktorí boli liečení dabrafenibom plus trametinibom. Medián veku bol 13,0 rokov, pričom 5 pacientov (12,2 %) bolo vo veku 12 mesiacov až <6 rokov,
10 pacientov (24,4 %) bolo vo veku 6 až <12 rokov a 26 pacientov (63,4 %) bolo vo veku 12 až
<18 rokov; 56 % boli ženy. Histologický stupeň pri počiatočnej diagnóze bol 4. stupeň u 20 pacientov (48,8 %), 3. stupeň u 13 pacientov (31,7 %), 2. stupeň u 4 pacientov (9,8 %), 1. stupeň u 3 pacientov (7,3 %) a neprítomný u 1 pacienta (2,4 %). Najčastejšími patológiami boli multiformný glioblastóm (31,7 %), anaplastický pleomorfný xantoastrocytóm (14,6 %), HGG NOS (9,8 %) a pleomorfný xantoastrocytóm (9,8 %). Predchádzajúci chirurgický zákrok bol hlásený u 40 pacientov (97,6 %), medzi týmito pacientmi išlo pri poslednej operácii o resekciu u 24 pacientov (58,5 %). Predchádzajúca antineoplastická chemoterapia bola hlásená u 33 pacientov (80,5 %). Predchádzajúca rádioterapia bola hlásená u 37 pacientov (90,2 %). Systémové použitie kortikosteroidov počas liečby v štúdii sa hlásilo u 24 pacientov (58,5 %).
V čase finálnej analýzy (medián trvania sledovania: 45,2 mesiaca) bola ORR na základe nezávislého hodnotenia 56,1 % (23/41), (95 % IS: 39,7, 71,5): CR u 14 pacientov (34,1 %) a PR u 9 pacientov (22,0 %). Medián trvania odpovede (DoR) bol 27,4 mesiaca (95 % IS: 9,2, NE).
Farmakokinetické vlastnosti dabrafenibu boli väčšinou stanovené u dospelých pacientov v súvislosti s užívaním pevnej liekovej formy (kapsula). Farmakokinetika dabrafenibu sa hodnotila po jednorazovom alebo opakovanom dávkovaní upravenom podľa telesnej hmotnosti aj
u 243 pediatrických pacientov. Populačná farmakokinetická analýza zahŕňala 61 pacientov vo veku
1 až <6 rokov, 77 pacientov vo veku 6 až <12 rokov a 105 pacientov vo veku 12 až <18 rokov. Klírens bol porovnateľný s klírensom u dospelých pacientov. Telesná hmotnosť bola identifikovaná ako významná kovariáta klírensu dabrafenibu. Vek nebol významnou dodatočnou kovariátou.
Farmakokinetické expozície dabrafenibu pri odporúčanej dávke upravenej podľa telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov boli v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých.
Absorpcia
Suspenzia z dispergovateľnej tablety dabrafenibu sa rýchlo absorbovala s mediánom času na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie 1,5 hodiny po podaní dávky. Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť kapsúl dabrafenibu bola 94,5 %. Predpokladá sa, že suspenzia bude mať o 20 % nižšiu biologickú dostupnosť. Na základe údajov od dospelých pacientov, ktorí užívali kapsuly, sa pri opakovanom podávaní pozorovalo zníženie expozície, ktoré bolo pravdepodobne dôsledkom indukcie vlastného metabolizmu. Priemerný pomer kumulácie AUC v Deň 18/Deň 1 bol 0,73.
Expozícia dabrafenibu (Cmax a AUC) sa zvýšila úmerne dávke v rozmedzí od 12 mg do 300 mg po podaní jednorazovej dávky, ale jej zvýšenie bolo menej ako úmerné dávke po opakovanom podávaní dávky dvakrát denne.
V pivotnej pediatrickej štúdii boli rovnovážne geometrické priemery (% CV) Cmax a AUC tau
1330 ng/ml (93,5 %) a 4910 ng*h/ml (54,0 %) v kohorte LGG a 1520 ng/ml (65,9 %) a 4300 ng*h/ml (44,7 %) v kohorte HGG.
Vplyv jedla
V štúdii s dospelými zdravými dobrovoľníkmi podávanie jednorazovej 150 mg dávky dispergovateľnej tabletovej suspenzie s jedlom s nízkym obsahom tuku a kalórií znížilo biologickú dostupnosť (Cmax sa znížila o 35 % a AUC o 29 %) a oneskorilo absorpciu dabrafenibu v porovnaní so stavom nalačno.
Distribúcia
Dabrafenib sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, a to z 99,7 %. Rovnovážny distribučný objem
po intravenóznom podaní mikrodávky u dospelých je 46 l. Biotransformácia
Dabrafenib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2C8 a CYP3A4 na hydroxydabrafenib, ktorý sa pri následnej oxidácii sprostredkovanej CYP3A4 mení na karboxy dabrafenib. Karboxy dabrafenib môže byť neenzymatickým procesom dekarboxylovaný na demetyldabrafenib. Karboxydabrafenib sa vylučuje žlčou a močom. Demetyldabrafenib sa môže tvoriť aj v čreve a opätovne sa absorbovať.
Demetyldabrafenib sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Terminálny
polčas hydroxydabrafenibu sa zhoduje s konečným polčasom pôvodného liečiva a rovná sa
10 hodinám, zatiaľ čo karboxy a demetyl metabolity vykazovali dlhšie polčasy (21 až 22 hodín).
U pediatrických pacientov boli priemerné pomery AUC metabolitov k AUC pôvodnej látky (% CV) po opakovanom podaní kapsuly alebo suspenzie dispergovateľných tabliet 0,64 (28 %) pre hydroxydabrafenib, 15,6 (49 %) pre karboxydabrafenib a 0,69 (62 %) pre demetyldabrafenib. Na základe expozície, relatívnej účinnosti a farmakokinetických vlastností sa predpokladá, že hydroxydabrafenib aj demetyldabrafenib pravdepodobne prispievajú ku klinickému účinku dabrafenibu, zatiaľ čo účinok karboxydabrafenibu pravdepodobne nie je významný.
Eliminácia
Konečný polčas dabrafenibu po intravenóznom podaní jednorazovej mikrodávky bol u dospelých pacientov 2,6 hodín. Konečný polčas dabrafenibu po jednorazovej perorálnej dávke vo forme dispergovateľnej tablety bol v štúdii u dospelých zdravých dobrovoľníkov 11,5 hodín (CV 67,7 %). Zdanlivý klírens dabrafenibu u pediatrických pacientov (stredná telesná hmotnosť: 38,7 kg) bol 11,8 l/h (CV 49 %).
Po perorálnom podaní je hlavnou cestou eliminácie dabrafenibu metabolizácia sprostredkovaná CYP3A4 a CYP2C8. Látky súvisiace s dabrafenibom sa vylučujú hlavne stolicou, pričom 71 % perorálnej dávky sa vylúčilo stolicou, 23 % sa vylúčilo močom iba vo forme metabolitov.
Liekové interakcie
Účinky iných liekov na dabrafenib
Dabrafenib je substrát ľudského P-glykoproteínu (P-gp) a ľudského BCRP in vitro. Tieto transportéry
však majú minimálny vplyv na biologickú dostupnosť a elimináciu perorálne podaného dabrafenibu
a riziko klinicky významných liekových interakcií s inhibítormi P-gp alebo BCRP je nízke. Dabrafenib ani jeho 3 hlavné metabolity sa neprejavili ako inhibítory P-gp in vitro.
Účinky dabrafenibu na iné lieky
Hoci dabrafenib a jeho metabolity, hydroxydabrafenib, karboxydabrafenib a demetyldabrafenib boli v podmienkach in vitro inhibítormi ľudského transportéra organických aniónov 1 (OAT1) a OAT3, a dabrafenib a jeho demetyl metabolit boli v podmienkach in vitro inhibítormi transportéra organických katiónov 2 (OCT2), riziko liekovej interakcie pri týchto transportéroch je minimálne vzhľadom na klinickú expozíciu dabrafenibu a jeho metabolitov.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov ukazuje, že mierne zvýšené hladiny bilirubínu a/alebo AST (na základe klasifikácie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny [National Cancer Institute, NCI]) významne neovplyvňujú perorálny klírens dabrafenibu. Okrem toho, mierna porucha funkcie pečene definovaná podľa hladiny bilirubínu a hladiny AST nemala významný vplyv na plazmatické koncentrácie metabolitov dabrafenibu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. Keďže metabolizácia v pečeni
a vylučovanie žlčou sú hlavnými cestami eliminácie dabrafenibu a jeho metabolitov, pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dabrafenib podávať obozretne (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Populačná farmakokinetická analýza u dospelých pacientov poukazuje na to, že mierna porucha funkcie obličiek neovplyvňuje perorálny klírens dabrafenibu. Hoci údaje týkajúce sa stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek sú obmedzené, tieto údaje môžu naznačovať, že nemá klinicky významný vplyv. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Rasa
V populačnej farmakokinetickej analýze u dospelých pacientov sa nepreukázal žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike dabrafenibu medzi pacientami ázijského pôvodu a belochmi. K dispozícii nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné zhodnotiť potenciálny vplyv iných rás na farmakokinetiku dabrafenibu.
Pohlavie
Na základe populačných farmakokinetických analýz u dospelých a pediatrických pacientov bol odhadovaný klírens dabrafenibu mierne nižší u pacientok, ale rozdiel sa nepovažoval za klinicky významný.
Farmaceutické informácie - Finlee 10 mg
manitol (E 421)
mikrokryštalická celulóza (E 460) krospovidón (E 1202)
hypromelóza (E 464) acesulfám, draselná soľ (E 950) stearát horečnatý (E 470b)
syntetická aróma bobuľového ovocia (maltodextrín, propylénglykol [E 1520], syntetické arómy, trietyl-citrát [E 1505], benzylalkohol [E 1519])
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý (E 551)
Dispergovateľná tableta
2 roky.
Suspenzia z dispergovateľnej tablety
Spotrebujte do 30 minút od prípravy.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Nepriehľadná biela fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým
skrutkovacím detským bezpečnostným uzáverom a vysúšadlom na báze silikagélu.
Každá fľaša obsahuje 210 dispergovateľných tabliet a dve 2 g nádobky s vysúšadlom. Pacienti majú
byť poučení, aby nádobky s vysúšadlom uchovávali vo fľaši a nekonzumovali ich.
Balenia obsahujú:
-
1 fľaša (210 dispergovateľných tabliet) a 2 odmerky.
-
2 fľaše (420 dispergovateľných tabliet) a 2 odmerky.
Každá odmerka má objem 30 ml s odmernými dielikmi po 5 ml.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava suspenzie z dispergovateľnej tablety
-
Predpísaná dávka dispergovateľných tabliet Finlee sa má vložiť do odmerky (30 ml) s obsahom približne 5 ml alebo 10 ml neperlivej pitnej vody.
-
Množstvo neperlivej pitnej vody závisí od predpísaného počtu dispergovateľných tabliet. Na
dávku 1 až 4 dispergovateľných tabliet použite približne 5 ml vody; na dávku 5 až
15 dispergovateľných tabliet použite približne 10 ml vody.
-
Úplné rozpustenie tabliet môže trvať 3 minúty (alebo viac).
-
Obsah sa má zľahka premiešať rukoväťou čajovej lyžičky z nehrdzavejúcej ocele a potom ihneď podať.
-
Suspenziu podajte najneskôr do 30 minút po príprave (po úplnom rozpustení tabliet). Ak uplynulo viac ako 30 minút, suspenziu nepoužívajte.
-
Po podaní pripravenej suspenzie zostanú v odmerke zvyšky tablety. Zvyšky môžu byť ťažko viditeľné. Pridajte približne 5 ml neperlivej pitnej vody do prázdnej odmerky a premiešajte rukoväťou čajovej lyžičky z nehrdzavejúcej ocele, aby sa všetky zvyšky tablety rozpustili. Treba podať celý obsah odmerky.
Podávanie pomocou vyživovacej sondy alebo perorálnej striekačky
-
Po príprave suspenzie, natiahnite všetku suspenziu z odmerky do injekčnej striekačky
kompatibilnej s vyživovacou sondou alebo vhodnou na perorálne podanie.
-
Pri podávaní lieku pomocou vyživovacej sondy prepláchnite pred podaním vyživovaciu hadičku neperlivou pitnou vodou, a nadávkujte suspenziu do sondy podľa pokynov výrobcu a po podaní prepláchnite vyživovaciu hadičku neperlivou pitnou vodou.
-
Ak sa liek podáva perorálnou striekačkou, vložte koniec perorálnej striekačky do úst tak, aby sa jej špička dotýkala vnútornej strany oboch líc. Pomaly zatlačte piest úplne nadol, aby ste podali celú dávku.
Celý a ilustrovaný súbor pokynov na použitie je uvedený na konci písomnej informácie „Návod na použitie“.
Likvidácia
Odmerku je možné používať až 4 mesiace po prvom použití. Po 4 mesiacoch sa môže odmerka vyhodiť do domového odpadu.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.