Onureg je indikovaný ako udržiavacia liečba u dospelých pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou (acute myeloid leukaemia, AML), u ktorých sa po indukčnej liečbe s konsolidačnou liečbou alebo bez nej dosiahla kompletná remisia (complete remission, CR) alebo kompletná remisia s neúplnou úpravou krvného obrazu (complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) a ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) vrátane tých pacientov, ktorí sa rozhodnú transplantáciou nepokračovať.

Liečbu Onuregom má začať a sledovať lekár skúsený v oblasti používania chemoterapeutík.

Pri prvých 2 liečebných cykloch pacienti musia 30 minút pred každou dávkou Onuregu užiť antiemetikum. Profylaxia antiemetikom sa po 2 cykloch môže vynechať, ak nauzea a vracanie nie sú prítomné (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 300 mg azacitidínu perorálne raz denne. Každý opakovaný cyklus pozostáva zo 14-dňového liečebného obdobia, po ktorom nasleduje 14-dňové obdobie bez podávania liečby (28-dňový liečebný cyklus).

V liečbe Onuregom sa má pokračovať dovtedy, kým sa v periférnej krvi alebo kostnej dreni nepozoruje viac ako 15 % blastov alebo do výskytu neprijateľnej toxicity (pozri pokyn o úprave dávkovacieho režimu pri relapse ochorenia).

Onureg sa nemá zamieňať za injekčnú formu azacitidínu z dôvodu rozdielov v expozícii, dávke

a liečebnom režime. Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča overiť si názov lieku, dávku a cestu podávania.

Laboratórne testy

Pred začatím liečby sa má vykonať vyšetrenie kompletného krvného obrazu. Sledovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča aj každý druhý týždeň počas prvých 2 cyklov (56 dní), každý druhý týždeň počas ďalších 2 cyklov po úprave dávky, a potom pred začatím nasledujúcich liečebných cyklov mesačne (pozri časť 4.4).

Úprava dávkovacieho režimu pri relapse ochorenia AML

V prípade relapsu ochorenia s prítomnosťou 5 % až 15 % blastov v periférnej krvi alebo v kostnej dreni sa spolu s klinickým zhodnotením má zvážiť predĺženie dávkovacieho režimu zo 14 na 21 dní v rámci opakovaných 28-dňových cyklov. Počas akéhokoľvek 28-dňového obdobia sa dávka nesmie podávať dlhšie ako 21 dní. Liečba Onuregom sa má ukončiť, ak sa v periférnej krvi alebo v kostnej dreni pozoruje viac ako 15 % blastov alebo na základe rozhodnutia lekára.

Úprava dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Usmernenia na úpravu dávky z dôvodu hematologických a nehematologických nežiaducich reakcií sa odporúčajú na základe klinických alebo laboratórnych nálezov (pozri tabuľku 1).

Tabuľka 1: Úpravy dávky z dôvodu hematologických a nehematologických nežiaducich

reakcií

• Prerušte podávanie Onuregu. Liečebný cyklus obnovte

• Použite podpornú liečbu, ako je podanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, GCSF), podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).

• Prerušte podávanie Onuregu. Liečebný cyklus obnovte

• Ak sa u pacienta po znížení dávky naďalej vyskytuje toxicita, skráťte dĺžku liečby o 7 dní.

• Ak po znížení dávky a skrátení režimu naďalej pretrváva toxicita alebo sa opätovne objavuje, liečbu Onuregom ukončite.

• Použite podpornú liečbu, ako je GCSF, podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.4).

• Prerušte podávanie Onuregu. Liečebný cyklus obnovte

• Prerušte podávanie Onuregu. Liečebný cyklus obnovte

• Ak sa u pacienta po znížení dávky naďalej vyskytuje toxicita, skráťte dĺžku liečby o 7 dní.

• Ak po znížení dávky a skrátení režimu toxicita naďalej pretrváva alebo sa opätovne objavuje, liečbu Onuregom ukončite.

• Prerušte podávanie Onuregu. Liečebný cyklus obnovte

• Použite podpornú liečbu, ako je antiemetická liečba a liečte hnačku pri nástupe symptómov (pozri časť 4.4).

• V prípade opätovného výskytu udalosti prerušte podávanie dovtedy, kým nedôjde k jej úprave na 1. stupeň alebo nižší a dávku znížte na 200 mg.

• Ak sa u pacienta po znížení dávky naďalej vyskytuje toxicita, skráťte dĺžku liečby o 7 dní.

• Ak po znížení dávky a skrátení režimu toxicita naďalej pretrváva alebo sa opätovne objavuje, liečbu Onuregom ukončite.

• Prerušte podávanie Onuregu a poskytnite lekársku starostlivosť podľa miestnych odporúčaní. Liečebný cyklus obnovte v rovnakej dávke hneď, ako sa toxicita upraví na

• V prípade opätovného výskytu toxicity prerušte podávanie Onuregu dovtedy, kým nedôjde k jej úprave na 1. stupeň alebo nižší a dávku znížte na 200 mg.

• Ak sa u pacienta po znížení dávky naďalej vyskytuje toxicita, skráťte dĺžku liečby o 7 dní.

• Ak po znížení dávky a skrátení režimu toxicita naďalej pretrváva alebo sa opätovne objavuje, liečbu Onuregom ukončite.

* 1. stupeň je mierny, 2. stupeň je stredne závažný, 3. stupeň je závažný, 4. stupeň je život ohrozujúci. Stupne toxicity sú v súlade so všeobecnými kritériami pre terminológiu nežiaducich udalostí, verzie 4.3, podľa Národného inštitútu pre rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.3).

Vynechané alebo oneskorené dávky

Ak dôjde k vynechaniu dávky Onuregu alebo ak sa dávka neužije vo zvyčajnom čase, dávka sa má užiť čo najskôr v ten istý deň. Nasledujúca naplánovaná dávka sa má potom užiť vo zvyčajnom čase nasledujúci deň. Počas toho istého dňa sa nemajú užiť dve dávky.

Ak dôjde k vyvráteniu dávky, v ten istý deň sa nesmie užiť ďalšia dávka. Namiesto toho sa vráťte

k zvyčajnému času podania dávky nasledujúci deň.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U pacientov vo veku nad 65 rokov sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Onureg sa môže podávať pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávky na začiatku liečby (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín (BIL) ≤ horný limit normálnej hodnoty (upper limit of normal, ULN) a hladinou aspartátaminotransferázy (AST) > ULN alebo BIL 1 až 1,5 × ULN a akoukoľvek hladinou AST) sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

U pacientov so stredne závažnou (BIL > 1,5 až 3 × ULN) a závažnou poruchou funkcie pečene (BIL > 3 × ULN) sa majú častejšie sledovať nežiaduce reakcie a má sa vykonať príslušná úprava dávky (pozri tabuľku 1).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Onuregu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania

Onureg je na perorálne použitie.

Onureg sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehĺtať vcelku a zapíjať pohárom vody v približne rovnakom čase každý deň. Nemajú sa deliť, drviť, rozpúšťať ani žuvať (pozri

časť 6.6).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).

Hematologická toxicita

Liečba Onuregom sa môže spájať s neutropéniou, trombocytopéniou a febrilnou neutropéniou (frekvencie pozri v časti 4.8). Na zvládnutie hematologických toxicít môže byť nevyhnutné prerušenie podávania, zníženie dávky alebo ukončenie liečby Onuregom. Pacientov je potrebné poučiť, aby ihneď hlásili febrilné epizódy. Pacientov s nízkym počtom trombocytov je potrebné poučiť, aby hlásili včasné prejavy alebo symptómy krvácania. Na základe individuálnych charakteristík pacienta, odpovede na liečbu a v súlade s aktuálnymi klinickými usmerneniami sa má poskytnúť podporná liečba, ako sú antibiotiká a/alebo antipyretiká na liečbu infekcie/horúčky a pri neutropénii sa má podať GCSF (pozri časti 4.2 tabuľka 1).

Pred začiatkom liečby sa má vykonať kompletný krvný obraz. Monitorovanie kompletného krvného obrazu sa odporúča aj každý druhý týždeň počas prvých 2 cyklov (56 dní), každý druhý týždeň počas nasledujúcich 2 cyklov po úprave dávky a potom mesačne pred začiatkom nasledujúcich cyklov liečby.

U pacientov so stredne závažnou (BIL > 1,5 až 3 × ULN) a závažnou poruchou funkcie pečene

(BIL > 3 × ULN) sa majú častejšie sledovať nežiaduce reakcie a má sa vykonať vhodná úprava dávky (pozri časť 4.2, tabuľka 1).

Diferenciačný syndróm

U pacientov, ktorí dostávali perorálne azacitidín, sa hlásili prípady diferenciačného syndrómu (známeho aj ako syndróm kyseliny retinovej). Diferenciačný syndróm môže byť smrteľný a symptómy a klinické nálezy zahŕňajú respiračnú tieseň, pľúcne infiltráty, horúčku, vyrážku, pľúcny edém, periférny edém, rýchly prírastok telesnej hmotnosti, pleurálne výpotky, perikardiálne výpotky, hypotenziu a renálnu dysfunkciu (pozri časť 4.8). Pri prvom nástupe symptómov alebo prejavov naznačujúcich diferenciačný syndróm sa má zvážiť liečba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidov

a sledovanie hemodynamiky. Do vymiznutia symptómov sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby perorálne podávaným azacitidínom a ak sa liečba obnoví, odporúča sa opatrnosť.

Gastrointestinálna toxicita

Gastrointestinálne toxicity boli najčastejšími nežiaducimi reakciami u pacientov liečených Onuregom (pozri časť 4.8). Pacientom sa má podávať profylaktická antiemetická liečba počas prvých 2 cyklov liečby Onuregom (pozri časť 4.2). Hnačka sa má liečiť okamžite pri nástupe symptómov. Na

zvládnutie gastrointestinálnych toxicít môže byť nevyhnutné prerušenie podávania, zníženie dávky alebo ukončenie liečby Onuregom (pozri časť 4.2).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 6 mesiacov po liečbe. Muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 3 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.6).

Intolerancia laktózy

Tablety Onuregu obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie liekových interakcií s azacitidínom.

V prípade súbežného podania s inými cytostatikami sa odporúča opatrnosť a sledovanie, keďže nemožno vylúčiť antagonistický, aditívny ani synergický farmakodynamický účinok. Tieto účinky môžu závisieť od dávky, poradia alebo režimu dávkovania.

Pri súbežnom podávaní s inhibítorom protónovej pumpy (omeprazolom) bola expozícia Onuregu ovplyvnená minimálne. Pri súbežnom podávaní Onuregu s inhibítormi protónovej pumpy alebo s inými liečivami upravujúcimi pH sa preto nevyžaduje úprava dávky.

Štúdia azacitidínu in vitro s ľudskými pečeňovými frakciami naznačila, že azacitidín nebol metabolizovaný izoformami cytochrómu P450 (CYP). Interakcie s induktormi alebo inhibítormi CYP sa preto považujú za nepravdepodobné (pozri časť 5.2).

Klinicky významné inhibičné alebo indukčné účinky azacitidínu na metabolizmus substrátov cytochrómu P450 nie sú pravdepodobné (pozri časť 5.2). Pri súbežnom podávaní Onuregu so substrátmi P-glykoproteínu (P-gp), proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), prenášačov organických aniónov (organic anion transporters, OAT) OAT1 a OAT3, polypeptidov prenášajúcich organické anióny (organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 a OATP1B3 alebo prenášačov organických katiónov (organic cation transporter, OCT) OCT2 sa neočakávajú žiadne klinicky významné liekové interakcie.

Azacitidín nie je substrátom P-gp, preto sa neočakáva, že bude interagovať s induktormi alebo inhibítormi P-gp.

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do 6 mesiacov po liečbe. Muži majú byť poučení, aby sa vyhli splodeniu dieťaťa počas liečby a že musia počas liečby a ešte 3 mesiace po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Onuregu u gravidných žien. Štúdie na myšiach

a potkanoch preukázali reprodukčnú a vývinovú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne

riziko pre ľudí. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a jeho mechanizmu účinku sa Onureg neodporúča počas gravidity (najmä počas prvého trimestra, ak to nie je jednoznačne nevyhnutné)

a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Prínosy liečby sa majú v každom individuálnom prípade zvážiť vzhľadom na možné riziko pre plod. Ak pacientka alebo partnerka otehotnie počas užívania Onuregu, má byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa azacitidín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Z dôvodu potenciálne závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa je dojčenie počas liečby Onuregom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve azacitidínu na plodnosť ľudí. U zvierat boli dokumentované nežiaduce účinky azacitidínu na plodnosť samcov (pozri časť 5.3). Pacientom, ktorí si želajú splodiť dieťa, sa má odporučiť, aby pred začatím liečby Onuregom vyhľadali reprodukčné poradenstvo

a využili uchovanie vajíčok alebo spermií zmrazením.

Onureg má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri používaní Onuregu sa hlásila únava. Preto sa pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie nežiaduce reakcie sú nauzea (64,8 %), vracanie (59,7 %), hnačka (50,4 %), neutropénia (44,5 %), únava/asténia (44,1 %)⁵, zápcha (38,6 %), trombocytopénia (33,5 %), bolesť brucha

(21,6 %)⁴, infekcia dýchacích ciest (17 %)², artralgia (13,6 %), znížená chuť do jedla (12,7 %), febrilná neutropénia (11,9 %), bolesť chrbta (11,9 %), leukopénia (10,6 %), bolesť v končatine (10,6 %) a pneumónia (10,2 %)¹.

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 16,1 % pacientov užívajúcich Onureg. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie sú febrilná neutropénia (6,8 %) a pneumónia (5,1 %)¹.

K trvalému ukončeniu liečby Onuregom z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 6,8 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vyžadujúcimi si trvalé ukončenie liečby sú nauzea (2,1 %), hnačka (1,7 %) a vracanie (1,3 %).

K prerušeniam podávania z dôvodu nežiaducej reakcie došlo u 36,4 % pacientov užívajúcich Onureg. Nežiaduce reakcie vyžadujúce si prerušenie podávania zahŕňajú neutropéniu (19,9 %), trombocytopéniu (8,5 %), nauzeu (5,5 %), hnačku (4,2 %), vracanie (3,8 %), pneumóniu (3,4 %)¹,

leukopéniu (2,5 %), febrilnú neutropéniu (2,1 %) a bolesť brucha (2,1 %)⁴.

K zníženiu dávky z dôvodu obdobia výskytu nežiaducej reakcie došlo u 14 % pacientov užívajúcich Onureg. Nežiaduce reakcie vyžadujúce si zníženie dávky zahŕňali neutropéniu (5,5 %), hnačku

(3,4 %), trombocytopéniu (1,7 %) a nauzeu (1,7 %). Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 2 sú uvedené kategórie frekvencií nežiaducich reakcií hlásených počas klinických skúšaní s Onuregom a počas použitia po uvedení lieku na trh. Onureg užívalo v pivotnej štúdii fázy 3 celkovo 236 pacientov. V skupine s Onuregom bol medián dĺžky liečby 11,6 mesiacov (rozmedzie: 0,5 až 74,3 mesiacov).

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000

až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme

(z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke podľa najvyššej pozorovanej frekvencie.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov s AML užívajúcich udržiavaciu liečbu Onuregom

a Všetky nežiaduce udalosti s minimálne 5 % pacientov v skupine s Onuregom a s frekvenciou o minimálne 2 %

vyššou ako v skupine s placebom.

¹ Skupinové pojmy zahŕňajú pneumóniu, bronchopulmonálnu aspergilózu, infekciu pľúc, pneumóniu spôsobenú hubou Pneumocystis jirovecii, atypickú pneumóniu, bakteriálnu pneumóniu a mykotickú pneumóniu.

2 Skupinové pojmy zahŕňajú infekciu horných dýchacích ciest, infekciu dýchacích ciest a vírusovú infekciu dýchacích ciest.

³ Skupinové pojmy zahŕňajú infekciu močových ciest, bakteriálnu infekciu močových ciest, infekciu močových ciest spôsobenú baktériou Escherichia a cystitídu.

4 Skupinové pojmy zahŕňajú bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha, brušný diskomfort a gastrointestinálnu bolesť.

5 Skupinové pojmy zahŕňajú únavu a asténiu.

6 Nežiaduce reakcie, z ktorých sa minimálne jedna považovala za život ohrozujúcu (ak bola výsledkom reakcie smrť, je zahrnutá do prípadov smrti).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hematologická toxicita

U pacientov liečených Onuregom boli často hlásenými nežiaducimi reakciami nový výskyt neutropénie alebo jej zhoršenie na 3. alebo vyšší stupeň (41,1 %), nový výskyt trombocytopénie alebo jej zhoršenie na 3. alebo vyšší stupeň (22,5 %) alebo nový výskyt febrilnej neutropénie alebo jej zhoršenie na 3. alebo vyšší stupeň (11,4 %). U pacientov užívajúcich Onureg sa prvý výskyt neutropénie 3. alebo 4. stupňa počas prvých 2 cyklov objavil u 19,9 % pacientov, prvý výskyt trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa počas prvých 2 cyklov u 10,6 % pacientov a prvý výskyt febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa počas prvých 2 cyklov u 1,7 % pacientov (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálna toxicita

Gastrointestinálne toxicity boli najčastejšími nežiaducimi reakciami u pacientov liečených Onuregom. U pacientov liečených Onuregom sa vyskytla nauzea (64,8 %), vracanie (59,7 %) a hnačka (50,4 %). U pacientov liečených Onuregom sa hnačka 3. alebo vyššieho stupňa objavila u 5,1 % pacientov, vracanie 3. alebo vyššieho stupňa u 3,0 % pacientov a nauzea 3. alebo vyššieho stupňa u 2,5 % pacientov. U pacientov užívajúcich Onureg sa prvý výskyt nauzey 3. alebo 4. stupňa počas prvých

2 cyklov objavil u 1,7 % pacientov, prvý výskyt vracania 3. alebo 4. stupňa počas prvých 2 cyklov u 3,0 % pacientov a prvý výskyt hnačky 3. alebo 4. stupňa počas prvých 2 cyklov u 1,3 % pacientov (pozri časť 4.2).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania sa má u pacienta náležite sledovať krvný obraz a podľa potreby sa mu má poskytnúť podporná liečba v súlade s miestnymi odporúčaniami. Nie je známe žiadne špecifické antidotum na predávkovanie Onuregom.