Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FG01.

MVASI je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu/.

Mechanizmus účinku

Bevacizumab sa viaže na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), čo je kľúčový aktivátor vaskulogenézy a angiogenézy, čím inhibuje väzbu VEGF na receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2) na povrchu endoteliálnych buniek. Neutralizácia biologickej aktivity VEGF spôsobuje regresiu vaskularizácie nádorov, normalizuje zvyšné cievne zásobovanie nádoru a bráni tvorbe nového cievneho zásobovania nádoru a tak inhibuje rast nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávanie bevacizumabu alebo rodičovskej myšej protilátky xenotransplantátovým modelom na štúdium rakoviny u holých (nude) myší viedlo k rozsiahlej protinádorovej aktivite v prípade rakoviny u ľudí, vrátane karcinómu hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatickej choroby bola inhibovaná a mikrovaskulárna permeabilita sa znížila.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Metastatický karcinóm hrubého čreva alebo konečníka (mCRC)

Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg/kg telesnej hmotnosti, každé dva týždne) v prípade metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka sa skúmali v troch randomizovaných, aktívnou látkou kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze fluórpyrimidínu. Bevacizumab sa kombinoval s dvomi režimami chemoterapie:

• AVF2107g: Týždenný rozvrh irinotekanu/bolus 5-fluóruracil/kyselina folinová (IFL) počas

  4 týždňov 6-týždňového cyklu (Saltzov režim).

• AVF0780g: V kombinácii s bolusom 5-fluóruracil/kyselina folinová (5-FU/FA) počas

  6 týždňov 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim).

• AVF2192g: V kombinácii s bolusom 5-FU/FA počas 6 týždňov 8-týždňového cyklu (Roswell-Parkov režim) u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom.

  Uskutočnili sa tri ďalšie štúdie s bevacizumabom u pacientov s mCRC: zamerané na prvú líniu (NO16966), druhú líniu bez predchádzajúcej liečby bevacizumabom (E3200) a na druhú líniu s predchádzajúcou liečbou bevacizumabom po progresii ochorenia v prvej línii (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v nasledujúcich dávkovacích schémach v kombinácii s FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatina), XELOX (kapecitabín/oxaliplatina) a fluórpyrimidín/irinotekan a fluórpyrimidín/oxaliplatina:

• NO16966: bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v

  kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo

  bevacizumab v dávke 5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4).

• E3200: bevacizumab v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov ešte neliečených bevacizumabom.

• ML18147: bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 2 týždne alebo bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s fluórpyrimidínom/irinotekanom alebo s fluórpyrimidínom/oxaliplatinou u pacientov s progresiou ochorenia po liečbe bevacizumabom v prvej línii. Použitie chemoterapie obsahujúcej irinotekan alebo oxaliplatinu bolo zmenené v závislosti od použitia oxaliplatiny alebo irinotekanu v prvej línii liečby.

AVF2107g

Toto bola III. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívnou látkou kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotil bevacizumab v kombinácii s IFL ako liečba prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka. 813 pacientov bolo randomizovaných na liečbu

IFL + placebo (skupina 1) alebo IFL + bevacizumab (5 mg/kg, každé 2 týždne, skupina 2). Tretia skupina so 110 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (skupina 3). Výber pacientov bol v skupine 3 ukončený, pretože ako bolo vopred špecifikované, bezpečnosť bevacizumabu s režimom IFL už bola stanovená a posúdená ako prijateľná. Všetky druhy liečby pokračovali až do progresie ochorenia. Celkový priemerný vek bol 59,4 roka; celkový stav pacienta hodnotený podľa škály ECOG bol u 56,6 % pacientov 0, u 43 % pacientov hodnota 1 a u 0,4 % pacientov hodnota 2. 15,5 % pacientov podstúpilo predtým rádioterapiu a 28,4 % pacientov podstúpilo predtým chemoterapiu.

Premennou primárnej účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie. Pridanie bevacizumabu k IFL viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu celkového prežívania, prežívania bez progresie a celkovej miery odpovede (pozri tabuľku 4). Klinický prínos vzhľadom na celkovú dobu prežívania sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane pacientov, u ktorých bol definovaný vek, pohlavie, stav výkonnosti, miesto primárneho nádoru, počet postihnutých orgánov a trvanie metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti bevacizumabu v kombinácii s IFL-chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4. Výsledky účinnosti skúšania AVF2107g

a 5 mg/kg, každé 2 týždne.

b Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

U 110 pacientov randomizovaných do 3. skupiny (5-FU/FA + bevacizumab) skôr, ako bola táto skupina zrušená, bola stredná hodnota celkového prežívania 18,3 mesiaca a stredná hodnota prežívania bez progresie ochorenia bola 8,8 mesiaca.

AVF2192g

Toto bola II. fáza randomizovaného, dvojito zaslepeného, aktívnou látkou kontrolovaného klinického skúšania, pri ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s 5-FU/FA ako liečby prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka u pacientov, ktorí neboli optimálnymi kandidátmi na liečbu prvej línie irinotekanom. 105 pacientov bolo randomizovaných do skupiny 5-FU/FA + placebo a 104 pacientov do skupiny 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg, každé

2 týždne). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k významne dlhšiemu prežitiu bez progresie ochorenia a trendu dlhšieho prežitia v porovnaní s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou.

AVF0780g

Toto bola II. fáza randomizovaného aktívnou látkou kontrolovaného otvoreného klinického skúšania, ktoré skúmalo bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Priemerný vek bol 64 rokov. 19 % pacientov dostávalo predtým chemoterapiu a 14 % pacientov dostávalo predtým rádioterapiu. 71 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bolusom 5-FU/FA alebo 5-FU/FA + bevacizumab (5 mg/kg každé 2 týždne). Tretia skupina s 33 pacientmi dostávala bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg každé 2 týždne). Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi skúšania bola miera objektívnej odpovede a prežívanie bez progresie ochorenia. Pridanie bevacizumabu 5 mg/kg každé dva týždne k 5-FU/FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, k dlhšiemu prežitiu bez progresie ochorenia a trendu dlhšieho prežitia v porovnaní s 5-FU/FA chemoterapiou samotnou (pozri tabuľku 5). Tieto údaje o účinnosti sú zhodné s výsledkami skúšania AVF2107g.

Údaje o účinnosti zo skúšaní AVF0780g a AVF2192g, skúmajúcich bevacizumab v kombinácii s 5-FU/FA-chemoterapiou, sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Výsledky účinnosti skúšaní AVF0780g a AVF2192g

a 5 mg/kg každé 2 týždne.

b 10 mg/kg každé 2 týždne.

c Vzhľadom na kontrolnú skupinu. NR = Nedosiahlo sa.

NO16966

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené (vzhľadom na bevacizumab) klinické skúšanie

III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s

perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo bevacizumab v dávke

5 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4). Skúšanie sa skladalo z dvoch častí: z úvodnej nezaslepenej časti s 2 skupinami (časť I), v ktorej boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4), a z následnej časti s faktoriálnym dizajnom 2 × 2 so 4 skupinami (časť II), v ktorej boli pacienti náhodne zaradení do štyroch liečebných skupín (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). V časti II bola liečba pridelená dvojito zaslepeným spôsobom vzhľadom na bevacizumab.

V časti II skúšania bolo do každej zo 4 liečebných skupín randomizovaných približne 350 pacientov.

Tabuľka 6. Liečebné režimy v skúšaní NO16966 (mCRC)

Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bola dĺžka prežívania bez progresie ochorenia. V tomto skúšaní boli dva primárne ciele: preukázať, že liečba s XELOX nie je menej účinná ako liečba s FOLFOX-4, a preukázať, že liečba bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou FOLFOX-4 alebo XELOX je účinnejšia ako samotná chemoterapia. Oba primárne ciele boli splnené:

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX, nebola liečba menej účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia a celkového prežívania v populácii pacientov, ktorí boli podľa protokolu štúdie vhodní na zaradenie do štúdie.

• Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali bevacizumab, bola liečba účinnejšia ako v skupinách, ktoré dostávali samotnú chemoterapiu, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat, ITT) pacientov (pozri tabuľku 7).

  Sekundárne analýzy prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS), ktoré vychádzali z odpovedí na liečbu, potvrdili významne väčší klinický prínos u pacientov liečených bevacizumabom (analýzy sú uvedené v tabuľke 7), ktorý sa zhoduje so štatisticky významným prínosom zisteným v súhrnnej analýze.

  Tabuľka 7. Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej vyššiu účinnosť liečby (ITT populácia, skúšanie NO16966)

  Cieľový ukazovateľ (mesiace)	FOLFOX-4alebo XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4 alebo XELOX+ bevacizumab (n = 699)	p-hodnota
  Primárny cieľový ukazovateľ
  Medián PFS**	8,0	9,4	0,0023
  Pomer rizika (97,5 % IS)a	0,83 (0,72–0,95)
  Sekundárne cieľové ukazovatele
  Medián PFS (počas liečby)**	7,9		10,4	< 0,0001
  Pomer rizika (97,5 % IS)	0,63 (0,52–0,75)
  Celková miera odpovede (posúdenieskúšajúcim lekárom)**	49,2 %	46,5 %
  Medián celkového prežívania*	19,9	21,2	0,0769
  Pomer rizika (97,5 % IS)	0,89 (0,76–1,03)

  * Analýza celkového prežívania v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2007.

  ** Primárna analýza v čase uzávierky klinických údajov k 31. januáru 2006.

  a Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

  V podskupine pacientov liečenými s FOLFOX-4 bol medián prežívania bez progresie 8,6 mesiaca u

  pacientov liečených placebom a 9,4 mesiaca u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89;

  97,5 % IS = [0,73; 1,08], p-hodnota = 0,1871, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými

  s XELOX, 7,4 mesiaca oproti 9,3 mesiaca, HR = 0,77; 97,5 % IS = [0,63; 0,94]; p-hodnota = 0,0026.

  Medián celkového prežívania bol 20,3 mesiaca u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiaca u pacientov liečených bevacizumabom v podskupine pacientov liečenými s FOLFOX-4, HR = 0,94; 97,5 % SI = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zhodné výsledky boli v podskupine pacientov liečenými s XELOX, 19,2 mesiaca oproti 21,4 mesiaca, HR = 0,84; 97,5 % IS = [0,68; 1,04]; p-

  hodnota = 0,0698.

  ECOG E3200

  Toto skúšanie bolo randomizované, aktívnou látkou kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 10 mg/kg podávanej raz za 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a

  bolusom 5-fluóruracilu a následnou infúziou 5-fluóruracilu a intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom po predchádzajúcej liečbe (druhá línia liečby). V skupinách, ktoré dostávali chemoterapiu, sa v režime FOLFOX-4 používali rovnaké dávky a dávkovacia schéma, ako je uvedené v tabuľke 6 pre skúšanie NO16966.

  Primárnym ukazovateľom účinnosti v skúšaní bolo celkové prežívanie, definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo osemstodvadsaťdeväť pacientov (292 do skupiny s FOLFOX-4, 293 do skupiny s bevacizumabom + FOLFOX-4 a 244 do skupiny s bevacizumabom v monoterapii).

  Pridanie bevacizumabu k FOLFOX-4 viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania. Zistili sa aj štatisticky významné zlepšenia v prežívaní bez progresie ochorenia a v objektívnej miere odpovede (pozri tabuľku 8).

  Tabuľka 8. Výsledky účinnosti zo skúšania E3200

  	E3200
  	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + bevacizumaba
  Počet pacientov	292	293
  Celkové prežívanie
  Medián (mesiace)	10,8	13,0
  95 % IS	10,12–11,86	12,09–14,03
  Pomer rizikab	0,751(p-hodnota = 0,0012)
  Prežívanie bez progresie ochorenia
  Medián (mesiace)	4,5	7,5
  Pomer rizika	0,518(p-hodnota < 0,0001)
  Miera objektívnej odpovede
  Miera	8,6 %	22,2 %
  	(p-hodnota < 0,0001)

  a 10 mg/kg raz za 2 týždne.

  b Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

  Nezistil sa žiadny významný rozdiel v dĺžke celkového prežívania medzi pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab v monoterapii, a pacientmi liečenými s FOLFOX-4. Prežívanie bez progresie ochorenia a miera objektívnej odpovede boli horšie v skupine pacientov liečených bevacizumabom v monoterapii v porovnaní so skupinou pacientov liečených s FOLFOX-4.

  ML18147

  Toto skúšanie bolo randomizované, kontrolované, otvorené skúšanie III. fázy skúmajúce bevacizumab v dávke 5,0 mg/kg podávanej raz za 2 týždne alebo v dávke 7,5 mg/kg podávanej raz za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín oproti samotnej chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po chemoterapii obsahujúcej bevacizumab v prvej línii.

  Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a s progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere 1 : 1 v priebehu 3 mesiacov po vysadení liečby bevacizumabom prvej línie, aby dostávali

  chemoterapiu obsahujúcu fluórpyrimidín/oxaliplatinu alebo fluórpyrimidín/irinotekan (chemoterapia bola zmenená v závislosti od chemoterapie prvej línie) s bevacizumabom alebo bez neho. Liečba sa podávala až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Primárnym meradlom výsledkov bolo celkové prežívanie definované ako doba trvajúca od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny.

  Randomizovaných bolo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej fluórpyrimidín viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežívania u pacientov s mCRC, ktorí progredovali po liečbe prvej línie obsahujúcej bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 9).

  Tabuľka 9. Výsledky účinnosti zo skúšania ML18147 (ITT populácia)

  	ML18147
  	Chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu	Chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín/irinotekan alebo fluórpyrimidín/oxaliplatinu+ bevacizumaba
  Počet pacientov	410	409
  Celkové prežívanie
  Medián (mesiace)	9,8	11,2
  Pomer rizika(95 % interval spoľahlivosti)	0,81(0,69; 0,94)(p-hodnota = 0,0062)
  Prežívanie bez progresie ochorenia
  Medián (mesiace)	4,1	5,7
  Pomer rizika(95 % interval spoľahlivosti)	0,68 (0,59; 0,78)(p-hodnota < 0,0001)
  Miera objektívnej odpovede
  Pacienti zahrnutí do analýzy	406	404
  Miera	3,9 %	5,4 %
  	(p-hodnota = 0,3113)

  a 5,0 mg/kg raz za 2 týždne alebo 7,5 mg/kg raz za 3 týždne.

  Pozorovali sa aj štatisticky významné zlepšenia prežívania bez progresie. Miera objektívnej odpovede

  bola nízka v obidvoch terapeutických skupinách a rozdiel nebol významný.

  V štúdii E3200 sa podávala dávka bevacizumabu ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg u pacientov, ktorí nedostávali predtým bevacizumab, zatiaľ čo v štúdii ML18147 sa podávala dávka ekvivalentná týždennej dávke 2,5 mg/kg bevacizumabu u pacientov, ktorí boli preliečení bevacizumabom.

  Porovnanie údajov o účinnosti a bezpečnosti z týchto 2 štúdií je limitované rozdielmi v oboch štúdiách, hlavne v populáciách pacientov, predchádzajúcom podávaní bevacizumabu a režimoch chemoterapie.

  Dávka ekvivalentná týždennej dávke 5 mg/kg aj 2,5 mg/kg preukázala štatisticky významný prínos na OS (HR 0,751 v štúdii E3200, HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR 0,518 v štúdii E3200; HR 0,68

  v štúdii ML18147). Z hľadiska bezpečnosti bol vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov stupňa 3 – 5

  v štúdii E3200 v porovnaní so štúdiou ML18147.

  Metastatický karcinóm prsníka (mBC)

  Na preskúmanie liečebného účinku bevacizumabu podľa merania primárneho cieľového ukazovateľa PFS v kombinácii s dvoma jednotlivými chemoterapeutikami boli dizajnované dve rozsiahle klinické skúšania III. fázy. Klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie PFS sa pozorovalo

  v obidvoch klinických skúšaniach.

  Nižšie sú uvedené súhrnné výsledky PFS pri jednotlivých chemoterapeutikách zaradených do indikácie:

• Štúdia E2100 (paklitaxel)

  • Predĺženie mediánu PFS o 5,6 mesiaca, HR 0,421 (p < 0,0001, 95 % IS 0,343; 0,516)

• Štúdia AVF3694g (kapecitabín)

  • Predĺženie mediánu PFS o 2,9 mesiaca, HR 0,69 (p = 0,0002, 95 % IS 0,56; 0,84).

Ďalšie podrobnosti o jednotlivých klinických štúdiách a výsledkoch sú uvedené nižšie.

ECOG E2100

Skúšanie E2100 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré hodnotilo bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom ako liečbu lokálne recidivujúceho alebo metastatického karcinómu prsníka u pacientov, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre lokálne recidivujúce alebo metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu samotným paklitaxelom (90 mg/m² podávaných 1 hodinu formou intravenóznej infúzie raz za týždeň počas troch zo štyroch týždňov), alebo v kombinácii s bevacizumabom (10 mg/kg podávaných formou intravenóznej infúzie raz za dva týždne). Povolená bola predošlá hormonálna terapia na liečbu metastatického ochorenia. Adjuvantná terapia taxánmi bola povolená len vtedy, ak sa skončila najmenej 12 mesiacov pred zaradením do skúšania. Zo 722 pacientov v skúšaní mala väčšina pacientov HER2-negatívne ochorenie (90 %), pričom malý počet pacientov mal neznámy (8 %) alebo potvrdený HER2-pozitívny stav (2 %) a pacienti boli predtým liečení trastuzumabom alebo sa u nich liečba trastuzumabom nepokladala za vhodnú. Okrem toho 65 % pacientov predtým dostávalo adjuvantnú chemoterapiu zahŕňajúcu u 19 % predošlú liečbu taxánmi a u 49 % predošlú liečbu antracyklínmi. Pacienti s metastázami v centrálnom nervovom systéme, vrátane predtým liečených alebo resekovaných lézií mozgu, boli vylúčení.

V skúšaní E2100 boli pacienti liečení až do progresie ochorenia. V situáciách, v ktorých bolo potrebné predčasné prerušenie chemoterapie, sa v liečbe bevacizumabom ako jediným liekom pokračovalo až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientov boli podobné vo všetkých skupinách v rámci štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom v tomto skúšaní bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe vyhodnotenia progresie ochorenia skúšajúcim. Okrem toho bolo vykonané aj nezávislé hodnotenie primárneho cieľového ukazovateľa. Výsledky skúšania sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10. Výsledky účinnosti zo skúšania E2100

* primárna analýza.

Klinická prospešnosť bevacizumabu meraná pomocou PFS sa pozorovala vo všetkých skúšaných vopred špecifikovaných podskupinách (zahŕňajúcich interval bez prejavov ochorenia, počet metastatických ložísk, predošlú adjuvantnú chemoterapiu a stav estrogénových receptorov (ER)).

AVF3694g

Štúdia AVF3694g bolo multicentrické, randomizované, placebom kontrolované klinické skúšanie

fázy III dizajnované na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii

s chemoterapiou v porovnaní s chemoterapiou plus placebom ako liečby prvej línie u pacientov

s HER2-negatívnym metastatickým alebo lokálne recidivujúcim karcinómom prsníka.

Chemoterapia bola zvolená podľa zváženia skúšajúceho lekára pred randomizáciou v pomere 2:1, aby pacienti dostávali buď chemoterapiu plus bevacizumab, alebo chemoterapiu plus placebo. Výber chemoterapie zahŕňal kapecitabín, taxán (paklitaxel viazaný na proteíny, docetaxel) a liečivá na báze antracyklínu (doxorubicín/cyklofosfamid, epirubicín/cyklofosfamid, 5-fluóruracil/doxorubicín/cyklofosfamid, 5-fluóruracil/epirubicín/cyklofosfamid), ktoré sa podávali každé tri týždne. Bevacizumab alebo placebo sa podávali v dávke 15 mg/kg každé tri týždne.

Do tohto klinického skúšania bola začlenená aj zaslepená liečebná fáza, voliteľná otvorená fáza po progresii ochorenia a fáza následného sledovania prežívania. Počas zaslepenej liečebnej fázy dostávali pacienti chemoterapiu a liek (bevacizumab alebo placebo) každé 3 týždne až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo do úmrtia pacienta. Pri zdokumentovanej progresii ochorenia tí pacienti, ktorí prešli do voliteľnej otvorenej fázy, mohli dostávať v otvorenom podávaní bevacizumab spolu so širokým spektrom liekov druhej línie.

Štatistické analýzy boli vyhodnotené nezávisle 1) u pacientov, ktorí dostávali kapecitabín

v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom; 2) u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu na báze taxánov alebo antracyklínov v kombinácii s bevacizumabom alebo placebom. Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo PFS hodnotené skúšajúcim lekárom. Zároveň, primárny cieľový ukazovateľ bol hodnotený aj nezávislou revíznou komisiou (independent review committee, IRC).

Výsledky tejto štúdie z analýz stanovených záverečným protokolom z hľadiska času prežívania bez progresie ochorenia a miery odpovede pre nezávisle vedenú skupinu kapecitabínu štúdie AVF3694g sú uvedené v tabuľke 11. Výsledky z exploračnej analýzy celkového prežívania, do ktorých je zaradených aj ďalších 7 mesiacov predĺženého sledovania (približne 46 % pacientov zomrelo), sú tiež uvedené. Percento pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v otvorenej fáze, bolo 62,1 % v skupine kapecitabín + placebo a 49,9 % v skupine kapecitabín + bevacizumab.

Tabuľka 11. Výsledky účinnosti v štúdii AVF3694g: kapecitabín^a a bevacizumab/placebo (kap + bevacizumab/pl)

a 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní podávané každé 3 týždne.

^b Stratifikovaná analýza, ktorá zahŕňala všetky prípady progresie ochorenia a úmrtia, okrem tých, pri ktorých sa liečba nešpecifikovaná v protokole (non-protocol therapy – NPT) začala pred zdokumentovaním progresie ochorenia – údaje o týchto pacientoch boli cenzurované pri poslednom hodnotení nádoru pred začiatkom NPT.

V nestratifikovanej analýze PFS (hodnotená skúšajúcim lekárom) neboli cenzurované údaje pre liečbu nešpecifikovanú v protokole začatú pred zdokumentovaním progresie ochorenia. Výsledky tejto analýzy boli veľmi podobné výsledkom primárneho PFS.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu pridaného k chemoterapii na báze platiny ako liečby prvej línie u pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa sledovala v skúšaniach E4599 a BO17704. Prínos celkového prežívania bol preukázaný v skúšaní E4599 s dávkou bevacizumabu 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne. Skúšanie BO17704 preukázalo, že obidve dávky bevacizumabu, 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne a 15 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 3 týždne, zvýšili prežívanie bez progresie ochorenia a mieru celkovej odpovede.

E4599

Skúšanie E4599 bolo otvorené, randomizované, aktívnou látkou kontrolované, multicentrické klinické skúšanie, ktoré sledovalo bevacizumab ako liečbu prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s malígnym pleurálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim NSCLC s iným histologickým nálezom ako nálezom prevažne skvamóznych buniek.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala chemoterapiu na báze platiny (paklitaxel 200 mg/m²) a karboplatiny AUC = 6,0; obe intravenóznou infúziou (PC) v deň 1 každého 3-

týždňového cyklu až do 6 cyklov alebo PC v kombinácii s bevacizumabom v dávke 15 mg/kg telesnej hmotnosti, intravenóznou infúziou v deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Po ukončení šiestich cyklov chemoterapie karboplatinou-paklitaxelom alebo po predčasnom ukončení chemoterapie pacienti

liečení bevacizumabom + karboplatinou-paklitaxelom pokračovali v liečbe bevacizumabom v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia. 878 pacientov bolo randomizovaných do dvoch skupín.

Z pacientov, ktorí dostávali liečbu počas skúšania, 32,2 % (136/422) pacientov dostalo 7 – 12 dávok bevacizumabu a 21,1 % (89/422) pacientov dostalo 13 alebo viac dávok bevacizumabu.

Primárny cieľový ukazovateľ skúšania bola dĺžka prežívania. Výsledky sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12. Výsledky účinnosti zo skúšania E4599

V exploratívnej analýze bola miera prínosu bevacizumabu na celkové prežívanie menej výrazná v podskupine pacientov, ktorí nemali adenokarcinóm v histologickom náleze.

BO17704

Skúšanie BO17704 bolo randomizované, dvojito slepé skúšanie bevacizumabu III. fázy, kde bol bevacizumab pridaný k cisplatine a gemcitabínu oproti placebu, cisplatine a gemcitabínu u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIb s metastázami v supraklavikulárnych lymfatických uzlinách alebo s malígnym pleurálnym alebo perikardiálnym výpotkom), metastatickým alebo recidivujúcim neskvamóznym NSCLC, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia, sekundárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní bola dĺžka celkového prežívania.

Pacienti boli randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala chemoterapiu na báze platiny, cisplatinu

80 mg/m² intravenóznou infúziou v deň 1 a gemcitabín 1 250 mg/m² intravenóznou infúziou v deň 1 a 8 každého 3-týždňového cyklu až do 6 cyklov (CG) s placebom alebo CG s bevacizumabom v dávke 7,5 alebo 15 mg/kg telesnej hmotnosti intravenóznou infúziou v deň 1 každého 3-týždňového cyklu. Pacienti v skupinách s bevacizumabom mohli dostať bevacizumab v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Výsledky skúšania ukázali, že 94 % (277/296) vhodných pacientov pokračovalo v 7. cykle v monoterapii bevacizumabom. Vysoký podiel pacientov (približne 62 %) následne prešiel na liečbu rôznymi protinádorovými liekmi nešpecifikovanými v protokole, ktoré mohli mať vplyv na výsledok analýzy celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13. Výsledky účinnosti v skúšaní BO17704

a pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie.

Liečba prvej línie neskvamózneho NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR v kombinácii s erlotinibom

JO25567

Štúdia JO25567 bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy II, uskutočnená v Japonsku

s cieľom posúdiť účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu pridaného k erlotinibu u pacientov

s neskvamóznym NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGFR (delécia v exone 19 alebo mutácia L858R v exone 21), ktorí nedostali predtým systémovú liečbu na toto ochorenie, ak bolo v štádiu IIIB/IV alebo pri jeho recidíve.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (progression-free survival = PFS), ktoré sa hodnotilo nezávislým posúdením. Medzi sekundárne cieľové ukazovatele boli zahrnuté celkové prežívanie, podiel pacientov odpovedajúcich na liečbu, podiel pacientov, u ktorých neprišlo k progresii (disease control rate), trvanie odpovede na liečbu a bezpečnosť.

Hodnotenie stavu mutácie EGFR bolo stanovené u každého pacienta pred jeho skríningovým vyšetrením, 154 pacientov bolo randomizovaných do skupín, ktoré dostávali buď

erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg perorálne denne + bevacizumab [15 mg/kg intravenózne každé 3 týždne]), alebo erlotinib v monoterapii (150 mg perorálne denne) až do progresie ochorenia (PD) alebo neakceptovateľnej toxicity. V prípade, že neprišlo k progresii ochorenia, prerušenie jednej zložky študijnej liečby v skupine s erlotinibom + bevacizumabom neviedlo k prerušeniu ďalšej zložky študijnej liečby, tak ako to bolo stanovené v protokole.

Výsledky účinnosti v štúdii sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14. Výsledky účinnosti v štúdii JO25567

# Celkovo bolo randomizovaných 154 pacientov (stav spôsobilosti 0 alebo 1 hodnotený podľa škály ECOG).

Napriek tomu 2 z randomizovaných pacientov ukončili účasť v štúdii pred užitím ktorejkoľvek študijnej liečby.

^ Zaslepené nezávislé hodnotenie (primárna analýza stanovená protokolom).

* Exploračná analýza: finálna analýza OS pri zbere údajov k 31. októbru 2017, približne 59 % pacientov zomrelo.

IS: interval spoľahlivosti; HR: Pomer rizika/pomer rizika z nestratifikovanej Cox analýzy regresie; NR: (not reached) =nedosiahnuté.

Pokročilý a/alebo metastatický karcinóm z obličkových buniek (mRCC)

Bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a v prvej línii liečby pokročilého a/alebo metastatického karcinómu obličiek (BO17705)

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené skúšanie III. fázy, zamerané na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a oproti samotnému IFN alfa-2a v prvej línii liečby mRCC. 649 randomizovaných pacientov (641 z nich bolo liečených) malo stav výkonnosti podľa Karnofského (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70 %, nemalo žiadne metastázy do CNS a malo adekvátnu funkciu orgánov. U pacientov s primárnym karcinómom obličky bola vykonaná nefrektómia. Bevacizumab 10 mg/kg bol podávaný raz za 2 týždne až do progresie ochorenia. IFN alfa-2a bol podávaný až 52 týždňov alebo až do progresie ochorenia v odporúčanej počiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, pričom bolo povolené zníženie dávky na

3 MIU trikrát týždenne v 2 krokoch. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajiny a Motzerovho skóre a liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie a sekundárne cieľové ukazovatele skúšania zahŕňali prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Pridanie bevacizumabu k IFN alfa-2a významne predĺžilo PFS a zvýšilo mieru objektívnej odpovede nádoru na liečbu. Tieto výsledky potvrdila nezávislá rádiologická kontrola. Predĺženie celkového prežívania ako primárneho cieľového ukazovateľa o 2 mesiace však nebolo významné (HR = 0,91). Vysoký podiel pacientov (približne

63 % liečených IFN/placebom; 55 % liečených bevacizumabom/IFN) dostával po ukončení skúšania rôzne nešpecifikované protinádorové lieky vrátane antineoplastických liekov, čo mohlo ovplyvniť analýzu celkového prežívania.

Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 15.

Tabuľka 15. Výsledky účinnosti v skúšaní BO17705

a interferón alfa-2a 9 MIU 3-krát týždenne

b bevacizumab 10 mg/kg raz za 2 týždne

Exploračný multivariantný Coxov regresný model využívajúci spätnú selekciu premenných naznačil silnú súvislosť medzi nasledujúcimi východiskovými prognostickými faktormi a prežívaním, a to nezávisle od liečby: pohlavie, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek, úbytok telesnej hmotnosti v priebehu 6 mesiacov pred zaradením do skúšania, počet metastatických miest, súčet najdlhšieho priemeru cieľových lézií, Motzerovo skóre. Úprava vzhľadom na tieto východiskové faktory viedla k hodnote Pomer rizika 0,78 (95 % IS [0,63; 0,96], p = 0,0219), ktorá svedčí o 22 % znížení rizika úmrtia u pacientov v skupine s bevacizumabom + IFN alfa-2a v porovnaní so skupinou s IFN alfa-2a.

U deväťdesiatich siedmich pacientov v skupine s IFN alfa-2a a 131 pacientov v skupine s bevacizumabom bola dávka IFN alfa-2a znížená z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne tak, ako to bolo vopred špecifikované v protokole. Zníženie dávky IFN alfa-2a zrejme neovplyvnilo účinnosť kombinácie bevacizumabu a IFN alfa-2a založenej na miere prežívania bez progresie ochorenia v priebehu času, čo sa potvrdilo v analýze podskupín. U 131 pacientov v skupine s

bevacizumabom + IFN alfa-2a, u ktorých bola počas skúšania dávka IFN alfa-2a znížená a udržiavaná

na 6 alebo 3 MIU, bola miera prežívania bez progresie ochorenia 73 % po 6 mesiacoch, 52 % po 12 mesiacoch a 21 % po 18 mesiacoch v porovnaní so 61 %, 43 % a 17 % v celkovej populácii pacientov, ktorí dostávali bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938

Toto skúšanie bolo randomizované, dvojito zaslepené, klinické skúšanie II. fázy skúmajúce bevacizumab 10 mg/kg podávaný raz za 2 týždne a rovnakú dávku bevacizumabu v kombinácii s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC. Celkovo bolo randomizovaných na liečbu 104 pacientov, z toho 53 pacientov bolo randomizovaných na liečbu

bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus placebom a 51 pacientov na liečbu bevacizumabom 10 mg/kg raz za 2 týždne plus erlotinibom 150 mg denne. Analýza primárneho cieľového ukazovateľa nepreukázala žiadny rozdiel medzi skupinou s bevacizumabom + placebom a skupinou s bevacizumabom + erlotinibom (medián PFS 8,5 oproti 9,9 mesiacom). Siedmi pacienti v každej skupine dosiahli objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo k zlepšeniu OS

(HR = 1,764; p = 0,1789), dĺžky objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiacom) alebo času do

progresie ochorenia príznakov (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Toto skúšanie bolo randomizované skúšanie II. fázy zamerané na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo 116 pacientov bolo randomizovaných na liečbu bevacizumabom v dávke 3 mg/kg raz za 2 týždne (n = 39), v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (n = 37) alebo placebom (n = 40). Priebežná analýza ukázala, že v skupine s dávkou 10 mg/kg v porovnaní so skupinou s placebom došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia (Pomer rizika, 2,55; p < 0,001). V skupine s dávkou 3 mg/kg bol oproti skupine s placebom malý rozdiel hraničnej významnosti v čase do progresie ochorenia (Pomer rizika, 1,26; p = 0,053). Štyria pacienti dosiahli objektívnu (čiastočnú) odpoveď, pričom všetci dostávali bevacizumab v dávke 10 mg/kg; miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) pre skupinu s dávkou 10 mg/kg bola 10 %.

Epiteliálny karcinóm vaječníkov, karcinóm Fallopiovej trubice a primárny peritoneálny karcinóm

Prvá línia liečby karcinómu vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe prvej línie u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy III (GOG-0218 a BO17707), ktoré posudzovali účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu v porovnaní so samostatným chemoterapeutickým režimom.

GOG-0218

Štúdia GOG-0218 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III s troma skupinami, ktorá posudzovala vplyv pridania bevacizumabu k schválenému chemoterapeutickému režimu (karboplatina a paklitaxel) u pacientov s pokročilým (štádiá IIIB, IIIC a IV podľa klasifikácie FIGO, verzia z roku 1988) epiteliálnym karcinómom vaječníkov (EOC), karcinómom Fallopiovej trubice (FTC) alebo primárnym peritoneálnym karcinómom (PPC).

Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

Celkovo 1 873 pacientov bolo randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich troch skupín:

• Skupina CPP: Päť cyklov placeba (so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m²) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby.

• Skupina CPB15: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m²) počas 6 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba až do 15 mesiacov liečby.

• Skupina CPB15+: Päť cyklov bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne so začiatkom v druhom cykle) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg/m²) počas 6 cyklov nasledovaných kontinuálnym podávaním bevacizumabu v monoterapii (15 mg/kg každé

  3 týždne) až do 15 mesiacov liečby.

  Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (87 % vo všetkých troch skupinách); medián veku bol 60 rokov v skupinách CPP a CPB15 a 59 rokov v skupine CPB15+; a 29 % pacientov v skupine CPP alebo CPB15 a 26 % v skupine CPB15+ bolo vo veku nad 65 rokov. Celkovo približne 50 % pacientov malo východiskové skóre GOG PS 0, 43 % malo GOG PS skóre 1 a 7 % malo GOG PS skóre 2. Väčšina pacientov mala EOC (82 % v CPP a CPB15, 85 % v CPB15+), po ktorom nasleduje PPC (16 % v CPP, 15 % v CPB15, 13 % v CPB15+) a FTC (1 % v CPP, 3 % v CPB15, 2 % v

  CPB15+). Väčšina pacientov mala histologicky serózny adenokarcinóm (85 % v CPP a CPB15, 86 %

  v CPB15+). Celkovo približne 34 % pacientov bolo vo FIGO štádiu III s optimálne zmenšeným nádorom a s výrazným reziduálnym ochorením, 40 % vo FIGO štádiu III so suboptimálne zmenšeným nádorom a 26 % pacientov bolo v štádiu IV.

  Primárny cieľový ukazovateľ bol PFS založený na hodnotení progresie ochorenia skúšajúcim na základe rádiologických snímok alebo hladín CA-125 alebo symptomatického zhoršenia ochorenia podľa protokolu. Okrem toho sa uskutočnila vopred špecifikovaná analýza údajov cenzurovaných pre udalosti CA-125 progresie, rovnako ako aj nezávislé posúdenie PFS stanoveného rádiologickými snímkami.

  Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 15 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15+) zaznamenalo klinicky a štatisticky významné predĺženie PFS.

  U pacientov, ktorí dostali len bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou a nepokračovali v podávaní samotného bevacizumabu (CPB15), sa nepozoroval žiadny klinicky významný prínos v PFS.

  Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 16.

  Tabuľka 16. Výsledky účinnosti z klinickej štúdie GOG-0218

  Prežívanie bez progresie1
  	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Medián PFS (mesiace)	10,6	11,6	14,7
  Pomer rizika (95 % IS)2		0,89(0,78; 1,02)	0,70(0,61; 0,81)
  p-hodnota3,4		0,0437	< 0,0001
  Miera objektívnej odpovede5
  	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
  % pacientov sobjektívnou odpoveďou	63,4	66,2	66,0
  p-hodnota		0,2341	0,2041
  Celkové prežívanie6
  	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Medián OS (mesiace)	40,6	38,8	43,8
  Pomer rizika (95 % IS)2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
  p-hodnota3		0,2197	0,0641

  1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre

  NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.

  2 Vzhľadom na kontrolnú skupinu; stratifikovaný pomer rizika.

  3 Jednostranná log-rank p-hodnota.

  4 Za podmienky hranice p-hodnoty 0,0116.

  5 Pacienti s merateľným ochorením na začiatku.

  6 Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,9 % pacientov.

  Uskutočnili sa vopred špecifikované analýzy, pričom všetky mali dátum ukončenia zhromažďovania údajov 29. september 2009. Výsledky týchto vopred špecifikovaných analýz sú nasledovné:

• Protokolom špecifikovaná analýza PFS hodnotená skúšajúcim (bez cenzurovania pre progresiu

  CA-125 alebo neprotokolovej liečby [NPT]) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,71

  (95 % IS: 0,61 – 0,83, jednostranná log-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s

  CPP, s mediánom PFS 10,4 mesiacov v CPP skupine a 14,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim (cenzurovaná pre progresiu CA-125 a NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,52-0,75, jednostranná log-rank p-hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 12,0 mesiacov v CPP skupine a 18,2 mesiacov v CPB15+ skupine.

• Analýza PFS stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou (cenzurovaná pre NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95 % IS: 0,50-0,77, jednostranná log-rank hodnota < 0,0001), keď sa CPB15+ porovnáva s CPP, s mediánom PFS 13,1 v CPP skupine a 19,1 mesiacov v CPB15+ skupine.

  Analýzy podskupín PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované

  v tabuľke 17. Tieto výsledky preukazujú masívnosť analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 16.

  Tabuľka 17. Výsledky PFS¹ podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie

  GOG-0218

  Randomizovaní pacienti s optimálne zmenšeným ochorením v štádiu III2,3
  	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
  Medián PFS (mesiace)	12,4	14,3	17,5
  Pomer rizika (95 % IS)4		0,81(0,62; 1,05)	0,66(0,50; 0,86)
  Randomizovaní pacienti so suboptimálne zmenšeným ochorením v štádiu III3
  	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
  Medián PFS (mesiace)	10,1	10,9	13,9
  Pomer rizika (95 % IS)4		0,93(0,77; 1,14)	0,78(0,63; 0,96)
  Randomizovaní pacienti v štádiu IV
  	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
  Medián PFS (mesiace)	9,5	10,4	12,8
  Pomer rizika (95 % IS)4		0,90(0,70; 1,16)	0,64(0,49; 0,82)

  1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS špecifikovanú protokolom GOG (necenzurovaná pre CA-125 progresie ani pre

  NPT pred progresiou ochorenia) s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 25. február 2010.

  2 S výrazným reziduálnym ochorením.

  3 3,7 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.

  4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

  BO17707 (ICON7)

  Štúdia BO17707 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca vplyv pridania bevacizumabu ku karboplatine a paklitaxelu u pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s FIGO štádiom I alebo IIA (len 3. stupeň alebo histologický nález svetlých buniek; n = 142) alebo s FIGO štádiom IIB – IV (všetky stupne a všetky histologické typy,

  n = 1 386) po chirurgickom zákroku (NCI-CTCAE v.3). V tejto štúdii bola použitá klasifikácia štádií

  FIGO, verzia z roku 1988.

  Pacienti, ktorí dostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu na karcinóm vaječníkov (napr. chemoterapiu, liečbu monoklonálnymi protilátkami, liečbu inhibítormi tyrozínkinázy alebo hormonálnu liečbu) alebo predchádzajúcu rádioterapiu brucha alebo panvy, boli vylúčení zo štúdie.

  Celkovo bolo 1 528 pacientov randomizovaných v rovnakom pomere do nasledujúcich dvoch skupín:

• Skupina CP: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²) počas 6 cyklov trvajúcich

  3 týždne.

• Skupina CPB7,5+: Karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²) počas 6 cyklov trvajúcich 3 týždne spolu s bevacizumabom (7,5 mg/kg každé 3 týždne) po dobu 12 mesiacov (bevacizumab sa začal podávať v druhom cykle chemoterapie, ak sa liečba začala v priebehu 4 týždňov od chirurgického zákroku, alebo v prvom cykle, ak sa liečba začala neskôr ako

4 týždne po chirurgickom zákroku).

Väčšina pacientov zaradených do štúdie boli belosi (96 %); medián veku bol 57 rokov v oboch liečených skupinách, 25 % pacientov v každej liečenej skupine bolo vo veku 65 rokov alebo viac a približne 50 % pacientov malo ECOG PS 1; 7 % pacientov v každej liečenej skupine malo ECOG PS

2. Väčšina pacientov mala EOC (87,7 %), po ktorom nasleduje PPC (6,9 %) a FTC (3,7 %) alebo zmes troch pôvodov (1,7 %). Väčšina pacientov mala FIGO štádium III (obidve skupiny 68 %), po ktorom nasledovalo FIGO štádium IV (13 % a 14 %), FIGO štádium II (10 % a 11 %) a FIGO štádium I (9 % a 7 %). Väčšina pacientov v každej liečenej skupine (74 % a 71 %) mala na začiatku klinickej štúdie slabo diferencované (stupeň 3) primárne nádory. Incidencia každého histologického podtypu EOC bola podobná medzi liečenými skupinami; 69 % pacientov v každej liečenej skupine mala serózny adenokarcinóm histologického typu.

Primárny cieľový ukazovateľ bol PFS hodnotený skúšajúcim pomocou RECIST.

Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo predĺženie PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) ako liečbou prvej línie sa u pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 7,5 mg/kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou a s následným pokračovaním v podávaní bevacizumabu po dobu 18 cyklov zaznamenalo štatisticky významné predĺženie PFS.

Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 18.

Tabuľka 18. Výsledky účinnosti zo štúdie BO17707 (ICON7)

1 U pacientov s ochorením merateľným na začiatku štúdie.

2 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010. 3Finálna analýza celkového prežívania uskutočnená po úmrtí 46,7 % pacientov s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 31. marec 2013.

Primárna analýza PFS hodnotená skúšajúcim s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 28. február 2010 preukázala nestratifikovaný pomer rizika 0,79 (95 % IS: 0,68-0,91, dvojstranná log-rank hodnota 0,0010) s mediánom PFS 16,0 mesiaca v CP skupine a 18,3 mesiaca v CPB7,5+ skupine.

Analýzy podskupiny PFS podľa štádia ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia sú zosumarizované v tabuľke 19. Tieto výsledky preukazujú masívnosť primárnej analýzy PFS tak, ako je to uvedené v tabuľke 18.

Tabuľka 19. Výsledky PFS¹ podľa stavu ochorenia a stavu zmenšenia ochorenia zo štúdie

BO17707 (ICON7)

1 Skúšajúci posúdil analýzu PFS s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 30. november 2010.

2 S výrazným reziduálnym ochorením alebo bez neho.

3 5,8 % celkovej randomizovanej populácie pacientov malo ochorenie v štádiu IIIB.

4 Vzhľadom na kontrolnú skupinu.

Recidivujúci karcinóm vaječníkov

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu sa sledovali v troch klinických skúšaniach fázy III (AVF4095g, MO22224 a GOG-0213) s rôznymi populáciami pacientov a chemoterapeutickými režimami.

• AVF4095g hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.

• GOG-0213 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom a následne samostatne podávaného bevacizumabu u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu.

• MO22224 hodnotilo účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom u pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom rezistentným na platinu.

AVF4095g

Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, karcinómom Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu, ktorí predtým nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie alebo predchádzajúcu liečbu bevacizumabom, sa skúmali v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy III (AVF4095g). Klinická štúdia porovnávala účinnosť pridania bevacizumabu k chemoterapii obsahujúcej karboplatinu a gemcitabín a pokračovania v monoterapii bevacizumabom až do progresie so samotnou karboplatinou a gemcitabínom.

Do klinickej štúdie boli zaradení len pacienti s histologicky potvrdeným karcinómom vaječníkov,

primárnym peritoneálnym karcinómom alebo karcinómom Fallopiovej trubice s recidívou

> 6 mesiacov po chemoterapii obsahujúcej platinu, ktorí nedostávali chemoterapiu pre recidivujúce ochorenie a ktorí nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

Celkovo bolo 484 pacientov s merateľným ochorením randomizovaných v pomere 1 : 1 na podávanie:

• Karboplatiny (AUC 4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m² 1. a 8. deň) súbežne s placebom každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného placeba (každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

• Karboplatiny (AUC 4, 1. deň) a gemcitabínu (1 000 mg/m² 1. a 8. deň) súbežne s

  bevacizumabom (15 mg/kg 1. deň) každé 3 týždne počas 6 až 10 cyklov nasledovaných podávaním samotného bevacizumabu (15 mg/kg každé 3 týždne) až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

  Primárny cieľový ukazovateľ bolo prežívanie bez progresie vychádzajúce z posúdenia skúšajúceho pomocou modifikácie RECIST 1,0. Ďalšie cieľové ukazovatele zahŕňali objektívnu odpoveď, trvanie odpovede, celkové prežívanie a bezpečnosť. Uskutočnilo sa aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového ukazovateľa.

  Výsledky tejto klinickej štúdie sú zhrnuté v tabuľke 20.

  Tabuľka 20. Výsledky účinnosti z klinickej štúdie AVF4095g

  Prežívanie bez progresie
  	Posúdenie skúšajúceho		Posúdenie IRC
  	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab +C/G (n = 242)	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab +C/G (n = 242)
  Cenzurované pre NPT
  Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Pomer rizika(95 % IS)	0,524 [0,425; 0,645]		0,480 [0,377; 0,613]
  p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001

  Necenzurované pre NPT
  Medián PFS (mesiace)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Pomer rizika (95 % IS)	0,484 [0,388; 0,605]		0,451 [0,351; 0,580]
  p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
  Miera objektívnej odpovede
  	Posúdenie skúšajúceho		Posúdenie IRC
  	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab +C/G (n = 242)	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab +C/G (n = 242)
  % pacientov s objektívnouodpoveďou	57,4 %	78,5 %	53,7 %	74,8 %
  p-hodnota	< 0,0001		< 0,0001
  Celkové prežívanie
  	placebo + C/G (n = 242)		bevacizumab + C/G (n = 242)
  Medián OS(mesiace)	32,9		33,6
  Pomer rizika (95 % IS)	0,952 [0,771; 1,176]
  p-hodnota	0,6479

  Analýza podskupiny PFS v závislosti od recidívy od poslednej terapie platinou je sumarizovaná v tabuľke 21.

  Tabuľka 21. Prežívanie bez progresie podľa času od poslednej liečby platinou do recidívy

  	Posúdenie skúšajúceho
  Čas od poslednej liečby platinoudo recidívy	placebo + C/G (n = 242)	bevacizumab + C/G (n = 242)
  6 – 12 mesiacov (n = 202)
  Medián	8,0	11,9
  Pomer rizika (95 % IS)	0,41 (0,29–0,58)
  > 12 mesiacov (n = 282)
  Medián	9,7	12,4
  Pomer rizika (95 % IS)	0,55 (0,41–0,73)

  GOG-0213

  Štúdia GOG-0213 bolo randomizované, kontrolované, otvorené klinické skúšanie fázy III, v ktorom sa posudzovala bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v liečbe pacientov s recidivujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárnym peritoneálnym karcinómom citlivým na platinu bez predchádzajúcej chemoterapie v liečbe recidívy. Neboli aplikované žiadne exklúzne kritériá pre predchádzajúcu anti-angiogénnu liečbu. Štúdia hodnotila účinnosť pridania bevacizumabu ku karboplatine + paklitaxelu a následné podávanie bevacizumabu ako samostatnej liečby až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity v porovnaní s liečbou

  karboplatina + paklitaxel.

  Celkovo bolo 673 pacientov randomizovaných rovnakým pomerom do dvoch nasledujúcich skupín

  liečby:

• Skupina s CP: karboplatina (AUC5) a paklitaxel (175 mg/m² intravenózne) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov.

• Skupina CPB: karboplatina (AUC5), paklitaxel (175 mg/m² intravenózne) a súbežne podávaný bevacizumab (15 mg/kg) každé 3 týždne počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumab (15 mg/kg každé 3 týždne) podávaný samostatne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

  Väčšina pacientov v oboch skupinách s CP (80,4 %) a v skupine s CPB (78,9 %) boli belosi. Medián veku bol v skupine s CP 60,0 roka a v skupine s CPB 59,0 roka. Väčšina pacientov (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) bola vo veku < 65 rokov. Väčšina pacientov v oboch skupinách liečby mala východiskové skóre GOG PS 0 (82,4 % v CP; 80,7 % v CPB) alebo 1 (16,7 % v CP; 18,1 % v CPB). Východiskové skóre GOG PS 2 bolo hlásené u 0,9 % pacientov v skupine CP a u 1,2 % pacientov v skupine s CPB.

  Primárny cieľový ukazovateľ bolo celkové prežívanie (OS). Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Výsledky sú uvedené v tabuľke 22.

  Tabuľka 22. Výsledky účinnosti ^1,2 zo štúdie GOG-0213

  Primárny cieľový ukazovateľ
  Celkové prežívanie (OS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  Medián OS (mesiace)	37,3	42,6
  Pomer rizika (95 % IS) (eCRF)a	0,823 [IS: 0,680; 0,996]
  p-hodnota	0,0447
  Pomer rizika (95 % IS)(registračný formulár)b	0,838 [IS: 0,693; 1,014]
  p-hodnota	0,0683
  Sekundárny cieľový ukazovateľ
  Prežívanie bez progresieochorenia (PFS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  Medián PFS (mesiace)	10,2	13,8
  Pomer rizika (95 % IS)	0,613 [IS: 0,521; 0,721]
  p-hodnota	< 0,0001

  1 Finálna analýza.

  2 Hodnotenie tumoru a odpovede na liečbu stanovili skúšajúci použitím kritérií GOG RECIST (Revidovaná verzia odporúčaní na hodnotenie tumorov RECIST (verzia 1.1). Eur J Cancer. 2009;45: 228Y247).

  a Pomer rizika sa odhadovalo pomocou Coxovho modelu proporčného rizika stratifikovaného podľa dĺžky obdobia bez liečby platinou pred zaradením do tejto štúdie, podľa eCRF (elektronická verzia Case Report Form) a sekundárne podľa chirurgického debulkingu nádoru s odpoveďou Áno/Nie (Áno = randomizovaný podstúpiť cytoredukciu alebo randomizovaný nepodstúpiť cytoredukciu; Nie = nevhodný adept alebo nesúhlasil s cytoredukciou).

  b Stratifikovaný podľa trvania obdobia bez liečby pred zaradením do tejto štúdie podľa registračného formulára a

  stavu sekundárneho chirurgického debulkingu Áno/Nie.

  Skúšanie dosiahlo primárny cieľ zlepšenia OS. Liečba bevacizumabom v dávke 15 mg/kg každé

  3 týždne v kombinácii s chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) počas 6 až 8 cyklov, následne bevacizumabom do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity znamenala, podľa údajov získaných z eCRF, klinicky a štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s liečbou karboplatinou a paklitaxelom samotným.

  MO22224

  Štúdia MO22224 hodnotila bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou v liečbe recidivujúceho epiteliálneho karcinómu vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárneho peritoneálneho karcinómu rezistentného na platinu. Táto štúdia bola dizajnovaná ako otvorená, randomizovaná štúdia fázy III s dvoma skupinami hodnotiaca bevacizumab plus chemoterapiu (CT + BV) oproti samotnej chemoterapii (CT).

  Do tejto štúdie bolo zaradených celkovo 361 pacientov a bola im podávaná chemoterapia (paklitaxel, topotekan alebo pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD)) buď samotná, alebo v kombinácii s bevacizumabom:

• Skupina s CT (samotná chemoterapia):

  • Paklitaxel 80 mg/m² vo forme 1 hodinu trvajúcej intravenóznej infúzie v 1., 8., 15. a

    22. deň každé 4 týždne.

  • Topotekan 4 mg/m² vo forme 30 minút trvajúcej intravenóznej infúzie v 1., 8. a 15. deň každé 4 týždne. Alternatívne sa mohla podať dávka 1,25 mg/m² počas 30 minút v 1. –

    5. deň každé 3 týždne.

  • PLD 40 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie s rýchlosťou 1 mg/min iba v 1. deň každé

    4 týždne. Po 1. cykle sa liek mohol podávať vo forme 1 hodinu trvajúcej infúzie.

• Skupina s CT + BV (chemoterapia plus bevacizumab):

  • Zvolená chemoterapia bola kombinovaná s bevacizumabom 10 mg/kg intravenózne raz za 2 týždne (alebo s bevacizumabom 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa použil v kombinácii s topotekanom 1,25 mg/m² v 1. – 5. deň každé 3 týždne).

    Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie mali epiteliálny karcinóm vaječníkov, Fallopiovej trubice alebo primárny peritoneálny karcinóm, ktorý progredoval v priebehu < 6 mesiacov od predchádzajúcej liečby platinou pozostávajúcej z minimálne 4 cyklov liečby s platinou. Pacienti mali mať očakávané prežitie ≥ 12 týždňov a pred zaradením do štúdie nesmeli mať rádioterapiu panvy alebo brucha.

    Väčšina pacientov mala štádium ochorenia FIGO IIIC alebo IV. Väčšina pacientov v oboch skupinách mala stav výkonnosti (performance status – ECOG PS) 0 (CT: 56,4 % oproti CT + BV: 61,2 %).

    Percento pacientov s ECOG PS 1 alebo ≥ 2 bolo 38,7 % a 5,0 % v skupine CT a 29,8 % a 9,0 % v skupine CT + BV. Informácie o rase sú k dispozícii u 29,3 % pacientov a takmer všetci sú belosi. Medián veku pacientov bol 61,0 (rozsah 25 − 84) rokov. Celkovo 16 (4,4 %) pacientov bolo vo veku

    > 75 rokov. Pomer prerušenia liečby vzhľadom na nežiaduce reakcie bol 8,8 % v skupine CT a 43,6 % v skupine CT + BV (väčšina nežiaducich reakcií bola 2. alebo 3. stupňa) a medián času do ukončenia liečby bol 5,2 mesiaca v skupine CT + BV v porovnaní s 2,4 mesiaca v skupine CT. Pomer prerušenia liečby pacientov vo veku > 65 rokov vzhľadom na nežiaduce reakcie bol 8,8 % v skupine CT a 50 % v skupine CT + BV. HR pre prežívanie bez progresie bol 0,47 (95 % IS: 0,35, 0,62) v skupine pacientov

    < 65 rokov a 0,45 (95 % IS: 0,31, 0,67) v skupine pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

    Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia a sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali počet objektívnych odpovedí na liečbu a celkové prežívanie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 23.

    Tabuľka 23. Výsledky účinnosti zo štúdie MO22224

    Primárny cieľový ukazovateľ
    Prežívanie bez progresie ochorenia*
    	CT(n = 182)	CT + BV (n = 179)
    Medián (mesiace)	3,4	6,7
    Pomer rizika (95 % IS)	0,379 [0,296; 0,485]
    p-hodnota	< 0,0001

    Sekundárne cieľové ukazovatele
    Počet objektívnych odpovedí na liečbu**
    	CT(n = 144)	CT + BV (n = 142)
    % pacientov s objektívnouodpoveďou na liečbu	18 (12,5 %)	40 (28,2 %)
    p-hodnota	0,0007
    Celkové prežívanie (záverečnáanalýza)***
    	CT(n = 182)	CT + BV (n = 179)
    Medián OS (mesiace)	13,3	16,6
    Pomer rizika (95 % IS)	0,870 [0,678; 1,116]
    p-hodnota	0,2711

    Všetky analýzy uvedené v tejto tabuľke sú stratifikované analýzy.

    * Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 14. november 2011.

    ** Randomizovaní pacienti s merateľným ochorením na začiatku štúdie.

    ***Záverečná analýza celkového prežívania sa uskutočnila po zaznamenaní 266 úmrtí, čo predstavuje 73,7 % zaradených pacientov.

    Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ, ktorým bolo zlepšenie PFS. V porovnaní s pacientmi s recidivujúcim ochorením rezistentným na platinu, ktorí boli liečení samotnou chemoterapiou (paklitaxel, topotekan alebo PLD), sa u pacientov, ktorí boli liečení bevacizumabom v dávke 10 mg/kg raz za 2 týždne (alebo 15 mg/kg raz za 3 týždne, ak sa používal v kombinácii s topotekanom v dávke 1,25 mg/m² v 1. – 5. deň každé 3 týždne) v kombinácii s chemoterapiou a ktorí pokračovali v liečbe bevacizumabom až do progresie ochorenia alebo do prejavov neprijateľnej toxicity, dosiahlo štatisticky významné zlepšenie PFS. Exploratívne analýzy prežívania bez progresie a OS analýzy v jednotlivých kohortách podľa chemoterapie (paklitaxel, topotekan alebo PLD) sú zhrnuté

    v tabuľke 24.

    Tabuľka 24. Exploratívne analýzy prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (OS) podľa kohort chemoterapie

    	Chemoterapia	Chemoterapia + bevacizumab
    Paklitaxel	n = 115
    Medián PFS (mesiace)	3,9	9,2
    Pomer rizika (95 % IS)	0,47 [0,31; 0,72]
    Medián OS (mesiace)	13,2	22,4
    Pomer rizika (95 % IS)	0,64 [0,41; 0,99]
    Topotekan	n = 120
    Medián PFS (mesiace)	2,1	6,2
    Pomer rizika (95 % IS)	0,28 [0,18; 0,44]
    Medián OS (mesiace)	13,3	13,8
    Pomer rizika (95 % IS)	1,07 [0,70; 1,63]
    PLD	n = 126
    Medián PFS (mesiace)	3,5	5,1
    Pomer rizika (95 % IS)	0,53 [0,36; 0,77]
    Medián OS (mesiace)	14,1	13,7
    Pomer rizika (95 % IS)	0,91 [0,61; 1,35]

    Karcinóm krčka maternice

    GOG-0240

    Účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a topotekan) v liečbe pacientov s pretrvávajúcim, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice sa hodnotili v randomizovanej, 4-ramennej, otvorenej multicentrickej štúdii fázy III GOG-0240.

    Celkovo bolo randomizovaných do skupín 452 pacientov, kde dostávali:

• Paklitaxel 135 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu

  50 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň, každé 3 týždne; alebo

  Paklitaxel 175 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu

  50 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň (každé 3 týždne); alebo

  Paklitaxel 175 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu

  50 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň (každé 3 týždne).

• Paklitaxel 135 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň (každé 3 týždne); alebo

  Paklitaxel 175 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 2. deň (každé 3 týždne); alebo

  Paklitaxel 175 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a cisplatinu 50 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň (každé 3 týždne).

• Paklitaxel 175 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodín v 1. deň a topotekan

  0,75 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. – 3. deň (každé 3 týždne).

• Paklitaxel 175 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 3 hodím v 1. deň a topotekan 0,75 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. – 3. deň plus bevacizumab 15 mg/kg vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň (každé 3 týždne).

  Pacienti, ktorí spĺňali kritériá na zaradenie, mali pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický nádor dlaždicových buniek, adenoskvamózny karcinóm alebo adenokarcinóm krčka maternice a nemohli podstúpiť liečbu chirurgickým zákrokom a/alebo radiačnú terapiu a tiež nedostávali predchádzajúcu liečbu bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo látkami cielenými na receptory VEGF.

  Priemerný vek v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu bol 46,0 roka (rozpätie: 20 – 83) a

  48,0 roka (rozpätie: 22 – 85) v skupine užívajúcej chemoterapiu + bevacizumab; s 9,3 % pacientov v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 7,5 % pacientov v skupine užívajúcej

  chemoterapiu + bevacizumab, ktoré boli vo veku nad 65 rokov.

  Z celkového počtu 452 pacientov randomizovaných na začiatku bola väčšina pacientov belochov

  (80,0 % v skupine užívajúcej samotnú chemoterapiu a 75,3 % v skupine

  chemoterapia + bevacizumab), mala nádor dlaždicových buniek (67,1 % v skupine samotnej chemoterapie a 69,6 % v skupine chemoterapia + bevacizumab), mala pretrvávajúce/rekurentné ochorenie (83,6 % v skupine samotnej chemoterapie a 82,8 % v skupine

  chemoterapia + bevacizumab), mala 1 – 2 metastatické ložiská (72,0 % v skupine samotnej chemoterapie a 76,2 % v skupine chemoterapia + bevacizumabom), mala postihnuté lymfatické uzliny (50,2 % v skupine samotnej chemoterapie a 56,4 % v skupine chemoterapia + bevacizumab) a neužívala platinu v období ≥ 6 mesiacov (72,5 % v skupine samotnej chemoterapie a 64,4 % v skupine chemoterapia + bevacizumab).

  Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie. Sekundárny cieľový ukazovateľ zahŕňal prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) a mieru objektívnej odpovede.

  Výsledky primárnej a následnej analýzy liečby bevacizumabom a porovnanie druhov liečby v štúdii sú

  zobrazené v uvedenom poradí v tabuľkách 25 a 26.

  Tabuľka 25. Výsledky účinnosti liečby bevacizumabom zo štúdie GOG-0240

  	Chemoterapia (n = 225)	Chemoterapia + bevacizumab(n = 227)
  Primárny cieľový ukazovateľ
  Celkové prežívanie – primárna analýza6
  Medián (mesiace)1	12,9	16,8
  Pomer rizika [95 % IS]	0,74 [0,58; 0,94](p-hodnota5 = 0,0132)
  Celkové prežívanie – následná analýza7
  Medián (mesiace)1	13,3	16,8
  Pomer rizika [95 % IS]	0,76 [0,62; 0,94](p-hodnota5,8 = 0,0126)
  Sekundárny cieľový ukazovateľ
  Prežívanie bez progresie – primárna analýza6
  Medián PFS (mesiace)1	6,0	8,3
  Pomer rizika [95 % IS]	0,66 [0,54; 0,81](p-hodnota5 < 0,0001)
  Najlepšia celková odpoveď – primárna analýza6
  Miera odpovede2	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
  95 % IS pre mieru odpovede3	[27,6 %; 40,4 %]	[38,8 %; 52,1 %]
  Rozdiel v miere odpovede	11,60 %
  95 % IS pre rozdiel v miere odpovede4	[2,4 %; 20,8 %]
  p-hodnota (chí-kvadrát test)	0,0117

  1 Kaplanov-Meierov odhad.

  2 Pacienti a percento pacientov s celkovou najlepšou odpoveďou vo forme buď potvrdenej CR, alebo PR;

  percento bolo vypočítané zo skupiny pacientov s merateľným ochorením pri vstupe do štúdie.

  3 95 % IS pre jednovzorkový binomický test za použitia metódy Pearson-Clopper.

  4 Približne 95 % IS na určenie rozdielu dvoch hodnôt za použitia metódy Hauck-Anderson.

  5 Log-rank test (stratifikovaný)

  6 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola považovaná za konečnú.

  7 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014.

  8 zobrazené p-hodnoty majú výlučne opisný charakter.

  Tabuľka 26. Výsledky celkového prežívania zo štúdie GOG-0240 podľa druhu liečby

  Porovnanieliečby	Iný faktor	Celkové prežívanie –primárna analýza1 Pomer rizika (95 % IS)	Celkové prežívanie –následná analýza2 Pomer rizika (95 % IS)
  Bevacizumab	Cisplatina +	0,72 (0,51; 1,02)	0,75 (0,55; 1,01)
  vs bez	paklitaxel	(17,5 vs 14,3 mesiacov;	(17,5 vs 15,0 mesiacov;
  bevacizumabu		p = 0,0609)	p = 0,0584)
  	Topotekan +	0,76 (0,55; 1,06)	0,79 (0,59; 1,07)
  	paklitaxel	(14,9 vs 11,9 mesiacov;	(16,2 vs12,0 mesiacov;
  		p = 0,1061)	p = 0,1342)

  Porovnanieliečby	Iný faktor	Celkové prežívanie –primárna analýza1 Pomer rizika (95 % IS)	Celkové prežívanie –následná analýza2 Pomer rizika (95 % IS)
  Topotekan +	Bevacizumab	1,15 (0,82; 1,61)	1,15 (0,85; 1,56)
  paklitaxel vs		(14,9 vs 17,5 mesiacov;	(16,2 vs 17,5 mesiacov;
  cisplatina +		p = 0,4146)	p = 0,3769)
  paklitaxel	Bez	1,13 (0,81; 1,57)	1,08 (0,80; 1,45)
  	bevacizumabu	(11,9 vs 14,3 mesiacov;	(12,0 vs 15,0 mesiacov;
  		p = 0,4825)	p = 0,6267)

  1 Primárna analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 12. december 2012 a bola

  považovaná za konečnú.

  2 Následná analýza sa uskutočnila s dátumom ukončenia zhromažďovania údajov 7. marec 2014 a všetky

  zobrazené p-hodnoty majú výlučne opisný charakter

  Pediatrická populácia

  Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bevacizumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikáciách karcinómu prsníka, adenokarcinómu hrubého čreva a konečníka, karcinómu pľúc (malobunkový a nemalobunkový karcinóm), karcinómu obličiek a obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu zo svetlých buniek, mezoblastického nefrómu, karcinómu obličkovej drene a rabdoidného nádoru obličky), karcinómu vaječníkov (okrem rabdomyosarkómu a tumorov zo zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodov (okrem rabdomyosarkómu a tumorov zo zárodočných buniek), peritoneálneho karcinómu (okrem blastómov a sarkómov), karcinómu krčka maternice a tela maternice.

  Glióm vysokého stupňa malignity (High-grade glioma)

  Protinádorová aktivita sa nepozorovala v dvoch predchádzajúcich štúdiách celkovo u 30 detí vo veku

  > 3 roky s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity pri liečbe bevacizumabom a irinotekanom (CPT-11). Nie sú dostatočné informácie na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u detí s novodiagnostikovaným gliómom vysokého stupňa malignity.

• V štúdii s jednou skupinou (PBTC-022) bolo 18 detí s rekurentným alebo progresívnym nepontínnym gliómom vysokého stupňa malignity (vrátane 8 s glioblastómom [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým astrocytómom [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliómom [stupeň III]) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) dva týždne a potom bevacizumabom v kombinácii s CPT-11 (125 - 350 mg/m²) jedenkrát každé dva týždne až do progresie. Nezaznamenali sa žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné) rádiologické odpovede (MacDonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali arteriálnu hypertenziu a únavu rovnako ako ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom.

• V skupine retrospektívnych jednorazových inštitúcií bolo postupne (2005 až 2008) 12 detí s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa malignity (3 s WHO stupňom IV, 9 so stupňom III) liečených bevacizumabom (10 mg/kg) a irinotekanom (125 mg/m²) každé

2 týždne. Nepozorovali sa žiadne úplné odpovede a boli pozorované 2 čiastočné odpovede

(MacDonaldove kritériá).

V randomizovanej štúdii II. fázy (BO25041), do ktorej bolo zaradených celkovo 121 pacientov vo veku ≥ 3 roky do < 18 rokov s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG), liečených pooperačne rádioterapiou (RT) a adjuvantne temozolomidom (T) s bevacizumabom alebo bez neho, v dávke 10 mg/kg intravenózne každé dva týždne.

Štúdia nedosiahla primárny cieľový ukazovateľ preukázať významné predĺženie prežívania bez udalostí (EFS) (hodnotené komisiou Central Radiology Review Committee (CRRC)), keď bol bevacizumab v jednej skupine liečby pridaný k RT/T alebo so samostatnou RT/T (HR = 1,44; 95 % IS: 0,90; 2,30). Tieto výsledky sa zhodovali s výsledkami získanými z iných analýz citlivosti a

klinicky relevantných podskupín. Výsledky pre všetky sekundárne cieľové ukazovatele (investigátormi hodnotené EFS, ORR a OS) boli konzistentné v tom, že nepreukázali zlepšenie v súvislosti s pridaním bevacizumabu do skupiny RT/T v porovnaní so skupinou so samotnou RT/T.

Pridanie bevacizumabu k RT/T nepreukázalo v štúdii BO25041 klinický prínos u 60 hodnotiteľných pacientov v detskom veku s novodiagnostikovaným supratentoriálnym alebo infratentoriálnym cerebelárnym alebo pedunkulárnym gliómom vysokého stupňa malignity (HGG). (Pre informácie o pediatrickom použití pozri časť 4.2).

Sarkóm mäkkého tkaniva

V randomizovanej štúdii II. fázy (BO20924) bolo celkovo 154 pacientov, vo veku viac ako

6 mesiacov a menej ako 18 rokov s novodiagnostikovaným metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu, liečených štandardnou liečbou (indukčná liečba IVADO /IVA s lokálnou liečbou alebo bez nej, s následnou udržiavacou liečbou vinorelbínom a cyklofosfamidom) a bevacizumabom alebo bez bevacizumabu (2,5 mg/kg/týždeň) s celkovým trvaním liečby približne 18 mesiacov. V čase finálnej primárnej analýzy nepreukázal primárny cieľový ukazovateľ EFS (prežívanie bez udalostí), podľa nezávislého centrálneho posúdenia, štatisticky významný rozdiel medzi dvoma liečebnými skupinami s HR (Pomer rizika) 0,93 (95 % IS: 0,61; 1,41; p-hodnota = 0,72). Podľa nezávislého centrálneho posúdenia bol rozdiel v ORR (miera odpovede cieľového ukazovateľa) 18 % (IS: 0,6 %; 35,3 %) medzi dvoma liečebnými skupinami v malom počte pacientov s hodnotiteľným tumorom na začiatku liečby, ktorí mali potvrdenú odpoveď na liečbu pred použitím akejkoľvek lokálnej liečby a to nasledovne: 27/75 pacientov (36,0 %; 95 % IS: 25,2 %,

47,9 %) v skupine s chemoterapiou a 34/63 pacientov (54,0 %; 95 % IS: 40,9 %; 66,6 %) v skupine s bevacizumabom a chemoterapiou. Finálne analýzy celkového prežívania (OS) u tejto populácie pacientov nepreukázali žiadny významný klinický prínos pridania bevacizumabu k chemoterapii.

Pridanie bevacizumabu k štandardnej liečbe v klinickom skúšaní BO20924 nepreukázalo klinický prínos u 71 hodnotiteľných pacientov v detskom veku (vek od 6 mesiacov do menej ako 18 rokov) s metastatickým rabdomyosarkómom a sarkómom mäkkého tkaniva okrem rabdomyosarkómu (informácie o pediatrickom použití, pozri časť 4.2).

Výskyt nežiaducich reakcií, vrátane nežiaducich a závažných nežiaducich reakcií ≥ 3. stupňa, bol podobný v oboch liečebných skupinách. V žiadnej skupine sa nevyskytli nežiaduce reakcie, ktoré by viedli k úmrtiu; všetkým úmrtiam bola pripísaná súvislosť s progresiou ochorenia. Pridanie bevacizumabu k viacerých typom štandardnej liečby sa javilo v tejto pediatrickej populácii ako dobre znášané.

Farmakokinetické údaje pre bevacizumab sú dostupné z desiatich klinických skúšaní uskutočnených u pacientov so solídnymi nádormi. Vo všetkých klinických skúškach sa bevacizumab podával ako intravenózna infúzia. Rýchlosť infúzie bola založená na tolerovateľnosti s dĺžkou úvodnej infúzie

90 minút. Farmakokinetika bevacizumabu bola lineárna pri dávkach od 1 do 10 mg/kg. Distribúcia

Typická hodnota centrálneho objemu (Vc) bola 2,73 l u pacientok a 3,28 l u pacientov a je v rozmedzí udávanom pri IgGs a iných monoklonálnych protilátkach. Typická hodnota periférneho objemu (Vp) bola 1,69 l u pacientok a 2,35 l u pacientov, keď sa bevacizumab podával súbežne s antineoplastickými liekmi. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti väčší Vc (+ 20 %) ako pacientky.

Biotransformácia

Stanovenie metabolizmu bevacizumabu pri králikoch po jednej intravenóznej dávke ¹²⁵I-

bevacizumabu naznačuje, že jeho metabolický profil je podobný profilu, ktorý sa očakáva pri IgG

molekule, ktorá neviaže VEGF. Metabolizmus a eliminácia bevacizumabu sú podobné endogénnemu IgG, to je hlavne proteolytický telový katabolizmus vrátane endoteliálnych buniek a nie je závislý primárne od eliminácie obličkami a pečeňou. Väzba IgG na FcRn receptor vedie k ochrane pred bunkovým metabolizmom a dlhým terminálnym polčasom.

Eliminácia

Hodnota klírensu sa v priemere rovná 0,188 l/deň u pacientok a 0,220 l/deň u pacientov. Po úprave vzhľadom na telesnú hmotnosť mali pacienti vyšší klírens bevacizumabu (+ 17 %) ako pacientky. Podľa dvojkompartmentového modelu je eliminačný polčas 18 dní u typickej pacientky a 20 dní u typického pacienta.

Nízka hodnota albumínu a vysoká nádorová záťaž zvyčajne svedčia o závažnosti ochorenia. Klírens bevacizumabu bol približne o 30 % rýchlejší u pacientov s nízkymi hladinami albumínu v sére a o 7 % rýchlejší u pacientov s vyššou nádorovou záťažou v porovnaní s typickým pacientom s priemernými hodnotami albumínu a nádorovej záťaže.

Farmakokinetika u zvláštnych skupín pacientov

Farmakokinetika u dospelých a pediatrických pacientov sa analyzovala na vyhodnotenie vplyvu demografických charakteristík. U dospelých výsledky nepoukazovali na významný rozdiel vo farmakokinetike bevacizumabu vzhľadom na vek.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože obličky nie sú hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne skúšania, ktoré by skúmali farmakokinetiku bevacizumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože pečeň nie je hlavný orgán pre metabolizmus alebo exkréciu bevacizumabu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika bevacizumabu bola hodnotená u 152 detí, adolescentov a mladých dospelých (vo veku 7 mesiacov až 21 rokov, s hmotnosťou 5,9 kg až 125 kg) v 4 klinických skúšaniach s použitím populačného farmakokinetického modelu. Farmakokinetické výsledky preukazujú, že klírens a distribučný objem bevacizumabu, ak sa štandardizujú podľa telesnej hmotnosti, pri znižujúcej sa expozícii s poklesom telesnej hmotnosti, sú porovnateľné medzi pediatrickými a mladými dospelými pacientmi. Vek nebol pri farmakokinetike bevacizumabu dávaný do súvislosti pri posudzovaní telesnej hmotnosti.

Farmakokinetika bevacizumabu bola v štúdii BO20924 dobre popísaná pediatrickým populačným PK modelom u 70 pacientov (vo veku 1,4 až 17,6 roka; s telesnou hmotnosťou 11,6 kg až 77,5 kg) a u 59 pacientov v štúdii BO25041 (vo veku 1 až 17 rokov; s telesnou hmotnosťou 11,2 až 82,3 kg). V štúdii BO20924 bola vo všeobecnosti expozícia bevacizumabu nižšia v porovnaní s typickými dospelými pacientmi pri rovnakej dávke. V štúdii BO25041 bola expozícia bevacizumabu v porovnaní s typickými dospelými pri rovnakej dávke podobná. V oboch štúdiách sa expozícia bevacizumabu znižovala s poklesom telesnej hmotnosti.

dihydrát trehalózy fosforečnan sodný polysorbát 20 (E 432) voda na injekcie

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Degradačný profil bevacizumabu závislý od koncentrácie sa pozoroval, keď sa liek riedil roztokmi glukózy (5 %).

Injekčná liekovka (neotvorená)

2 roky.

Nariedený liek

Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného produktu sa dokázala počas 35 dní pri teplote od 2 °C do 8 °C, plus dodatočných 48 hodín pri teplote neprevyšujúcej 30 °C v 0,9 % (9 mg/ml) injekčnom roztoku chloridu sodného. Z mikrobiologického hľadiska treba produkt použiť ihneď. Ak sa produkt nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný užívateľ a za normálnych okolností by takéto uchovávanie nemalo prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných aseptických podmienok.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

4 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahuje 100 mg bevacizumabu.

16 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahuje 400 mg bevacizumabu.

Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčnou liekovkou netraste.

MVASI má pripravovať zdravotník s použitím aseptickej techniky, aby sa zabezpečila sterilita

pripravovaného roztoku. Na prípravu MVASI sa má použiť sterilná ihla a injekčná striekačka.

Potrebné množstvo bevacizumabu sa má odobrať a zriediť s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia výsledného roztoku bevacizumabu sa má pohybovať v rozmedzí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Vo väčšine prípadov sa požadované množstvo lieku MVASI riedi s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na celkový objem 100 ml.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú pevné čiastočky alebo či nezmenili farbu.

Nepozorovali sa žiadne inkompatibility medzi liekom MVASI a polyvinylchloridovými alebo polyolefínovými vreckami alebo infúznymi súpravami.

MVASI je iba na jednorazové použitie, pretože liek neobsahuje žiadne konzervačné látky. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami..