Savene 20 mg/ml Prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Savene 500 ml
Savene sa musí podávať pod dohľadom lekára skúseného v používaní protinádorových liekov. Dávkovanie
Liečba sa podáva raz denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní. Odporúčaná dávka je: Prvý deň: 1 000 mg/m2
Druhý deň: 1 000 mg/m2 Tretí deň: 500 mg/m2
Prvá infúzia sa má nasadiť tak skoro ako je to možné, počas prvých 6 hodín po nehode. Liečba na druhý a tretí deň sa má začať v rovnakom čase (+/- 3 hodiny) ako v prvý deň.
U pacientov s povrchom tela väčším ako 2 m2 nesmie jednorazová dávka prekročiť 2 000 mg.
Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením obličiek (klírens kreatinínu <40 ml/min.) je potrebné znížiť dávku Savene o 50 % (pozri časti 4.4 a 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
Dexrazoxán sa neštudoval u pacientov s poškodenou funkciou pečene a jeho použitie u týchto pacientov sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť dexrazoxánu u starších pacientov nebola hodnotená a jeho použitie sa u týchto pacientov neodporúča.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Savene u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené a k dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na intravenózne použite po rekonštitúcii a nariedení.
Pokyny na rekonštitúciu a nariedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Indikovaná dávka sa má podať ako intravenózna infúzia trvajúca 1─2 hodiny do veľkej žily na končatine alebo v inej oblasti, ktorá nie je postihnutá extravazáciou. Ochladzovacie postupy, ako prikladanie balíčkov ľadu, treba ukončiť z oblasti najmenej 15 minút pred podávaním Savene, aby sa umožnilo dostatočné prúdenie krvi.
Kontinuálne monitorovanie
Po ošetrení sú nutné pravidelné lokálne vyšetrenia až do zotavenia.
Ak je podozrenie na extravazáciu iných vezikancií než antracyklínov podaných cez rovnaký intravenózny vstup, napr. vincristín, mitomycín a vinorelbín, Savene nemusí byť účinný voči reakciám vyvolaným týmito látkami.
Keďže Savene sa podáva pacientom podstupujúcim cytotoxickú liečbu antracyklínmi, jeho cytotoxický potenciál (vedúci najmä k reverzibilnej hematologickej toxicite s najväčšou krízou na 11- 12. deň) je preto aditívny k ďalšiemu chemoterapeutiku.Preto je nutné pravidelné hematologické sledovanie.
Monitorovanie funkcie pečene a obličiek
Keďže môže dôjsť (najmä po dávkach vyšších ako 1 000 mg/m2 dexrazoxánu) k dysfunkcii pečene (zvýšené transaminázy a bilirubín), odporúča sa pred každým podaním dexrazoxánu vykonať u pacientov so zistenými poruchami pečene rutinné funkčné testy pečene (pozri časť 4.2).
Keďže dysfunkcia obličiek môže znížiť rýchlosť eliminácie dexrazoxánu, je potrebné u pacientov s poruchou funkcie obličiek sledovať prípadné prejavy hematologickej toxicity (pozri časť 4.2, odporúčania týkajúce sa dávkovania u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <40 ml/min.)).
Anafylaktická reakcia
U pacientov liečených dexrazoxánom a antracyklínmi sa pozorovala anafylaktická reakcia vrátane angioedému, kožných reakcií, bronchospazmu, respiračnej tiesne, hypotenzie a straty vedomia (pozri časť 4.8) . Pred podaním sa má dôkladne zvážiť predošlý záznam o alergii na dexrazoxán (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Keďže dexrazoxán vykazuje mutagénnu aktivitu a používa sa s antracyklínmi, o ktorých je známe, že majú cytotoxické, mutagénne a embryotoxické vlastnosti, odporúča sa, aby sexuálne aktívni muži
a ženy vo fertilnom veku nesplodili dieťa/neotehotneli a je nutné, aby používali počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby účinný spôsob antikoncepcie. Ak ženy otehotnejú, musia ihneď informovať svojho lekára (pozri časť 4.3 a 4.6).
Obsah draslíka a sodíka
Rozpúšťadlo Savene obsahuje 98 mg draslíka v jednej 500 ml fľaši. Je potrebné to vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov s diétou na kontrolu obsahu draslíka. Hladina draslíka v plazme sa musí dôsledne monitorovať u pacientov s rizikom hyperkaliémie.
Rozpúšťadlo Savene obsahuje aj 1,61 g sodíka v jednej 500 ml fľaši, čo zodpovedá 81 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu podľa odporúčania WHO.
Súbežné použitie je kontraindikované:
Vakcína proti žltej zimnici. Riziko fatálneho generalizovaného ochorenia po vakcinácii (pozri časť 4.3).
Súbežné použitie sa neodporúča:
-
Iné živé oslabené vakcíny: riziko systémového možného fatálneho ochorenia. Toto riziko je zvýšené u jedincov s imunitou potlačenou ich základným ochorením alebo súbežnou chemoterapiou. Použiť inaktivovanú vakcínu, ak existuje (poliomyelitis)
-
Dimetylsulfoxid (DMSO) sa nemá používať u pacientov, ktorým sa podáva dexrazoxán na liečbu antracyklínovej extravazácie (pozri časť 5.3)
-
Fenytoín: cytotoxické látky môžu znižovať vstrebávanie fenytoínu, a tým viesť k zhoršeniu kŕčovitých záchvatov. Dexrazoxán sa neodporúča v kombinácii s fenytoínom.
Súbežné podávanie, ktoré sa musí starostlivo zvážiť:
Cyklosporín, takrolimus: Nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferatívneho ochorenia.
Interakcie časté u všetkých cytotoxických liečiv:
-
Vzhľadom na zvýšené trombotické riziko u pacientov s malígnymi ochoreniami je častá liečba antikoagulanciami. Pacientov liečených antikoagulanciami je potrebné častejšie monitorovať, pretože cytotoxické látky môžu interagovať s perorálnymi antikoagulanciami.
-
Dexrazoxán môže byť aditívny k toxicite vyvolanej chemoterapeutickým cyklom, počas ktorého došlo k nehode, čo si vyžaduje pozorné sledovanie hematologických parametrov (pozri časť 4.4)
Interakcie špecifické pre dexrazoxán:
Pri testovaní na piatich hlavných izoenzýmoch cytochrómu P450 CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4 dexrazoxán neinhiboval žiadny z nich.
Súčasné podávanie doxorubicínu (50 až 60 mg/m2) alebo epirubicínu (60 až 100 mg/m2) významne neovplyvnilo farmakokinetiku dexrazoxánu. V štúdiách dextrazoxán neovplyvnil farmakokinetiku doxorubicínu. Štúdie poskytujú limitované dôkazy o tom, že v prípade podania dexrazoxánu pred epirubicínom môže byť klírens epirubicínu zvýšený. Táto interakcia sa vyskytla pri vysokých dávkach epirubicínu (120-135 mg/m2). V týchto štúdiách bol dexrazoxán podávaný pred podaním antracyklínu.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Keďže dexrazoxán vykazuje mutagénnu aktivitu a používa sa s antracyklínmi, o ktorých je známe, že majú cytotoxické, mutagénne a embryotoxické vlastnosti, odporúča sa, aby sexuálne aktívni muži
a ženy vo fertilnom veku nesplodili dieťa/neotehotneli a je nutné, aby používali počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby účinný spôsob antikoncepcie. Ak ženy otehotnejú, musia ihneď informovať svojho lekára (pozri časť 4.3).
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití dexrazoxánu u gravidných žien. Dexrazoxán môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva tehotným ženám. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dexrazoxán sa nesmie podať tehotným ženám, kým to nie je jednoznačne nevyhnutné.
Laktácia
Nie je známe, či sa dexrazoxán vylučuje do mlieka u ľudí. Vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce reakcie u dojčených detí vystavených dexrazoxánu je dojčenie počas liečby liekom Savene kontraindikované (pozri časť 4.3).
Fertilita
Zo štúdií na zvieratách je k dispozícii len obmedzené množstvo údajov o vplyve na fertilitu, no pozorovali sa zmeny semenníkov potkanov a králikov po opakovanom podávaní (pozri časť 5.3).
V štúdii Savene TT01 a TT02 (pozri časť 4.8) sa hlásili u niekoľkých zaradených pacientov závraty, ospalosť a synkopa. Dexrazoxán má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Niekoľko publikovaných štúdií zahrňujúcich vyše 1 000 pacientov preukázalo uniformný model nežiaducich reakcií závislých od dávky. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú: nevoľnosť/vracanie, útlm kostnej drene (neutropénia, trombocytopénia), reakcie v mieste podania injekcie, hnačka, stomatitída a zvýšenie hepatálnych transamináz (ALT/AST). Všetky nežiaduce reakcie boli rýchlo reverzibilné.
Nasledujúce informácie sa zakladajú na dvoch klinických štúdiach TT01 a TT02, v ktorých bol Savene podávaný pacientom s extravazáciou s prebiehajúcimi cyklami chemoterapie.
Nežiaduce reakcie boli typické pre štandardné chemoterapeutiká, ako aj pre dexrazoxán:nevoľnosť/vracanie u približne tretiny pacientov, neutropénia a trombocytopénia približne u polovice pacientov, zriedkavejší bol vzostup koncentrácie pečeňových enzýmov (ALT/AST).
Nežiaduce reakcie pozorované v oboch klinických štúdiách sú uvedené nižšie.
Incidencia nežiaducich reakcií (MedDRA) v štúdiách TT01 a TT02 (n=80 pacientov) (Upozornenie: počty pri poruchách krvi a lymfatického systému sú uvedené v samostatnej tabuľke laboratórnych vyšetrení.)
Hlásené nežiaduce reakcie sú zoradené podľa nasledujúcich frekvencií:
Veľmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
| Triedy orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Pooperačná infekcia |
| Časté | Infekcia | |
| Neutropenická infekcia | ||
| Poruchy imunitného systému | Neznáme | Anafylaktické reakcie |
| Neznáme | Precitlivenosť | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté | Zníženie chuti do jedla |
| Poruchy nervového systému | Časté | Závraty |
| Strata zmyslového vnímania | ||
| Synkopa | ||
| Tras |
| Triedy orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy ciev | Časté | Flebitída |
| Povrchová tromboflebitída | ||
| Venózna trombóza končatín | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Dyspnoe |
| Pneumónia | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Nevoľnosť |
| Časté | Vracanie | |
| Hnačka | ||
| Stomatitída | ||
| Sucho v ústach | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Alopécia |
| Pruritus | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Myalgia |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Časté | Vaginálne krvácanie |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Bolesť v mieste podaniainjekcie |
| Časté | Pyrexia | |
| Flebitída v mieste podania injekcie | ||
| Erytém v mieste podania injekcie | ||
| Únava | ||
| Indurácia v mieste podania injekcie | ||
| Opuch v mieste podania injekcie | ||
| Periférny edém | ||
| Ospalosť | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zníženie telesnej hmotnosti |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Časté | Komplikácie pri hojení rán |
Incidencia laboratórnych abnormalít v štúdiách TT01 a TT02 (n=80 pacientov)
| Laboratórny test | Počet pacientov so zmenenými hodnotami | CTC stupeň 3-4 | |
| N | % | ||
| Hemoglobín | 80 | 2 | 2,5 % |
| Biele krvinky | 80 | 36 | 45,0 % |
| Neutrofily | 78 | 36 | 46,2 % |
| Krvné doštičky | 80 | 17 | 21,3 % |
| Sodík (Hypo) | 79 | 5 | 6,3 % |
| Draslík (Hypo) | 79 | 2 | 2,5 % |
| Draslík (Hyper) | 79 | 0 | 0,0 % |
| Alkalická fosfatáza | 77 | 0 | 0,0 % |
| Bilirubín | 77 | 1 | 1,3 % |
| AST | 57 | 2 | 3,5 % |
| ALT | 71 | 3 | 3,9 % |
| Kreatinín | 76 | 2 | 2,6 % |
| LDH | 78 | 0 | 0,0 % |
| Vápnik celkový (Hypo) | 28 | 2 | 7,1 % |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Savene 500 ml
Farmakoterapeutická skupina: liečivá na zníženie toxicity protinádorovej liečby, ATC kód: V03AF02 V literatúre sú popísané dve farmakodynamické vlastnosti dexrazoxánu:
-
prevencia antracyklínovej kardiotoxicity a
-
antineoplastický účinok.
Mechanizmus účinku
Dexrazoxán má dva hlavné mechanizmy účinku:
-
Chelácia železa prostredníctvom metabolitu s otvoreným kruhom, čím znižuje oxidatívny stres vyvolaný voľnými radikálmi železa spojený s antracyklínom indukovanou kardiotoxicitou.
2 Inhibícia topoizomerázy II.
Nie je známe, v akom rozsahu každý z týchto mechanizmov prispieva k ochrannému účinku proti poškodeniu tkaniva v dôsledku antracyklínovej extravazácie.
Schopnosť chelácie pravdepodobne vyvoláva tiež zvýšené vylučovanie železa a zinku v moči a znižuje koncentráciu vápnika v sére, tak ako je to popísané v niekoľkých štúdiách.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinický program týkajúci sa Savene (dexrazoxánu) zahŕňal dve otvorené, multicentrické štúdie s jedným ramenom. Hlavným cieľom týchto štúdií bolo zistiť účinnosť Savene podávaného
intravenózne pri prevencii poškodenia tkaniva v dôsledku náhodnej extravazácie antracyklínu, a tým ochrániť pacienta pred rutinne používaným chirurgickým odstránením postihnutého tkaniva.
Z dôvodu zriedkavého výskytu týchto stavov sú na porovnanie k dispozícii len údaje z minulosti (chirurgický zákrok u 35-50 % prípadov v jednej krajine zo 100 % biopsiou potvrdených prípadov).
V oboch štúdiách bol dávkovací režim rovnaký. Liečba so Savene sa musela začať do 6 hodín po extravazácii a zopakovať po 24 a 48 hodinách. Prvá a druhá dávka bola 1 000 mg/m2 a tretia dávka bola 500 mg/m2.
Podmienkou zaradenia do časti tejto štúdie na účinnosť bolo potvrdenie antracyklínovej extravazácie fluorescenčnou mikroskopiou jednej alebo viacerých biopsií.
Zo študijných dôvodov do vyhodnotenia účinnosti neboli zaradení pacienti s extravazáciou spôsobenou centrálnym venóznym katétrom (CVAD).
Pacienti s neutrópeniou a trombocytopéniou > CTC 1. stupňa (Common Toxicity Criteria) neboli zaradení do týchto klinických štúdií.
Do štúdie TT01 bolo zaradených 23 pacientov, ktorí boli liečení liekom Savene. Účinnosť
a bezpečnosť bola vyhodnotená u 18 pacientov, u zvyšných 5 pacientov bola vyhodnotená len cytotoxicita. U žiadneho pacienta nebol potrebný chirurgický zákrok.
Do štúdie TT02 bolo zaradených 57 pacientov, ktorým bola podaná prvá dávka lieku Savene. Účinnosť bola vyhodnotená u 36 pacientov. Iba u jedného z 36 pacientov bol potrebný chirurgický zákrok.
V oboch štúdiách bol pacientom podávaný antracyklín. Najčastejšie podávaným antracyklínom bol epirubicín (56 % pacientov).
V oboch štúdiách liečba dexrazoxánom u väčšiny pacientov zabránila tvorbe nekrózy, u väčšiny pacientov umožnila pokračovanie v liečbe nádorového ochorenia podľa rozvrhu(70,4%) znížil sa výskyt komplikácií (bol pozorovaný len nízky počet strednodobých komplikácií).
Savene sa musí podávať len intravenózne. Distribúcia
Údaje z literatúry naznačujú, že kinetika dexrazoxánu v sére po intravenóznom podaní sa správa podľa otvoreného dvojkompartmentového modelu nezávislého od rozvrhu a dávky. Zjavné distribučné objemy sú 0,13─1,3 l/kg (medián 0,49 l/kg). Distribučný objem nezávisí od dávky. Plochy pod krivkou (AUC) sú úmerné k dávke. Distribúcia v tkanivách je rýchla, s najvyššími hladinami nezmenenej materskej zlúčeniny a hydrolyzovaného produktu objavujúcich sa v pečeni a obličkách.
Približne 2 % dexrazoxánu sa viažu na proteíny.
Biotransformácia
Dexrazoxán podlieha intracelulárnej hydrolýze, pri ktorej najprv vzniknú dva intermediáty s jedným otvoreným kruhom (B a C) a následne forma s dvomi otvorenými kruhmi (ADR-925), ktorá má štruktúru podobnú EDTA a je silným chelátorom železa a dvojmocných katiónov, ako sú napr. katióny vápnika.
Eliminácia
Dexrazoxán vykazuje dvojfázovú kinetiku eliminácie. Počiatočný polčas eliminácie (alfa) je 0,18─1 h (medián 0,34 h) a terminálny polčas eliminácie je 1,9─9,1 h (medián 2,8 h). Celkovo sa močom vylúči 34 %─60 % nezmeneného dexrazoxánu. Systémový klírens nezávisí od dávky. Farmakokinetika metabolitov je odvodená z jednoduchej štúdie s piatimi pacientmi. Priemerný polčas eliminácie metabolitu B s jedným otvoreným kruhom je 0,9─3,9 h (n=5) a metabolitu C je 0,5─0,8 h (n=3).
Polčas eliminácie metabolitu s dvoma otvorenými kruhmi ADR-925 nie sa v literatúre zatiaľ nenachádza. ADR-925 sa v priebehu 15 minút po infúzii 1500 mg/m2 zvýši trojnásobne a zostáva relatívne konštantný na koncentračnom plató po dobu 4 hodín a následne sa jeho hladina zníži po 24 hodinách približne na polovicu.
In vitro štúdie dexrazoxánu na ľudských mikrozómoch ukázali vysokú stabilitu dexrazoxánu, čo naznačuje, že hlavný metabolizmus dexrazoxánu sprostredkovaný cytochrómom P450 je nepravdepodobný.
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, aby urobili definitívne závery na intrinsic farmakokinetické faktory ako je vek, pohlavie, rasa a hmotnosť. Inter- a intraindividuálne farmakokinetické variability neboli systematicky študované. Na základe údajov získaných od obmedzeného počtu pacientov bol urobený odhad, že interindividuálna variabilita vypočítaná ako koeficient variácie (CV %) predstavuje približne 30 % hlavných farmakokinetických parametrov.
Porucha funkcie obličiek
V porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu (CLCR) >80 ml/min.) bola u pacientov so stredne závažným (CLCR 30 až 50 ml/min.) až závažným (CLCR <30 ml/min.)
poškodením obličiek expozícia dvojnásobne vyššia. Na základe modelu sa predpokladá, že ekvivalentná expozícia (AUC0-inf) by sa mohla dosiahnuť, ak by sa u pacientov s hodnotou CLCR menšou ako 40 ml/min. znížila dávka o 50 % oproti kontrolným jedincom (CLCR >80 ml/min.) (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika u pacientov s extravazáciou
Klinické skúšanie TT04 bolo vykonané u 6 pacientiek podstupujúcich liečbu antracyklínovej extravazácie. Cieľom bolo preskúmať farmakokinetiku podávania dexrazoxánu v 3-dennom režime dávkovania a účinnosť dexrazoxánu u pacientiek s antracyklínovou extravazáciou. Hodnoty systémového klírensu v 1. dni (9,9 l/hod. ± 3,1) a v 2. dni (11,1 l/hod. ± 4,5) boli navzájom podobné a neodlišovali sa od hodnôt publikovaných v literatúre. Objem distribúcie dexrazoxánu počas rovnovážneho stavu bol v 1. dni 30,5 l ± 11,1 a v 2. dni 35,8 l ± 19,7. Polčas terminálnej eliminácie bol v priebehu 1. až 3. dňa konzistentný (2,1 – 2,2 hod.). Stredné hodnoty AUC0-24 v 1. a 2. dni boli navzájom porovnateľné, pričom v 3. dni bola hodnota AUC0-last približne polovičná v porovnaní s prvými dvoma dňami, čo naznačuje, že farmakokinetické vlastnosti dexrazoxánu sú závislé od dávky.
Celkové rozsahy a stredná hodnota AUC0-24 medzi jednotlivými dňami boli veľmi podobné. Nezdá sa, že by dochádzalo k významnej akumulácii dexrazoxánu.
