Deferiprone Lipomed 500 mg, filmom obalené tablety

Monoterapia liekom Deferiprone Lipomed je indikovaná na liečbu preťaženia železom u pacientov s talasemia major, keď aktuálna chelačná liečba je kontraindikovaná alebo nedostatočná.

Deferiprone Lipomed v kombinácii s inou chelačnou látkou (pozri časť 4.4) je indikovaný u pacientov s talasemia major, keď monoterapia akoukoľvek chelačnou látkou viažucou železo nie je účinná alebo keď prevencia alebo liečba život ohrozujúcich dôsledkov preťaženia železom (hlavne preťaženie srdca) opodstatňuje rýchlu alebo intenzívnu nápravu (pozri časť 4.2).

Liečba deferiprónom sa má začať a udržiavať pod dozorom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s talasémiou.

Dávkovanie

Deferiprón sa obvykle podáva perorálne v dávke 25 mg/kg telesnej hmotnosti trikrát denne, v celkovej dennej dávke 75 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka na kilogram telesnej hmotnosti sa vypočítava na najbližšiu polovicu tabletky. Tabuľky nižšie uvádzajú odporúčané dávkovanie podľa telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.

Na dosiahnutie dávky 75 mg/kg/deň použite počet tabliet odporúčaný v nasledujúcich tabuľkách podľa hmotnosti pacienta. Uvedené sú príklady telesnej hmotnosti v násobkoch 10 kg.

Tabuľka dávkovania pre filmom obalené tablety Deferiprone Lipomed 500 mg

Celková denná dávka nad 100 mg/kg telesnej hmotnosti sa neodporúča kvôli možnému zvýšenému riziku nepriaznivých reakcií lieku (pozri časti 4.4, 4.8 a 4.9).

Prispôsobovanie dávkovania

Účinok lieku Deferiprone Lipomed na zníženie množstva železa v tele je priamo ovplyvnený dávkou a stupňom preťaženia železom. Po začatí liečby liekom Deferiprone Lipomed sa odporúča kontrolovať sérové koncentrácie feritínu alebo iné indikátory hromadenia železa v organizme každé dva až tri mesiace na dosiahnutie dlhodobej účinnosti chelačnej liečby v kontrole ukladania železa. Dávka sa musí prispôsobiť individuálnej odozve pacienta a cieľom liečby (udržiavanie alebo zníženie zaťaženia tela železom). Ak hladina feritínu v sére klesne pod 500 μg/l, je potrebné uvažovať o prerušení liečby deferiprónom.

Prispôsobovanie dávkovania pri používaní s inými chelačnými látkami viažucimi železo

Pacientom, u ktorých monoterapia nie je dostatočná, možno použiť Deferiprone Lipomed s

deferoxamínom v štandardnej dávke (75 mg/kg/deň), ale nie viac ako 100 mg/kg/deň.

V prípade zlyhania srdca spôsobeného železom má byť Deferiprone Lipomed pridaný k liečbe deferoxamínom, a to v množstve 75 – 100 mg/kg/deň. Treba si preštudovať informácie o deferoxamíne.

Súčasné používanie chelačných látok viažucich železo sa neodporúča u pacientov, ktorým hladina feritínu v sére klesne pod 500 µg/l. Je to kvôli riziku nadmerného odstránenia železa (pozri časť 4.4).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Prispôsobovanie dávkovania nie je potrebné u pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcií obličiek (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a farmakokinetika lieku Deferiprone Lipomed u pacientov s chorobou obličiek v konečnom štádiu nie sú známe.

Porucha funkcíe pečene

Prispôsobovanie dávkovania nie je potrebné u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a farmakokinetika lieku Deferiprone Lipomed

u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú známe.

Pediatrická populácia

O používaní deferiprónu u detí vo veku 6 až 10 rokov existujú obmedzené údaje a žiadne údaje neexistujú o používaní deferiprónu u detí vo veku menej ako 6 rokov.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Anamnéza recidivujúcich epizód neutropénie.

• Anamnéza agranulocytózy.

• Tehotenstvo (pozri časť 4.6).

• Laktácia (pozri časť 4.6).

• Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú užívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môžu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.5).

Neutropénia/Agranulocytóza

Deferiprón môže spôsobiť neutropéniu, vrátane agranulocytózy (pozri časť 4.8 „Popis vybraných nežiaducich reakcií“). Absolútny počet neutrofilov (ANC) u pacientov má byť počas prvého roku liečby monitorovaný každý týždeň. Ak podávanie deferiprónu nebude počas prvého roku liečby kvôli nejakému zníženiu počtu neutrofilov prerušené, frekvencia monitorovania absolútneho počtu neutrofilov (ANC) môže byť po jednom roku liečby deferiprónom predĺžená na interval transfúzie krvi (každé 2 - 4 týždne) pacientov.

Zmenu z týždennej frekvencie monitorovania absolútneho počtu neutrofilov (ANC) na frekvenciu monitorovania podľa návštev určených na transfúziu krvi po jednom roku liečby deferiprónom treba u pacientov zvažovať individuálne a podľa lekárskeho posúdenia toho, či pacient chápe opatrenia, ktoré počas liečby treba prijímať na minimalizovanie rizík (pozri časť 4.4 nižšie).

V klinických štúdiách bolo týždenné monitorovanie počtu neutrofilov dostatočne účinné na zachytenie prípadov neutropénie a agranulocytózy. Neutropénia a agranulocytóza sa zvyčajne po prerušení liečby deferiprónom upravujú, no boli už hlásené aj prípady úmrtia v dôsledku agranulocytózy. Ak sa

u pacienta vyvinie počas liečby deferiprónom infekcia, liečba musí byť hneď prerušená a musí byť čo najskôr zistený aj absolútny počet neutrofilov (ANC). Počet neutrofilov má byť potom monitorovaný častejšie.

Pacienti majú hlásiť svojmu lekárovi, ak sa u nich vyskytnú akékoľvek príznaky infekcie (ako sú napr. horúčka, bolesti hrdla a príznaky podobné chrípke). Ak pacient má infekciu, užívanie deferiprónu treba hneď prerušiť.

Odporúčaná starostlivosť prípadov neutropénie je popísaná nižšie. Pred začatím liečby deferiprónom sa odporúča, aby bol tento protokol o postupe k dispozícii.

Liečba deferiprónom sa nemá začať, ak je pacient neutropenický. Riziko agranulocytózy a neutropénie je vyššie, ak je základný ANC menší než 1,5 x 10⁹/l.

Prejavy neutropénie (ANC < 1,5 x 10⁹/l a > 0,5 x 10⁹/l)

Poučte pacienta, aby ihneď prerušil liečbu deferiprónom a všetkými ďalšími liekmi, ktoré môžu spôsobovať neutropéniu. Pacientovi sa má odporučiť, aby obmedzil kontakt s ostatnými osobami a tým znížil riziko infekcie. Ihneď po diagnostikovaní takéhoto prípadu a potom denne je potrebné vyšetriť kompletný krvný obraz (CBC), počet bielych krviniek (WBC), korigovaný na prítomnosť retikulocytov, počet neutrofilov a počet krvných doštičiek. Odporúča sa po úprave neutropénie kontrolovať týždenne CBC, WBC, neutrofily a krvné doštičky ešte tri po sebe nasledujúce týždne, aby sme boli istí, že pacient sa vyliečil úplne. Ak sa súčasne s neutropéniou objaví nejaký príznak infekcie, je potrebné urobiť príslušné kultivácie a diagnostické vyšetrenia a nasadiť patričný terapeutický postup.

Prejavy agranulocytózy (ANC < 0,5 x 10⁹/l)

Postupujte podľa vyššie uvedených usmernení a začnite adekvátnu liečbu ako granulocyty stimulujúci faktor, ktorú začíname v deň, keď bola porucha potvrdená. Pokračujeme denne až kým sa stav neupraví. Zabezpečte ochrannú izoláciu a ak je potrebné, pacienta hospitalizujte.

O opakovanej liečbe sú dostupné len obmedzené informácie. Z tohto dôvodu sa v prípade neutropénie opakovanie liečby neodporúča. V prípade agranulocytózy je opakovanie liečby kontraindikované.

Karcinogenita/mutagenita

S ohľadom na výsledky genotoxicity sa karcinogénny potenciál deferiprónu nedá vylúčiť (pozri časť 5.3).

Koncentrácia Zn²⁺ v plazme

Odporúča sa monitorovanie koncentrácie plazmatického Zn²⁺ a doplnenie v prípade nedostatku. HIV pozitívni alebo iní pacienti s oslabením imunitného systému

Nie sú dostupné údaje o užívaní deferiprónu u HIV pozitívnych pacientov a pacientov s oslabením imunitného systému. Vzhľadom na to, že deferiprón sa spája s neutropéniou a agranulocytózou, liečba imunokompromitovaných pacientov nemá byť začatá, pokiaľ potenciálny úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Porucha funkcie obličiek alebo pečene a fibróza pečene

O používaní deferiprónu u pacientov s chorobou obličiek v konečnom štádiu alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.2). Treba venovať pozornosť pacientom s chorobou obličiek v konečnom štádiu alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene. U takýchto skupín pacientov majú byť počas liečby deferiprónom kontrolované funkcie obličiek a pečene. Ak pretrváva zvýšená hladina sérovej alanínaminotransferázy (ALT), je potrebné zvážiť prerušenie liečby deferiprónom.

U pacientov s talasémiou existuje spojitosť medzi fibrózou pečene a preťažením železom resp. hepatitídou C. Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať zabezpečeniu optimálnej chelácie u pacientov s hepatitídou C. U týchto pacientov je odporúčané starostlivé monitorovanie histológie pečene.

Zmena farby moču

Pacientov je potrebné upozorniť, že moč môže byť sfarbený do červenohneda v dôsledku vylučovania komplexu železo-deferiprón.

Neurologické poruchy

Neurologické poruchy boli pozorované u detí, ktorým boli počas viacerých rokov podávané dávky 2,5- a viacnásobne vyššie, ako je maximálna odporúčaná dávka, ale boli pozorované aj pri podávaní štandardných dávok deferiprónu. Predpisujúce osoby musia mať na pamäti, že použitie dávok nad

100 mg/kg/deň sa neodporúča. Ak sa spozorujú neurologické poruchy, deferiprón treba vysadiť (pozri časti 4.8 a 4.9).

Kombinované používanie s inými chelačnými látkami viažucimi železo

Kombinovanú liečbu treba zvažovať na individuálnej báze. Treba pravidelne posudzovať odozvu na liečbu a dôkladne sledovať výskyt nežiadúcich udalostí. Úmrtia a život ohrozujúce stavy (spôsobené agranulocytózou) boli hlásené pri užívaní deferiprónu v kombinácii s deferoxamínom. Kombinovaná liečba s deferoxamínom sa neodporúča, keď postačuje monoterapia jednou z chelačných látok alebo keď hladina feritínu v sére klesne pod 500 µg/l. O kombinovanom používaní deferiprónu a deferasiroxu je k dispozícii len obmedzené množstvo informácií a pri zvažovaní tejto kombinácie treba postupovať obozretne.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmólu sodíka (23 mg) v jednej tablete, to znamená, že v podstate sodík neobsahuje.

Vzhľadom na neznámy mechanizmus, akým deferiprón vyvoláva neutropéniu, pacienti nesmú užívať lieky, u ktorých je známy vzťah k neutropénii, alebo ktoré môžu spôsobovať agranulocytózu (pozri časť 4.3).

Vzhľadom na to, že deferiprón sa viaže na kovové katióny, existuje tu potenciál pre interakcie medzi deferiprónom a liekmi závislými na trojmocných katiónoch, ako sú napr. antacidá na báze hliníka.

Preto sa súbežné užívanie antacíd na báze hliníka a deferiprónu neodporúča.

Bezpečnosť súčasného užívania deferiprónu a vitamínu C nebola formálne preskúmaná. Na základe zaznamenaných nežiaducich interakcií, ktoré môžu nastať medzi deferoxaminom a vitamínom C, súčasné podávanie deferiprónu a vitamínu C vyžaduje opatrnosť.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na genotoxický potenciál deferiprónu (pozri časť 5.3) sa ženám vo fertilnom veku odporúča používať účinnú antikoncepciu počas liečby liekom Deferiprone Lipomed a 6 mesiacov po ukončení liečby, aby sa zabránilo otehotneniu.

Mužom sa odporúča používať účinné antikoncepčné opatrenia a nesplodiť dieťa počas užívania lieku

Deferiprone Lipomed a 3 mesiace po ukončení liečby. Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití deferiprónu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali toxický vplyv na reprodukciu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Tehotným ženám sa má odporučiť, aby okamžite prestali užívať deferiprón (pozri časť 4.3). Dojčenie

Nie je známe, či sa deferiprón vylučuje do materského mlieka. Neboli vykonané žiadne prenatálne a postnatálne reprodukčné štúdie na zvieratách. Deferiprón nesmú užívať dojčiace matky. Ak je liečba nevyhnutná, s dojčením treba prestať (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nebol zaznamenaný žiadny vplyv na plodnosť alebo včasný embryonálny vývoj u zvierat (pozri časť 5.3).

Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi účinkami zaznamenanými v klinických štúdiách s deferiprónom sú nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha a chromatúria, ktoré sa vyskytli u viac ako 10 % pacientov. Najzávažnejším nežiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza, definovaná ako absolútny počet neutrofilov < 0,5 x 10⁹/l, s incidenciou u približne 1 % pacientov. Výskyt menej závažnej formy neutropénie bol pozorovaný u približne 5% pacientov.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie s nasledým zoskupením frekvnecií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Najzávažnejším nežiaducim účinkom zaznamenaným v klinických štúdiách s deferiprónom je agranulocytóza (neutrofily < 0,5 x 10⁹/l) s incidenciou 1,1 % (0,6 prípadov na 100 patiento-rokov liečby) (pozri časť 4.4). Údaje získané zo spoločných klinických skúšaní realizovaných u pacientov so systémovým preťažením železom preukazujú, že 63 % epizód agranulocytózy sa vyskytlo počas prvých šiestich mesiacov liečby, 74 % epizód v rámci prvého roku liečby a 26 % epizód po prvom roku liečby. Medián času do začiatku prvej epizódy agranulocytózy bol 190 dní (v rozsahu od 22 dní do 17,6 roka) a stredná dĺžka trvania v rámci klinických štúdií bola 10 dní. K úmrtiu došlo v 8,3 % hlásených epizód agranulocytózy v rámci klinických štúdií a v postmarketingovom období.

Pozorovaný výskyt menej závažnej formy neutropénie (neutrofily < 1,5 x 10⁹/l) je 4,9 % (2,5 prípadov na 100 patiento-rokov). Tento výskyt by sa mal posudzovať v kontexte so zvýšenou incidenciou neutropénie u pacientov s talasémiou, hlavne u pacientov trpiacich hypersplenizmom.

U pacientov liečených deferiprónom boli zaznamenané epizódy hnačiek, najčastejšie mierne a prechodné. Gastrointestinálne účinky boli častejšie na začiatku liečby a u väčšiny pacientov vymizli v priebehu niekoľkých týždňov bez prerušenia liečby. U niektorých pacientov je účinné redukovať dávku deferiprónom a potom ju postupne zvyšovať na pôvodnú dávku. U pacientov liečených deferiprónom boli taktiež zaznamenané artropatie – od miernych bolestí jedného alebo viacerých kĺbov až po ťažkú artritídu s výpotkom a signifikantným znížením hybnosti. Mierne artropatie sú obvykle prechodné.

U niektorých pacientov užívajúcich deferiprón boli zaznamenané zvýšené hladiny sérových pečeňových enzýmov. U väčšiny z týchto pacientov bolo zvýšenie asymptomatické a prechodné a vrátilo sa na pôvodné hodnoty bez prerušenia alebo zníženia dávky deferiprónu (pozri časť 4.4).

U niektorých pacientov sa vyskytla progresia fibrózy spojená so zvýšením preťaženia železom alebo hepatitídou C.

Nízka plazmatická hladina zinku bola asociovaná s deferiprónom len u menšiny pacientov. Hladiny sa normalizovali perorálnym užívaním zinku.

Neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) boli pozorované u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5- a viacnásobne vyššia, ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. V období po uvedení na trh boli u detí liečených štandardnými dávkami deferiprónu hlásené epizódy hypotónie, nestability, neschopnosti chodiť a hypertónie s neschopnosťou hýbať končatinami. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili (pozri časti 4.4 a 4.9).

Bezpečnostný profil kombinovanej liečby (deferipronom a deferoxamínom) pozorovaný v klinických skúšaniach, známy z postmarketingovej praxe alebo publikovanej literatúry bol konzistentný s bezpečnostným profilom charakteristickým pre monoterapiu.

Údaje získané zo spoločnej bezpečnostnej databázy klinických skúšaní (expozícia monoterapii

deferiprónom u 1 343 paciento-rokov a expozícia kombinácie deferiprónu a deferoxamínu

u 244 paciento-rokov) ukázali štatisticky významné (p < 0,05) rozdiely vo výskyte nežiaducich reakcií založených na triede orgánových systémov „Poruchy srdca a srdcovej činnosti“, „Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkania“ a „Poruchy obličiek a močových ciest“. Výskyt „porúch kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva“ a „porúch obličiek a močových ciest“ bol pri kombinovanej liečbe nižší než pri monoterapii. Výskyt „porúch srdca a srdcovej činnosti“ bol pri kombinovanej liečbe vyšší než pri monoterapii. Príčinou vyššej miery „porúch srdca a srdcovej činnosti“ hlásených počas kombinovanej liečby v porovnaní s monoterapiou bol pravdepodobne vyšší výskyt skorších porúch srdca a srdcovej činnosti u pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu. Je potrebné dôsledné sledovanie srdcových udalostí u pacientov s kombinovanou liečbou (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Výskyt nežiaducich reakcií u 18 detí a 97 dospelých osôb s kombinovanou liečbou sa medzi týmito dvomi vekovými skupinami významne nelíšil okrem výskytu artropatie (11,1 % u detí verzus žiadny prípad u dospelých osôb, p = 0,02). Vyhodnotenie miery reakcií pri expozícii u 100 paciento-rokov ukázalo, že len miera hnačky bola významne vyššia u detí (11,1) než u dospelých osôb (2,0, p = 0,01).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neboli hlásené žiadne prípady akútneho predávkovania. Boli však pozorované neurologické poruchy (ako sú cerebelárne symptómy, dvojité videnie, laterálny nystagmus, spomalenie psychomotoriky, pohyby ruky a axiálna hypotónia) u detí, ktorým bola počas viacerých rokov na dobrovoľnom základe predpisovaná dávka 2,5-násobne vyššia ako je maximálna odporúčaná dávka 100 mg/kg/deň. Po vysadení deferiprónu neurologické poruchy postupne ustúpili.

V prípade predávkovania je nevyhnutný dôsledný klinický dohľad nad pacientom.