Igzelym Duo 90 mg/50 mg Tvrdá kapsula

Igzelym Duo je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS).

Dávkovanie

Liečba sa má začať jednorazovou nasycovacou dávkou tikagreloru/kyseliny acetylsalicylovej

180 mg/100 mg (dve kapsuly Igzelymu Duo), a potom pokračovať jednou kapsulou Igzelymu Duo dvakrát denne. U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS) sa odporúča liečba Igzelymom Duo dvakrát denne počas 12 mesiacov, pokiaľ nie je klinicky indikované ukončenie liečby (pozri

časť 5.1).

U pacientov s AKS, ktorí podstúpili perkutánnu koronárnu intervenciu (percutaneous coronary intervention, PCI) a majú zvýšené riziko krvácania, možno zvážiť ukončenie liečby Igzelymom Duo po 3 mesiacoch. V takom prípade má pokračovať liečba tikagrelorom ako jedinou antiagregačnou liečbou počas 9 mesiacov (pozri časť 4.4).

Vynechaná dávka

Je potrebné vyhnúť sa prerušeniam liečby. Pacient, ktorý vynechá dávku Igzelymu Duo, má užiť iba jednu kapsulu (svoju ďalšiu dávku) v obvyklom čase užitia ďalšej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Všeobecne platí, že Igzelym Duo sa má u starších pacientov používať opatrne, pretože sú náchylnejší na nežiaduce reakcie. Pri absencii závažnej poruchy funkcie obličiek alebo pečene sa odporúča zvyčajné dávkovanie pre dospelých (pozri časti 4.3 a 4.4). Liečba sa má v pravidelných intervaloch prehodnocovať.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Igzelym Duo sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, a preto je jeho použitie u týchto pacientov kontraindikované (pozri časť 4.3). K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Úprava dávky sa neodporúča, ale Igzelym Duo sa má používať s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Igzelymu Duo u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Igzelym Duo sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celé kapsuly, sa kapsuly môžu otvoriť a obsah kapsuly sa môže rozdrviť a zmiešať v pol pohári vody tesne pred užitím a podať perorálne. Pohár sa má vypláchnuť naplnením pohára vodou do polovice a obsah sa má vypiť.

• Precitlivenosť na ktorékoľvek liečivo, salicylové zlúčeniny alebo inhibítory prostaglandín syntetázy (napr. u niektorých pacientov s astmou, ktorí môžu utrpieť záchvat alebo omdlieť) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. (pozri časť 4.8)

• Aktívne patologické krvácanie.

• Aktívny alebo anamnéza opakujúceho sa peptického vredu a/alebo žalúdočného/črevného

  krvácania alebo iné druhy krvácania, ako je cerebrovaskulárne krvácanie (pozri časť 4.8).

• Hemoragická diatéza; poruchy koagulácie, ako je hemofília a trombocytopénia.

• Závažná porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

• Závažná porucha funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).

• Dna.

• Súbežné podávanie Igzelymu Duo so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, klaritromycín, nefazodón, ritonavir a atazanavir), pretože súbežné podávanie môže viesť k podstatnému zvýšeniu expozície tikagreloru (pozri časť 4.5).

• Metotrexát používaný v dávkach > 15 mg/týždeň (pozri časť 4.5).

Riziko krvácania

Použitie Igzelymu Duo u pacientov so známym zvýšeným rizikom krvácania sa má zvážiť prínos z hľadiska prevencie aterotrombotických príhod (pozri časti 4.8 a 5.1). Ak je klinicky indikované, Igzelym Duo sa má používať s opatrnosťou u nasledujúcich skupín pacientov:

• Pacienti náchylní na krvácanie (napr. v dôsledku nedávneho úrazu, nedávneho chirurgického zákroku, porúch koagulácie, aktívneho alebo nedávneho gastrointestinálneho krvácania) alebo pacienti vystavení zvýšenému riziku úrazu. Použitie Igzelymu Duo je kontraindikované

  u pacientov s aktívnym patologickým krvácaním, u pacientov s intrakraniálnym krvácaním v anamnéze a u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

• Pacienti počas operačných zákrokov alebo po nich (aj v prípade menších zákrokov, napr. extrakcia zuba), pretože existuje zvýšené riziko krvácania. Pred operáciou, vrátane extrakcie zubov, používajte s opatrnosťou. Môže byť potrebné dočasné prerušenie liečby.

• Pacientky počas menorágie, pretože liek môže zvýšiť menštruačné krvácanie.

• Pacienti so súbežným podávaním liekov, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania (napr. nesteroidové protizápalové lieky (NSAID), perorálne antikoagulanciá a/alebo fibrinolytiká), do 24 hodín od podania Igzelymu Duo.

• Pacienti so súbežnou liečbou Igzelymu Duo a inými liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu (t. j. antikoagulanciá ako warfarín, trombolytiká a protidoštičkové lieky, protizápalové lieky

  a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu), sa neodporúčajú, pokiaľ to nie je striktne indikované, pretože môžu zvýšiť riziko krvácania (pozri časť 4.5). Ak sa kombinácii nedá vyhnúť, odporúča sa dôkladné sledovanie prejavov krvácania.

  V dvoch randomizovaných kontrolovaných štúdiách s tikagrelorom (TICO a TWILIGHT) u pacientov s AKS, ktorí podstúpili perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI) so stentom uvoľňujúcim liečivo, sa preukázalo, že prerušenie liečby ASA po 3 mesiacoch duálnej protidoštičkovej liečby tikagrelorom

  a ASA (dual antiplatelet therapy, DAPT) a pokračovanie v liečbe tikagrelorom ako jedinou protidoštičkovou liečbou (single antiplatelet therapy, SAPT) počas 9, respektíve 12 mesiacov znižuje riziko krvácania bez pozorovaného zvýšenia rizika závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (major adverse cardiovascular events, MACE) v porovnaní s pokračovaním v DAPT. Rozhodnutie

  o ukončení liečby Igzelymom Duo po 3 mesiacoch a pokračovaní v liečbe tikagrelorom ako jedinou protidoštičkovou liečbou počas 9 mesiacov u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania má byť založené na klinickom posúdení rizika krvácania oproti riziku trombotických príhod (pozri časť 4.2).

  Transfúzia krvných doštičiek nezvrátila protidoštičkový účinok tikagreloru u zdravých dobrovoľníkov a je nepravdepodobné, že by bola klinicky prospešná u pacientov s krvácaním. Keďže súbežné podávanie tikagreloru s dezmopresínom neskrátilo čas krvácania, je nepravdepodobné, že by dezmopresín bol účinný pri liečbe klinických krvácavých príhod (pozri časť 4.5).

  Antifibrinolytická liečba (kyselina aminokaprónová alebo kyselina tranexámová) a/alebo liečba rekombinantným faktorom VIIa môže zvýšiť hemostázu. Liečba Igzelymom Duo sa môže obnoviť po tom, ako bola zistená príčina krvácania a je pod kontrolou.

  Pacienti majú hlásiť akékoľvek nezvyčajné príznaky krvácania svojmu lekárovi. Ak sa vyskytne gastrointestinálne krvácanie alebo ulcerácia, liečba sa má ukončiť.

  Chirurgický zákrok

  Pacienti majú byť poučení, aby informovali lekárov a zubných lekárov, že užívajú Igzelym Duo pred plánovaným chirurgickým zákrokom a pred užitím akéhokoľvek nového lieku.

  V štúdii PLATO s tikagrelorom u pacientov podstupujúcich artériový koronárny bypass (coronary artery bypass grafting, CABG) bol výskyt krvácania vyšší pri tikagrelore ako pri klopidogrele pri ukončení liečby v priebehu 1 dňa pred operáciou, ale výskyt veľkého krvácania pri ukončení liečby 2 alebo viac dní pred operáciou bol podobný ako pri klopidogrele (pozri časť 4.8). Ak má pacient podstúpiť plánovaný chirurgický zákrok a protidoštičkový účinok nie je žiaduci, liečba Igzelymom Duo sa má ukončiť 5 dní pred operáciou (pozri časť 5.1).

  Pacienti s predchádzajúcou ischemickou cievnou mozgovou príhodou

  Pacienti s AKS s predchádzajúcou ischemickou cievnou mozgovou príhodou môžu byť liečení tikagrelorom až 12 mesiacov (podľa štúdie PLATO).

  Pacienti s poruchou funkcie pečene

  Použitie Igzelymu Duo je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3).

  Skúsenosti s tikagrelorom u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené

  (pozri časti 4.2 a 5.2), preto sa má Igzelym Duo u týchto pacientov používať s opatrnosťou. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa majú pravidelne vykonávať funkčné pečeňové testy.

  Pacienti s poruchou funkcie obličiek

  Použitie Igzelymu Duo je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

  Igzelym Duo sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov, ktorí sú dehydratovaní, pretože použitie NSAID môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek.

  Pacienti s rizikom bradykardických príhod

  Holterovo monitorovanie EKG preukázalo zvýšenú frekvenciu väčšinou asymptomatických ventrikulárnych páuz počas liečby tikagrelorom v porovnaní s klopidogrelom. Pacienti so zvýšeným rizikom bradykardických príhod (napr. pacienti bez kardiostimulátora, ktorí majú syndróm chorého sínusového uzla, AV blokádu 2. alebo 3. stupňa alebo synkopu súvisiacu s bradykardiou) boli vyradení z hlavných štúdií hodnotiacich bezpečnosť a účinnosť tikagreloru. Preto, vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti, sa má Igzelym Duo u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 5.1).

  Okrem toho je potrebná opatrnosť aj pri podávaní Igzelymu Duo súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu. V štúdii PLATO sa však nepozorovali žiadne klinicky významné nežiaduce reakcie po súbežnom podaní jedného alebo viacerých liekov, o ktorých je známe, že indukujú bradykardiu (napr. 96 % betablokátorov, 33 % blokátorov kalciových kanálov diltiazem

  a verapamil a 4 % digoxínu) (pozri časť 4.5).

  Počas Holterovej subštúdie v štúdii PLATO malo viac pacientov ventrikulárnu pauzu > 3 sekundy

  s tikagrelorom ako s klopidogrelom počas akútnej fázy AKS. Nárast zistených ventrikulárnych páuz pri tikarelore, odhalených Holterovým monitorovaním, bol vyšší u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (chronic heart failure, CHF) ako v celkovej populácii štúdie počas akútnej fázy AKS, ale nie po jednom mesiaci s tikagrelorom alebo v porovnaní s klopidogrelom. V tejto populácii pacientov sa nevyskytli žiadne nežiaduce klinické následky spojené s touto nerovnováhou (vrátane synkopy alebo zavedenia kardiostimulátora) (pozri časť 5.1).

  Bradyarytmické príhody a AV blokády boli hlásené po uvedení lieku na trh u pacientov užívajúcich tikagrelor (pozri časť 4.8), predovšetkým u pacientov s AKS, kde srdcová ischémia a súbežne užívané lieky znižujúce srdcovú frekvenciu alebo ovplyvňujúce vedenie vzruchu na srdci sú potenciálne prispievajúce faktory. Klinický stav pacienta a súbežná liečba, ako potenciálne príčiny, sa má posúdiť pred úpravou liečby.

  Pacienti s hypertenziou alebo s anamnézou žalúdočného vredu, vredu dvanástnika, hemoragických

  epizód alebo podstupujúci liečbu antikoagulanciami

  Igzelym Duo sa má používať s opatrnosťou v prípade hypertenzie a ak majú pacienti v anamnéze žalúdočný alebo dvanástnikový vred alebo hemoragické epizódy alebo podstupujú liečbu antikoagulanciami.

  Hypersenzitivita

  Kyselina acetylsalicylová môže vyvolať bronchospazmus a astmatické záchvaty alebo iné reakcie z precitlivenosti. Rizikovými faktormi sú existujúca astma, senná nádcha, nosové polypy alebo chronické ochorenia dýchacích ciest. To isté platí pre pacientov, u ktorých sa prejavuje aj alergická reakcia na iné látky (napr. kožné reakcie, svrbenie alebo žihľavka).

  Kožné reakcie

  Závažné kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu, boli zriedkavo hlásené v súvislosti s použitím kyseliny acetylsalicylovej (pozri časť 4.8). Igzelym Duo sa má prerušiť pri prvom výskyte kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo iných prejavov precitlivenosti.

  Dyspnoe

  U pacientov liečených tikagrelorom bola hlásená dyspnoe. Dýchavičnosť má zvyčajne miernu až

  strednú intenzitu a často ustúpi bez potreby ukončenia liečby. Pacienti s astmou/chronickou

  obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) môžu mať zvýšené absolútne riziko dýchavičnosti pri Igzelyme Duo. Igzelym Duo sa má používať s opatrnosťou u pacientov s astmou a/alebo CHOCHP v anamnéze. Mechanizmus nie je objasnený. Ak pacient hlási novú, dlhotrvajúcu alebo zhoršenú

  dýchavičnosť, má sa dôkladne vyšetriť a pri neznášanlivosti sa má liečba Igzelymom Duo ukončiť. Pre

  ďalšie informácie pozri časť 4.8.

  Centrálne spánkové apnoe

  Po uvedení lieku na trh bolo u pacientov užívajúcich tikagrelor hlásené centrálne spánkové apnoe vrátane Cheyne-Stokesovho dýchania. Pri podozrení na centrálne spánkové apnoe, je potrebné zvážiť ďalšie klinické vyšetrenie.

  Zvýšenie kreatinínu

  Hladiny kreatinínu sa môžu zvýšiť počas liečby tikagrelorom. Mechanizmus nebol objasnený. Funkcia obličiek sa má kontrolovať podľa bežnej lekárskej praxe. U pacientov s AKS sa tiež odporúča skontrolovať funkciu obličiek jeden mesiac po začatí liečby Igzelymom Duo, pričom osobitnú pozornosť treba venovať pacientom ≥ 75 rokov, pacientom so stredne závažnou/závažnou poruchou funkcie obličiek a pacientom súbežne liečeným blokátorom receptora angiotenzínu (ARB).

  Zvýšenie kyseliny močovej

  Počas liečby tikagrelorom a kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť hyperurikémia (pozri časť 4.8). U pacientov s hyperurikémiou alebo dnovou artritídou v anamnéze sa odporúča opatrnosť. Ako preventívne opatrenie je potrebné zabrániť použitiu Igzelym Duo u pacientov s urátovou nefropatiou.

  Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

  Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola hlásená veľmi zriedkavo pri použití tikagreloru.

  Je charakterizovaná trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou spojenou buď s neurologickými nálezmi, dysfunkciou obličiek alebo horúčkou. TTP je potenciálne smrteľné ochorenie, ktoré si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane plazmaferézy.

  Interferencia s testami funkcie krvných doštičiek na diagnostiku trombocytopénie vyvolanej

  heparínom (heparin induced thrombocytopenia, HIT)

  V teste heparínom indukovanej aktivácie krvných doštičiek (heparin induced platelet activation, HIPA), ktorý sa používa na diagnostiku HIT, protidoštičkový faktor 4/protilátky proti heparínu v sére pacienta aktivujú za prítomnosti heparínu krvné doštičky zdravých darcov. U pacientov, ktorým bol podaný tikagrelor, sa zaznamenali falošne negatívne výsledky funkčného testu krvných doštičiek na ^{HIT (vrátane HIPA testu, a nielen jeho). Súvisí to s inhibíciou P2Y}12^{- receptora na krvných doštičkách} zdravých darcov v teste spôsobenou tikagrelorom v sére/plazme pacienta. Na interpretáciu funkčných HIT testov krvných doštičiek je potrebná informácia o súbežnej liečbe tikagrelorom.

  U pacientov, u ktorých sa vyvinula HIT, sa má posúdiť pomer prínosu a rizika pokračovania v liečbe Igzelymom Duo, pričom sa má zohľadniť protrombotický stav HIT a zvýšené riziko krvácania pri súbežnej liečbe antikoagulanciami a Igzelymom Duo.

  Starší pacienti

  Starší pacienti sú obzvlášť náchylní na nežiaduce účinky NSAID, vrátane kyseliny acetylsalicylovej, najmä gastrointestinálneho krvácania a perforácie, ktoré môžu byť smrteľné (pozri časť 4.2). Ak je potrebná dlhodobá liečba, pacienti sa majú pravidelne kontrolovať.

  Predčasné ukončenie liečby

  Predčasné ukončenie akejkoľvek protidoštičkovej liečby, vrátane Igzelymu Duo, môže mať za následok zvýšené riziko kardiovaskulárnej (KV) smrti, IM (infarktu myokardu) alebo cievnej mozgovej príhody v dôsledku základného ochorenia pacienta. Preto sa treba vyhnúť predčasnému ukončeniu liečby.

  Sodík

  Igzelym Duo obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. je v podstate

  zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s použitím Igzelymu Duo. Keďže Igzelym Duo obsahuje tikagrelor a kyselinu acetylsalicylovú, akékoľvek interakcie, ktoré boli identifikované s týmito látkami jednotlivo, sa môžu vyskytnúť s Igzelymom Duo.

Tikagrelor je primárne substrátom CYP3A4 a miernym inhibítorom CYP3A4. Tikagrelor je tiež substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a slabým inhibítorom P-gp a môže zvýšiť expozíciu substrátov P-gp. Tikagrelor je inhibítor proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP).

Účinky liekov a iných produktov na tikagrelor

Inhibítory CYP3A4

• Silné inhibítory CYP3A4 – Súčasné podanie ketokonazolu s tikagrelorom viedlo k zvýšeniu Cmax tikagreloru 2,4-násobne a AUC 7,3-násobne. Cmax a AUC aktívneho metabolitu sa pritom znížili o 89 % a 56 %, v uvedenom poradí. Očakáva sa, že iné silné inhibítory CYP3A4 (klaritromycín, nefazodón, ritonavir a atazanavir) budú mať podobné účinky, a preto je súbežné užívanie silných inhibítorov CYP3A4 s tikagrelorom kontraindikované (pozri časť 4.3).

• Stredne silné inhibítory CYP3A4 – Súčasné podanie diltiazemu s tikagrelorom zvýšilo Cmax tikagreloru o 69 % a AUC 2,7 násobne a znížilo Cmax aktívneho metabolitu o 38 % a AUC sa nezmenila. Tikagrelor nemal žiadny vplyv na plazmatické hladiny diltiazemu. Očakáva sa, že iné stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. amprenavir, aprepitant, erytromycín a flukonazol) budú mať podobný účinok a môžu sa tiež podávať súbežne s tikagrelorom.

• Pri dennej konzumácii veľkého množstva grapefruitovej šťavy (3 × 200 ml) bolo pozorované 2-násobné zvýšenie expozície tikagreloru. Neočakáva sa, že rozsah tejto zvýšenej expozície bude klinicky významný pre väčšinu pacientov.

  Induktory CYP3A

  Súbežné podávanie rifampicínu s tikagrelorom znížilo Cmax tikagreloru o 73 % a AUC o 86 %. Cmax aktívneho metabolitu zostala nezmenená a AUC sa znížila o 46 %. Očakáva sa, že aj iné induktory CYP3A (napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital) znížia expozíciu tikagreloru. Súbežné podávanie tikagreloru so silnými induktormi CYP3A môže znížiť expozíciu a účinnosť tikagreloru, preto sa jeho súbežné užívanie s tikagrelorom neodporúča.

  Cyklosporín (inhibítor P-gp a CYP3A)

  Súbežné podávanie cyklosporínu (600 mg) s tikagrelorom zvýšilo Cmax a AUC tikagreloru 2,3-násobne, respektíve 2,8-násobne. AUC aktívneho metabolitu sa v prítomnosti cyklosporínu zvýšila o 32 % a Cmax sa znížila o 15 %.

  K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom užívaní tikagreloru s inými liečivami, ktoré sú tiež silnými inhibítormi P-gp a stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. verapamil, chinidín), ktoré tiež môžu zvýšiť expozíciu tikagreloru. Ak sa takejto kombinácii nedá vyhnúť, ich súbežné užívanie si vyžaduje opatrnosť.

  Iné

  Klinické farmakologické interakčné štúdie ukázali, že súbežné podávanie tikagreloru s heparínom, enoxaparínom a ASA alebo dezmopresínom nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku tikagreloru alebo aktívneho metabolitu alebo na agregáciu krvných doštičiek indukovanú ADP v porovnaní so samotným tikagrelorom. Ak je to klinicky indikované, lieky, ktoré menia hemostázu, sa majú

  v kombinácii s Igzelymom Duo používať s opatrnosťou.

  U pacientov s AKS liečených morfínom sa pozorovala oneskorená a znížená expozícia perorálnym inhibítorom P2Y12, vrátane tikagreloru a jeho aktívneho metabolitu (35 % zníženie expozície tikagreloru). Táto interakcia môže súvisieť so zníženou gastrointestinálnou motilitou a vzťahuje sa na iné opioidy. Klinický význam nie je známy, ale údaje naznačujú potenciál zníženej účinnosti tikagreloru u pacientov, ktorým bol súčasne podávaný tikagrelor a morfín. U pacientov s AKS,

  u ktorých nie je možné prerušiť podávanie morfínu a rýchla inhibícia P2Y12 sa považuje za kľúčovú, sa môže zvážiť použitie parenterálneho inhibítora P2Y12.

  Účinky tikagreloru na iné lieky

  Lieky metabolizované prostredníctvom CYP3A4

• Simvastatín – Súbežné podávanie tikagreloru so simvastatínom zvýšilo Cmax simvastatínu

  • 81 % a AUC o 56 % a zvýšilo Cmax kyseliny simvastatínovej o 64 % a AUC

  • 52 % s niektorými individuálnymi zvýšeniami rovnajúcimi sa 2- až 3-násobku. Súbežné podávanie tikagreloru s dávkami simvastatínu presahujúcimi 40 mg denne môže spôsobiť nežiaduce reakcie simvastatínu a má sa zvážiť oproti možným prínosom. Simvastatín nemal žiadny vplyv na plazmatické hladiny tikagreloru. Tikagrelor môže mať podobný účinok na lovastatín. Súbežné užívanie Igzelymu Duo s dávkami simvastatínu alebo lovastatínu vyššími ako 40 mg sa neodporúča.

• Atorvastatín – Súbežné podávanie atorvastatínu a tikagreloru zvýšilo Cmax kyseliny atorvastatínovej o 23 % a AUC o 36 %. Podobné zvýšenie AUC a Cmax sa pozorovalo

  u všetkých metabolitov kyseliny atorvastatínovej. Tieto zvýšenia sa nepovažujú za klinicky

  významné.

• Podobný účinok na iné statíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4 nemožno vylúčiť. U pacientov v štúdii PLATO, ktorí dostávali tikagrelor, užívajúcich rôzne statíny, nevznikli v súvislosti s bezpečnosťou statínov žiadne obavy u 93 % pacientov kohorty štúdie PLATO užívajúcej tieto lieky.

  Tikagrelor je mierny inhibítor CYP3A4. Súbežné podávanie Igzelymu Duo a substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (t. j. cisaprid alebo námeľové alkaloidy) sa neodporúča, pretože tikagrelor môže zvýšiť expozíciu týmto liekom.

  Substráty P-gp (vrátane digoxínu, cyklosporínu)

  Súbežné podávanie tikagreloru zvýšilo Cmax digoxínu o 75 % a AUC o 28 %. Priemerné minimálne hladiny digoxínu sa zvýšili asi o 30 % pri súbežnom podávaní tikagreloru s niektorými individuálnymi maximálnymi zvýšeniami až 2-násobne. V prítomnosti digoxínu neboli ovplyvnené Cmax a AUC tikagreloru a jeho aktívneho metabolitu. Preto sa odporúča vhodné klinické a/alebo laboratórne monitorovanie pri podávaní liekov s úzkym terapeutickým indexom závislých od P-gp, ako je digoxín súbežne s tikagrelorom.

  U tikagreloru nebol zaznamenaný žiadny účinok na hladiny cyklosporínu v krvi. Účinok tikagreloru na

  iné substráty P-gp sa neskúmal.

  Lieky metabolizované prostredníctvom CYP2C9

  Súbežné podávanie tikagreloru s tolbutamidom neviedlo k žiadnej zmene plazmatických hladín ani jedného z liekov, čo naznačuje, že tikagrelor nie je inhibítorom CYP2C9 a je nepravdepodobné, že by zmenil metabolizmus liekov ako warfarín a tolbutamid sprostredkovaný CYP2C9.

  Rosuvastatín (substrát BCRP)

  Ukázalo sa, že tikagrelor zvyšuje koncentrácie rosuvastatínu, čo môže viesť k zvýšeniu rizika myopatie vrátane rabdomyolýzy. Je potrebné zvážiť prínosy prevencie závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod pri použití rosuvastatínu v porovnaní s rizikami zvýšených plazmatických koncentrácií rosuvastatínu.

  Perorálna antikoncepcia

  Súbežné podávanie tikagreloru a levonorgestrelu a etinylestradiolu zvýšilo expozíciu etinylestradiolu približne o 20 %, ale nezmenilo farmakokinetiku levonorgestrelu. Neočakáva sa žiadny klinicky významný účinok na účinnosť perorálnej antikoncepcie, ak sa levonorgestrel a etinylestradiol podávajú súbežne s tikagrelorom.

  Lieky, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu

  Vzhľadom na pozorované prípady väčšinou asymptomatických komorových páuz a bradykardie je potrebná opatrnosť pri podávaní Igzelymu Duo súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu (pozri časť 4.4). V štúdii PLATO sa však nepozorovali žiadne klinicky významné nežiaduce reakcie po súbežnom podaní jedného alebo viacerých liekov, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu (napr. 96 % betablokátorov, 33 % blokátorov kalciových kanálov diltiazem a verapamil a 4 % digoxín).

  Iná súbežná liečba

  V klinických štúdiách sa tikagrelor bežne podával s inhibítormi protónovej pumpy, statínmi, beta-blokátormi, inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a blokátormi receptorov angiotenzínu podľa potreby pri súbežných ochoreniach pri dlhodobom užívaní, a tiež s heparínom, heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou a intravenóznymi inhibítormi GpIIb/IIIa podávanými krátkodobo (pozri časť 5.1). Nepozorovali sa žiadne klinicky významné nežiaduce interakcie s týmito liekmi.

  Súbežné podávanie tikagreloru s heparínom, enoxaparínom alebo dezmopresínom nemalo žiadny vplyv na aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (activated partial thromboplastin time, aPTT), aktivovaný koagulačný čas (activated coagulation time, ACT) alebo testy faktora Xa. Vzhľadom na možné farmakodynamické interakcie je však potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní Igzelymu Duo s liekmi, o ktorých je známe, že menia hemostázu.

  Vzhľadom na hlásené abnormality kožného krvácania pri SSRI (napr. paroxetín, sertralín

  a citalopram) sa odporúča opatrnosť pri súbežnom podávaní SSRI s tikagrelorom, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania.

  Účinky liekov na kyselinu acetylsalicylovú

  Ibuprofén

  Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinok nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek, ak sa podávajú súbežne. Vzhľadom na obmedzenia týchto údajov a neistotu týkajúcu sa extrapolácie údajov ex vivo na klinickú situáciu však naznačujú, že nemožno urobiť jednoznačné závery pri pravidelnom užívaní ibuprofénu. Pri príležitostnom užívaní ibuprofénu sa nepredpokladá žiadny klinicky významný účinok (pozri časť 5.1).

  Metamizol

  Metamizol môže pri súbežnom užívaní s kyselinou acetylsalicylovou znižovať jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Preto sa má táto kombinácia používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej na kardioprotekciu.

  Antacidá

  Vylučovanie kyseliny acetylsalicylovej sa zvyšuje pri alkalickom moči, ktorý sa môže vyskytnúť pri

  niektorých antacidách.

  Účinky kyseliny acetylsalicylovej na iné lieky

  Metotrexát

  (používaný v dávkach > 15 mg/týždeň):

  Kombinácia metotrexátu a kyseliny acetylsalicylovej zvyšuje hematologickú toxicitu metotrexátu

  v dôsledku zníženého renálneho klírensu metotrexátu spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou. Preto je súbežné užívanie metotrexátu (v dávkach > 15 mg/týždeň) s kyselinou acetylsalicylovou kontraindikované (pozri časť 4.3).

  (používaný v dávkach < 15 mg/týždeň):

  Kombinácia liekov, metotrexátu a kyseliny acetylsalicylovej, môžu zvýšiť hematologickú toxicitu metotrexátu v dôsledku zníženého renálneho klírensu metotrexátu spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou. Týždenné kontroly krvného obrazu sa majú vykonávať počas prvých týždňov kombinovanej liečby. Zvýšené monitorovanie sa má uskutočňovať aj v prítomnosti miernej poruchy

  funkcie obličiek, ako aj u starších ľudí.

  Urikozurické látky, napr. probenecid

  Salicyláty zvrátia účinok probenecidu. Tejto kombinácii sa treba vyhnúť.

  Antikoagulanciá, napr. kumarín, heparín, warfarín

  Zvýšené riziko krvácania v dôsledku inhibovanej funkcie trombocytov, poškodenia sliznice dvanástnika a vytesnenia perorálnych antikoagulancií z ich väzbových miest na plazmatické proteíny. Čas krvácania sa má monitorovať (pozri časť 4.4).

  Protidoštičkové látky (napr. klopidogrel a dipyridamol) a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI; ako je sertralín alebo paroxetín)

  Zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).

  Antidiabetiká, napr. deriváty sulfonylmočoviny

  Salicyláty môžu zvýšiť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny.

  Digoxín a lítium

  Kyselina acetylsalicylová zhoršuje vylučovanie digoxínu a lítia obličkami, čo vedie k zvýšeniu plazmatických koncentrácií. Monitorovanie plazmatických koncentrácií digoxínu a lítia sa odporúča pri začatí a ukončení liečby kyselinou acetylsalicylovou. Môže byť potrebná úprava dávky.

  Diuretiká a antihypertenzíva

  NSAID môžu znížiť antihypertenzívne účinky diuretík a iných antihypertenzív. Rovnako ako v prípade iných NSAID, súbežné podávanie s inhibítormi ACE zvyšuje riziko akútnej renálnej insuficiencie.

  Diuretiká: Riziko akútneho zlyhania obličiek v dôsledku zníženej glomerulárnej filtrácie prostredníctvom zníženej syntézy renálnych prostaglandínov. Odporúča sa hydratácia pacienta a monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby.

  Inhibítory karboanhydrázy (acetazolamid)

  Môže mať za následok závažnú acidózu a zvýšenú toxicitu centrálneho nervového systému.

  Systémové kortikosteroidy

  Riziko gastrointestinálnej ulcerácie a krvácania sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní kyseliny

  acetylsalicylovej a kortikosteroidov (pozri časť 4.4).

  Ostatné NSAID

  Zvýšené riziko ulcerácií a gastrointestinálneho krvácania v dôsledku synergických účinkov.

  Cyklosporín, takrolimus

  Súbežné užívanie NSAID a cyklospoínu alebo takrolimu môže zvýšiť nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolimu. V prípade súbežného užívania týchto liekov a kyseliny acetylsalicylovej sa má monitorovať funkcia obličiek.

  Alkohol

  Súbežné užívanie alkoholu a kyseliny acetylsalicylovej zvyšuje riziko gastrointestinálneho krvácania.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Igzelymom Duo používať vhodné antikoncepčné metódy, aby sa zabránilo otehotneniu.

Gravidita

Bezpečnosť a účinnosť Igzelymu Duo neboli stanovené u tehotných žien.

Klinické štúdie naznačujú, že dávky kyseliny acetylsalicylovej do 100 mg/deň na obmedzené pôrodnícke použitie, ktoré si vyžadujú špecializované monitorovanie, sa zdajú byť bezpečné. Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití tikagreloru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní tikagreloru (pozri časť 5.3).

Preto sa Igzelym Duo neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Bezpečnosť a účinnosť Igzelymu Duo neboli stanovené u dojčiacich žien.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tikagreloru

a kyseliny acetylsalicylovej a ich aktívnych metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či

ukončiť/prerušiť liečbu Igzelymom Duo sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie s Igzelymom Duo u ľudí na vyhodnotenie účinkov na fertilitu. Tikagrelor nemal žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu u zvierat (pozri časť 5.3).

Igzelym Duo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby tikagrelorom boli hlásené závraty a zmätenosť. Preto pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické skúšania s Igzelymom Duo, avšak bioekvivalencia Igzelymu Duo so súbežne podávaným tikagrelorom a kyselinou acetylsalicylovou bola preukázaná prostredníctvom klinického skúšania FK/FD (klinické skúšanie PAO-P8-766) (pozri časti 5.1 a 5.2).

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie hlásené pre Igzelym Duo počas klinického skúšania PAO-P8-766 boli v súlade so známymi bezpečnostnými profilmi tikagreloru a kyseliny acetylsalicylovej, keď sa podávali ako samostatné lieky.

V tejto štúdii dostávalo 74 zdravých účastníkov Igzelym Duo a najčastejšie hlásenými nežiaducimi

reakciami boli zápcha (16,7 %), bolesť hlavy (9,5 %) a epistaxa (9,5 %).

Tikagrelor

Bezpečnostný profil tikagreloru sa hodnotil vo veľkej výsledkovej štúdii fázy 3 (PLATO), ktorá

zahŕňala viac ako 18 000 pacientov (pozri časť 5.1).

V štúdii PLATO bol u pacientov užívajúcich tikagrelor vyšší výskyt ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí ako klopidogrel (7,4 % oproti 5,4 %). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov liečených tikagrelorom boli krvácanie a dýchavičnosť (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledovné nežiaduce reakcie boli identifikované po štúdiách alebo boli hlásené po uvedení lieku s tikagrelorom a kyselinou acetylsalicylovou na trh, a to buď v monoterapii alebo v kombinácii (tabuľka 1).

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA (TOS). V rámci každej TOS sú nežiaduce reakcie usporiadané podľa kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované podľa nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej

časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1 – Nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (TOS)

a napr. krvácanie z nádoru močového mechúra, nádoru žalúdka, nádoru hrubého čreva

b napr. zvýšený sklon k tvorbe modrín, spontánny hematóm, hemoragická diatéza

c Zistené v období po uvedení lieku na trh s tikagrelorom podávaným súbežne s kyselinou acetylsalicylovou.

d Frekvencie odvodené z laboratórnych pozorovaní (kyselina močová sa zvyšuje na > hornú hranicu normálu oproti východiskovej hodnote nižšej alebo v rámci referenčného rozsahu. Zvýšenie kreatinínu o > 50 % oproti východiskovej hodnote.) a nie neprepočítané frekvencie hlásených nežiaducich udalostí.

e napr. krvácanie do spojovky, sietnice, krvácanie do oka

f napr. epistaxa, hemoptýza

g napr. krvácanie ďasien, rektálne krvácanie, krvácanie zo žalúdočných vredov

h napr. ekchymóza, krvácanie do kože, petechie

i napr. hemartróza, krvácanie do svalu

j napr. hematúria, hemoragická cystitída

k napr. vaginálne krvácanie, hematospermia, postmenopauzálne krvácanie

l napr. pomliaždenina, poúrazový hematóm, poúrazové krvácanie

m napr. spontánne, súvisiace s liečebným postupom alebo traumatické intrakraniálne krvácanie

n pozorované pri kyseline acetylsalicylovej v monoterapii

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácanie

Zistenia týkajúce sa krvácania v štúdii PLATO

Celkový výsledok miery krvácania v štúdii PLATO je uvedený v tabuľke 2.

Tabuľka 2 – Analýza všetkých krvácavých príhod, Kaplanov-Meierov odhad v 12. mesiaci (štúdia PLATO)

Definície kategórií krvácania:

Veľké fatálne/život ohrozujúce krvácanie: Klinicky zjavné krvácanie s poklesom hemoglobínu o > 50 g/l alebo s transfúziou ≥ 4 jednotiek erytrocytov; alebo fatálne; alebo intrakraniálne; alebo intraperikardiálne krvácanie s tamponádou srdca; alebo hypovolemickým šokom alebo ťažkou hypotenziou vyžadujúcou si podanie vazopresorov alebo chirurgickú intervenciu.

Veľké iné: Klinicky zjavné krvácanie s poklesom hemoglobínu o 30 – 50 g/l alebo transfúziou 2 – 3 jednotiek erytrocytov; alebo významne vysiľujúce krvácanie.

Malé krvácanie: Vyžaduje si lekársky zásah na zastavenie alebo zvládnutie krvácania.

Veľké krvácanie podľa TIMI: Klinicky zjavné krvácanie s poklesom hemoglobínu o > 50 g/l alebo intrakraniálne krvácanie.

Malé krvácanie podľa TIMI: Klinicky zjavné krvácanie s poklesom hemoglobínu o 30 – 50 g/l.

*p-hodnota vypočítaná z Coxovho modelu proporcionálneho rizika s liečebnou skupinou ako jedinou vysvetľujúcou premennou.

Tikagrelor a klopidogrel sa nelíšili vo výskyte veľkého fatálneho/život ohrozujúceho krvácania podľa definície PLATO, veľkého krvácania podľa definície PLATO celkovo, veľkého krvácania podľa kritérií TIMI alebo malého krvácania podľa kritérií TIMI (tabuľka 2). Avšak pri tikagrelore sa vyskytlo viac veľkých + malých krvácaní podľa definície PLATO v porovnaní s klopidogrelom.

Niekoľko pacientov v štúdii PLATO malo fatálne krvácanie: 20 (0,2 %) pri tikagrelore a 23 (0,3 %) pri klopidogrele (pozri časť 4.4).

Vek, pohlavie, hmotnosť, rasa, geografické územie, súbežné ochorenia, súbežná liečba a anamnéza, vrátane prekonanej cievnej mozgovej príhody alebo prechodného ischemického záchvatu, to všetko nepredpovedalo ani celkové, ani veľké krvácanie podľa definície PLATO nesúvisiace s liečebným postupom. Preto pre žiaden podtyp krvácania nebola konkrétna skupina identifikovaná ako riziková.

Krvácanie súvisiace s CABG:

V štúdii PLATO malo 42 % z 1 584 pacientov (12 % kohorty), ktorí podstúpili operáciu bypassu

koronárnych artérií (CABG), veľké fatálne/život ohrozujúce krvácanie podľa definície PLATO bez

rozdielu medzi liečebnými skupinami. Fatálne krvácanie súvisiace s CABG sa vyskytlo u 6 pacientov v každej liečebnej skupine (pozri časť 4.4)

Krvácanie, ktoré nesúvisí s CABG a krvácanie nesúvisiace s liečebným postupom:

Tikagrelor a klopidogrel sa neodlišovali vo výskyte veľkého fatálneho/život ohrozujúceho krvácania nesúvisiaceho s CABG podľa definície PLATO, ale výskyt veľkého krvácania podľa definície PLATO celkovo, veľkého krvácania podľa kritérií TIMI a výskyt veľkého a malého krvácania podľa kritérií TIMI bol častejší pri tikagrelore. Rovnako, po vylúčení všetkých krvácaní súvisiacich s liečebným postupom, sa viac krvácaní vyskytlo pri tikagrelore ako pri klopidogrele (tabuľka 2). Ukončenie liečby pre krvácanie nesúvisiace s liečebným postupom bolo častejšie pri tikagrelore (2,9 %) ako pri klopidogrele (1,2 %; p < 0,001).

Intrakraniálne krvácanie:

Pri tikagrelore bolo viac intrakraniálnych krvácaní nesúvisiacich s liečebným postupom

(n = 27 krvácaní u 26 pacientov, 0,3 %) ako pri klopidogrele (n = 14 krvácaní, 0,2 %), z ktorých

11 krvácaní pri tikagrelore a 1 pri klopidogrele bolo smrteľných. V celkových smrteľných krvácaniach nebol žiadny rozdiel.

Dyspnoe

Pacienti liečení tikagrelorom hlásili dyspnoe, pocit sťaženého dýchania. V štúdii PLATO hlásili nežiaduce udalosti týkajúce sa dyspnoe (dyspnoe, kľudové dyspnoe, námahové dyspnoe, paroxyzmálne nočné dyspnoe a nočné dyspnoe) u 13,8 % pacientov liečených tikagrelorom a u 7,8 % pacientov liečených klopidogrelom. V štúdii PLATO u 2,2 % pacientov užívajúcich tikagrelor

a u 0,6 % pacientov užívajúcich klopidogrel skúšajúci považovali dyspnoe za príčinne súvisiace

s liečbou a málo prípadov bolo závažných (0,14 % tikagrelor; 0,02 % klopidogrel) (pozri časť 4.4). Väčšina hlásených príznakov dyspnoe bola miernej až stredne závažnej intenzity a väčšinou sa hlásili ako jedna epizóda krátko po začatí liečby.

V porovnaní s klopidogrelom bolo u pacientov s astmou/CHOCHP, ktorí boli liečení tikagrelorom, zvýšené riziko výskytu nezávažného dyspnoe (3,29 % v prípade tikagreloru oproti 0,53 % v prípade klopidogrelu) a závažného dyspnoe (0,38 % v prípade tikagreloru oproti 0,0 % v prípade klopidogrelu). V absolútnom vyjadrení bolo toto riziko vyššie ako v celej populácii pacientov v štúdii PLATO. Tikagrelor sa musí užívať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou astmy a/alebo CHOCHP (pozri časť 4.4).

Približne 30 % všetkých prípadov dyspnoe sa upravilo v priebehu 7 dní. Štúdie PLATO sa zúčastnili pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, CHOCHP alebo astmou pred začatím skúšania; títo pacienti a starší pacienti hlásili najčastejšie dyspnoe. Kvôli dyspnoe sa liečba tikagrelorom ukončila u 0,9 % pacientov a liečba klopidogrelom u 0,1 % pacientov. Vyšší výskyt dyspnoe pri tikagrelore nesúvisí s novým alebo zhoršujúcim sa srdcovým alebo pľúcnym ochorením (pozri časť 4.4).

Tikagrelor nemá vplyv na výsledky testov funkcie pľúc.

Vyšetrenia

Zvýšenie hladiny kyseliny močovej: V štúdii PLATO sa sérová kyselina močová zvýšila nad hornú hranicu normálu u 22 % pacientov užívajúcich tikagrelor v porovnaní s 13 % pacientov užívajúcich klopidogrel. V štúdii PLATO bola frekvencia dnavej artritídy 0,2 % pre tikagrelor vs. 0,1 % pre klopidogrel.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Tikagrelor

Tikagrelor je dobre tolerovaný v jednorazových dávkach do 900 mg. Gastrointestinálna toxicita bola limitujúcim faktorom dávky v štúdii s postupným zvyšovaním jednorazovej dávky. Ďalšie klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri predávkovaní, zahŕňajú dyspnoe

a komorové pauzy (pozri časť 4.8).

V prípade predávkovania sa môžu vyskytnúť vyššie uvedené potenciálne nežiaduce reakcie a má sa

zvážiť monitorovanie EKG.

V súčasnosti nie je známe žiadne antidotum na zvrátenie účinkov tikagreloru a tikagrelor nie je dialyzovateľný (pozri časť 5.2). Liečba predávkovania sa má riadiť miestnou štandardnou lekárskou praxou. Očakávaným účinkom nadmerného dávkovania tikagreloru je predĺžené trvanie rizika krvácania spojeného s inhibíciou krvných doštičiek. Je nepravdepodobné, že by transfúzia krvných doštičiek bola klinicky prospešná u pacientov s krvácaním (pozri časť 4.4). Ak sa vyskytne krvácanie, majú sa prijať ďalšie vhodné podporné opatrenia.

Kyselina acetylsalicylová

Aj keď existujú značné rozdiely medzi jednotlivcami, možno sa domnievať, že toxická dávka je asi

200 mg/kg u dospelých a 100 mg/kg u detí. Smrteľná dávka kyseliny acetylsalicylovej je 25 – 30 gramov. Plazmatické koncentrácie salicylátov nad 300 mg/l naznačujú intoxikáciu.

Plazmatické koncentrácie nad 500 mg/l u dospelých a 300 mg/l u detí vo všeobecnosti spôsobujú závažnú toxicitu. Predávkovanie môže byť škodlivé pre starších pacientov a najmä pre malé deti (terapeutické predávkovanie alebo časté náhodné intoxikácie môžu byť smrteľné).

Príznaky stredne závažnej intoxikácie

Tinitus, poruchy sluchu, bolesť hlavy, závraty, zmätenosť a gastrointestinálne príznaky (nevoľnosť,

vracanie a bolesť brucha).

Príznaky závažnej intoxikácie

Príznaky súvisia so závažným narušením acidobázickej rovnováhy. Najskôr dochádza

k hyperventilácii, ktorá má za následok respiračnú alkalózu. Respiračná acidóza vzniká v dôsledku potlačenia dýchacieho centra. Okrem toho dochádza k metabolickej acidóze v dôsledku prítomnosti salicylátu.

Keďže mladšie deti sú často vyšetrené až v neskorom štádiu intoxikácie, sú zvyčajne v štádiu acidózy. Ďalej sa môžu vyskytnúť nasledujúce príznaky: hypertermia a potenie, ktoré vedú k dehydratácii, pocity nepokoja, kŕče, halucinácie a hypoglykémia. Depresia nervového systému môže viesť ku kóme, kardiovaskulárnemu kolapsu alebo zástave dýchania.

Liečba predávkovania

Ak bola požitá toxická dávka, je potrebná hospitalizácia. V prípade stredne závažnej intoxikácie sa má u pacienta vyvolať vracanie.

Ak sa to nepodarí, môže sa pokúsiť o výplach žalúdka počas prvej hodiny po požití veľkého množstva

lieku. Potom podajte aktívne uhlie (adsorbent) a síran sodný (preháňadlo).

Aktívne uhlie sa môže podávať ako jednorazová dávka (50 g pre dospelého, 1 g/kg telesnej hmotnosti

pre dieťa do 12 rokov).

Alkalizácia moču (250 mmol NaHCO3 počas troch hodín) pri kontrole hladiny pH moču. V prípade

závažnej intoxikácie sa uprednostňuje dialýza krvi. Ďalšie príznaky sa majú liečiť symptomaticky.