IMFINZI 50 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory PD-1/PD-L1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1). ATC kód: L01FF03.

Mechanizmus účinku

Expresia proteínu predstavujúceho ligand receptora programovanej bunkovej smrti 1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1) je adaptívnou imunitnou odpoveďou, ktorá nádorom pomáha uniknúť pred odhalením a elimináciou imunitným systémom. PD-L1 môže byť indukovaný zápalovými signálmi (napr. interferón gama) a môže byť exprimovaný na nádorových bunkách aj na imunitných bunkách spojených s nádorom v mikroprostredí nádoru. PD-L1 blokuje funkciu a aktiváciu T-buniek prostredníctvom interakcie s PD-1 a CD80 (B7.1). Väzbou na svoje receptory PD-L1 znižuje aktivitu, proliferáciu a produkciu cytokínov cytotoxických T-buniek.

Durvalumab je plne ľudská monoklonálna protilátka typu imunoglobulínu G1 kapa (IgG1κ), ktorá selektívne blokuje interakciu PD-L1 s PD-1 a CD80 (B7.1). Durvalumab neindukuje od protilátok závislú bunkovú cytotoxicitu (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Selektívna blokáda interakcií PD-L1/PD-1 a PD-L1/CD80 posilňuje protinádorové imunitné odpovede a zvyšuje aktiváciu T-buniek.

Kombinácia tremelimumabu, inhibítora CTLA-4, a durvalumabu, inhibítora PD-L1, zvyšuje protinádorovú aktiváciu a funkciu T-buniek v rôznych štádiách imunitnej odpovede, čo má za následok zlepšenie protinádorových odpovedí. Na syngénnych nádorových modeloch myší viedla duálna blokáda PD-L1 a CTLA-4 k zvýšenej protinádorovej aktivite.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Durvalumab v dávkach 10 mg/kg každé 2 týždne, 1 120 mg každé 3 týždne alebo 1 500 mg každé 4 týždne sa hodnotil v klinických štúdiách s NSCLC, ES-SCLC a karcinómom endometria. Na základe modelácie a simulácie expozície, vzťahov medzi expozíciou a bezpečnosťou a porovnania údajov

o expozícii a účinnosti sa nezistili žiadne očakávané klinicky významné rozdiely v účinnosti

a bezpečnosti medzi durvalumabom v dávke 10 mg/kg každé 2 týždne, 1 120 mg každé 3 týždne alebo 1 500 mg každé 4 týždne.

Resekovateľný NSCLC – štúdia AEGEAN

AEGEAN bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy III navrhnutá na vyhodnotenie účinnosti IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny ako neoadjuvantnej liečby, ktorá u pacientov s resekovateľným NSCLC pokračovala po chirurgickom zákroku s IMFINZI v monoterapii.

Nasledujúce výberové kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom recidívy, ktorí sú zahrnutí do terapeutickej indikácie a odrážajú populáciu pacientov od štádia IIA po vybrané štádium IIIB podľa systému štádií AJCC/UICC, 8. vydanie:

• každý pacient s veľkosťou nádoru ≥ 4 cm;

• každý pacient s ochorením N1 alebo N2 (bez ohľadu na veľkosť primárneho nádoru), vrátane ochorenia N2 na viacerých miestach;

• pacienti s viacerými nádorovými uzlinami v tom istom laloku alebo nádormi, ktoré zahŕňajú hlavný bronchus, alebo nádormi, ktoré prenikajú do viscerálnej pleury, hrudnej steny (vrátane nádorov parietálnej pleury a sulcus superior), bránicového nervu alebo parietálneho perikardu; alebo nádory, ktoré sú spojené s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou, ktorá sa rozširuje do hilovej oblasti alebo zahŕňa časť alebo celé pľúca.

  Štúdia zahŕňala predtým neliečených pacientov so zdokumentovaným skvamóznym alebo neskvamóznym NSCLC a bez predchádzajúcej expozície imunitne sprostredkovanej terapii,

  s výkonnostným stavom podľa WHO/ECOG 0 alebo 1 a minimálne s jednou cieľovou léziou podľa RECIST 1.1. Pred randomizáciou mali pacienti stav expresie PD-L1 v nádore potvrdený pomocou VENTANA PD-L1 (SP263) testu.

  Štúdia vylúčila pacientov s aktívnym alebo predtým zdokumentovaným autoimunitným ochorením alebo s imunosupresívnou liečbou v priebehu 14 dní pred prvou dávkou durvalumabu. Analýza populácie štúdie pre hodnotenie účinnosti (modified intent-to-treat [mITT]) vylúčila pacientov so známymi EGFR mutáciami alebo ALK preskupeniami. Po zmene protokolu bolo nariadené lokálne testovanie ALK (s výnimkou skvamóznej histológie) a centrálne testovanie EGFR. Do štúdie bolo randomizovaných a liečených 51 pacientov s EGFR mutáciami a 11 pacientov s ALK preskupeniami; títo pacienti však neboli zahrnutí do analýzy účinnosti mITT a nemožno vyvodiť robustné závery týkajúce sa pacientov s EGFR mutáciami alebo ALK preskupením.

  Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia ochorenia (štádium II vs. štádium III) a podľa stavu expresie PD-L1 (TC < 1 % vs. TC ≥ 1 %).

  Pooperačná rádioterapia (PORT) bola povolená u pacientov, u ktorých bola indikovaná podľa lokálnych usmernení. PORT sa mala začať do 8 týždňov po chirurgickom zákroku a adjuvantná liečba durvalumabom/placebom sa potom musela začať do 3 týždňov od ukončenia PORT.

  Štúdia AEGEAN randomizovala 802 pacientov v pomere 1:1, aby dostávali perioperačne IMFINZI (skupina 1) alebo placebo (skupina 2) v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou. Prekríženie (crossover) skupín štúdie nebolo povolené.

• skupina 1: IMFINZI 1 500 mg + chemoterapia každé 3 týždne až do 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, potom po chirurgickom zákroku IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne až do 12 cyklov.

• skupina 2: Placebo + chemoterapia každé 3 týždne až do 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, potom po chirurgickom zákroku placebo každé 4 týždne až do 12 cyklov.

  V 2 liečebných skupinách pacienti dostávali jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie založenej na histológii:

• Skvamózny NSCLC

  • Karboplatina + paklitaxel: karboplatina AUC 6 a paklitaxel 200 mg/m² i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu, počas 4 cyklov.

• Skvamózny NSCLC

  • Cisplatina + gemcitabín: cisplatina 75 mg/m² i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu počas 4 cyklov a gemcitabín 1 250 mg/m² i.v. infúziou v 1. deň a 8. deň každého

    3-týždňového cyklu počas 4 cyklov.

• Neskvamózny NSCLC

  • Pemetrexed + cisplatina: pemetrexed 500 mg/m² a cisplatina 75 mg/m² i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu počas 4 cyklov.

• Neskvamózny NSCLC

  • Pemetrexed + karboplatina: pemetrexed 500 mg/m² a karboplatina AUC 5 i.v. infúziou v 1. deň každého 3-týždňového cyklu počas 4 cyklov.

V prípade nepriaznivej znášanlivosti môžu pacienti prejsť z liečby cisplatinou na karboplatinu

v ktoromkoľvek bode a u pacientov s komorbiditami alebo neschopnými tolerovať cisplatinu sa môže podľa rozhodnutia skúšajúceho podávať karboplatina AUC 5 od 1. cyklu.

Hodnotenie nádoru podľa RECIST 1.1 sa uskutočnilo na začiatku a po dokončení neoadjuvantného obdobia (pred chirurgickým zákrokom). Prvý pooperačný CT/MRI sken hrudníka a brucha (zahŕňajúci celú pečeň a obe nadobličky) sa získal 5 týždňov ± 2 týždne po chirurgickom zákroku a pred adjuvantnou liečbou (avšak čo najbližšie k jej začiatku). Hodnotenia nádorov sa potom uskutočňovali každých 12 týždňov (vzhľadom na dátum chirurgického zákroku) do 48. týždňa, každých 24 týždňov (vzhľadom na dátum chirurgického zákroku) do 192. týždňa (približne 4 roky) a potom každých

48 týždňov (vzhľadom na dátum chirurgického zákroku), kým RECIST 1.1 nedefinovali rádiologickú progresiu ochorenia (PD), do odvolania súhlasu alebo úmrtia. Hodnotenia prežívania sa uskutočňovali v 2., 3. a 4. mesiaci po ukončení liečby a potom každé 2 mesiace až do 12. mesiaca a následne každé 3 mesiace.

Primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli patologická kompletná odpoveď (pathological complete response, pCR) podľa zaslepeného centrálneho patologického hodnotenia a prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS) podľa zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR). OS bol kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom.

Analýza účinnosti sa uskutočnila na základe výsledkov 740 pacientov v populácii mITT: 366 pacientov v skupine 1 a 374 pacientov v skupine 2. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia v populácii boli nasledovné: muži (71,6 %), ženy (28,4 %), vek ≥ 65 rokov (51,6 %), medián veku 65 rokov (rozmedzie 30 až 88 rokov), výkonnostný stav WHO/ECOG 0

(68,4 %), výkonnostný stav WHO/ECOG 1 (31,6 %), belosi (53,6 %), ázijská rasa (41,5 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,9 %), americkí indiáni alebo domorodci z Aljašky (1,4 %), iná rasa (2,6 %), hispánska alebo latinskoamerická rasa (16,1 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (83,9 %), súčasný alebo bývalý fajčiar (85,5 %), nefajčiar (14,5 %), skvamózna histológia (48,6 %) a neskvamózna histológia (50,7 %), štádium II (28,4 %), štádium III (71,6 %), stav expresie PD-L1 TC

≥ 1 % (66,6 %), stav expresie PD-L1 TC < 1 % (33,4 %).

V populácii mITT bolo 295 (80,6 %) pacientov v skupine 1, ktorí podstúpili chirurgický zákrok s liečebným zámerom v porovnaní s 302 (80,7 %) pacientmi v skupine 2. Počet pacientov, ktorí podstúpili PORT, bol 26 (7,1 %) v skupine 1 a 24 (6,4 %) v skupine 2.

Pri primárnej (vopred špecifikovanej) analýze EFS (DCO: 10. novembra 2022), so zrelosťou 31,9 % a mediánom sledovania EFS u cenzorovaných pacientov 11,7 mesiacov, štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie v skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [HR=0,68 (95 % IS: 0,53; 0,88), p=0,003902].

Pri aktualizovanej (vopred špecifikovanej) analýze EFS (DCO: 10. mája 2024) bol medián sledovania EFS u cenzorovaných pacientov 25,9 mesiacov. Pri tejto analýze nebolo OS formálne testované na štatistickú významnosť; HR pre OS bolo 0,89 (95 % IS: 0,70; 1,14) v skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom.

Tabuľka 5. Výsledky účinnosti v štúdii AEGEAN (mITT)

a Výsledky na základe aktualizovanej (vopred špecifikovanej) EFS analýzy (DCO: 10. mája 2024) a finálnej analýzy pCR (DCO: 10. novembra 2022).

b Na základe vopred špecifikovanej predbežnej analýzy pCR (DCO: 14. januára 2022) pri n=402, miera pCR bola štatisticky významná (p=0,000036) v porovnaní s úrovňou významnosti 0,0082 %.

c Dvojstranná p-hodnota pre pCR bola vypočítaná na základe stratifikovaného CMH testu. Dvojstranná

p-hodnota pre EFS bola vypočítaná na základe stratifikovaného log-rank testu. Stratifikačné faktory zahŕňali východiskové PD-L1 a štádium ochorenia. Hraničná hodnota na preukázanie štatistickej významnosti pre každý koncový ukazovateľ účinnosti bola určená na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“, ktorý aproximuje prístup podľa O’Brien-Fleminga (EFS=0,9899 %, pCR=0,0082 %, dvojstranný).

Pravdepodobnosť prežívania bez udalosti

Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka aktualizovanej EFS analýzy (DCO: 10. mája 2024)

Medián EFS v mesiacoch (95 % IS)

IMFINZI + SoC NR (42,3; NR)

Placebo + SoC 30 (20,6; NR)

HR (95 % IS): 0,69 (0,55; 0,88)

IMFINZI + SoC

Placebo + SoC

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku IMFINZI + SoC

Placebo + SoC

NSCLC – štúdia PACIFIC

Účinnosť IMFINZI sa skúmala v štúdii PACIFIC, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii u 713 pacientov s lokálne pokročilým, neresekovateľným

NSCLC. Pacienti absolvovali minimálne 2 cykly zvolenej chemoterapie na báze platiny spolu

s rádioterapiou v priebehu 1 až 42 dní pred vstupom do štúdie a mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Deväťdesiatdva percent pacientov dostalo celkovú dávku ožiarenia 54 až 66 Gy. Zo štúdie boli vylúčení pacienti, u ktorých došlo k progresii po chemoradiačnej liečbe, pacienti

s predchádzajúcou expozíciou akejkoľvek anti-PD-1 alebo anti-PD-L1 protilátke, pacienti s aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným autoimunitným ochorením v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie; s imunodeficienciou v anamnéze; so závažnými imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami v anamnéze; so zdravotnými stavmi vyžadujúcimi systémovú imunosupresiu, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na podávanie IMFINZI v dávke 10 mg/kg (n=476) alebo placeba v dávke 10 mg/kg (n=237) vo forme intravenóznej infúzie každé 2 týždne až počas 12 mesiacov alebo do neakceptovateľnej toxicity, či potvrdenej progresie ochorenia. Randomizácia bola stratifikovaná podľa pohlavia, veku (< 65 rokov oproti ≥ 65 rokov) a fajčenia (fajčiar oproti nefajčiarovi). Pacienti s kontrolovaným ochorením po 12 mesiacoch mali možnosť byť po progresii ochorenia opätovne liečení. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 12 týždňov.

Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň expresie nádorovej PD-L1. Ak boli k dispozícii archívne vzorky nádorového tkaniva odobratého pred chemoradiačnou liečbou, retrospektívne sa analyzovali na expresiu PD-L1 na nádorových bunkách použitím metódy VENTANA PD-L1 (SP263) IHC. Zo 713 randomizovaných pacientov poskytlo 63 % pacientov vzorku tkaniva, ktorá mala dostatočná kvalitu

a kvantitu na stanovenie expresie PD-L1 a u 37 % bola expresia neznáma.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (70 %), vek ≥ 65 rokov (45 %), vek ≥ 75 rokov (8 %), biela rasa (69 %), ázijská rasa (27 %), iná rasa (4 %), fajčiar v súčasnosti (16 %), bývalý fajčiar (75 %), nefajčiar (9 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49 %), výkonnostný stav podľa ECOG 1 (51 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IIIA (53 %), štádium IIIB (45 %), histologický podtyp skvamózny (46 %), neskvamózny (54 %). U 451 pacientov s dostupnou expresiou PD-L1 bolo 67 % s TC ≥ 1 % [PD-L1 TC 1-24 % (32 %), PD-L1 TC ≥ 25 % (35 %)] a 33 % bolo TC < 1 %.

Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS) pri IMFINZI oproti placebu. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS po 12 mesiacoch (PFS 12) a 18 mesiacoch (PFS 18) od randomizácie a čas od randomizácie do druhej progresie (time from randomisation to second progression, PFS2). PFS sa posudzovalo zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR) podľa RECIST verzie 1.1.

Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v liečebnej skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [pomer rizika (hazard ratio, HR)=0,52 (95 % IS: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS v liečebnej skupine s IMFINZI v porovnaní so skupinou s placebom [HR=0,68 (95 % IS: 0,53; 0,87), p=0,00251].

V analýze 5-ročného sledovania s mediánom sledovania 34,2 mesiacov IMFINZI naďalej preukazovalo zlepšenie OS a PFS v porovnaní s placebom. Výsledky OS a PFS z primárnej analýzy a analýzy sledovania sú zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v štúdii PACIFIC

a Primárna analýza PFS pri ukončení zberu údajov 13. februára 2017. Primárna analýza OS a PFS2 pri ukončení zberu údajov 22. marca 2018.

b Analýza sledovania OS a PFS pri ukončení zberu údajov 11. januára 2021.

c PFS2 je definované ako čas od dátumu randomizácie až do dátumu druhej progresie (definovanej podľa miestnej štandardnej klinickej praxe) alebo úmrtia.

NR: nedosiahol sa

Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS z analýzy 5-ročného sledovania sú uvedené na obrázkoch 2 a 3.

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS

IMFINZI

Placebo Pomer rizika (95 % IS):

Medián OS (95 % IS) 47,5 (38,1; 52,9)

29,1 (22,1; 35,1)

0,72 (0,59; 0,89)

IMFINZI

Placebo

Pravdepodobnosť OS

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku

Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 476 464 431 414 385 364 343 319 298 289 273 264 252 241 236 227 218 207 196 183 134 91 40 18 2 0

Placebo 237 220 199 179 171 156 143 133 123 116 107 99 97 93 91 83 78 77 74 72 56 33 16 7 2 0

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS

IMFINZI

Placebo Pomer rizika (95 % IS):

Medián PFS (95 % IS) 16,9 (13,0; 23,9)

5,6 (4,8; 7,7)

0,55 (0,45; 0,68)

IMFINZI

Placebo

Pravdepodobnosť PFS

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku

Zlepšenia PFS a OS v prospech pacientov dostávajúcich IMFINZI v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi placebo boli pozorované konzistentne vo všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupinách, vrátane etnickej príslušnosti, veku, pohlavia, fajčenia v anamnéze, stavu mutácie EGFR a histológie.

Post-hoc analýzy podskupiny na základe expresie PD-L1

Na vyhodnotenie účinnosti na základe expresie PD-L1 nádorovými bunkami (≥ 25 %, 1-24 %, ≥ 1 %,

< 1 %) a u pacientov, u ktorých nebolo možné stanoviť stav PD-L1 (PD-L1 neznáme) boli vykonané doplňujúce analýzy podskupiny. Výsledky PFS a OS z analýzy 5-ročného sledovania sú zhrnuté na obrázkoch č. 4, 5 6 a 7.

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka OS pre PD-L1 TC ≥ 1 %

IMFINZI

Placebo

Pravdepodobnosť OS

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku

Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

IMFINZI 212 208 193 186 178 171 165 156 146 141 132 129 124 118 117 114 109 105 103 98 74 52 29 14 1 0

Placebo 91 81 75 67 64 58 52 47 45 44 41 38 38 37 36 33 31 31 30 29 24 14 8 5 2 0

Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka PFS pre PD-L1 TC ≥ 1 %

IMFINZI

Placebo Pomer rizika (95 % IS):

Medián PFS (95 % IS) 24,9 (16,9; 38,7)

5,5 (3,6; 10,3)

0,47 (0,35; 0,64)

IMFINZI

Placebo

Pravdepodobnosť PFS

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku

Obrázok 6. Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1

Všetci pacienti

PD-L1 TC ≥ 1 %

PD-L1 TC ≥ 25 %

PD-L1 TC 1-24 %

PD-L1 TC < 1 %

PD-L1 neznáme

Obrázok 7: Stromový graf (forest plot) PFS podľa expresie PD-L1

264/476 (55,5 %) 155/237 (65,4 %)

Celkovo bol profil bezpečnosti durvalumabu v podskupine PD-L1 TC ≥ 1 % konzistentný s populáciou so zámerom liečiť, rovnako ako v podskupine PD-L1 TC < 1 %.

Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO)

Príznaky hlásené pacientom, aktivita a kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQoL) boli zozbierané s použitím dotazníka EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pre karcinóm pľúc (EORTC QLQ-LC13).

Dotazníky LC13 a C30 sa hodnotili na začiatku, každé 4 týždne počas prvých 8 týždňov, následne každých 8 týždňov až do uplynutia obdobia liečby alebo do ukončenia liečby IMFINZI kvôli toxicite alebo progresii ochorenia. Dodržiavanie (compliance) bolo podobné medzi liečebnými skupinami

s IMFINZI a placebom (83 % oproti 85,1 % vyplnených hodnotiteľných dotazníkov celkovo).

Medzi skupinami s IMFINZI a placebom sa východiskovo nepozorovali žiadne rozdiely v príznakoch hlásených pacientom, aktivite a HRQoL. Počas trvania štúdie až do 48. týždňa sa medzi skupinami

s IMFINZI a placebom nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v príznakoch, aktivite a HRQoL (na základe hodnotenia rozdielu ≥ 10 bodov).

NSCLC – štúdia POSEIDON

Štúdia POSEIDON bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. Štúdia POSEIDON bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 1 013 pacientov s metastatickým NSCLC bez senzitizujúcej mutácie receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) alebo genómových aberácií kinázy anaplastického lymfómu (ALK) v nádore. Pacienti s histologicky alebo cytologicky zdokumentovaným metastatickým NSCLC boli spôsobilí na zaradenie do štúdie. Pacienti nedostali žiadnu predchádzajúcu chemoterapiu ani inú systémovú liečbu metastatického NSCLC. Pred randomizáciou mali pacienti stav PD-L1 v nádore potvrdený použitím metódy Ventana PD-L1 (SP263). Výkonnostný stav pacientov pri zaradení do štúdie bol podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO)/Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 alebo 1.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými poruchami; aktívnymi a/alebo neliečenými mozgovými metastázami; imunodeficienciou v anamnéze; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby IMFINZI alebo tremelimumabom s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI a/alebo tremelimumabom (pozri časť 4.4).

Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 na nádorových bunkách (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % oproti TC < 50 %), štádia ochorenia (štádium IVA oproti štádiu IVB, podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer), 8. vydanie) a histológie (neskvamózny oproti skvamózny).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie:

• 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg s tremelimumabom 75 mg a chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne. Piata dávka tremelimumabu 75 mg sa podala v 16. týždni spolu so 6. dávkou IMFINZI.

• 2. skupina: IMFINZI 1 500 mg s chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne.

• 3. skupina: Chemoterapia na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov. Pacienti mohli dostať ďalšie 2 cykly (celkovo 6 cyklov po randomizácii) podľa klinickej indikácie a na základe rozhodnutia skúšajúceho.

  Pacienti v 3 liečebných skupinách dostávali jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie na základe histológie:

• Neskvamózny NSCLC

  • Pemetrexed 500 mg/m² s karboplatinou AUC 5-6 alebo cisplatinou 75 mg/m² každé 3 týždne. Ak to skúšajúci neposúdil ako kontraindikáciu, mohla sa podávať udržiavacia liečba pemetrexedom.

• Skvamózny NSCLC

  • Gemcitabín 1 000 alebo 1 250 mg/m² v 1. a 8. deň s cisplatinou 75 mg/m² alebo

    karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne.

• Neskvamózny alebo skvamózny NSCLC

  • Nab-paklitaxel 100 mg/m² v 1., 8. a 15. deň s karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne.

    Tremelimumab sa podával maximálne v 5 dávkach, pokiaľ nedošlo k progresii ochorenia alebo neprijateľnej toxicite. Podávanie IMFINZI a podľa histológie udržiavacia liečba pemetrexedom (ak sa použila) pokračovali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

    Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé 2 mesiace po ukončení liečby.

    Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli PFS a OS pri IMFINZI + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Koncovými sekundárnymi ukazovateľmi štúdie boli pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny a samotnej chemoterapii na báze platiny PFS a OS. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR) a dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR). PFS, ORR a DoR sa posudzovali pomocou BICR podľa RECIST verzie 1.1.

    Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (76 %), vek ≥ 65 rokov (47,1 %), vek ≥ 75 rokov (11,3 %), medián veku 64 rokov (rozsah: 27 až 87 rokov), biela rasa (55,9 %), ázijská rasa (34,6 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (7,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (84,2 %), súčasný alebo bývalý fajčiar (78,0 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (33,4 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (66,5 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IVA (50,0 %), štádium IVB (49,6 %), histologický podtyp skvamózny (36,9 %), neskvamózny (62,9 %), mozgové metastázy (10,5 %), expresia PD-L1 TC≥ 50 % (28,8 %), expresia PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).

    Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny preukázali štatisticky významné zlepšenie PFS oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Výsledky sú zhrnuté nižšie.

    Tabuľka 7: Výsledky účinnosti v štúdii POSEIDON

    	1. skupina: IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia nabáze platiny (n=338)	3. skupina: chemoterapia na báze platiny(n=337)
    OSa
    Počet úmrtí (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
    Medián OS (mesiace)	14,0	11,7
    (95 % IS)	(11,7; 16,1)	(10,5; 13,1)
    HR (95 % IS)b	0,77 (0,650; 0,916)
    p-hodnotac	0,00304
    PFSa
    Počet udalostí (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
    Medián PFS (mesiace)	6,2	4,8
    (95 % IS)	(5,0; 6,5)	(4,6; 5,8)
    HR (95 % IS)b	0,72 (0,600; 0,860)
    p-hodnotac	0,00031
    ORR n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
    Úplná odpoveď n (%)	2 (0,6)	0
    Čiastočná odpoveď n (%)	128 (38,2)	81 (24,4)

    	1. skupina: IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia nabáze platiny (n=338)	3. skupina: chemoterapia na báze platiny(n=337)
    Medián DoR (mesiace)	9,5	5,1
    (95% IS)d,e	(7,2; NR)	(4,4; 6,0)

    a Analýza PFS pri ukončení zberu údajov 24. júla 2019 (medián sledovania 10,15 mesiacov). Analýza OS pri ukončení zberu údajov 12. marca 2021 (medián sledovania 34,86 mesiacov). Hranice pre vyhlásenie účinnosti (1. skupina oproti 3. skupine: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stranné) boli stanovené pomocou „Lan-DeMets alfa spending function“, ktorá sa približuje O‘Brienovmu Flemingovmu prístupu. PFS sa hodnotilo pomocou BICR podľa RECIST v1.1.

    b HR sú odvodené s použitím Coxovho modelu proporcionálnych rizík stratifikovaného podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.

    c Dvojstranná p-hodnota je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.

    d Potvrdená objektívna odpoveď.

    e Post-hoc analýza.

    NR = nedosiahol sa, IS = interval spoľahlivosti

    Pravdepodobnosť OS

    Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka OS

    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny chemoterapia na báze platiny

    Pomer rizika (95 % IS)

    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny

    Medián OS (95 % IS) 14,0 (11,7; 16,1)

    11,7

    (10,5; 13,1)

    0,77

    (0,650;

    0,916)

    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny Chemoterapia na báze platiny

    Čas od randomizácie (mesiace)

    Počet pacientov v riziku

    Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny

    338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0

    Chemoterapia na báze platiny

    337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny chemoterapia na báze platiny

    Pravdepodobnosť PFS

    Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka PFS

    	Medián PFS	(95 % IS)
    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny	6,2	(5,0; 6,5)
    chemoterapia na báze platiny	4,8	(4,6; 5,8)
    Pomer rizika (95 % IS)
    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny	0,72	(0,600; 0,860)

    Čas od randomizácie (mesiace)

    Počet pacientov v riziku

    Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24

    IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny

    338 243 161 94 56 32 13 5 0

    Chemoterapia na báze platiny

    337 219 121 43 23 12 3 2 0

    Na obrázku 10 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 v nádore v rámci analýz vopred špecifikovaných podskupín.

    Obrázok 10: Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1 pri IMFINZI + tremelimumab + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny

    Počet udalostí/pacientov (%) IMFINZI + tremelimumab Chemoterapia na báze platiny HR (95 % IS)

    Všetci pacienti

    + chemoterapia na báze platiny

    251/338 (74,3 %)

    PD-L1 ≥ 1 %

    PD-L1 < 1 %

    285/337 (84,6 %) 0,77 (0,65; 0,92)

    PD-L1 ≥ 50 %	69/101 (68,3 %)	80/97 (82,5 %)	0,65 (0,47; 0,89)
    PD-L1 < 50 %	182/237 (76,8 %)	205/240 (85,4 %)	0,82 (0,67; 1,00)

    151/213 (70,9 %)	170/207 (82,1 %)	0,76 (0,61; 0,95)
    100/125 (80,0 %)	115/130 (88,5 %)	0,77 (0,58; 1,00)

    Pomer rizika (95 % IS)

    Populácia starších osôb

    V štúdii POSEIDON bolo celkovo 75 pacientov vo veku ≥ 75 rokov zaradených do skupín IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny (n=35) a samotná chemoterapia na báze platiny (n=40). V tejto podskupine štúdie sa pozoroval HR 1,05 (95 % IS: 0,64; 1,71) pre OS pri IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny oproti chemoterapii na báze platiny. Vzhľadom na prieskumný charakter tejto analýzy podskupiny nie je možné vyvodiť definitívne závery, avšak pri zvažovaní tohto režimu u starších pacientov sa odporúča opatrnosť.

    SCLC – štúdia ADRIATIC

    Štúdia ADRIATIC bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho. ADRIATIC bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia u 730 pacientov s histologicky alebo cytologicky potvrdeným LS-SCLC (štádium I až III podľa AJCC, 8. vydanie), u ktorých nedošlo k progresii po konkomitantnej chemoradiačnej liečbe. Pacienti v štádiu I alebo II museli byť neoperovateľní podľa hodnotenia skúšajúceho. Pacienti absolvovali

    4 cykly definitívnej chemoradiačnej liečby na báze platiny, 60-66 Gy raz denne (QD) počas 6 týždňov alebo 45 Gy dvakrát denne (BID) počas 3 týždňov, 1 až 42 dní pred prvou dávkou skúmanej liečby.

    Profylaktické kraniálne ožarovanie (PCI) sa mohlo aplikovať podľa uváženia skúšajúceho po chemoradiačnej terapii a 1 až 42 dní pred prvou dávkou skúmanej liečby. Pacienti mali pri zaradení do štúdie výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 alebo 1.

    Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnym alebo predchádzajúcim zdokumentovaným autoimunitným ochorením v priebehu 5 rokov pred začiatkom štúdie; anamnézou aktívnej primárnej imunodeficiencie; anamnézou pneumonitídy ≥ 2. stupňa alebo aktívnej tuberkulózy alebo hepatitídy B alebo C alebo infekcie HIV a pacienti s aktívnou intersticiálnou chorobou pľúc. Pacienti so zmiešanou histológiou SCLC a NSCLC boli tiež vylúčení.

    Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia (I/II oproti III) a absolvovania PCI (áno oproti nie). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie:

• 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg + placebo každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorom nasledovalo IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne.

• 2. skupina: placebo + ďalšie placebo každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorom nasledovalo jedno placebo každé 4 týždne.

• 3. skupina: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg každé 4 týždne počas 4 cyklov, po

  ktorom nasledovalo IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne.

  Keď bolo 600 pacientov randomizovaných do všetkých troch skupín, randomizácia do 3. skupiny bola ukončená a ďalších 130 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 do 1. alebo 2. skupiny a dostávali IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne alebo placebo každé 4 týždne.

  Liečba pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo každých 8 týždňov počas prvých 72 týždňov, potom každých 12 týždňov do 96 týždňov a potom každých 24 týždňov.

  Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia

  v skupinách s IMFINZI a s placebom boli nasledovné: muži (69,1 %), vek ≥ 65 rokov (39,2 %), biela rasa (50,4 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,8 %), ázijská rasa (47,5 %), iná rasa (1,3 %), hispánska alebo latinskoamerická rasa (4,2 %), fajčiar v súčasnosti (22,3 %), bývalý fajčiar (68,5 %), nefajčiar (9,2 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (48,7 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (51,3 %), ochorenie štádia I (3,6 %), ochorenie štádia II (9,1 %), ochorenie štádia III (87,4 %).

  Pred randomizáciou dostávali všetci pacienti chemoterapiu na báze platiny (66,2 % etoposid-cisplatinu, 33,8 % etoposid-karboplatinu); 72,1 % pacientov dostávalo RT QD (z toho 92,4 % dostávalo ≥ 60 ≤ 66 Gy QD); 27,9 % dostávalo RT BID (z toho 96,6 % dostávalo 45 Gy BID) a 53,8 % pacientov dostávalo PCI. Odpoveď na CRT bola nasledovná: úplná odpoveď (12,3 %), parciálna odpoveď (73,8 %), stabilné ochorenie (14,0 %).

  Dvomi primárnymi koncovými ukazovateľmi štúdie boli OS a PFS pri IMFINZI oproti placebu. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali ORR pri IMFINZI oproti placebu. PFS a ORR sa posudzovali BICR hodnotením podľa RECIST verzie 1.1.

  V rámci plánovanej predbežnej analýzy štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS a PFS pri IMFINZI v porovnaní s placebom. Pozri tabuľku 8 a obrázky 11 a 12.

  Tabuľka 8. Výsledky účinnosti v štúdii ADRIATIC

  	1. skupina: IMFINZI (n=264)	2. skupina: placebo (n=266)
  OSa
  Počet úmrtí (%)	115 (43,6)	146 (54,9)
  Medián OS (mesiace) (95 % IS)b	55,9 (37,3; NR)	33,4 (25,5; 39,9)
  HR (95 % IS)c	0,73 (0,569; 0,928)
  p-hodnotad	0,01042
  PFSe
  Počet udalostí (%)	139 (52,7)	169 (63,5)
  Medián PFS (mesiace)(95 % IS)b	16,6 (10,2; 28,2)	9,2 (7,4; 12,9)
  HR (95 % IS)f	0,76 (0,606; 0,950)
  p-hodnotad	0,01608

  a Medián sledovania trvania OS u cenzorovaných pacientov bol 37,19 mesiacov v skupine s IMFINZI

  a 37,24 mesiacov v placebovej skupine.

  b Vypočítané pomocou Kaplanovej Meierovej metódy. IS pre medián odvodený na základe Brookmeyer-Crowleyho metódy.

  c Analýza HR bola vykonaná s použitím stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík a dvojstranná p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste, obidve sú upravené podľa absolvovania PCI.

  d p-hodnota na základe výsledkov z vopred plánovanej predbežnej analýzy. Na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ s hraničnou hodnotou O’Brien-Fleming a skutočného počtu pozorovaných udalostí, hranica pre preukázanie štatistickej významnosti pre OS bola 0,01679 pre 4,5 % celkové alfa a pre PFS 0,02805 pre 5 % celkové alfa (Lan◦and◦DeMets 1983).

  e Hodnotené pomocou BICR podľa RECIST v1.1.

  f Analýza HR bola vykonaná s použitím stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík a dvojstranná p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste, obidve sú upravené podľa štádia TNM a absolvovania PCI.

  Pravdepodobnosť OS

  Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka OS

  IMFINZI

  placebo

  Čas od randomizácie (mesiace)

  Počet pacientov v riziku
  	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63
  IMFINZI	264	261	248	236	223	207	189	183	172	162	141	110	90	68	51	39	27	19	11	5	1	0
  placebo	266	260	247	231	214	195	175	164	151	143	123	97	80	62	44	31	23	19	8	5	1	0

  IMFINZI

  placebo

  Pravdepodobnosť PFS

  Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka PFS

  Čas od randomizácie (mesiace)

  Počet pacientov v riziku
  	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63
  IMFINZI	264	212	161	135	113	105	101	98	84	78	51	51	33	21	19	10	10	4	4	0	0	0
  placebo	266	208	146	122	100	88	79	76	71	69	47	47	34	23	22	15	14	5	5	0	0	0

  SCLC – štúdia CASPIAN

  Štúdia CASPIAN bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI s tremelimumabom alebo bez neho v kombinácii s etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou. Štúdia CASPIAN bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 805 pacientov s ES-SCLC, ktorí neboli v minulosti liečení, s výkonnostným stavom podľa WHO/ECOG 0 alebo 1, s telesnou hmotnosťou > 30 kg,

  u ktorých bola vhodná liečba chemoterapeutickým režimom na báze platiny ako liečba prvej línie pre SCLC, s očakávanou dĺžkou života ≥ 12 týždňov, aspoň s jednou cieľovou léziou podľa RECIST verzie 1.1 a primeranou funkciou orgánov a kostnej drene. Spôsobilí boli aj pacienti

  s asymptomatickými alebo liečenými metastázami do mozgu. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s rádioterapiou hrudníka v anamnéze; aktívnou primárnou imunodeficienciou v anamnéze; autoimunitnými poruchami vrátane paraneoplastického syndrómu (PNS); aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými poruchami; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred prvou dávkou liečby s výnimkou

  fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku

  v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMFINZI.

  Randomizácia bola stratifikovaná podľa plánovanej liečby na báze platiny (karboplatina alebo cisplatina) v 1. cykle.

  Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie:

• 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg + tremelimumab 75 mg + etopozid + karboplatina alebo cisplatina.

• 2. skupina: IMFINZI 1 500 mg + etopozid + karboplatina alebo cisplatina.

• 3. skupina: karboplatina (AUC 5 alebo 6 mg/ml/min) alebo cisplatina (75 – 80 mg/m²) v 1. deň

+ etopozid (80 – 100 mg/m²) intravenózne v 1., 2. a 3. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 –

6 cyklov.

U pacientov randomizovaných do 1. a 2. skupiny bola liečba etopozidom a karboplatinou alebo cisplatinou následne po randomizácii obmedzená na 4 cykly podľa schémy podávania každé 3 týždne. Liečba IMFINZI v monoterapii pokračovala každé 4 týždne do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Pokračovanie podávania IMFINZI v monoterapii bolo povolené aj nad rámec progresie ochorenia, pokiaľ bol pacient klinicky stabilizovaný a podľa hodnotenia skúšajúceho liečba pre pacienta predstavovala klinický prínos.

Pacienti randomizovaní do 3. skupiny mohli dostávať celkovo až 6 cyklov liečby etopozidom

a karboplatinou alebo cisplatinou. Po absolvovaní liečby etopozidom + platinou, bolo PCI na základe zváženia skúšajúceho povolené iba v 3. skupine.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé 2 mesiace po ukončení liečby.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo OS pri IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina) a pri IMFINZI + tremelimumab + etopozid + platina (1. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina). Koncovým sekundárnym ukazovateľom bolo PFS. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli ORR, medzníky OS a PFS

a PRO. PFS a ORR sa posudzovali hodnotením skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi dvoma skupinami štúdie (268 pacientov v 2. skupine a 269 pacientov v 3. skupine) rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (69,6 %), vek ≥ 65 rokov (39,6 %), medián veku 63 rokov (rozsah: 28 až 82 rokov), biela rasa (83,8 %), ázijská rasa

(14,5 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,9 %), iná rasa (0,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (96,1 %), fajčiar v súčasnosti alebo bývalý fajčiar (93,1 %), nefajčiar (6,9 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (35,2 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (64,8 %), ochorenie štádia IV 90,3 %, 24,6 % pacientov dostávalo cisplatinu a 74,1 % pacientov dostávalo karboplatinu. V 3. skupine dostalo 56,8 % pacientov 6 cyklov liečby etopozidom + platinou a 7,8 % pacientov podstúpilo PCI.

V rámci plánovanej predbežnej (primárnej) analýzy štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pri IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti samotnému etopozidu + platina (3. skupina) [HR=0,73 (95 % IS: 0,591; 0,909), p=0,0047]. IMFINZI + etopozid + platina preukázali oproti samotnému etopozidu + platina zlepšenie PFS, hoci to nebolo formálne testované na významnosť [HR=0,78 (95 % IS: 0,645; 0,936)].

Výsledky PFS, ORR a dĺžky trvania odpovede (duration of response, DoR) z plánovanej finálnej analýzy (DCO: 27. januára 2020) sú zhrnuté v tabuľke 9. Kaplanova-Meierova krivka PFS je znázornená na obrázku 14.

Výsledky OS s plánovanou analýzou dlhodobého sledovania OS (DCO: 22. marca 2021) (medián sledovania: 39,3 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 9. IMFINZI + etopozid + platina (2. skupina) oproti etopozidu + platina (3. skupina) naďalej preukazovalo pretrvávajúce zlepšenie OS. Kaplanova-Meierova krivka OS je znázornená na obrázku 13.

Tabuľka 9: Výsledky účinnosti v štúdii CASPIAN

a Finálna analýza PFS, ORR a DoR pri ukončení zberu údajov 27. januára 2020.

b Analýza dlhodobého sledovania OS pri ukončení zberu údajov 22. marca 2021.

c Analýza bola vykonaná s použitím stratifikovaného log rank testu s prispôsobením pre plánovanú liečbu platinou v rámci 1. cyklu (karboplatina alebo cisplatina) a s použitím rank testov asociačného prístupu.

d V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. marca 2019) p-hodnota pre OS bola 0,0047

a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,0178 pre 4 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ O’Brienovým-Flemingovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí.

e Potvrdená objektívna odpoveď.

f Post-hoc analýza.

Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka OS

IMFINZI+etopozid+platina etopozid+platina cenzorované

Medián OS (95 % IS)

IMFINZI + etopozid + platina

12,9 (11,3; 14,7)

etopozid + platina

10,5 (9,3; 11,2)

Pomer rizika (95 % IS)

IMFINZI + etopozid + platina oproti etopozid + platina: 0,71 (0,595; 0,858)

Pravdepodobnosť OS

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

IMFINZI + etopozid + platina 268 244 214 177 140 109 85 70 60 54 50 46 39 25 13 3 0 0

etopozid + platina 269 243 212 156 104 82 64 51 36 24 19 17 13 10 3 0 0 0

Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka PFS

IMFINZI + etopozid + platina etopozid + platina cenzorované

IMFINZI + etopozid + platina oproti etopozid + platina: 0,80 (0,665; 0,959)

Pravdepodobnosť PFS

Čas od randomizácie (mesiace)

Analýza podskupín

Naprieč vopred špecifikovanými podskupinami na základe demografických charakteristík, geografickej oblasti, užívania karboplatiny alebo cisplatiny a charakteristík ochorenia sa konzistentne pozorovali zlepšenia OS v prospech pacientov liečených IMFINZI + etopozid + platina v porovnaní

s pacientmi liečenými samotným etopozidom + platinou.

BTC – štúdia TOPAZ-1

Štúdia TOPAZ-1 bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou. Štúdia TOPAZ-1 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia u 685 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým BTC (vrátane intrahepatálneho a extrahepatálneho cholangiokarcinómu a karcinómu žlčníka) a s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 1. Pacienti nedostávali predchádzajúcu liečbu pokročilého/neresekovateľného štádia. Zaradení boli pacienti, u ktorých sa objavilo rekurentné

ochorenie > 6 mesiacov po chirurgickom zákroku a/alebo ukončení adjuvantnej liečby. Pacienti museli mať adekvátnu funkciu orgánov a kostnej drene a prijateľné hladiny bilirubínu v sére (≤ 2,0-násobok hornej hranice normálu (ULN) a akákoľvek klinicky významná obštrukcia žlčových ciest musela byť pred randomizáciou odstránená.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s karcinómom ampuly, s metastázami v mozgu, aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými poruchami; infekciou HIV alebo aktívnymi infekciami vrátane tuberkulózy alebo hepatitídy typu C alebo pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred prvou dávkou IMFINZI. Pacienti s aktívnou HBV mohli byť zaradení, ak dostávali antivírusovú liečbu.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu ochorenia (primárne neresekovateľné verzus rekurentné) a miesta primárneho nádoru (intrahepatálny cholangiokarcinóm verzus extrahepatálny cholangiokarcinóm verzus karcinóm žlčníka).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie:

• 1. skupina: IMFINZI 1 500 mg podané 1. deň + gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 25 mg/m² (obe podané 1. a 8. deň) každé 3 týždne (21 dní) počas až 8 cyklov, po ktorých nasledovalo IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, alebo

• 2. skupina: placebo podané 1. deň + gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 25 mg/m² (obe podané 1. a 8. deň) každé 3 týždne (21 dní) počas až 8 cyklov, po ktorých nasledovalo placebo každé 4 týždne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo každých 6 týždňov počas prvých 24 týždňov od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo OS, kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele boli ORR, DoR a PRO. PFS, ORR a DoR sa posudzovali hodnotením skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi dvoma skupinami štúdie (341 pacientov v 1. skupine a 344 pacientov v 2. skupine) dobre vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (50,4 %), vek < 65 rokov (53,3 %), biela rasa (37,2 %), ázijská rasa (56,4 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (4,2 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (93,1 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (49,1 %) oproti výkonnostný stav 1 (50,9 %), miesto primárneho nádoru (intrahepatálne žlčovody 55,9 %, extrahepatálne žlčovody 19,1 % a žlčník 25,0 %), stav ochorenia [rekurentné (19,1 %) oproti neresekovateľné (80,7 %), metastatické (86,0 %) oproti lokálne pokročilé (13,9 %)]. Expresia PD-L1 sa hodnotila na nádorových a imunitných bunkách použitím testu Ventana PD-L1 (SP263) a algoritmu TAP (tumor area positivity), pričom 58,7 % pacientov malo TAP ≥ 1 % a 30,1 % malo TAP < 1 %.

OS a PFS boli formálne testované v predbežne plánovanej priebežnej analýze (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) po mediáne sledovania 9,8 mesiacov. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 10

a na obrázku 16. Zrelosť údajov pre OS bola 62 % a pre PFS 84 %. IMFINZI + chemoterapia (1. skupina) preukázali štatisticky významné zlepšenie v OS a PFS v porovnaní s placebom + chemoterapia (2. skupina).

Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii TOPAZ-1^a

a Analýza pri ukončení zberu údajov 11.augusta 2021.

b Vypočítané pomocou Kaplanovej Meierovej metódy. IS pre medián odvodený na základe metódy Brookmeyerovej-Crowleyho metódy.

c Analýza HR bola vykonaná s použitím stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík

a dvojstranná p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste, obidve sú upravené podľa stavu ochorenia a miesta primárneho nádoru.

d V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) p-hodnota pre OS bola 0,021

a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,03 pre 4,9 % celkové 2-stranné alfa, na základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ O’Brienovým-Flemingovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí.

e V rámci predbežnej analýzy (ukončenie zberu údajov 11. augusta 2021) p-hodnota pre PFS bola 0,001 a dosiahla hodnotu pre potvrdenie štatistickej významnosti 0,0481 pre 4,9 % celkové 2-stranné alfa, na

základe testu „Lan-DeMets alfa spending function“ Pocockovým hraničným testom so skutočným počtom pozorovaných udalostí.

f Potvrdená objektívna odpoveď.

Ďalšia plánovaná nadväzujúca analýza OS (ukončenie zberu údajov 25. februára 2022) sa uskutočnila 6,5 mesiacov po predbežnej analýze so zrelosťou údajov pre OS 77 %. IMFINZI + chemoterapia naďalej preukazovali zlepšenie OS oproti samotnej chemoterapii [HR=0,76, (95 % IS: 0,64; 0,91)]

a medián sledovania sa predĺžila na 12 mesiacov.

Obrázok 15: Kaplanova-Meierova krivka OS, analýza sledovania OS pri ukončení zberu údajov

25. februára 2022

Pravdepodobnosť celkového prežívania

Medián OS v mesiacoch (95 % IS)

IMFINZI + chemoterapia (N=341) chemoterapia (N=344)

Počet osôb v riziku IMFINZI + chemoterapia: chemoterapia:

Čas od randomizácie (mesiace)

Obrázok 16: Kaplanova-Meierova krivka PFS, inferenčná (primárna) analýza pri ukončení údajov 11. augusta 2021

Pravdepodobnosť prežívania bez progresie

Medián PFS v mesiacoch (95 % IS)

IMFINZI + chemoterapia vs. chemoterapia 0,75 (0,63; 0,89)

IMFINZI + Chemotherapy (N=341) Chemotherapy (N=344)

Počet osôb v riziku IMFINZI + chemoterapia: chemoterapia:

Čas od randomizácie (mesiace)

HCC – štúdia HIMALAYA

Účinnosť IMFINZI podávaného v monoterapii a v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu sa hodnotila v štúdii HIMALAYA, randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii u pacientov s potvrdeným neresekovateľným HCC (uHCC), ktorí v minulosti nedostávali systémovú liečbu pre HCC. Štúdia zahŕňala pacientov s Barcelonskou klasifikáciou karcinómu pečene (Barcelona Clinic Liver Cancer) C alebo B (nespôsobilí na lokoregionálnu liečbu) a Childovým-Pughovým skóre A.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s mozgovými metastázami alebo anamnézou mozgových metastáz, koinfekciou vírusom hepatitídy B a hepatitídy C; aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným gastrointestinálnym (GI) krvácaním v priebehu 12 mesiacov; ascitom vyžadujúcim nefarmakologickú intervenciu v priebehu 6 mesiacov; hepatálnou encefalopatiou v priebehu 12 mesiacov pred začatím liečby; aktívnymi alebo v minulosti zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými ochoreniami.

Zahrnutí boli aj pacienti s ezofagovými varixami s výnimkou pacientov s aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným GI krvácaním v priebehu 12 mesiacov pred zaradením do štúdie.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa makrovaskulárnej invázie (MVI) (áno oproti nie), etiológie ochorenia pečene (potvrdený vírus hepatitídy B oproti potvrdený vírus hepatitídy C oproti iné)

a výkonnostného stavu ECOG (0 oproti 1). V štúdii HIMALAYA bolo randomizovaných 1 171 pacientov v pomere 1:1:1 na podávanie:

• IMFINZI: durvalumab 1 500 mg každé 4 týždne.

• Tremelimumab 300 mg ako jednorazová dávka + IMFINZI 1 500 mg; následne IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne.

• Sorafenib 400 mg dvakrát denne.

  Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 12 týždňov. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každý mesiac počas prvých 3 mesiacov po ukončení liečby a následne každé 2 mesiace.

  Primárnym koncovým ukazovateľom bola superiorita OS pre porovnanie IMFINZI podávaného

  v kombinácii s jednou dávkou tremelimumabu oproti sorafenibu. Kľúčovými sekundárnymi cieľmi boli non-inferiorita OS nasledovaná superioritou pre porovnanie IMFINZI oproti sorafenibu. Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali PFS, ORR a DoR na základe hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1.

  Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli v rámci skupín štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (83,7 %), vek < 65 rokov (50,4 %), biela rasa (44,6 %), ázijská rasa (50,7 %), čierna alebo afroamerická rasa (1,7 %), iná rasa (2,3 %), ECOG PS 0 (62,6 %); Childovo-Pughovo skóre A (99,5 %), makrovaskulárna invázia (25,2 %), extrahepatálne šírenie (53,4 %), východisková hodnota AFP < 400 ng/ml (63,7 %), východiskové AFP ≥ 400 ng/ml (34,5 %), vírusová etiológia: hepatitída B (30,6 %), hepatitída C (27,2 %), neinfikovaní (42,2 %), hodnotiteľné údaje PD-L1 (86,3 %), pozitivita TAP (Tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [analýza Ventana PD-L1 (SP263)].

  Výsledky sú uvedené v tabuľke 11, na obrázkoch 17 a 18.

  Tabuľka 11: Výsledky účinnosti IMFINZI podávaného v kombinácii s jednorazovou dávkou tremelimumabu 300 mg a IMFINZI podávaného ako monoterapia oproti sorafenibu v štúdii HIMALAYA

  	IMFINZIv kombinácii s 300 mgtremelimumabu (n=393)	Sorafenib (n=389)	IMFINZI (n=389)
  Dĺžka trvania sledovania
  Medián dĺžky sledovania (mesiace)a	33,2	32,2	32,6
  OS
  Počet úmrtí (%)	262 (66,7)	293 (75,3)	280 (72,0)
  Medián OS (mesiace)	16,4	13,8	16,6
  (95 % IS)	(14,2; 19,6)	(12,3; 16,1)	(14,1; 19,1)
  HR (95 % IS)b,c	0,78 (0,66; 0,92)		-
  p-hodnotad	0,0035		-
  HR (95 % IS)b,c,e	-	0,86 (0,73; 1,03)
  PFS
  Počet udalostí (%)	335 (85,2)	327 (84,1)	345 (88,7)
  Medián PFS (mesiace)	3,78	4,07	3,65
  (95 % IS)	(3,68-5,32)	(3,75-5,49)	(3,19-3,75)
  HR (95 % IS)	0,90 (0,77; 1,05)		-
  HR (95 % IS)	-	1,02 (0,88; 1,19)

  	IMFINZIv kombinácii s 300 mgtremelimumabu (n=393)	Sorafenib (n=389)	IMFINZI (n=389)
  ORR
  ORR n (%)f	79 (20,1)	20 (5,1)	66 (17,0)
  Úplná odpoveď n (%)	12 (3,1)	0	6 (1,5)
  Čiastočná odpoveď n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)	60 (15,4)
  DoR
  Medián DoR (mesiace)	22,3	18,4	16,8

  a Vypočítané pomocou reverznej Kaplanovej-Meierovej metódy (s reverzným cenzorovacím indikátorom).

  b Na základe Coxovho modelu stratifikovaného podľa liečby, etiológie ochorenia pečene (HBV oproti HCV oproti iné), ECOG (0 oproti 1).

  c Vypočítané pomocou log-rank testu stratifikovaného podľa liečby, etiológie ochorenia pečene (HBV oproti HCV oproti iné), ECOG (0 oproti 1) a makrovaskulárnej invázie (áno oproti nie).

  d Na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O‘Brien Fleming type boundary) a skutočným počtom pozorovaných udalostí bola hranica pre dosiahnutie štatistickej významnosti pre IMFINZI + 300 mg tremelimumabu oproti sorafenibu 0,0398 (Lan a DeMets, 1983).

  e Hranica non-inferiority pre HR (IMFINZI oproti sorafenibu) je 1,08 použitím 95,67 % intervalu spoľahlivosti na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O‘Brien Fleming type boundary) a skutočným počtom pozorovaných udalostí (Lan a DeMets, 1983). P-hodnota založená na testovaní superiority IMFINZI oproti sorafenibu bola 0,0674 a nedosiahla štatistický význam.

  f Potvrdená úplná odpoveď. IS = interval spoľahlivosti

  Obrázok 17: Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI podávaného v kombinácii s jednorazovou dávkou 300 mg tremelimumabu

  Pravdepodobnosť celkového prežívania

  Medián OS (95 % IS)

  IMFINZI + T300 mg 16,4 (14,2 – 19,6)

  Sorafenib 13,8 (12,3 – 16,1)

  Pomer rizika (95 % IS) 0,78 (0,66; 0,92)

  IMFINZI + T300 mg

  Sorafenib Cenzorované

  IMFINZI + T300 mg

  Sorafenib

  Čas od randomizácie (mesiace)

  Pravdepodobnosť celkového prežívania

  Obrázok 18. Kaplanova-Meierova krivka OS IMFINZI podávaného v monoterapii

  Medián OS

  (95 % IS)

  IMFINZI

  16,6

  (14,1-19,1)

  IMFINZI

  Sorafenib Cenzorované

  Sorafenib 13,8 (12,3-16,1)

  Pomer rizika (95 % IS)

  0,86 (0,73; 1,02)

  IMFINZI

  Sorafenib

  Čas od randomizácie (mesiace)

  Karcinóm endometria - štúdia DUO-E

  DUO-E bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III s chemoterapiou na báze platiny v prvej línii v kombinácii s IMFINZI, po ktorej nasledovala liečba IMFINZI s olaparibom alebo bez neho u pacientok s pokročilým alebo rekurentným karcinómom endometria. Pacientky museli mať karcinóm endometria v jednej z nasledujúcich kategórií: novodiagnostikované ochorenie v štádiu III (merateľné ochorenie podľa RECIST v1.1 po chirurgickom odstránení alebo diagnostickej biopsii), novodiagnostikované ochorenie v štádiu IV

  (s ochorením alebo bez ochorenia po chirurgickom odstránení alebo diagnostickej biopsii) alebo recidíva ochorenia (merateľné alebo nemerateľné ochorenie podľa RECIST v1.1), kde je potenciál na vyliečenie samotným chirurgickým zákrokom alebo v kombinácii slabý. U pacientok s rekurentným ochorením bola predchádzajúca chemoterapia povolená len vtedy, ak bola podávaná v adjuvantnom režime a od poslednej podanej dávky chemoterapie do následného relapsu uplynulo aspoň 12 mesiacov. Štúdia zahŕňala pacientky so všetkými typmi epiteliálneho karcinómu endometria, vrátane karcinosarkómov. Pacientky so sarkómom endometria boli vylúčené.

  Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MMR (proficientný verzus deficientný) nádorového tkaniva, stavu ochorenia (rekurentný verzus novodiagnostikovaný) a geografickej oblasti (Ázia verzus zvyšok sveta). Pacientky boli randomizované v pomere 1:1:1 do jednej z nasledujúcich skupín:

• skupina 1 (chemoterapia na báze platiny): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov s placebom durvalumabu každé

  3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali placebo durvalumabu každé 4 týždne a tablety s placebom olaparibu dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia.

• skupina 2 (chemoterapia na báze platiny + IMFINZI): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov a 1 120 mg durvalumabu každé

  3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali 1 500 mg durvalumabu každé 4 týždne a tablety s placebom olaparibu dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia.

• skupina 3 (chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib): Chemoterapia na báze platiny (paklitaxel a karboplatina) každé 3 týždne počas maximálne 6 cyklov a 1 120 mg durvalumabu každé 3 týždne. Po ukončení chemoterapeutickej liečby pacientky bez objektívnej progresie ochorenia dostávali 1 500 mg durvalumabu každé 4 týždne a tablety s olaparibom 300 mg dvakrát denne ako udržiavaciu liečbu až do progresie ochorenia.

Pacientky, ktoré vysadili niektorý z liekov (IMFINZI/placebo alebo olaparib/placebo) z iných dôvodov, ako je progresia ochorenia, mohli pokračovať v liečbe iným liekom, ak je to vhodné na základe zváženia toxicity a rozhodnutia skúšajúceho.

Liečba pokračovala až do progresie ochorenia definovanej RECIST v1.1 alebo neprijateľnej toxicity. Hodnotenie stavu nádoru sa uskutočňovalo každých 9 týždňov počas prvých 18 týždňov od randomizácie a potom každých 12 týždňov.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo PFS, stanovené podľa hodnotenia skúšajúceho pomocou RECIST v1.1. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali OS, ORR a DoR.

Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v ITT populácii u pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny [HR=0,55 (95 % IS: 0,43, 0,69), p=< 0,0001] a u pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI v porovnaní s chemoterapiou na báze platiny [HR=0,71 (95 % IS: 0,57, 0,89), p=< 0,003].

V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 28 %-nú zrelosť s udalosťami u 199 zo 718 pacientok.

MMR stav sa stanovil centrálne použitím hodnotenia MMR imunohistochemického panela. Spomedzi 718 pacientok randomizovaných v štúdii 575 (80 %) pacientok malo proficientný MMR (pMMR)

a 143 (20 %) pacientok malo deficientný MMR (dMMR).

Pacientky s deficientným MMR (dMMR) karcinómom endometria

U pacientok s dMMR boli demografické a východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Východiskové demografické údaje vo všetkých troch skupinách boli nasledovné: medián veku 62 rokov (rozmedzie: 34 až 85); 41 % vo veku 65 rokov alebo starších; 1,5 % vo veku 75 rokov alebo starších; 62 % pacientok bolo bielej, 29 % ázijskej a 2 % čiernej alebo afroamerickej rasy. Charakteristiky ochorenia boli nasledujúce: ECOG PS 0 (58 %) alebo 1 (42 %); 46 % novodiagnostikovaných a 54 % recidivujúcich ochorení. Histologické podtypy boli endometrioidné (83 %), zmiešané epitelové (5 %), serózne (3 %), karcinosarkómy (3 %), nediferencované (2 %) a

ostatné (3 %).

Výsledky u pacientok s dMMR sú zhrnuté v tabuľke 12 a na obrázku 19. Medián doby sledovania PFS u cenzorovaných pacientok s dMMR bol 15,5 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI a 10,2 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny. V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 26 %-nú zrelosť s udalosťami u 25 z 95 pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI a chemoterapiou na báze platiny.

Tabuľka 12 Výsledky účinnosti v štúdii DUO-E (pacientky s dMMR)

a Hodnotené skúšajúcim.

b Výsledky vychádzajú z prvej predbežnej analýzy (DCO: 12. apríl 2023).

c Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky.

d Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Na základe počtu pacientok v liečebnej skupine s merateľným ochorením na začiatku (N=42 v skupine

s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI, N=42 v skupine s chemoterapiou na báze platiny). IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa

Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI Chemoterapia na báze platiny

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientok v riziku:

Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI Chemoterapia na báze platiny

Podiel pacientok bez udalostí

Obrázok 19. Kaplanove-Meierove krivky PFS v štúdii DUO-E (pacientky s dMMR)

Pacientky s proficientným MMR (pMMR) karcinómom endometria

U pacientok s pMMR boli demografické a východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Východiskové demografické údaje vo všetkých troch skupinách boli nasledovné: medián veku 64 rokov (rozmedzie: 22 až 86); 48 % vo veku 65 rokov alebo starších; 8,1 % vo veku 75 rokov alebo starších; 56 % pacientok bolo bielej, 30 % ázijskej a 6 % čiernej alebo afroamerickej rasy. Charakteristiky ochorenia boli nasledujúce: ECOG PS 0 (69 %) alebo 1 (31 %); 47 % novodiagnostikovaných a 53 % recidivujúcich ochorení. Histologické podtypy boli endometrioidné (54 %), serózne (26 %), karcinosarkómy (8 %), zmiešané epitelové (4 %), svetlobunkové (3 %), nediferencované (2 %), mucinózne (< 1 %) a ostatné (3 %).

Výsledky u pacientok s pMMR sú zhrnuté v tabuľke 13 a na obrázku 20. Medián doby sledovania

u cenzorovaných pacientok s pMMR bol 15,2 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib a 12,8 mesiacov v skupine s chemoterapiou na báze platiny.

V čase analýzy PFS mali predbežné údaje OS 29 %-nú zrelosť s udalosťami u 110 z 383 pacientok liečených chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib a chemoterapiou na báze platiny.

Tabuľka 13 Výsledky účinnosti v štúdii DUO-E (pacientky s pMMR)

a Hodnotené skúšajúcim.

b Výsledky vychádzajú z prvej predbežnej analýzy (DCO: 12. apríl 2023).

c Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky.

d Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Na základe počtu pacientok v liečebnej skupine s merateľným ochorením na začiatku (N=147 v skupine

s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib, N=156 v skupine s chemoterapiou na báze platiny). IS = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NR = nedosiahol sa

Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib

Chemoterapia na báze platiny

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientok v riziku :

Chemoterapia na báze platiny + IMFINZI + olaparib

Chemoterapia na báze platiny

Podiel pacientok bez udalostí

Obrázok 20 Kaplanove-Meierove krivky PFS v štúdii DUO-E (pacientky s pMMR)

U pacientok s pMMR bolo PFS HR 0,44 (95 % IS: 0,31, 0,61) u pacientok s pozitívnym stavom PD-L1 expresie (236/383; 62 %) a 0,87 (95 % IS: 0,59, 1,28) u pacientok s negatívnym stavom PD-L1 expresie (140/383; 37 %), pre skupinu s chemoterapiou na báze platiny + IMFINZI + olaparib oproti skupine s chemoterapiou na báze platiny. Pozitívna expresia PD-L1 bola definovaná ako TAP (tumour area positive) ≥ 1 %.

Svalovinu infiltrujúci karcinóm močového mechúra (MIBC) – štúdia NIAGARA

Štúdia NIAGARA bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III navrhnutá na hodnotenie účinnosti neoadjuvantného IMFINZI v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou, po ktorej nasleduje adjuvantná monoterapia s IMFINZI u pacientov s MIBC. V štúdii bolo randomizovaných

1. 063 pacientov, ktorí boli kandidátmi na radikálnu cystektómiu a ktorí predtým nedostávali systémovú chemoterapiu ani imunoterapiu pre MIBC s klinickým štádiom nádoru T2-T4aN0/1M0. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s čistou non-uroteliálnou histológiou, s akoukoľvek malobunkovou histológiou a primárnym karcinómom urotelia mimo močového mechúra (t.j. močovodu, močovej rúry alebo obličkovej panvičky), s aktívnym alebo predtým zdokumentovaným autoimunitným ochorením, s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou B alebo C alebo HIV infekciou, alebo s užívaním imunosupresívnych liekov do 14 dní od prvej dávky durvalumabu, s výnimkou systémových kortikosteroidov, keď sa používajú vo fyziologických dávkach alebo ako premedikácia.

   Randomizácia bola stratifikovaná podľa klinického štádia nádoru T2N0 vs. > T2N0 (vrátane T2N1, T3 a T4a), funkcie obličiek (adekvátna funkcia obličiek: klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 60 ml/min vs. hraničná funkcia obličiek: CrCl ≥ 40 ml/min až < 60 ml/min) a stavu expresie PD-L1 (vysoká vs. nízka/negatívna). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie perioperačného IMFINZI

   s neoadjuvantnou chemoterapiou (skupina 1) alebo samotnej neoadjuvantnej chemoterapie (skupina 2):

   • skupina 1 (IMFINZI + chemoterapia): IMFINZI 1 500 mg + gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 70 mg/m² každé 3 týždne počas 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, po ktorých nasleduje IMFINZI 1 500 mg každé 4 týždne počas 8 cyklov po chirurgickom zákroku, alebo

   • skupina 2 (chemoterapia): gemcitabín 1 000 mg/m² a cisplatina 70 mg/m² každé 3 týždne počas 4 cyklov pred chirurgickým zákrokom, bez liečby po chirurgickom zákroku.

   Pacienti s hraničnou funkciou obličiek dostávali rozdelenú dávku cisplatiny 35 mg/m² v 1. a 8. deň každého cyklu.

   Hodnotenie nádoru podľa RECIST 1.1 sa uskutočnilo na začiatku a po dokončení neoadjuvantnej liečby (pred chirurgickým zákrokom). Po chirurgickom zákroku sa hodnotenia nádoru podľa RECIST

   1. vykonávali každých 12 týždňov počas prvých 24 mesiacov, potom každých 24 týždňov počas 36 mesiacov a následne každých 52 týždňov až do progresie, ukončenia štúdie alebo úmrtia.

      Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli patologická kompletná odpoveď (pCR) podľa zaslepeného centrálneho patologického hodnotenia a prežívanie bez udalosti (EFS), ktoré zahŕňalo zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie (BICR). Celkové prežívanie (OS) bolo kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom.

      Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli rovnomerne vyvážené medzi 533 pacientmi v skupine 1 a 530 pacientmi v skupine 2. Východiskové demografické charakteristiky boli nasledovné: muži (81,8 %), vek < 65 rokov (46,9 %), biela rasa (67 %), ázijská rasa (27,9 %), čierna alebo afroamerická rasa (0,9 %), iná rasa (0,8 %), hispánska alebo latinskoamerická rasa (8,0 %), výkonnostný stav podľa ECOG PS 0 (78 %) vs. výkonnostný stav podľa PS 1 (22 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium nádoru T2N0 (40,3 %) a

      > T2N0a (59,7 %), regionálne lymfatické uzliny N0 (94,5 %) a N1 (5,5 %), primeraná funkcia obličiek (81,1 %) a hraničná funkcia obličiek (18,9 %) a stav expresie PD-L1 vysoký (73,1 %)

      a nízky/negatívny (26,9 %). Histologické podtypy zahŕňali uroteliálny karcinóm (84,5 %), uroteliálny karcinóm so skvamóznou diferenciáciou (8,2 %), uroteliálny karcinóm s variantnou histológiou

      (5,0 %) a uroteliálny karcinóm s glandulárnou diferenciáciou (2,4 %).

      V celkovej populácii podstúpilo radikálnu cystektómiu 469 (88,0 %) pacientov v skupine 1 a 441 (83,2 %) pacientov v skupine 2.

      Výsledky sú uvedené v tabuľke 14, na obrázku 21 a 22.

      Tabuľka 14 Výsledky účinnosti v štúdii NIAGARA

      	IMFINZI + chemoterapia (N=533)	Chemoterapia (N=530)
      EFSa
      Počet udalostí (%)	187 (35,1)	246 (46,4)
      Medián EFS (mesiace) (95 % IS)b	NR (NR, NR)	46,1 (32,2; NR)
      HR (95 % IS)c	0,68 (0,56; 0,82)
      2-stranná p-hodnotad,e	< 0,0001
      pCRf
      Počet pacientov s odpoveďou	180	137
      Miera odpovede, % (95 % IS)g	33,8 (29,8; 38,0)	25,8 (22,2; 29,8)
      Pomer pravdepodobnosti (95 % IS)h	1,49 (1,14; 1,96)
      2-stranná p-hodnotah	0,0038
      OSa
      Počet udalostí (%)	136 (25,5)	169 (31,9)
      Medián OS (mesiace) (95 % IS)b	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
      HR (95 % IS)c	0,75 (0,59; 0,93)
      2-stranná p-hodnotad,e	0,0106

      a Výsledky na základe vopred plánovanej predbežnej analýzy (DCO: 29. apríl 2024), ktorá sa uskutočnila 68 mesiacov po začatí štúdie.

      b Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky.

      c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík so stratifikačnými faktormi: nádorové štádium [T2N0 vs. > T2N0], funkcia obličiek [primeraná vs. hraničná] a PD-L1 status [vysoký vs. nízky/negatívny].

      d Na základe stratifikovaného log-rank testu so stratifikačnými faktormi: nádorové štádium [T2N0 vs. > T2N0], funkcia obličiek [primeraná vs. hraničná] a PD-L1 status [vysoký vs. nízky/negatívny].

      e Hraničná hodnota na preukázanie štatistickej významnosti pre primárne koncové ukazovatele účinnosti mieru pCR, EFS a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ OS bola určená viacerými testovacími postupmi s alfa-vyčerpávajúcou recyklačnou stratégiou. Alfa pridelená EFS a OS v čase predbežnej analýzy bola založená na

      „Lan-DeMets alpha spending function“ s O'Brien Flemingovým prístupom (pCR = 0,001; EFS = 0,0412; OS = 0,0154, 2-stranný).

      f Na základe finálnej analýzy pCR (DCO: 14. január 2022).

      g IS bol vypočítaný pomocou Clopperovej Pearsonovej metódy.

      h Získané pomocou logistickej regresie upravenej podľa stratifikačných faktorov (funkcia obličiek [primeraná vs. hraničná], nádorové štádium [T2N0 vs. > T2N0] a PD-L1 status [vysoký vs. nízky/negatívny] podľa IVRS).

      IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizika, NR = nedosiahol sa

      Obrázok 21: Kaplanova-Meierova krivka EFS

      IMFINZI + chemoterapia

      Chemoterapia

      Pravdepodobnosť EFS

      Medián EFS v mesiacoch (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia NR (NR, NR)

      Chemoterapia 46,1 (32,2; NR)

      Pomer rizika (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia vs. Chemoterapia 0,68 (0,56; 0,82)

      Čas od randomizácie (mesiace)

      Počet pacientov v riziku:

      IMFINZI+chemoterapia

      Chemoterapia

      Obrázok 22: Kaplanova-Meierova krivka OS

      IMFINZI + chemoterapia

      Chemoterapia

      Pravdepodobnosť OS

      Medián OS v mesiacoch (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia NR (NR, NR)

      Chemoterapia NR (NR, NR)

      Pomer rizika (95 % IS) IMFINZI+chemoterapia vs. Chemoterapia 0,75 (0,59; 0,93)

      Čas od randomizácie (mesiace)

      Počet pacientov v riziku:

      IMFINZI+chemoterapia

      Chemoterapia

      Analýza podskupín

      V exploračnej analýze podľa nádorového štádia bolo EFS HR 0,61 (95 % IS: 0,48; 0,78) v podskupine pacientov s klinickým štádiom > T2N0 (N=635) a 0,81 (95 % IS: 0,60; 1,10) v podskupine pacientov s klinickým štádiom T2N0 (N=428). OS HR bolo 0,67 (95 % IS: 0,50; 0,89) v podskupine pacientov

      s klinickým štádiom > T2N0 a 0,89 (95 % IS: 0,62; 1,29) u pacientov s klinickým štádiom T2N0.

      Resekovateľný GC/GEJC – štúdia MATTERHORN

      MATTERHORN bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia fázy III navrhnutá na hodnotenie účinnosti IMFINZI v kombinácii s chemoterapiou FLOT (5-FU, leukovorín, oxaliplatina, docetaxel) ako neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby, po ktorej nasledovala adjuvantná monoterapia IMFINZI, u pacientov s resekovateľným adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia (štádium IIA až štádium IVA [AJCC, 8. vydanie]). Štúdia zahŕňala predtým neliečených pacientov so zdokumentovaným GC/GEJC, bez predchádzajúcej expozície imunitne sprostredkovanej terapii a s výkonnostným stavom podľa WHO/ECOG 0 alebo 1. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na úroveň expresie PD-L1. Pred randomizáciou bola u pacientov potvrdená úroveň expresie PD-L1 na nádorových bunkách pomocou metódy skóre TAP, ktorá je definovaná ako celkové percento plochy nádoru (nádor a akékoľvek desmoplastické stroma) pokryté nádorovými bunkami so sfarbením membrány PD-L1 akejkoľvek intenzity a imunitnými bunkami súvisiacimi s nádorom so sfarbením membrány PD-L1 akejkoľvek intenzity stanovené vizuálne, pomocou testu Ventana PD-L1 (SP263). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnymi alebo predtým zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými poruchami alebo s užívaním imunosupresív

      v priebehu 14 dní pred podaním prvej dávky durvalumabu.

      Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografického regiónu (Ázia verzus mimo Ázie), klinického stavu lymfatických uzlín (pozitívny verzus negatívny) a úrovne expresie PD-L1 (TAP < 1 % verzus TAP ≥ 1 %).

      Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín. Prechod medzi liečebnými skupinami nebol povolený.

      • skupina 1: IMFINZI 1 500 mg 1. deň + chemoterapia FLOT (5-FU 2 600 mg/m², leukovorín

        200 mg/m², oxaliplatina 85 mg/m², docetaxel 50 mg/m²) 1. a 15. deň každé 4 týždne počas 4 cyklov (1 dávka IMFINZI a 2 dávky FLOT na cyklus; 2 cykly v neoadjuvantnej fáze +

2. cykly v adjuvantnej fáze), potom nasleduje IMFINZI 1 500 mg 1. deň každé 4 týždne po dobu až 10 ďalších cyklov po chirurgickom zákroku, celkovo 12 cyklov (1 dávka na cyklus)

• skupina 2: placebo 1. deň + chemoterapia FLOT (5-FU 2 600 mg/m², leukovorín 200 mg/m²,

oxaliplatina 85 mg/m², docetaxel 50 mg/m²) 1. a 15. deň každé 4 týždne počas 4 cyklov (1 dávka placeba a 2 dávky FLOT na cyklus; 2 cykly v neoadjuvantnej fáze + 2 cykly

v adjuvantnej fáze), potom nasleduje placebo 1. deň každé 4 týždne po dobu až 10 ďalších cyklov po chirurgickom zákroku, celkovo 12 cyklov (1 dávka na cyklus)

Pacienti v neoadjuvantnej alebo adjuvantnej fáze, ktorí vysadili chemoterapiu FLOT z iných dôvodov, ako je progresia alebo recidíva ochorenia, mohli na základe rozhodnutia skúšajúceho pokračovať

v liečbe monoterapiou IMFINZI, ako je uvedené vyššie.

Východiskové hodnotenie nádoru podľa RECIST 1.1 sa uskutočnilo pred začatím neoadjuvantnej liečby, s následným skenovaním pred chirurgickým zákrokom v priebehu 4 týždňov po podaní poslednej dávky chemoterapie. Adjuvantné východiskové skenovanie sa uskutočnilo najskôr 4 týždne po chirurgickom zákroku a pred začatím adjuvantnej liečby. Hodnotenia nádoru sa uskutočňovali každých 12 týždňov (vzhľadom na adjuvantné východiskové skenovanie) počas 2 rokov, potom každých 24 týždňov až do rádiologickej progresie definovanej podľa RECIST 1.1, odvolania súhlasu alebo úmrtia.

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo EFS podľa hodnotenia BICR, definované ako čas od randomizácie do dátumu jednej z nasledujúcich udalostí (podľa toho, ktorá nastala skôr): progresia ochorenia podľa RECIST, verzia 1.1, hodnotená zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (BICR), ktorá vylúčila chirurgický zákrok alebo si vyžadovala liečbu mimo protokolu počas obdobia neoadjuvantnej liečby; progresia alebo recidíva podľa RECIST, verzia 1.1, počas adjuvantnej liečby; progresia mimo RECIST (podľa hodnotenia skúšajúceho alebo potvrdená biopsiou), ktorá vylúčila chirurgický zákrok alebo si vyžadovala liečbu mimo protokolu počas neoadjuvantnej liečby alebo bola zistená počas chirurgického zákroku; progresia alebo recidíva potvrdená biopsiou po chirurgickom

zákroku; alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli OS a miera pCR podľa zaslepeného centrálneho patologického hodnotenia.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené (474 pacientov v skupine 1 a 474 pacientov v skupine 2). Východiskové demografické charakteristiky populácie boli nasledovné: muži (71,9 %), vek ≥ 65 rokov (41,4 %), medián veku 62 rokov (rozsah: 26 až 84), biela rasa (67,8 %), ázijská rasa (27 %), čierna alebo afroamerická rasa (1,1 %), americkí indiáni alebo domorodci z Aljašky (4,0 %), iná rasa (1,7 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (80,0 %), WHO/ECOG PS 0 (74,2 %) oproti PS 1 (25,8 %).

Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium II (29,4 %), štádium III (61,7 %), štádium IVA (8,8 %), žalúdok (67,5 %), gastroezofageálne spojenie (32,5 %), Siewertov typ 1 (10,4 %), Siewertov

typ 2 (14,8 %), Siewertov typ 3 (7,3 %), črevný typ (50,9 %), difúzny typ (26,3 %), neurčitý typ (22,8 %), klinický stav lymfatických uzlín pozitívny (70,4 %), klinický stav lymfatických uzlín negatívny (29,2 %), stav expresie PD-L1 TAP ≥ 1 % (90,0 %), stav expresie PD-L1 TAP < 1 % (10,0 %).

V skupine 1 podstúpilo pokus o chirurgický zákrok s liečebným zámerom 431 (90,9 %) pacientov, v porovnaní so 428 (90,3 %) pacientmi v skupine 2. V skupine 1 podstúpilo chirurgický zákrok

s liečebným zámerom 412 (86,9 %) pacientov, v porovnaní s 400 (84,4 %) pacientmi v skupine 2.

Tabuľka 15 Výsledky účinnosti v štúdii MATTERHORN

a Výsledky na základe vopred špecifikovanej predbežnej analýzy EFS (DCO: 20. december 2024).

b Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej techniky.

c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík stratifikovaného podľa geografického regiónu, klinického stavu lymfatických uzlín a stavu expresie PD-L1 pri randomizácii. HR < 1 je v prospech IMFINZI. IS vypočítané pomocou prístupu profilovej pravdepodobnosti.

d Na základe stratifikovaného log-rank testu upraveného podľa geografického regiónu, klinického stavu lymfatických uzlín a stavu expresie PD-L1 pri randomizácii.

e Na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O‘Brien Fleming type boundary) vypočítanom pomocou skutočného počtu udalostí v čase DCO bola hranica pre dosiahnutie štatistickej významnosti EFS 0,0239 pre celkové alfa 5 % (2-stranné).

f Výsledky na základe vopred špecifikovanej finálnej analýzy OS (DCO: 1. september 2025).

g Pre finálnu analýzu OS bola pridelená alfa 4,99 % (2-stranná), čo zodpovedá hranici pre dosiahnutie štatistickej významnosti 0,0499.

IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizík, NR = nedosiahol sa

Obrázok 23: Kaplanova-Meierova krivka EFS

IMFINZI+chemoterapia FLOT

Pravdepodobnosť EFS

Chemoterapia FLOT

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku

IMFINZI+chemoterapia FLOT

Chemoterapia FLOT

Obrázok 24: Kaplanova-Meierova krivka OS

IMFINZI+chemoterapia FLOT

Pravdepodobnosť OS

Chemoterapia FLOT

Čas od randomizácie (mesiace)

Počet pacientov v riziku

IMFINZI+chemoterapia FLOT

Chemoterapia FLOT

Analýza podskupín

Vo vopred špecifikovanej exploračnej analýze podľa klinického stavu lymfatických uzlín bolo EFS HR 0,67 (95 % IS: 0,53; 0,84) v podskupine pacientov s klinicky pozitívnymi lymfatickými uzlinami (N=667) a 0,85 (95 % IS: 0,57; 1,27) v podskupine pacientov s klinicky negatívnymi lymfatickými uzlinami (N=277). HR pre OS bol 0,73 (95 % IS: 0,57; 0,94) v podskupine pacientov s klinicky pozitívnymi lymfatickými uzlinami a 1,01 (95 % IS: 0,67; 1,51) v podskupine pacientov s klinicky negatívnymi lymfatickými uzlinami.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Štúdia D419EC00001 bola multicentrická, otvorená štúdia na zistenie dávky a rozšírenie dávky na vyhodnotenie bezpečnosti, predbežnej účinnosti

a farmakokinetiky IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom, po ktorej nasledovala monoterapia IMFINZI u pediatrických pacientov s pokročilými malígnymi solídnymi nádormi (s výnimkou primárnych nádorov centrálneho nervového systému) s progresiou ochorenia, pre ktorých neexistuje štandardná liečba. Do štúdie bolo zaradených 50 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov

s kategóriami primárnych nádorov: neuroblastóm, solídny nádor a sarkóm. Pacienti dostávali

20 mg/kg IMFINZI v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu alebo 30 mg/kg IMFINZI v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu intravenózne každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo

IMFINZI ako monoterapia každé 4 týždne. Vo fáze zisťovania dávky kombinovanej liečbe IMFINZI + tremelimumab predchádzal jeden cyklus monoterapie IMFINZI; 8 pacientov však v tejto fáze pred podaním tremelimumabu prerušilo liečbu. Z toho dôvodu spomedzi 50 pacientov zaradených do štúdie dostávalo IMFINZI v kombinácii s tremelimumabom 42 pacientov a 8 dostávalo len IMFINZI. Vo fáze rozšírenia dávky bola hlásená ORR 5,0 % (1/20 pacientov) v analyzovanom súbore

s hodnotiteľnou odpoveďou. Nepozorovali sa žiadne nové bezpečnostné signály v porovnaní so známymi bezpečnostnými profilmi IMFINZI a tremelimumabu u dospelých. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Farmakokinetika (FK) durvalumabu sa hodnotila pre IMFINZI ako samotného liečiva, v kombinácii s chemoterapiou, v kombinácii s tremelimumabom a chemoterapiou na báze platiny, v kombinácii

s tremelimumabom a v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom.

FK durvalumabu sa skúmala u 2 903 pacientov so solídnymi nádormi pri dávkach v rozsahu od 0,1 do 20 mg/kg podávaných intravenózne jedenkrát každé dva, tri alebo štyri týždne ako monoterapia. FK expozícia sa pri dávkach < 3 mg/kg zvýšila viac ako úmerne dávke (nelineárna FK) a pri dávkach

≥ 3 mg/kg sa zvýšila úmerne dávke (lineárna FK). Rovnovážny stav sa dosiahol približne v 16. týždni.

Na základe populačnej FK analýzy, ktorá zahŕňala 1 878 pacientov liečených durvalumabom

v monoterapii s rozsahom dávky ≥ 10 mg/kg každé 2 týždne, bol geometrický priemer distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vss) 5,64 l. Klírens (clearance, CL) durvalumabu sa v priebehu času znížil, čo viedlo ku geometrickému priemeru klírensu v rovnovážnom stave (CLss) v hodnote

8,16 ml/h v 365. deň; zníženie CLss nebolo považované za klinicky významné. Terminálny biologický polčas (t1/2) bol na základe východiskového CL približne 18 dní. Medzi FK durvalumabu ako samotného liečiva, jeho kombináciou s chemoterapiou, kombináciou s tremelimumabom

a chemoterapiou na báze platiny, kombináciou s tremelimumabom a kombináciou s chemoterapiou na báze platiny, po ktorej nasledovalo IMFINZI v kombinácii s olaparibom, sa nepozoroval žiadny klinicky významný rozdiel. Primárnymi eliminačnými dráhami durvalumabu sú proteínový katabolizmus sprostredkovaný retikuloendoteliálnym systémom alebo cieľovo sprostredkovaná dispozícia.

Osobitné skupiny pacientov

Vek (19-96 rokov), telesná hmotnosť (31-149 kg), pohlavie, pozitívny stav protilátok proti liečivu (ADA), hladiny albumínu, hladiny LDH, hladiny kreatinínu, solubilný PD-L1, typ nádoru, rasa alebo výkonnostný stav podľa ECOG nemali žiadny klinicky významný vplyv na FK durvalumabu.

Porucha funkcie obličiek

Mierna (klírens kreatinínu (creatinine clearance, CrCL) 60 až 89 ml/min) a stredne závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCL) 30 až 59 ml/min) nemali žiadny klinicky významný vplyv na FK durvalumabu. Vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek (CrCL 15 až 29 ml/min) na FK durvalumabu nie je známy; keďže sa však monoklonálne protilátky IgG primárne nevylučujú prostredníctvom obličiek, neočakáva sa, že by zmena funkcie obličiek ovplyvnila expozíciu durvalumabu.

Porucha funkcie pečene

Mierna porucha funkcie pečene (hladina bilirubínu ≤ ULN a hladina AST > ULN alebo hladina bilirubínu > 1,0- až 1,5-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) alebo stredne závažná porucha funkcie pečene (alebo hladina bilirubínu > 1,5- až 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) nemala žiadny klinicky významný vplyv na FK durvalumabu. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (hladina bilirubínu > 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) na farmakokinetiku durvalumabu nie je známy. Avšak, keďže monoklonálne protilátky IgG nie sú eliminované primárne prostredníctvom hepatálnych dráh, neočakáva sa, že zmena funkcie pečene ovplyvní expozíciu durvalumabu.

Pediatrická populácia

FK durvalumabu v kombinácii s tremelimumabom sa hodnotila v štúdii D419EC00001

s 50 pediatrickými pacientmi vo veku od 1 do 17 rokov. Pacienti dostávali 20 mg/kg durvalumabu v kombinácii s 1 mg/kg tremelimumabu alebo 30 mg/kg durvalumabu v kombinácii s 1 mg/kg

tremelimumabu intravenózne každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledoval durvalumab ako monoterapia každé 4 týždne. Na základe populačnej FK analýzy bola systémová expozícia durvalumabu u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne, podobná ako expozícia u dospelých, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne, zatiaľ čo u pediatrických pacientov (≥ 35 kg) dostávajúcich 30 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne bola expozícia približne 1,5-krát vyššia ako expozícia u dospelých, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou

< 35 kg, ktorí dostávali 30 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne, bola systémová expozícia podobná expozícii u dospelých, ktorí dostávali 20 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne.

histidín

monohydrát histidínium-chloridu dihydrát trehalózy

polysorbát 80 (E 433) voda na injekcie

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Neotvorená injekčná liekovka 3 roky.

Zriedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala počas 30 dní pri teplote 2 °C až 8 °C a počas 24 hodín pri izbovej teplote (až do 25 °C) od prípravy.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti počas používania a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych podmienok nemajú prekročiť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo 12 hodín pri izbovej teplote (až do 25 °C), pokiaľ sa riedenie vykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

Dostupné sú dve balenia lieku IMFINZI:

2,4 ml (celkovo 120 mg durvalumabu) koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 so zátkou z elastoméru a sivým odklápacím hliníkovým tesnením. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou.

10 ml (celkovo 500 mg durvalumabu) koncentrátu v injekčnej liekovke zo skla typu 1 so zátkou

z elastoméru a bielym odklápacím hliníkovým tesnením. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava roztoku

IMFINZI sa dodáva v jednodávkovej injekčnej liekovke a neobsahuje žiadne konzervačné látky, musí sa preto dodržiavať aseptický postup.

• Liek vizuálne skontrolujte pre prítomnosť tuhých častíc a zmenu sfarbenia. IMFINZI je číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok. Injekčnú liekovku vyraďte, ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo spozorujete viditeľné častice. Injekčnú liekovku nepretrepávajte.

• Z injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) IMFINZI odoberte požadovaný objem a preneste ho do intravenózneho (i.v.) vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %). Zriedený roztok premiešajte opatrným

  prevrátením. Konečná koncentrácia zriedeného roztoku má byť v rozsahu 1 mg/ml až 15 mg/ml. Roztok neuchovávajte v mrazničke ani nepretrepávajte.

• Zlikvidujte akýkoľvek nepoužitý podiel, ktorý zostal v injekčnej liekovke.

  Podávanie

• Infúzny roztok podajte intravenózne počas 1 hodiny cez intravenóznu súpravu obsahujúcu sterilný, proteíny málo viažuci, zaradený filter s veľkosťou pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometrov.

• Nepodávajte súbežne s inými liekmi cez rovnakú infúznu súpravu.

  Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.