Herceptin 150 mg Prášok na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Herceptin 150 mg
Karcinóm prsníka
Metastatický karcinóm prsníka
Herceptin sa indikuje na liečbu dospelých pacientov s HER2 pozitívnym metastatickým karcinómom prsníka (MKP):
-
ako monoterapia na liečbu tých pacientov, ktorí dostali aspoň dva režimy chemoterapie pre metastatické nádorové ochorenie. Predchádzajúce režimy chemoterapie museli obsahovať aspoň antracyklín a taxán, s výnimkou pacientov, pre ktorých nie sú vhodné tieto lieky.
U pacientov s pozitivitou hormonálnych receptorov musela byť predchádzajúca hormonálna liečba neúspešná, s výnimkou pacientov, pre ktorých nie je vhodná hormonálna liečba.
-
v kombinácii s paklitaxelom na liečbu tých pacientov, ktorí nedostávali chemoterapiu pre
metastatické nádorové ochorenie a pre ktorých nie je vhodná liečba antracyklínom.
-
v kombinácii s docetaxelom na liečbu tých pacientov, ktorí nedostávali chemoterapiu pre
metastatické ochorenie.
-
v kombinácii s inhibítorom aromatázy na liečbu pacientok po menopauze s MKP s pozitivitou
hormonálnych receptorov, ktoré neboli predtým liečené trastuzumabom.
Včasný karcinóm prsníka
Herceptin sa indikuje na liečbu dospelých pacientov s VKP s pozitivitou HER2.
-
po operácii, chemoterapii (neoadjuvantnej alebo adjuvantnej) a rádioterapii (ak je
aplikovateľná) (pozri časť 5.1).
-
po adjuvantnej chemoterapii doxorubicínom a cyklofosfamidom, v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom.
-
v kombinácii s adjuvantnou chemoterapiou pozostávajúcou z docetaxelu a karboplatiny.
-
v kombinácii s neoadjuvantnou chemoterapiou nasledovanou adjuvantnou liečbou Herceptinom pri lokálne pokročilom ochorení (vrátane inflamatórneho) alebo nádoroch s priemerom > 2 cm (pozri časti 4.4 a 5.1).
Herceptin sa má použiť iba u pacientov s metastatickým alebo včasným karcinómom prsníka, ktorých tumory majú nadmernú expresiu receptora HER2, alebo amplifikáciu HER2 génu, stanovené presnou a validovanou skúškou (pozri časti 4.4 a 5.1).
Metastatický karcinóm žalúdka
Herceptin v kombinácii s kapecitabínom alebo 5-fluóruracilom a cisplatinou sa indikuje na liečbu dospelých pacientov s HER2-pozitívnym metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofágového spojenia, ktorí nedostávali protinádorovú liečbu na metastatické ochorenie.
Herceptin sa má použiť iba u pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka (MKŽ), ktorých tumory majú nadmernú expresiu receptora HER2, ktorá je definovaná prostredníctvom IHC2+
a potvrdzujúcim SISH alebo FISH+ výsledkom, alebo IHC3+ výsledkom. Majú sa používať presné a validované skúšky (pozri časti 4.4 a 5.1).
Testovanie HER2 je povinné pred začiatkom liečby (pozri časti 4.4 a 5.1). Liečbu Herceptinom má začať iba lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním cytotoxickej chemoterapie (pozri časť 4.4) a liek má podávať iba zdravotnícky pracovník.
Je dôležité skontrolovať označenie lieku a uistiť sa, že je pacientovi podávaný správny liek (na intravenózne podanie alebo na subkutánne podanie fixnej dávky), tak ako je predpísané. Herceptin na intravenózne podanie nie je určený na subkutánne podanie a môže sa podať len intravenóznou infúziou.
Zmena liečby v zmysle výmeny Herceptinu podávaného intravenózne za Herceptin podávaný subkutánne a naopak, s použitím schémy s dávkou podávanou každé 3 týždne (q3w), sa overovala v štúdii MO22982 (pozri časť 4.8).
Aby sa predišlo chybám v medikácii, je dôležité skontrolovať označenie na injekčných liekovkách, aby sa zabezpečilo, že liek, ktorý sa pripravuje a podáva je Herceptin (trastuzumab) a nie iný liek obsahujúci trastuzumab (napr. trastuzumab emtanzin alebo trastuzumab deruxtekan).
Dávkovanie
Metastatický karcinóm prsníka
Schéma s dávkou podávanou každé 3 týždne:
Odporúčaná začiatočná nasycovacia dávka je 8 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná udržiavacia dávka podávaná v trojtýždňových intervaloch je 6 mg/kg telesnej hmotnosti a začína sa ňou tri týždne po začiatočnej nasycovacej dávke.
Týždenná schéma:
Odporúčaná začiatočná nasycovacia dávka je 4 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná týždenná udržiavacia dávka je 2 mg/kg telesnej hmotnosti a začína sa s ňou jeden týždeň po začiatočnej nasycovacej dávke.
Podávanie v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom
V pilotných klinických štúdiách (H0648g, M77001) sa paklitaxel alebo docetaxel podával deň po prvej dávke Herceptinu (dávkovanie je uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC) paklitaxelu alebo docetaxelu) a bezprostredne po nasledujúcich dávkach Herceptinu v prípade, že predchádzajúca dávka Herceptinu sa dobre tolerovala.
Podávanie v kombinácii s inhibítorom aromatázy
V pilotnej štúdii (BO16216) sa Herceptin a anastrozol podával od dňa 1. Neboli žiadne obmedzenia vzájomného načasovania podania Herceptinu a anastrozolu (dávku pozri v SmPC anastrozolu alebo iných inhibítorov aromatázy).
Včasný karcinóm prsníka
Schéma s dávkou podávanou každé 3 týždne a každý týždeň
Pri schéme s dávkou podávanou každé 3 týždne odporúčaná začiatočná nasycovacia dávka Herceptinu je 8 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná udržiavacia dávka Herceptinu podávaná v trojtýždňových intervaloch je 6 mg/kg telesnej hmotnosti a začína sa ňou tri týždne po nasycovacej dávke.
Pri schéme s dávkou podávanou každý týždeň (začiatočná nasycovacia dávka 4 mg/kg, po ktorej nasleduje dávka 2 mg/kg každý týždeň) súbežne s paklitaxelom následne po chemoterapii doxorubicínom a cyklofosfamidom.
Pozri časť 5.1 dávkovanie kombinovanej chemoterapie.
Metastatický karcinóm žalúdka
Schéma s dávkou podávanou každé 3 týždne
Odporúčaná začiatočná dávka je 8 mg/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná udržiavacia dávka podávaná v trojtýždňových intervaloch je 6 mg/kg telesnej hmotnosti a začína sa ňou tri týždne po začiatočnej dávke.
Karcinóm prsníka a karcinóm žalúdka
Dĺžka liečby
Pacienti s MKP alebo MKŽ sa majú liečiť Herceptinom až do progresie ochorenia. Pacienti s VKP sa majú liečiť Herceptinom 1 rok alebo až do recidívy ochorenia, podľa toho čo nastane skôr; predĺženie liečby pri VKP dlhšie ako jeden rok sa neodporúča (pozri časť 5.1).
Zníženie dávky
Počas klinických štúdií sa dávka Herceptinu neznižovala. Počas reverzibilnej myelosupresie navodenej chemoterapiou môžu pacienti pokračovať v liečbe, ale počas tohto obdobia sa majú starostlivo sledovať pre komplikácie vyplývajúce z neutropénie. Informácie o znížení dávky alebo prerušení sú uvedené v SmPC paklitaxelu, docetaxelu alebo inhibítora aromatázy.
Ak ejekčná frakcia ľavej komory (LVEF) poklesne percentuálne o ≥ 10 bodov od vstupnej hodnoty A
pod 50 %, liečba sa má zastaviť a približne do 3 týždňov sa má vykonať opakované vyšetrenie LVEF.
Ak sa LVEF nezlepší alebo ak došlo k ďalšiemu poklesu, alebo ak sa vyvinie symptomatické chronické srdcové zlyhanie (SZ), má sa dôkladne zvážiť ukončenie liečby Herceptinom, ak prínos z liečby pre pacienta neprevýšia jej riziká. Všetci takýto pacienti sa majú odporučiť na vyšetrenie kardiológom a naďalej sledovať.
Vynechanie dávky
Ak pacient vynechal dávku Herceptinu jeden týždeň alebo kratšie, zvyčajná udržiavacia dávka Herceptinu (týždenná schéma: 2 mg/kg; schéma s dávkou podávanou každé tri týždne: 6 mg/kg) má byť podaná čo najskôr. Nemá sa čakať až do nasledujúceho plánovaného cyklu. Ďalšie udržiavacie dávky sa majú podať po 7 dňoch alebo 21 dňoch, v závislosti od týždennej alebo 3 týždennej schémy.
Ak pacient vynechal dávku Herceptinu dlhšie ako jeden týždeň, má byť znova podaná začiatočná nasycovacia dávka Herceptinu počas približne 90 minút (týždenná schéma: 4 mg/kg; schéma s dávkou podávanou každé tri týždne: 8 mg/kg) čím skôr. Ďalšie udržiavacie dávky Herceptinu (týždenná schéma: 2 mg/kg; schéma s dávkou podávanou každé tri týždne: 6 mg/kg) majú byť podané po 7 alebo 21 dňoch, v závislosti od týždennej alebo 3 týždennej schémy.
Osobitné skupiny
U starších ľudí a u jedincov s poškodením funkcie obličiek alebo pečene sa nevykonali žiadne osobitné farmakokinetické štúdie. Pri analýze farmakokinetiky v jednotlivých populáciách pacientov sa nezistilo, že by vek a porucha funkcie obličiek ovplyvňovali elimináciu trastuzumabu.
Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie u pediatrickej populácie. Spôsob podávania
Začiatočná dávka Herceptinu sa podáva formou intravenóznej infúzie, ktorá trvá 90 minút. Nepodávať formou intravenóznej injekcie alebo bolusu. Intravenóznu infúziu Herceptinu má podávať zdravotnícky pracovník pripravený zvládnuť anafylaxiu a má byť k dispozícii pohotovostná súprava. Pacienti sa majú sledovať najmenej šesť hodín po začatí prvej infúzie a dve hodiny po začatí nasledujúcich infúzií na príznaky ako horúčka a triaška alebo iné príznaky súvisiace s infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8). Prerušenie alebo spomalenie rýchlosti podávania infúzie môže pomôcť pri kontrole týchto príznakov. Po ústupe ťažkostí sa môže pokračovať v infúzii.
V prípade dobrej znášanlivosti začiatočnej dávky sa môžu podávať udržiavacie dávky formou
30-minútovej infúzie.
Pokyny na rekonštitúciu Herceptinu na intravenózne podanie pred podaním pozri v časti 6.6.
-
Precitlivenosť na trastuzumab, myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Závažná dýchavičnosť v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia
alebo pacienti vyžadujúci doplnkovú oxygenoterapiu.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.
Vyšetrenie receptora HER2 sa musí vykonať v špecializovanom laboratóriu, ktoré dokáže zaručiť primeranú validitu testovacích postupov (pozri časť 5.1).
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje z klinických štúdií o opakovanej liečbe u pacientov
s predchádzajúcou expozíciou Herceptinu v adjuvantnom režime. Srdcová dysfunkcia
Všeobecné faktory
Pacienti liečení Herceptinom sú vystavení zvýšenému riziku rozvoja kongestívneho srdcového zlyhania (triedy II-IV Newyorkskej srdcovej asociácie [NYHA]) alebo asymptomatickej srdcovej dysfunkcii. Tieto udalosti sa pozorovali u pacientov liečených Herceptinom samotným alebo v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom, predovšetkým po chemoterapii obsahujúcej antracyklín (doxorubicín alebo epirubicín). Môžu mať stredne závažný až závažný priebeh a môžu byť spojené s úmrtím (pozri časť 4.8). Okrem toho sa odporúča opatrnosť pri liečbe pacientov so zvýšeným rizikom srdcového poškodenia napr. hypertenzia, zdokumentovaná choroba koronárnych artérií, kongestívne srdcové zlyhanie, LVEF <55%, vyšší vek.
Všetci kandidáti na liečbu Herceptinom, najmä pacienti, ktorým predtým podávali antracyklíny
a cyklofosfamid (AC), sa musia zúčastniť vstupného vyšetrenia srdca, vrátane anamnézy a fyzikálneho vyšetrenia, elektrokardiogramu (EKG), echokardiogramu a/alebo scintigrafického vyšetrenia (MUGA) alebo vyšetrenia magnetickou rezonanciou. Sledovanie môže pomôcť pri identifikácii pacientov,
u ktorých sa vyvinie srdcová dysfunkcia. Vyšetrenie srdca uskutočnené pred začiatkom liečby sa má opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po vysadení liečby až do 24 mesiacov po poslednom podaní Herceptinu. Pred rozhodnutím o liečbe Herceptinom sa má starostlivo zvážiť pomer rizika a prínosu tejto liečby.
Trastuzumab, ako ukazujú všetky dostupné údaje získané z populačných farmakokinetických (FK) analýz (pozri časť 5.2), môže pretrvávať v obehu až 7 mesiacov po ukončení podávania Herceptinu.
U pacientov, ktorí dostávajú antracyklíny, po ukončení liečby Herceptinom existuje vyššie riziko srdcovej dysfunkcie. Lekári sa majú podľa možností snažiť vyhnúť podávaniu antracyklínov najmenej 7 mesiacov po ukončení liečby Herceptinom. Ak sa antracyklíny použijú, má sa u pacientov pozorne sledovať funkcia srdca.
Kardiologické vyšetrenie sa má zvážiť u pacientov, u ktorých existujú obavy z kardiovaskulárneho ochorenia po základnom skríningu. Počas liečby sa má ďalej sledovať funkcia srdca (napr. každých 12 týždňov). Uvedené sledovanie môže pomôcť identifikovať pacientov, u ktorých sa rozvíja porucha funkcie srdca. Pacienti, u ktorých sa rozvíja asymptomatická dysfunkcia srdca, môžu mať úžitok
z častejšieho sledovania (napr. každých 6 až 8 týždňov). U asymptomatických pacientov
s progresívnym zhoršovaním funkcie ľavej komory musí lekár zvážiť ukončenie liečby Herceptinom, ak liečba nemá žiadny klinický prínos.
Bezpečnosť pokračujúcej alebo znovu začatej liečby Herceptinom u pacientov, ktorí prekonali srdcovú dysfunkciu nebola prospektívne študovaná. Ak percento ejekčnej frakcie (EF) LVEF poklesne viac ako o 10 bodov od bazálnej hodnoty A pod 50 %, liečba sa má zastaviť a približne do 3 týždňov sa má vykonať opakované hodnotenie LVEF. Ak sa LVEF nezlepší alebo ak sa ešte viac zhorší alebo sa vyvinie symptomatické chronické srdcové zlyhanie (SZ), má sa dôkladne zvážiť ukončenie liečby Herceptinom, ak prínos z liečby pre pacienta neprevýši jej riziká. Všetci takýto pacienti sa majú odporučiť na vyšetrenie u kardiológa a naďalej sledovať.
Ak počas liečby Herceptinom dôjde k symptomatickému srdcovému zlyhávaniu, má sa liečiť
štandardnými liekmi na srdcové zlyhanie (SZ).
Väčšina pacientov, u ktorých sa vyvinulo chronické SZ alebo asymptomatická srdcová dysfunkcia v pivotných štúdiách, dosiahla zlepšenie štandardnou liečbou SZ pozostávajúcou z inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) alebo z blokátora angiotenzínového receptora (ARB) a beta-blokátora. Väčšina pacientov s kardiálnymi príznakmi a preukázateľným klinickým prínosom z liečby Herceptinom naďalej pokračovala v liečbe bez toho, že by sa u nich objavili ďalšie klinicky významné srdcové príhody.
Metastatický karcinóm prsníka
Herceptin a antracyklíny sa nemajú podávať súčasne v kombinácii v prípade MKP.
Pacienti s MKP, ktorí dostávali predtým antracyklíny, sú tiež vystavení riziku kardiálnej dysfunkcie
pri liečbe Herceptinom, hoci riziko je nižšie ako pri súčasnom používaní Herceptinu a antracyklínov.
Včasný karcinóm prsníka
U pacientov s VKP sa má vyšetrenie srdca, ktoré sa robilo na začiatku liečby, opakovať každé 3 mesiace počas liečby a každých 6 mesiacov po ukončení liečby až do 24 mesiacov od posledného podania lieku. U pacientov, ktorí dostávajú atracyklínovú chemoterapiu sa odporúča ďalšie sledovanie jedenkrát ročne počas 5-tich rokov od posledného podania lieku alebo dlhšie, ak je pozorovaný kontinuálny pokles LVEF.
U pacientov s anamnézou infarktu myokardu (IM), angínou pektoris vyžadujúcou liečbu, s existujúcim kongestívnym srdcovým zlyhaním (triedy II-IV NYHA) alebo týmto ochorením v anamnéze, LVEF < 55%, inou kardiomyopatiou, srdcovou arytmiou vyžadujúcou liečbu, klinicky významným ochorením srdcových chlopní, slabo kontrolovanou hypertenziou (hypertenzia kontrolovaná štandardnou liečbou) a hemodynamicky významným perikardiálnym výpotkom boli vylúčení z adjuvantných a neoadjuvantných pilotných štúdií VKP s Herceptinom, a preto nie je možné u týchto pacientov odporúčať liečbu.
Adjuvantná liečba
Herceptin a antracyklíny sa nemajú podávať súčasne v kombinácii v prípade adjuvantnej liečby.
U pacientov s VKP bol pozorovaný zvýšený výskyt symptomatických a asymptomatických srdcových
udalostí keď sa Herceptin podával po chemoterapii, ktorá obsahovala antracyklíny v porovnaní
s podaním v režime docetaxel a karboplatina bez antracyklínov a bol výraznejší, keď sa Herceptin podával súbežne s taxánmi, než keď sa podával sekvenčne. Bez ohľadu na použitý režim, väčšina symptomatických srdcových udalostí sa vyskytla počas prvých 18 mesiacov. V jednej z 3 pivotných klinických štúdií, v ktorej bol medián sledovania 5,5 rokov (BCIRG006), bol pozorovaný kontinuálny nárast kumulatívnej miery výskytu symptomatických srdcových alebo LVEF udalostí u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný súbežne s taxánmi po liečbe antracyklínmi až 2,37 % v porovnaní s približne 1 % v dvoch porovnávacích ramenách (antracyklíny plus cyklofosfamid nasledované taxánmi a taxány, karboplatina a Herceptin).
Rizikové faktory pre srdcové príhody identifikované v štyroch veľkých adjuvantných štúdiách zahŕňali vyšší vek (> 50 rokov), nízku východiskovú hodnotu LVEF (<55%),pred začiatkom liečby paklitaxelom alebo po jej začatí, zníženie LVEF o 10-15 bodov a predchádzajúce alebo súbežné používanie antihypertenzív. U pacientov liečených Herceptinom po skončení adjuvantnej chemoterapie bolo riziko srdcovej dysfunkcie spojené s vyššou kumulatívnou dávkou antracyklínu podanou pred začatím liečby Herceptinom a indexom telesnej hmotnosti (BMI) >25 kg/m2.
Neoadjuvantná-adjuvantná liečba
U pacientov s VKP vhodných pre neoadjuvantnú-adjuvantnú liečbu sa Herceptin môže používať súčasne s antracyklínmi len u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie a len s nízko dávkovými antracyklínovými režimami napr. maximálne kumulatívne dávky doxorubicínu 180 mg/m2 alebo epirubicínu 360 mg/m2.
Ak boli pacienti liečení súčasne kompletným režimom s nízko dávkovanými antracyklínmi
a Herceptinom v neoadjuvantnej liečbe, po operácii sa nemá podávať žiadna ďalšia cytotoxická chemoterapia. V ostatných prípadoch sa rozhodnutie o potrebe ďalšej cytotoxickej chemoterapie stanovuje na základe individuálnych faktorov.
Skúsenosti so súčasným podávaním trastuzumabu s nízkymi dávkami antracyklínov sú v súčasnosti
limitované na 2 klinické skúšania (MO16432 a BO22227).
V pilotnom klinickom skúšaní MO16432 sa Herceptin podával súčasne s neoadjuvantnou
chemoterapiou, obsahujúcou tri cykly doxorubicínu (kumulatívna dávka 180 mg/m2). Incidencia symptomatickej srdcovej dysfunkcie bola v skupinách s Herceptinom 1,7%
Dizajn pilotného klinického skúšania BO22227 bol navrhnutý tak, aby overil non-inferioritu liečby subkutánne podávaného Herceptinu v porovnaní s liečbou intravenózne podávaného Herceptinu, na základe farmakokinetiky a účinnosti, ako ko-primárnych cieľových ukazovateľov (trastuzumab Ctrough pred podaním dávky v Cykle 8 a výskyt patologickej kompletnej odpovede (pCR) pri chirurgickom zákroku, v uvedenom poradí) (pozri časť 5.1. SmPC pre subkutánne podávaný Herceptin). V pilotnom klinickom skúšaní BO22227 bol Herceptin podávaný súbežne s neoadjuvantou chemoterapiou, ktorá zahŕňala 4 cykly epirubicínu (kumulatívna dávka 300 mg/m2); bola incidencia srdcového zlyhávania/kongestívneho srdcového zlyhávania s mediánom následného sledovania (follow-up) viac ako 70 mesiacov v ramene s Herceptinom podávaným intravenózne 0,3 %.
Klinické skúsenosti u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené. Reakcie súvisiace s infúziou (IRR) a precitlivenosť
Hlásené boli závažné IRR na infúziu Herceptinu zahŕňajúce dýchavičnosť, hypotenziu, sipot, hypertenziu, bronchospazmus, supraventrikulárnu tachyarytmiu, nižšiu saturáciu krvi kyslíkom, anafylaxiu, respiračnú tieseň, urtikáriu a angioedém (pozri časť 4.8). Na zníženie rizika výskytu reakcií súvisiacich s podaním sa môže použiť premedikácia. Väčšina z uvedených nežiaducich účinkov sa objavuje počas prvej infúzie alebo do 2,5 hodiny od začiatku prvej infúzie. Ak dôjde k takejto infúznej reakcii, infúzia Herceptinu sa má ukončiť a pacienta je potrebné sledovať až do vymiznutia sledovaných príznakov (pozri časť 4.2). Tieto príznaky môžu byť liečené analgetikami/antipyretikami napr. meperidín alebo paracetamol alebo antihistaminikami napr. difenhydramín. U väčšiny pacientov príznaky ustúpili a následne im boli podané ďalšie infúzie
Herceptinu. Závažné reakcie sa úspešne zvládli pomocou podpornej liečby kyslíkom, beta-agonistami a kortikosteroidmi. V zriedkavých prípadoch mali tieto reakcie fatálny koniec. U pacientov
s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko fatálnej infúznej reakcie. Z toho dôvodu nesmú byť títo pacienti liečení Herceptinom (pozri časť 4.3).
Taktiež sa opísali prípady úvodného zlepšenia, po ktorom nasledovalo zhoršovanie klinického stavu, pričom sa tiež zaznamenali oneskorené reakcie s rýchlym zhoršovaním klinického stavu. K úmrtiam pacientov došlo v priebehu niekoľkých hodín až jedného týždňa po začatí podávania infúzie. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u pacientov objavili symptómy z podania infúzie a pľúcne symptómy viac ako šesť hodín po začiatku infúzie Herceptinu. Pacienti sa majú upozorniť na možnosť vzniku neskorších ťažkostí a na nutnosť vyhľadať lekára v prípade spozorovania uvedených príznakov.
Pľúcne príhody
V rámci postmarketingového sledovania sa zaznamenali prípady ťažkých pľúcnych príhod v súvislosti s používaním Herceptinu (pozri časť 4.8). Príležitostne boli tieto príhody fatálne. Okrem toho sa zaznamenali prípady intersticiálnej choroby pľúc, vrátane pľúcnych infiltrátov, akútneho syndrómu respiračnej tiesne, pneumónie, pneumonitídy, pleurálnych výpotkov, respiračnej tiesne, akútneho edému pľúc a respiračnej insuficiencie. Rizikové faktory spájané s intersticiálnou chorobou pľúc zahŕňajú predchádzajúcu alebo konkomitantnú liečbu s inými antineoplastickými terapiami ako taxány, gemcitabín, vinorelbín a radiačná liečba. Tieto príhody môžu byť súčasťou infúznej reakcie alebo sa môžu objaviť neskôr. U pacientov s dýchavičnosťou v pokoji v dôsledku komplikácií pokročilého nádorového ochorenia a pridružených ochorení existuje zvýšené riziko pľúcnych príhod.
Preto sa nemajú títo pacienti liečiť Herceptinom (pozri časť 4.3). Obozretnosť je potrebná pri pneumonitíde, zvlášť u pacientov, ktorí sa liečia súbežne s taxánmi.
Pomocná látka so známym účinkom
Herceptin obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v každej 150 mg injekčnej liekovke, čo zodpovedá 0,083 mg/ml (po rekonštitúcii so 7,2 ml sterilnej vody na injekcie). Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Neuskutočnili sa žiadne oficiálne interakčné štúdie. V klinických skúšaniach neboli pozorované
klinicky významné interakcie medzi Herceptinom a súčasne užívanými liekmi
Vplyv trastuzumabu na farmakokinetiku iných antineoplastických látok
Farmakokinetické údaje zo štúdií BO15935 a M77004 u žien s HER2-pozitívnym MKP naznačili, že expozícia paklitaxelu a doxorubicínu (a ich hlavným metabolitom 6-α hydroxyl-paklitaxelu, POH, a doxorubicinolu, DOL) nebola zmenená za prítomnosti trastuzumabu (pri nasycovacej dávke 8 mg/kg s udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne i.v. alebo pri nasycovacej dávke 4 mg/kg i.v. s udržiavacou dávkou 2 mg/kg i.v. raz týždenne).
Trastuzumab však môže zvýšiť celkovú expozíciu jedného metabolitu doxorubicínu (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinónu, D7D). Biologická aktivita D7D a klinický vplyv zvýšenia tohto metabolitu neboli známe.
Údaje zo štúdie JP16003 s jedným ramenom s Herceptinom (4 mg/kg i.v. nasycovacia dávka
a 2 mg/kg i.v. raz týždenne) a docetaxelom (60 mg/m2 i.v.) u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP naznačili, že súbežné podávanie Herceptinu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku docetaxelu po jednorazovej dávke. Štúdia JP19959 bola podštúdia štúdie BO18255 (ToGA) u mužských a ženských japonských pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka, v ktorej sa sledovala farmakokinetika kapecitabínu a cisplatiny používanými s Herceptinom alebo bez Herceptinu.
Výsledky tejto podštúdie naznačili, že expozícia biologicky aktívnym metabolitom (napr. 5-FU) kapecitabínu nebola ovplyvnená súbežným používaním cisplatiny ani súbežným používaním cisplatiny s Herceptinom. Samotný kapecitabín však preukázal vyššie koncentrácie a dlhší polčas pri kombinovaní s Herceptinom. Údaje tiež naznačili, že farmakokinetika cisplatiny nebola ovplyvnená súbežným používaním kapecitabínu ani súbežným používaním kapecitabínu s Herceptinom.
Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 u pacientov s metastatickým alebo lokálne pokročilým neoperovateľným HER2- pozitívnym karcinómom naznačili, že trastuzumab nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku karboplatiny.
Vplyv antineoplastických látok na farmakokinetiku trastuzumabu
Porovnaním simulovaných sérových koncentrácií trastuzumabu po monoterapii Herceptinom (4 mg/kg nasycovacia dávka/2 mg/kg raz týždenne intravenózne) a pozorovaných sérových koncentrácií
u japonských žien s HER2-pozitívnym MKP (štúdia JP16003) sa nezistil žiadny dôkaz o FK vplyve súbežného podávania docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.
Porovnanie FK výsledkov z dvoch štúdií fázy II (BO15935 a M77004) a jednej štúdie fázy III (H0648g), v ktorých boli pacienti liečení súčasne s Herceptinom a paklitaxelom, a z dvoch štúdií fázy II, v ktorých bol Herceptin podávaný v monoterapii (W016229 a MO16982), u žien s HER2-pozitívnym MKP naznačuje, že individuálne a priemerné minimálne sérové koncentrácie trastuzumabu sa odlišujú v rámci štúdií a medzi jednotlivými štúdiami, nezistil sa však žiadny jednoznačný vplyv súbežného podávania paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnanie FK údajov o trastuzumabe zo štúdie M77004, v ktorej boli ženy s HER2-pozitívnym MKP liečené súbežne Herceptinom, paklitaxelom a doxorubicínom, s FK údajmi trastuzumabu v štúdiách, kde bol
Herceptin podávaný ako monoterapia (H0649g) alebo v kombinácii s antracyklínom
a cyklofosfamidom alebo paklitaxelom (štúdia H0648g), naznačili, že doxorubicín a paklitaxel nemali na farmakokinetiku trastuzumabu žiadny vplyv.
Farmakokinetické údaje zo štúdie H4613g/GO01305 nasvedčujú tomu, že karboplatina nemala žiadny
vplyv na FK trastuzumabu.
Nezdá sa, že súbežné podávanie anastrozolu ovplyvňuje farmakokinetiku trastuzumabu.
Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby
Herceptinom a 7 mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 5.2).
Gravidita
Štúdie reprodukčnej toxicity sa vykonali na opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali až 25-násobok týždennej udržiavacej dávky Herceptinu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg.
U exponovaných opíc sa nezistila žiadna porucha fertility, ani žiadny škodlivý vplyv na plod. Počas včasného (gestačné dni: 20 až 50) a neskorého (gestačné dni: 120 až 150) obdobia vývoja plodu bol pozorovaný prestup trastuzumabu cez placentu. Nie je známe, či Herceptin ovplyvňuje schopnosť reprodukcie. Keďže na základe reprodukčných štúdií uskutočnených na zvieratách nie je vždy možné predvídať odpoveď u ľudí, Herceptin sa má podávať počas gravidity iba vtedy, ak jeho možný úžitok pre matku prevýši jeho riziko pre plod.
V postmarketingovom období boli u tehotných žien užívajúcich Herceptin hlásené prípady poškodenia fetálneho renálneho rastu a/alebo funkcie obličiek v súvislosti s oligohydramniou, niektoré spojené
s fatálnou pľúcnou hypopláziou plodu. Ženy, ktoré otehotnejú, treba informovať o možnosti poškodenia plodu. Ak je tehotná žena liečená Herceptinom, alebo ak pacientka, ktorá je liečená Herceptinom alebo do 7 mesiacov po poslednej dávke Herceptinu otehotnie, je potrebná prísna kontrola multidisciplinárnym tímom.
Laktácia
V štúdii uskutočnenej na opiciach makak cynomolgus, ktoré dostávali od 120. do 150. dňa gravidity 25-násobok týždennej udržiavacej dávky Herceptinu na intravenózne použitie u ľudí 2 mg/kg sa ukázalo, že trastuzumab sa vylučuje do materského mlieka po pôrode. Expozícia trastuzumabu
v maternici a prítomnosť trastuzumabu v sére opičích mláďat nemala negatívny vplyv na ich rast alebo vývoj v období medzi narodením a prvým mesiacom života. Nie je známe, či sa trastuzumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže ľudský imunoglobulín IgG1 sa vylučuje do materského mlieka
u ľudí a možnosť negatívneho ovplyvnenia plodu nie je známa, ženy nesmú dojčiť počas liečby
Herceptinom a ešte 7 mesiacov po poslednej dávke.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje.
Herceptin má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8). Počas liečby Herceptinom sa môže vyskytnúť závrat a ospalosť (pozri časť 4.8). Pacientom, u ktorých sa objavili príznaky súvisiace s podávaním infúzie (pozri časť 4.4) sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje až do ústupupríznakov.
Súhrn bezpečnostného rizika
Medzi najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce reakcie doteraz hlásené v súvislosti s používaním Herceptinu (na intravenózne a subkutánne podanie) patria srdcová dysfunkcia, reakcie súvisiace s infúziou, hematotoxicita (najmä neutropénia), infekcie a pľúcne nežiaduce reakcie.
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
V tejto časti boli použité nasledujúce kategórie frekvencie výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté
( ≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), „neznáme“ (nie je známa a nemožno ju presne vypočítať z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s používaním intravenózneho Herceptinu formou monoterapie alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických skúšaniach a počas postmarketingového sledovania.
Všetky názvy sú uvedené podľa najvyššieho percenta výskytu v pivotných klinických skúšaniach. Okrem toho sú v tabuľke 1 zahrnuté reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s Herceptinom na intravenózne použitie v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou v pivotných klinických štúdiách (N=8386) a v sledovaní po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | Infekcia | Veľmi časté |
| Nazofaryngitída | Veľmi časté | |
| Neutropenická sepsa | Časté | |
| Cystitída | Časté | |
| Chrípka | Časté | |
| Sinusitída | Časté | |
| Infekcia kože | Časté | |
| Rinitída | Časté | |
| Infekcia horných dýchacích ciest | Časté | |
| Infekcia močových ciest | Časté | |
| Faryngitída | Časté | |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovanýchnovotvarov (cysty a polypy) | Progresia malígneho nádoru | Neznáme |
| Progresia nádorového ochorenia | Neznáme | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Febrilná neutropénia | Veľmi časté |
| Anémia | Veľmi časté | |
| Neutropénia | Veľmi časté | |
| Znížený počet bielych krviniek/leukopénia | Veľmi časté | |
| Trombocytopénia | Veľmi časté | |
| Hypoprotrombinémia | Neznáme | |
| Imunitná trombocytopénia | Neznáme | |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť | Časté |
| +Anafylaktická reakcia | Zriedkavé | |
| +Anafylaktický šok | Zriedkavé |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Zníženie hmotnosti/úbytok hmotnosti | Veľmi časté |
| Anorexia | Veľmi časté | |
| Syndróm rozpadu tumoru | Neznáme | |
| Hyperkaliémia | Neznáme | |
| Psychické poruchy | Insomnia | Veľmi časté |
| Úzkosť | Časté | |
| Depresia | Časté | |
| Poruchy nervového systému | 1Tremor | Veľmi časté |
| Závrat | Veľmi časté | |
| Bolesť hlavy | Veľmi časté | |
| Parestézia | Veľmi časté | |
| Dysgeúzia | Veľmi časté | |
| Periférna neuropatia | Časté | |
| Hypertónia | Časté | |
| Somnolencia | Časté | |
| Poruchy oka | Konjunktivitída | Veľmi časté |
| Zvýšené slzenie | Veľmi časté | |
| Suchosť oka | Časté | |
| Edém papily | Neznáme | |
| Krvácanie do sietnice | Neznáme | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Hluchota | Menej časté |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | 1Znížený krvný tlak | Veľmi časté |
| 1Zvýšený krvný tlak | Veľmi časté | |
| 1Nepravidelný tep | Veľmi časté | |
| 1Srdcový flutter | Veľmi časté | |
| Znížená ejekčná frakcia* | Veľmi časté | |
| +Kongestívne zlyhanie srdca | Časté | |
| +1Supraventrikulárna tachyarytmia | Časté | |
| Kardiomyopatia | Časté | |
| 1Palpitácie | Časté | |
| Perikardiálny výpotok | Menej časté | |
| Kardiogénny šok | Neznáme | |
| Prítomnosť gallopového rytmu | Neznáme | |
| Poruchy ciev | Návaly horúčavy | Veľmi časté |
| +1Hypotenzia | Časté | |
| Vazodilatácia | Časté | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | +Dýchavičnosť | Veľmi časté |
| Kašeľ | Veľmi časté | |
| Epistaxa | Veľmi časté | |
| Rinorea | Veľmi časté | |
| +Pneumónia | Časté | |
| Astma | Časté | |
| Ochorenie pľúc | Časté | |
| +Pľúcny výpotok | Časté | |
| +1Sipot | Menej časté | |
| Pneumonitída | Menej časté | |
| +Pľúcna fibróza | Neznáme | |
| +Respiračná tieseň | Neznáme | |
| +Zlyhávanie dýchania | Neznáme | |
| +Infiltrácia pľúc | Neznáme | |
| +Akútny edém pľúc | Neznáme | |
| +Akútny syndróm respiračnej tiesne | Neznáme | |
| +Bronchospazmus | Neznáme |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| +Hypoxia | Neznáme | |
| +Znížená saturácia kyslíkom | Neznáme | |
| Laryngeálny edém | Neznáme | |
| Ortopnoe | Neznáme | |
| Pľúcny edém | Neznáme | |
| Intersticiálna choroba pľúc | Neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka | Veľmi časté |
| Vracanie | Veľmi časté | |
| Nauzea | Veľmi časté | |
| 1Opuch pier | Veľmi časté | |
| Bolesť brucha | Veľmi časté | |
| Dyspepsia | Veľmi časté | |
| Zápcha | Veľmi časté | |
| Stomatitída | Veľmi časté | |
| Hemoroidy | Časté | |
| Sucho v ústach | Časté | |
| Poruchy pečene a žlčovýchciest | Hepatocelulárne poškodenie | Časté |
| Hepatitída | Časté | |
| Citlivosť pečene | Časté | |
| Žltačka | Zriedkavé | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Erytém | Veľmi časté |
| Vyrážka | Veľmi časté | |
| 1Opuch tváre | Veľmi časté | |
| Alopécia | Veľmi časté | |
| Ochorenie nechtov | Veľmi časté | |
| Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie | Veľmi časté | |
| Akné | Časté | |
| Suchá koža | Časté | |
| Ekchymóza | Časté | |
| Hyperhidróza | Časté | |
| Makulopapulárna vyrážka | Časté | |
| Pruritus | Časté | |
| Lámavosť nechtov | Časté | |
| Dermatitída | Časté | |
| Urtikária | Menej časté | |
| Angioedém | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Artralgia | Veľmi časté |
| 1Svalová napätosť | Veľmi časté | |
| Myalgia | Veľmi časté | |
| Artritída | Časté | |
| Bolesť chrbta | Časté | |
| Bolesť kostí | Časté | |
| Svalové kŕče | Časté | |
| Bolesť šije | Časté | |
| Bolesť v končatinách | Časté | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Ochorenie obličiek | Časté |
| Membranózna glomerulonefritída | Neznáme | |
| Glomerulonefropatia | Neznáme | |
| Zlyhávanie obličiek | Neznáme | |
| Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období | Oligohydramnión | Neznáme |
| Hypoplázia obličky | Neznáme | |
| Hypoplázia pľúc | Neznáme |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov | Zápal prsníka/mastitída | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Asténia | Veľmi časté |
| Bolesť na hrudníku | Veľmi časté | |
| Triaška | Veľmi časté | |
| Únava | Veľmi časté | |
| Príznaky podobné chrípke | Veľmi časté | |
| Reakcia súvisiaca s infúziou | Veľmi časté | |
| Bolesť | Veľmi časté | |
| Pyrexia | Veľmi časté | |
| Zápal slizníc | Veľmi časté | |
| Periférny edém | Veľmi časté | |
| Malátnosť | Časté | |
| Edém | Časté | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Modriny | Časté |
+ Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené v súvislosti s úmrtím.
1 Označuje nežiaduce reakcie, ktoré boli prevažne hlásené v súvislosti s reakciami na infúziu. Presné percento nie je k dispozícii.
* Pozorované pri kombinovanej liečbe antracyklínmi a v kombinácii s taxánmi. Popis vybraných nežiaducich reakcií
Srdcová dysfunkcia
Kongestívne zlyhanie srdca,(triedy II - IV NYHA), je častá nežiaduca reakcia súvisiaca s používaním Herceptinu a bola spojená s úmrtím (pozri časť 4.4). U pacientov liečených Herceptinom sa pozorovali prejavy a symptómy srdcovej dysfunkcie, ako je dyspnoe, ortopnoe, zhoršenie kašľa, pľúcny edém, S3 galop alebo znížená ejekčná frakcia ľavej komory (pozri časť 4.4).
V 3 pivotných klinických skúšaniach adjuvantne podávaného Herceptinu v kombinácii s chemoterapiou bol výskyt stupňa 3/4 srdcovej dysfunkcie (hlavne symptomatického kongestívneho srdcového zlyhania) podobný u pacientov, ktorým bola podávaná samotná chemoterapia (t.j. nedostali Herceptin) a u pacientov, ktorým bol Herceptin podávaný sekvenčne po taxáne (0,3 - 0,4 %). Výskyt bol najvyšší u pacientov, ktorým bol Herceptinom podávaný súbežne s taxánom (2,0 %). O súčasnom podávaní Herceptinu s nízkou dávkou antracyklínu v neoadjuvancii sú obmedzené údaje (pozri časť 4.4).
Keď sa Herceptin podával po ukončení adjuvantnej chemoterapie bolo pozorované srdcové zlyhanie triedy III-IV NYHA u 0,6 % pacientov v ramene s podávaním jeden rok pri mediáne sledovania 12 mesiacov. V štúdii BO16348 bola pri mediáne sledovania 8 rokov incidencia závažného kongestívneho srdcového zlyhania (triedy III a IV NYHA) v ramene s 1-ročnou liečbou Herceptinom 0,8 % a výskyt symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory miernej intenzity bol 4,6 %.
Reverzibilita závažného chronického SZ (definovaná ako postupnosť aspoň dvoch po sebe idúcich hodnôt LVEF ≥ 50 % po príhode) sa pozorovala bol u 71,4 % pacientov liečených Herceptinom. Reverzibilita symptomatickej a asymptomatickej dysfunkcie ľavej komory miernej intenzity bola preukázaná u 79,5 % z pacientov. Približne 17 % príhod súvisiacich so srdcovým zlyhaním sa vyskytlo po ukončení liečby Herceptinom.
V pivotných metastatických skúšaniach s Herceptinom na intravenózne použitie, sa výskyt srdcovej dysfunkcie pohybuje medzi 9 % a 12 %, v kombinácii s paklitaxelom v porovnaní s 1 % - 4 % s
paklitaxelom samotným. Pre monoterapiu bol výskyt 6 % - 9 %. Najvyšší výskyt srdcovej dysfunkcie
bol pozorovaný u pacientov liečených Herceptinom súbežne s antracyklínom/cyklofosfamidom (27 %), a predstavoval signifikatne vyšší výskyt ako pri liečbe antracyklínom/cyklofosfamidom samostatným (7 % - 10 %). V následnej štúdii, s prospektívnym sledovaním srdcovej funkcie, bola incidencia symptomatického chronického SZ 2,2 % u pacientov liečených Herceptinom a docetaxelom, v porovnaní s 0% u pacientov, ktorým sa podával len docetaxel samotný. U väčšiny
pacientov (79 %), u ktorých sa vyvinula srdcová dysfunkcia v týchto skúšaniach, došlo k zlepšeniu po
podaní bežnej liečby na SZ.
Infúzne reakcie, reakcie podobné alergickým reakciám a precitlivenosť
Pri metastatickom ochorení sa predpokladá, že približne u 40 % pacientov liečených Herceptinom sa vyskytne určitá forma reakcie súvisiacej s infúziou. Väčšina reakcií súvisiacich s infúziou je však miernej až stredne závažnej intenzity (systém odstupňovania NCI-CTC) a obyčajne sa vyskytujú
v počiatočnej fáze liečby, t.j. počas podávania prvej, druhej a tretej infúzie a pri ďalších infúziách ich frekvencia klesá. Reakcie zahŕňajú nasledovné triašku, horúčku, dyspnoe, hypotenziu, sipot, bronchospazmus, tachykardiu, zníženú saturáciu krvi kyslíkom, respiračnú tieseň, vyrážku, nauzeu,vracanie, a bolesť hlavy (pozri časť 4.4). Výskyt reakcií všetkých stupňov súvisiacich
s infúziou sa líšil medzi klinickými skúšaniami v závislosti od indikácie, metódy zberu údajov a podľa toho či bol trastuzumab podávaný súbežne s chemoterapiou alebo ako monoterapia.
Závažné anafylaktické reakcie vyžadujúce okamžitý dodatočný zákrok sa vyskytujú veľmi zriedkavo,
a to zvyčajne počas podávania prvej alebo druhej infúzie Herceptinu (pozri časť 4.4) a boli spojené s úmrtím.
V izolovaných prípadoch sa pozorovali anafylaktoidné reakcie.
Hematotoxicita
Febrilná neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia a neutropénia sa vyskytujú veľmi často. Frekvencia výskytu hypoprotrombinémie nie je známa. Môže byť mierne zvýšené riziko neutropénie, keď sa podáva trastuzumab s docetaxelom po antracyklínovej liečbe.
Pľúcne príhody
Závažné pľúcne nežiaduce reakcie sa v súvislosti s používaním Herceptinu vyskytujú zriedkavo a boli spojené s úmrtím. Zahŕňajú nasledovné, ale neobmedzujú sa iba na ne: pľúcne infiltráty, akútny syndróm respiračnej tiesne, pneumóniu, pneumonitídu, pleurálne výpotky, respiračnú tieseň, akútny edém pľúc a respiračnú insuficienciu (pozri časť 4.4).
Podrobné opatrenia na minimalizáciu rizika, ktoré sú v súlade s EU plánom riadenia rizík sú uvedené
v (časť 4.4) Osobitných upozorneniach a opatreniach pri používaní. Imunogenicita
V štúdii s neoadjuvantnou a adjuvantnou liečbou VKP (BO22227) sa pri mediáne následného sledovania viac ako 70 mesiacov vyvinuli u 10,1% (30/296) pacientov, ktorí boli liečení Herceptinom intravenózne protilátky voči trastuzumabu. U 2 z 30 pacientov v skupine s intravenózne podaným Herceptinom bola vo vzorkách po začatí liečby zistená prítomnosť neutralizujúcich protilátok proti trastuzumabu.
Klinický význam týchto protilátok nie je známy. Prítomnosť protilátok proti trastuzumabu nemala vplyv na farmakokinetiku, účinnosť (stanovenú patologickou kompletnou odpoveďou [pCR], na prežívanie bez udalosti [Event Free Survival, EFS]) a bezpečnosť stanovenú výskytom reakcií súvisiacich s intravenóznym podaním (administration related reactions, ARR) Herceptinu.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o imunogenicite týkajúce sa Herceptinu podávaného pri karcinóme žalúdka.
Zmena liečby v zmysle výmeny Herceptinu podávaného intravenózne za Herceptin podávaný subkutánne a naopak
Štúdia MO22982 overovala výmenu Herceptinu podávaného intravenózne za Herceptin podávaný subkutánne a naopak, s primárnym cieľom vyhodnotiť, či pacienti preferovali buď intravenózny, alebo subkutánny spôsob podávania trastuzumabu. V klinickom skúšaní sa sledovali 2 kohorty (v jednej sa používal liek na subkutánne použitie v injekčnej liekovke a v druhej sa používal liek na subkutánne použitie v aplikačnom systéme) a použil sa dizajn s prekrížením liečby (tzv. cross-over) a 2 ramenami, pričom 488 pacientom bola náhodne priradená jedna z dvoch odlišných sekvencií liečby Herceptinom podávaným každé tri týždne (i.v. [1. - 4. cyklus]→ s.c. [5. - 8. cyklus], alebo s.c. [ 1. - 4. cyklus]→ i.v. [5. - 8. cyklus]). Pacienti buď dovtedy nepodstúpili liečbu Herceptinom na i.v. použitie (20,3 %), alebo boli po predchádzajúcej liečbe Herceptinom na i.v. použitie (79,7 %). Pri poradí i.v.→s.c. (kombinácia kohort pre subkutánne použitie v injekčnej liekovke a subkutánne použitie v aplikačnom systéme) bol výskyt nežiaducich účinkov (všetky stupne) pred výmenou liečby (tzv.cross-
over1. - 4. cyklus) a po výmene (5. - 8. cyklus) 53,8 % voči. 56,4 % v uvedenom poradí: pri poradí s.c.→i.v. (kombinácia kohort pre subkutánne použitie v injekčnej liekovke a subkutánne použitie v aplikačnom systéme) bol výskyt nežiaducich účinkov (všetky stupne) pred a po výmene liečby 65,4 % voči 48,7 %, v uvedenom poradí.
Pred uvedenou výmenou (1.- 4. cyklus) bol výskyt závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalostí 3. stupňa závažnosti a výskyt prípadov predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam nízky (< 5 %) a podobný výskytu po uvedenej výmene (5. - 8. cyklus). Hlásené neboli žiadne nežiaduce udalosti 4. stupňa alebo 5. stupňa závažnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických skúšaniach u ľudí sa nezískali žiadne skúsenosti s predávkovaním liekom. V rámci klinických skúšaní neprekročili jednotlivé dávky Herceptinu hodnotu 10 mg/kg telesnej hmotnosti; udržiavacia dávka 10 mg/kg podaná každé 3 týždne po úvodnej nasycovacej dávke 8 mg/kg bola porozorovaná v klinických skúšaniach u pacientov s metastatickým karcinómom žalúdka. Dávky
v uvedených hodnotách boli dobre tolerované.
Farmakologické vlastnosti - Herceptin 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FD01 Trastuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG1 proti receptoru 2
ľudského epidermálneho rastového faktora (HER2). Nadmerná expresia receptora HER2 sa pozoruje pri 20 až 30 % primárnych nádorov prsníka. V štúdiách určujúcich HER2-pozitivitu pri karcinóme žalúdka (KŽ) s použitím imunohistochemickej metódy (IHC) a fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) sa zistilo, že jestvuje široká variabilita HER2-pozitivity v rozsahu od 6,8 % do 34,0 % pri IHC a 7,1 % do 42,6 % pri FISH. V štúdiách sa zistilo, že u pacientov s karcinómom prsníka s nadmernou expresiou receptora HER2 je v porovnaní s pacientmi s tumormi bez nadmernej expresie tohto receptora skrátená doba prežívania bez prejavov
ochorenia. Extracelulárna doména receptora (ECD, p105) sa môže dostať do krvi, a preto je možné ju
stanoviť vo vzorkách séra.
Mechanizmus účinku
Trastuzumab sa viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou na subdoménu IV, juxta-membránovú oblasť extracelulárnej domény receptora HER2. Väzba trastuzumabu na receptor HER2 inhibuje ligandovo-nezávislú signálnu dráhu receptora HER2 a bráni proteolytickému odštiepeniu jeho extracelulárnej domény, čo je mechanizmus aktivácie receptora HER2. V dôsledku toho sa v štúdiách na zvieratách aj v pokusoch in vitro zistilo, že trastuzumab inhibuje proliferáciu ľudských nádorových buniek s nadmernou expresiou receptora HER2. Okrem toho, trastuzumab je silným mediátorom bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátky (ADCC). V pokusoch in vitro sa zistilo, že trastuzumabom sprostredkovaná ADCC je zameraná viac na nádorové bunky s nadmernou expresiou receptora HER2 ako na nádorové bunky bez nadmernej expresie receptora HER2.
Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu
Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme prsníka Herceptin sa má použiť iba u pacientov, ktorých tumory vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2 alebo amplifikáciu HER2 génu, ak je stanovené presnou a validovanou metódou. Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) - hodnotenie fixovaných blokov nádoru (pozri časť 4.4). Amplifikácia HER2 génu sa má stanoviť použitím fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo chromogénnej in situ hybridizácie (CISH) fixovaných blokov nádoru. Pacienti sú vhodní na liečbu Herceptinom, ak vykazujú nadmernú expresiu receptora HER2, vyjadrenú ako skóre
3+ pomocou IHC alebo majú pozitívne výsledky FISH alebo CISH.
Kvôli zaručeniu presných a opakovateľných výsledkov sa má vyšetrenie vykonať v špecializovanom
laboratóriu, ktoré dokáže zabezpečiť validitu vyšetrovacích postupov.
Odporúčaný systém vyhodnocovania zafarbenia vzoriek na základe imunohistochemického vyšetrenia
je v tabuľke 2:
Tabuľka 2: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme
prsníka
| Skóre | Spôsob sfarbenia | Hodnotenie nadmernej expresie receptora HER2 |
| 0 | Sfarbenie neprítomné, prípadne sfarbenie membrány je prítomné u < 10 % nádorovýchbuniek. | Negatívny výsledok |
| 1+ | Slabé/ťažko pozorovateľné sfarbenie membrány jeprítomné u > 10 % nádorových buniek. Farbí sa ibačasť membrány nádorových buniek. | Negatívny výsledok |
| 2+ | Slabé až mierne sfarbenie celej membrány je prítomné u > 10 % nádorových buniek. | Neurčitý výsledok |
| 3+ | Silné sfarbenie celej membrány je prítomnéu > 10 % nádorových buniek. | Pozitívny výsledok |
Všeobecne, FISH sa považuje za pozitívne, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2, alebo ak sú viac než 4 kópie HER2 génu na nádorovú bunku, pričom sa nepoužije kontrola chromozóm 17.
Všeobecne, CISH sa považuje za pozitívne, ak je viac než 5 kópií HER2 génu na jadro vo viac než 50 % nádorových buniek.
Podrobné návody na vykonanie testov a ich interpretáciu si pozrite v písomných informáciách pre stanovenie FISH a CISH. Môžu sa tiež použiť oficiálne odporúčania na testovanie HER2.
Pre ostatné metódy hodnotenia HER2 proteínu alebo génovej expresie musia byť použité analýzy vykonávané v laboratóriách, ktoré poskytujú adekvátnu úroveň techniky vykonávanej validovanými metódami. Tieto metódy musia jasne, presne správne a dostatočne preukázať nadmernú expresiu
HER2 a musia byť schopné rozoznávať medzi miernou (zodpovedá 2+) a silnou (zodpovedá 3+) nadmernou expresiou HER2.
Stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu pri karcinóme žalúdka Na stanovenie nadmernej expresie receptora HER2 alebo amplifikácie HER2 génu sa má použiť len presná a validovaná metóda. Ako prvá testovacia metóda sa odporúča IHC a v prípadoch, kde sa vyžaduje aj stav amplifikácie HER2 génu, sa musí použiť buď metóda striebrom značenej in situ hybridizácie (SISH) alebo FISH. SISH technológia sa však odporúča preto, lebo umožňuje paralelne hodnotiť histológiu a morfológiu nádoru. Kvôli zaručeniu validity testovacích postupov a získaniu presných a opakovateľných výsledkov musí HER2 testovanie prebiehať v laboratóriu so zaškoleným personálom. Podrobné návody na vykonanie testov a interpretáciu výsledkov sa majú prevziať
z písomnej informácie pre používateľov, kde sú opísané použité metódy na testovanie HER2.
V klinickom skúšaní ToGA (BO18255) pacienti, ktorých karcinómy boli buď IHC3+ alebo FISH pozitívne, boli definovaní ako HER2 pozitívni, a teda boli zaradení do klinického skúšania. Na základe výsledkov klinického skúšania boli priaznivé účinky obmedzené na pacientov s najvyššou úrovňou nadmernej expresie proteínu HER2, vyjadrenú ako skóre 3+ pomocou IHC alebo ako skóre 2+ pomocou IHC a pozitívnym výsledkom FISH.
V štúdii porovnávajúcej metódy (D008548) bol pozorovaný vysoký stupeň zhody (>95%) medzi SISH a FISH technikami používanými za účelom detekcie amplifikácie HER2 génu u pacientov s karcinómom žalúdka.
Nadmerná expresia receptora HER2 sa má stanoviť imunohistochemicky (IHC) − na základe hodnotenia fixovaného nádoru v bločkoch; amplifikácia génu HER2 sa má stanoviť použitím in situ hybridizácie, použitím buď SISH alebo FISH z fixovaného nádoru v bločkoch.
Odporúčaný skórovací systém na vyhodnocovanie vzoriek označených imunohistochemicky je
v tabuľke 3:
Tabuľka 3: Odporúčaný systém vyhodnocovania imunohistochemického farbenia pri karcinóme
žalúdka
| Skóre | Chirurgické vzorky – spôsoboznačenia | Vzorky biopsie –spôsob označenia | Hodnotenienadmernej expresie receptora HER2 |
| 0 | Žiadna reaktivita alebo reaktivita membrány u < 10 %nádorových buniek | Žiadna reaktivita alebo reaktivita membrány ani v jednejnádorovej bunke | Negatívny výsledok |
| 1+ | Slabá/ťažko pozorovateľná reaktivita membrány u ≥ 10 % nádorových buniek; bunky sú reaktívne iba v časti bunkovejmembrány | Zhluk nádorových buniek so slabou/ťažko pozorovateľnou reaktivitou membrány bez ohľadu na percento zafarbenýchnádorových buniek | Negatívny výsledok |
| 2+ | Slabá až mierna reaktivita celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány u ≥ 10 % nádorových buniek | Zhluk nádorových buniek so slabou až miernou reaktivitou celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány bez ohľadu na percento zafarbenýchnádorových buniek | Neurčitý výsledok |
| 3+ | Silná reaktivita celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány u ≥ 10 % nádorových buniek | Zhluk nádorových buniek so silnou reaktivitou celej, bazolaterálnej alebo laterálnej membrány bez ohľadu na percento zafarbenýchnádorových buniek | Pozitívny výsledok |
Všeobecne, SISH alebo FISH sa považuje za pozitívnu, ak pomer počtu kópií HER2 génu na nádorovú
bunku k počtu kópií chromozómu 17 je väčší alebo rovný 2. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Metastatický karcinóm prsníka
V klinických skúšaniach bol Herceptin použitý v rámci monoterapie pacientov s MKP, ktorých nádory vykazovali nadmernú expresiu receptora HER2 a u ktorých nebol úspešný jeden alebo viac režimov chemoterapie metastatického ochorenia (samotný Herceptin).
Herceptin bol tiež použitý v kombinácii s paklitaxelom alebo docetaxelom na liečbu pacientov, ktorí ešte nedostali chemoterapiu kvôli metastatickému nádorovému ochoreniu. Pacienti, ktorí boli predtým liečení adjuvantnou chemoterapiou na báze antracyklínu, boli liečení paklitaxelom (175 mg/m2, aspoň 3-hodinová infúzia) v kombinácii s Herceptinom alebo bez Herceptinu. V pilotnej štúdii docetaxel (100 mg/m2 aspoň 1-hodinová infúzia) s alebo bez Herceptinu dostávalo 60 % pacientov predtým adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Pacienti boli liečení Herceptinom až do progresie ochorenia.
Účinnosť Herceptinu v kombinácii s paklitaxelom nebola študovaná u pacientov, ktorí predtým nedostávali adjuvantnú antracyklínovú chemoterapiu. Avšak Herceptin s docetaxelom bol účinný u pacientov nezávisle od toho, či dostávali alebo nedostávali antracyklíny v adjuvancii.
Na stanovenie vhodnosti pacientov pre účasť v pilotnej klinickej štúdii s Herceptinom v monoterapii
a v klinických štúdiách Herceptinu s paklitaxelom zameraných na nadmernú expresiu receptora HER2 sa použila metóda imunohistochemického farbenia receptora HER2 vo fixovanej vzorke nádoru prsníka pomocou myších monoklonálnych protilátok CB11 a 4D5. Tkanivá sa fixovali vo formalíne alebo v Bouinovom fixačnom roztoku. Pri hodnotení výsledkov v centrálnom laboratóriu sa používala stupnica od 0 do 3+. Pacienti s intenzitou sfarbenia 2+ alebo 3+ boli zaradení do štúdie, kým pacienti s hodnotením 0 alebo 1+ boli zo štúdie vylúčení. Viac ako 70 % z pacientov zaradených do štúdie vykazovalo nadmernú expresiu 3+. Na základe zistených údajov je možné povedať, že priaznivejšie účinky liečby sa pozorovali u pacientov s vyšším stupňom nadmernej expresie receptora HER2 (3+).
Imunohistochémia bola hlavná testovacia metóda na stanovenie HER2 pozitivity v pilotnej klinickej štúdii docetaxel s alebo bez Herceptinu. Menšina pacientov bola testovaná použitím fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH). V týchto skúškach 87 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo
ochorenie, ktoré bolo IHC3+ a 95 % pacientov, ktorí vstúpili do štúdie, malo ochorenie IHC3+ a/alebo FISH pozitívne.
Týždenné dávkovanie pri metastatickom karcinóme prsníka
V tabuľke 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti zo štúdií v monoterapii a kombinovanej terapii
| Parameter | Monoterapia | Kombinovaná liečba | |||
| Herceptin1N = 172 | Herceptin a paklitaxel2N = 68 | paklitaxel2N = 77 | Herceptin a docetaxel3N=92 | docetaxel3N=94 | |
| Vyhodnotenie odpovede(95 % IS) | 18 %(13 – 25) | 49 %(36 – 61) | 17 %(9 – 27) | 61 %(50 – 71) | 34 %(25 – 45) |
| Stredná dĺžka odpovede (mesiace)(95 % IS) | 9,1(5,6 – 10,3) | 8,3(7,3 – 8,8) | 4,6(3,7 – 7,4) | 11,7(9,3 – 15,0) | 5,7(4,6 – 7,6) |
| Stredný čas TTP(mesiace) (95 % IS) | 3,2(2,6 – 3,5) | 7,1(6,2 – 12,0) | 3,0(2,0 – 4,4) | 11,7(9,2 – 13,5) | 6,1(5,4 – 7,2) |
| Stredná doba prežívania (mesiace)(95 % IS) | 16,4(12,3 – ne) | 24,8(18,6 – 33,7) | 17,9(11,2 – 23,8) | 31,2(27,3 – 40,8) | 22,74(19,1 – 30,8) |
TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje.
-
Štúdia H0649g: IHC3+ podsúbor pacientov
-
Štúdia H0648g: IHC3+ podsúbor pacientov
-
Štúdia M77001: Plne analyzovaný súbor (zameraný na liečbu), výsledky po 24 mesiacoch
Kombinovaná liečba s Herceptinom a anastrozolom
Herceptin sa študoval v kombinácii s anastrozolom v prvej línii liečby MKP s nadmernou expresiou HER2 a s pozitivitou hormonálneho receptora (t.j. pacienti s pozitivitou estrogénového receptora (ER) a/alebo progesterónového receptora (PR)). Prežívanie bez progresie bolo dvojnásobné v ramene Herceptin plus anastrozol v porovnaní s anastrozolom samotným (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Iné parametre ukazujúce zlepšenie pri kombinácii boli celková odpoveď (16,5 % oproti 6,7 %); klinický prínos (42,7 % oproti 27,9 %); čas do progresie (4,8 mesiacov oproti 2,4 mesiacom). Nebol zaznamenaný žiadny rozdiel medzi ramenami, pokiaľ ide o odpoveď a trvanie odpovede. Medián celkového prežívania bol predĺžený na 4,6 mesiacov u pacientov v ramene s kombinovanou liečbou. Rozdiel nebol štatisticky významný, avšak viac ako polovica pacientov v ramene so samotným anastrozolom po progresii choroby prešlo na režim s Herceptinom.
Trojtýždenné dávkovanie pri MKP
V tabuľke 5 sú zhrnuté výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii:
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z nekomparatívnych štúdií v monoterapii a v kombinovanej terapii
| Parameter | Monoterapia | Kombinovaná liečba | ||
| Herceptin1N=105 | Herceptin2N=72 | Herceptin a paklitaxel3N=32 | Herceptin a docetaxel4N=110 | |
| Vyhodnotenie odpovede(95 % IS) | 24 %(15 – 35) | 27 %(14 – 43) | 59 %(41 – 76) | 73 %(63 – 81) |
| Stredná dĺžka odpovede (mesiace)(rozsah) | 10,1(2,8 – 35,6) | 7,9(2,1 – 18,8) | 10,5(1,8 – 21) | 13,4(2,1 – 55,1) |
| Stredný čas TTP(mesiace) (95 % IS) | 3,4(2,8 – 4,1) | 7,7(4,2 – 8,3) | 12,2(6,2 – ne) | 13,6(11 – 16) |
| Stredná doba prežívania (mesiace)(95 % IS) | ne | ne | ne | 47,3(32 – ne) |
TTP = čas trvajúci do progresie, “ne“ – nebolo možné určiť alebo ešte pokračuje.
-
Štúdia WO16229: úvodná dávka 8 mg/kg telesnej hmotnosti, pokračuje v 3-týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
-
Štúdia MO16982: úvodná dávka 6 mg/kg telesnej hmotnosti týždenne x 3; pokračuje v 3-
týždňových intervaloch dávkou 6 mg/kg telesnej hmotnosti
-
Štúdia BO15935
-
Štúdia MO16419
Miesta progresie ochorenia
U pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s paklitaxelom sa v porovnaní s pacientmi liečenými
samotným paklitaxelom významne znížil výskyt progresie ochorenia do pečene (21,8 % oproti
45,7 %; p=0,004). Progresia ochorenia do centrálneho nervového systému bola častejšia u pacientov liečených Herceptinom a paklitaxelom ako u pacientov liečených samotným paklitaxelom (12,6 % oproti 6,5 %, p=0,377).
Včasný karcinóm prsníka (adjuvantná liečba)
Včasný karcinóm prsníka sa definuje ako nemetastatický primárny invazívny karcinóm prsníka. Herceptin použitý v adjuvantnej terapii sa skúmal v 4 rozsiahlych multicentrických, randomizovaných štúdiách.
-
Štúdia BO16348 bola zameraná na porovnanie jednoročnej a dvojročnej liečby Herceptinom, ktorý sa podával každé tri týždne oproti pozorovaniu u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii, overenej chemoterapii a rádioterapii (ak je to aplikovateľné). Navyše, bolo urobené porovnanie liečby Herceptinom po dobu dvoch rokov oproti liečbe Herceptinom po dobu jedného roku. Pacienti randomizovaní na liečbu Herceptinom dostali úvodnú nasycovaciu dávku 8 mg/kg, po ktorej dostávali dávku 6 mg/kg každé tri týždne buď počas jedného alebo dvoch rokov.
-
Štúdie NSABP B-31 a NCCTG N9831, ktoré obsahovali aj spojenú analýzu (tzv. joint analysis)
boli zamerané na zhodnotenie klinického významu kombinovanej liečby Herceptinom
s paklitaxelom po AC chemoterapii; okrem toho sa v štúdii NCCTG N9831 hodnotilo sekvenčné podanie Herceptinu po chemoterapii AC→P u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii.
-
Štúdia BCIRG 006 bola zameraná na preskúmanie kombinovanej liečby Herceptinom s docetaxelom buď následne po AC chemoterapii alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou u pacientov s VKP s pozitivitou HER2 po operácii.
V klinickom skúšaní HERA bol VKP definovaný ako operabilný, primárny, invazívny adenokarcinóm prsníka s pozitívnymi alebo negatívnymi axilárnymi uzlinami, ak bol priemer nádoru minimálne 1 cm.
V spojenej analýze štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bol včasný karcinóm prsníka definovaný na pacientky s operabilným karcinómom prsníka s vysokým rizikom, definovaným ako pozitivita HER2 a pozitívna axilárna lymfatická uzlina alebo pozitivita HER2 a lymfatická uzlina negatívna so známkami vysokého rizika (veľkosť nádoru > 1 cm a negativita ER alebo veľkosť nádoru > 2 cm, bez ohľadu na hormonálny status).
V štúdii BCIRG 006 VKP s pozitivitou HER2 bol definovaný buď ako pozitívna lymfatická uzlina alebo ako vysokorizikové pacientky s negatívnou lymfatickou uzlinou (bez postihnutia lymfatických uzlín (pN0) a najmenej 1 z nasledujúcich faktorov: veľkosť nádoru viac než 2 cm, negativita estrogénového a progesterónového receptora, histologický stupeň a/alebo jadrový stupeň 2-3, alebo vek < 35 rokov).
Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348 po mediáne sledovania 12 mesiacov* a 8 rokov** sú zhrnuté v tabuľke 6:
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti zo štúdie BO16348
| Medián sledovania 12 mesiacov* | Medián sledovania 8 rokov** | |||
| Parameter | Pozorovanie N=1693 | Herceptin 1 rokN = 1693 | Pozorovanie N=1697*** | Herceptin 1 rokN = 1702*** |
| Prežívanie bez prejavov ochorenia | ||||
| - Počet pacientov s príhodou | 219 (12,9 %) | 127 (7,5 %) | 570 (33,6 %) | 471 (27,7 %) |
| - Počet pacientov bez príhody | 1474 (87,1 %) | 1566 (92,5 %) | 1127 (66,4 %) | 1231 (72,3 %) |
| Hodnota p oproti pozorovaniu | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Pomer rizík oproti pozorovaniu | 0,54 | 0,76 | ||
| Prežívanie bez recidívy | ||||
| - Počet pacientov s príhodou | 208 (12,3 %) | 113 (6,7 %) | 506 (29,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - Počet pacientov bez príhody | 1485 (87,7 %) | 1580 (93,3 %) | 1191 (70,2 %) | 1303 (76.6 %) |
| Hodnota p oproti pozorovaniu | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Pomer rizík oproti pozorovaniu | 0,51 | 0,73 | ||
| Prežívanie bez vzdialených metastáz | ||||
| - Počet pacientov s príhodou | 184 (10,9 %) | 99 (5,8 %) | 488 (28,8 %) | 399 (23,4 %) |
| - Počet pacientov bez príhody | 1508 (89,1 %) | 1594 (94,6 %) | 1209 (71,2 %) | 1303 (76,6 %) |
| Hodnota p oproti pozorovaniu | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Pomer rizík oproti pozorovaniu | 0,50 | 0,76 | ||
| Celkové prežívanie (úmrtie) | ||||
| - Počet pacientov s príhodou | 40 (2,4 %) | 31 (1,8 %) | 350 (20,6 %) | 278 (16,3 %) |
| - Počet pacientov bez príhody | 1653 (97,6 %) | 1662 (98,2 %) | 1347 (79,4 %) | 1424 (83,7 %) |
| Hodnota p oproti pozorovaniu | 0,24 | 0,0005 | ||
| Pomer rizík oproti pozorovaniu | 0,75 | 0,76 | ||
*Spoločný primárny cieľ prežívania bez prejavov ochorenia pri liečbe 1 rok oproti pozorovaniu
dosiahol predefinovanú štatistickú hodnotu
**Záverečná analýza (vrátane prechodu 52 % pacientov z pozorovania do ramena liečby
Herceptinom)
*** Je nesúlad v celkovej veľkosti hodnotenej vzorky kvôli nízkemu počtu pacientov, ktorí boli
randomizovaní po dátume “cut-off” analýzy pri mediáne sledovania 12 mesiacov
Účinnosť z interim analýzy prekročila protokolom predšpecifikovanú štatistickú hodnotu pre porovnanie 1 ročnej liečby Herceptinom oproti pozorovaniu. Pri mediáne sledovania 12 mesiacov bol pomer rizík (HR) 0,54 (95 % IS 0,44; 0,67) pre prežívanie bez prejavov ochorenia, ktorý je interpretovaný z hľadiska 2-ročného prežívania bez prejavov ochorenia ako absolútny prínos 7,6 percentuálnych bodov (85,8 % oproti 78,2 %) v prospech skupiny s Herceptinom.
Finálna analýza bola vykonaná pri mediáne sledovania 8 rokov a ukázala, že jeden rok liečby Herceptinom je spojený s 24% znížením rizika v porovnaní so samotnou observáciou (HR = 0,76, 95% IS 0,67, 0,86). Pri 8-ročnom prežívaní bez prejavov ochorenia sa to premieta do absolútneho prínosu 6,4 percentuálnych bodov v prospech 1-ročnej liečby Herceptinom.
V tejto záverečnej analýze predĺženie liečby Herceptinom na dva roky nepreukázalo ďalší prínos oproti jednoročnej liečbe [HR pre prežívanie bez prejavov ochorenia v ITT (intent to treat) 2 roky oproti 1 roku = 0,99 (95% IS: 0,87; 1,13), p-hodnota = 0,90 a HR pre celkové prežívanie = 0,98 (0,83; 1,15), p-hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatickej srdcovej dysfunkcie sa zvýšil v ramene s 2-ročnou
liečbou (8,1% oproti 4,6% v ramene s 1-ročnou liečbou). Viac pacientov v ramene s 2-ročnou liečbou malo aspoň jedenu nežiaducu príhodu stupňa 3 alebo 4 (20,4%) v porovnaní s ramenom s 1-ročnou liečbou (16,3%).
V štúdiách NSABP B-31 a NCCTG N9831 sa Herceptin podával v kombinácii s paklitaxelom po AC chemoterapii.
Doxorubicín a cyklofosfamid boli podávané súbežne takto:
-
intravenózny doxorubicín, 60 mg/m2, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
-
intravenózny cyklofosfamid, 600 mg/m2, viac ako 30 minút, podávaný každé 3 týždne v 4 cykloch
Paklitaxel v kombinácii s Herceptinom bol podávaný takto:
alebo
-
intravenózny paklitaxel – 80 mg/m2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každý
týždeň po obdobie 12 týždňov
-
intravenózny paklitaxel – 175 mg/m2 v kontinuálnej intravenóznej infúzii podávanej každé
3 týždne v 4 cykloch (v 1. deň každého cyklu).
Výsledky účinnosti zo spojenej analýzy klinických štúdií NSABP B-31 a NCCTG 9831 v čase definitívnej analýzy DFS* sú zhrnuté v tabuľke 7. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH.
Tabuľka 7: Súhrn výsledkov účinnosti zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v čase definitívnej analýzy DFS*
| Parameter | AC→P (n = 1 679) | AC→PH (n = 1 672) | Pomer rizík oproti AC→P(95 % IS)p-hodnota |
| Prežívanie bez prejavov ochoreniaPočet pacientov s príhodou | 261 (15,5) | 133 (8,0) | 0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001 |
| Vzdialená recidívaPočet pacientov | 193 (11,5) | 96 (5,7) | 0,47 (0,37, 0,60) p<0,0001 |
| Úmrtie (príhoda OS):Počet pacientov s príhodou | 92 (5,5) | 62 (3,7) | 0,67 (0,48, 0,92)p=0,014** |
A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
* pri mediáne ďalšieho sledovania 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH
** p- hodnota pre OS neprekročila predurčenú štatistickú hranicu na porovnanie AC→PH oproti AC→P
Pre primárny cieľ, prežívanie bez prejavov ochorenia, pridanie Herceptinu ku chemoterapii paklitaxelom znížilo riziko recidívy ochorenia o 52 %. Pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 11,8 percentuálnych bodov (87,2 % oproti 75,4 %) v prospech skupiny s AC→PH (Herceptinom).
V čase aktualizácie údajov o bezpečnosti po mediáne 3,5-3,8 rokov ďalšieho sledovania, analýza DFS opätovne potvrdila jeho prínos preukázaný v definitívnej analýze. Napriek “cross-over”na Herceptin v kontrolnej skupine, pridanie Herceptinu k chemoterapii paklitaxelom viedlo k 52 % zníženiu rizika
návratu ochorenia. Pridanie Herceptinu k chemoterapii paklitaxelom tiež viedlo k 37 % zníženiu rizika úmrtia.
Plánovaná finálna analýza OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831 bola vykonaná po 707 úmrtiach (medián sledovania 8,3 roka v skupine AC→P). V skupine AC→PH sa dosiahlo štatisticky významné zlepšenie OS v porovnaní s AC→P (stratifikované HR=0,64; 95 %IS [0,55, 0,74]; log-rank p-hodnota < 0,0001). V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie 86,9 % v skupine AC→PH a 79,4 % v skupine AC→P, absolútnym rozdielom 7,4% (95 % IS 4,9 %, 10,0 %).
Finálne výsledky zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 and NCCTG N9831 sú zhrnuté v tabuľke 8
nižšie:
Tabuľka 8: Finálna analýza celkového prežívania zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831
| Parameter | AC→P(N=2032) | AC→PH(N=2031) | p-hodnotaoproti AC→P | Hazard Ratio oproti AC→P(95 % IS) |
| Úmrtie (OS udalosť):Počet pacientov s udalosťou(%) | 418 (20,6 %) | 289 (14,2 %) | < 0,0001 | 0,64(0,55, 0,74) |
A: doxorubicín; C: cyclofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
Analýza DFS bola tiež vykonaná pri finálnej analýze OS zo spoločnej analýzy štúdií NSABP B-31 a NCCTG N9831. Aktualizované výsledky analýzy DFS (stratifikované HR=0,61; 95 % IS [0,54, 0,69]) potvrdili podobný prínos DFS porovnateľný k definitívnej primárnej analýze DFS,
napriek 24,8 % pacientom v ramene AC → P, ktorí prešli na Herceptin. V 8 rokoch bolo odhadované prežívanie bez známok ochorenia 77,2 % (95 % IS: 75,4, 79,1) v skupine AC→PH, s absolútnym prínosom 11,8 % v porovnaní so skupinou AC→P.
V štúdii BCIRG 006 sa Herceptin podával buď v kombinácii s docetaxelom po AC chemoterapii (AC→DH), alebo v kombinácii s docetaxelom a karboplatinou (DCarbH).
Docetaxel sa podával takto:
-
intravenózny docetaxel 100 mg/m2 ako 1– hodinová intravenózna infúzia podávaná každé
3 týždne v 4 cykloch (v deň 2 prvého cyklu a v deň 1 každého nasledujúceho cyklu)
alebo
-
intravenózny docetaxel – 75 mg/m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia podávaná každé 3
týždne v 6 cykloch (v deň 2 prvého cyklu, v deň 1 každého cyklu);
po čom nasledovala:
-
karboplatina – v cieľovej hodnote AUC = 6 mg/ml/min, podávaný v intravenóznej infúzii
počas 30 – 60 minút, opakovane každé 3 týždne, celkovo v šiestich cykloch.
Herceptin sa podával týždenne s chemoterapiou a následne každé 3 týždne celkovo počas 52 týždňov. Výsledky účinnosti zo štúdie BCIRG 006 sú zhrnuté v tabuľkách 9 a 10. Medián ďalšieho sledovania
bol 2,9 rokov v AC→D ramene a 3,0 roky v AC→DH a DCarbH ramenách.
Tabuľka 9: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti AC→DH
| Parameter | AC→D(N = 1 073) | AC→DH(N = 1 074) | Pomer rizík oproti AC→D (95 % IS)p-hodnota |
| Prežívanie bez prejavov ochorenia | 195 | 134 | 0,61 (0,49, 0,77) p<0,0001 |
| Počet pacientov s príhodou | |||
| Vzdialená recidíva | 144 | 95 | 0,59 (0,46, 0,77) p<0,0001 |
| Počet pacientov s príhodou | |||
| Celkové prežívanie (úmrtie) | 80 | 49 | 0,58 (0,40, 0,83) p=0,0024 |
| Počet pacientov s príhodou |
AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; AC→DH = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel plus trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti
Tabuľka 10: Prehľad analýz účinnosti v štúdii BCIRG 006 AC→D oproti DCarbH
| Parameter | AC→D(N = 1 073) | DCarbH (N = 1 074) | Pomer rizíkoproti AC→D (95 % IS) |
| Prežívanie bez prejavov ochorenia | 195 | 145 | 0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003 |
| Počet pacientov s príhodou | |||
| Vzdialená recidíva | 144 | 103 | 0,65 (0,50, 0,84) p=0,0008 |
| Počet pacientov s príhodou | |||
| Úmrtie (príhoda OS) | 80 | 56 | 0,66 (0,47, 0,93) p=0,0182 |
| Počet pacientov s príhodou |
AC→D = doxorubicín plus cyklofosfamid, po ktorých nasleduje docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab; IS = interval spoľahlivosti
V BCIRG 006 klinickej štúdii pre primárny cieľový ukazovateľ, DFS (prežívanie bez prejavov ochorenia), pomer rizík sa premieta do absolútneho prínosu 3–ročného prežívania bez prejavov ochorenia 5,8 percentuálnych bodov (86,7 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny s AC→DH (Herceptinom) a 4,6 percentuálnych bodov (85,5 % oproti 80,9 %) v prospech skupiny DCarbH (Herceptin) v porovnaní s AC → D.
V klinickej štúdii BCIRG 006, 213/1075 pacientov v skupine DCarbH (TCH), 221/1074 pacientov v skupine AC ® DH (AC ® TH) a 217/1073 v skupine AC → D (AC ® T) mali stav výkonnosti
podľa Karnofského ≤ 90 (buď 80 alebo 90). V tejto podskupine pacientov nebol zaznamenaný žiaden prínos prežívania bez prejavov ochorenia (DFS) (pomer rizík = 1,16, 95 % IS [0,73, 1,83] v DCarbH (TCH) oproti AC ® D (AC ® T), pomer rizík 0,97, 95 % IS [0,60, 1,55], v AC ® DH (AC ® TH) oproti AC ® D).
V ďalšej post-hoc exploračnej analýze bola uskutočnená združená analýza súboru údajov z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody, ktoré sú zhrnuté v tabuľke 11:
Tabuľka 11: Výsledky post-hoc exploračnej analýzy z klinických štúdií NSABP B-31/NCCTG N9831* a BCIRG006 spájajúcich DFS príhody a symptomatické srdcové príhody
| AC®PH(oproti AC®P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831)* | AC®DH(oproti AC®D) (BCIRG 006) | DCarbH (oproti AC®D) (BCIRG 006) | |
| Primárna analýza účinnostiDFS Pomer rizík (95 % IS)p-hodnota | 0,48(0,39; 0,59) p<0,0001 | 0,61(0,49; 0,77)p< 0,0001 | 0,67(0,54; 0,83) p=0,0003 |
| Analýza účinnosti dlhodobéhonásledného sledovania (follow-up)** DFS Pomer rizík(95 % IS)p-hodnota | 0,61(0,54; 0,69) p<0,0001 | 0,72(0,61; 0,85) p<0,0001 | 0,77(0,65; 0,90) p=0,0011 |
| Post-hoc exploračná analýza s DFS a symptomatickými kardiálnymi príhodami Dlhodobé následné sledovanie follow-up**Pomer rizík (95% IS) | 0,67(0,60; 0,75) | 0,77(0,66; 0,90) | 0,77(0,66; 0,90) |
A: doxorubicín; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatina; H: trastuzumab
IS = interval spoľahlivosti
*V čase definitívnej analýzy DFS. Medián ďalšieho sledovania bol 1,8 roka u pacientov v skupine AC→P a 2,0 roky u pacientov v skupine AC→PH
** Medián trvania dlhodobého následného sledovania v spojenej analýze klinických štúdií bol u pacientov v ramene AC→PH 8,3 rokov (rozsah 0,1 až 12,1) a 7,9 rokov (rozsah 0,0 až 12,2) v ramene AC→P; medián trvania dlhodobého následného sledovania v štúdii BCIRG006 bol 10,3 rokov
v ramene AC→D (rozsah 0,0-12,6) aj v ramene DCarbH (rozsah 0,0-13,1); a 10,4 rokov (rozsah 0,0-
12,7) v ramene AC→DH.
Včasný karcinóm prsníka (neoadjuvantná-adjuvantná liečba)
Zatiaľ nie sú dostupné výsledky porovnávajúce účinnosť Herceptinu podávaného s chemoterapiou v adjuvantnej liečbe s výsledkami získanými v neoadjuvantnej/adjuvantnej liečbe.
V neoadjuvantnej-adjuvantnej liečbe bola štúdia MO16432, multicentrické, randomizované klinické skúšanie, navrhnuté na skúmanie klinickej účinnosti súbežného podávania Herceptinu
s neoadjuvantnou chemoterapiou vrátane antracyklínu aj taxánu, po ktorých nasledovalo adjuvantné
podávanie Herceptinu, až do celkového trvania liečby 1 rok. Do štúdie boli zaradení pacienti
s novodiagnostikovaným lokálne pokročilým (štádium III) alebo inflamatórnym VKP. Pacienti s HER2+ nádormi boli randomizovaní tak, aby dostávali buď neoadjuvantnú chemoterapiu súčasne s neoadjuvantnou-adjuvantnou liečbou Herceptinom alebo samotnú neoadjuvantnú chemoterapiu.
V štúdii MO16432 sa Herceptin (nasycovacia dávka 8 mg/kg nasledovaná udržiavacou dávkou 6 mg/kg každé 3 týždne) podával súbežne s 10 cyklami neoadjuvantej chemoterapie
nasledovne:
-
Doxorubicín 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2 podávané každé 3 týždne počas 3 cyklov,
po ktorých nasledoval
-
Paklitaxel 175 mg/m2 podávaný každé 3 týždne počas 4 cyklov,
po ktorých nasledovalo
-
CMF v 1. a 8. deň každé 4 týždne počas 3 cyklov
po ktorých po operácii nasledovalo
-
Podávanie ďalších cyklov adjuvantného Herceptinu (na dokončenie 1 roka liečby)
Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432 sú zhrnuté v tabuľke 12. Medián trvania sledovania v skupine s Herceptinom bol 3,8 rokov.
Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie MO16432
| Parameter | Chemo + Herceptin (n=115) | Len chemo (n=116) | |
| Prežívanie bez príhody | 46 | 59 | Pomer rizík (95 % IS) |
| Počet pacientov s príhodou | 0,65 (0,44; 0,96)p=0,0275 | ||
| Celková patologickákompletná odpoveď*(95 % IS) | 40 %(31,0; 49,6) | 20,7 %(13,7; 29,2) | p=0,0014 |
| Celkové prežívanie | 22 | 33 | Pomer rizík (95 % IS) |
| Počet pacientov s príhodou | 0,59 (0,35; 1,02)p=0,0555 |
* definovaná ako žiadny invazívny karcinóm v prsníku a axilárnych uzlinách
Absolútny prínos 13 percentuálnych bodov v prospech skupiny s Herceptinom bol odhadovaný z hľadiska 3-ročného prežívania bez príhody (65 % v porovnaní s 52 %).
Metastatický karcinóm žalúdka
Herceptin sa skúmal v randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy III ToGA (BO18255) v kombinácii s chemoterapiou oproti chemoterapii samotnej.
Chemoterapia sa podávala takto:
alebo
-
kapecitabín – 1 000 mg/m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní každé tri týždne, 6 cyklov (od večera 1. dňa 1 do rána 15. dňa každého cyklu)
-
intravenózne 5-fluóruracil − 800 mg/m2/deň vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie počas 5 dní, podávanej každé 3 týždne, 6 cyklov (1. až 5. deň každého cyklu).
Každý druh chemoterapie sa podával spolu:
- s cisplatinou − 80 mg/m2 každé 3 týždne, 6 cyklov v 1. deň každého cyklu.
Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225 sú zhrnuté v tabuľke 13: Tabuľka 13: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie BO18225
| Parameter | FPN = 290 | FP + H N = 294 | Pomer rizík (95 % IS) | p-hodnota |
| Celkové prežívanie, medián vmesiacoch | 11,1 | 13,8 | 0,74 (0,60-0,91) | 0,0046 |
| Prežívanie bez progresie ochorenia, medián v mesiacoch | 5,5 | 6,7 | 0,71 (0,59-0,85) | 0,0002 |
| Čas do progresie ochorenia,medián v mesiacoch | 5,6 | 7,1 | 0,70 (0,58-0,85) | 0,0003 |
| Celkový počet odpovedí, % | 34,5 % | 47,3 % | 1,70a (1,22, 2,38) | 0,0017 |
| Trvanie odpovede, medián v mesiacoch | 4,8 | 6,9 | 0,54 (0,40-0,73) | <0,0001 |
FP + H: fluórpyrimidín/cisplatina + Herceptin FP: fluórpyrimidín/cisplatina
a Pomer pravdepodobnosti
Do klinického skúšania boli zaradení pacienti, ktorí neboli predtým liečení pre HER2-pozitívny inoperabilný lokálne pokročilý alebo rekurentný a/alebo metastatický adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia a neboli vhodní na kuratívnu liečbu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie, ktoré bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu úmrtia z akejkoľvek príčiny. V čase analýzy zomrelo celkovo 349 randomizovaných pacientov: 182 pacientov (62,8 %) v kontrolnom ramene a 167 pacientov (56,8 %) v liečebnom ramene. Väčšina úmrtí súvisela so základným nádorovým ochorením.
Post-hoc analýzy podskupín naznačujú, že pozitívne liečebné účinky sú obmedzené na tumory s vyššou hladinou HER2 proteínu (IHC 2+ /FISH+ alebo IHC 3+). Medián celkového prežívania v skupine s vysokou expresiou receptora HER2 bol 11,8 mesiaca oproti 16 mesiacom, PR 0,65 (95 % IS 0,51 – 0,83) a medián prežívania bez známok ochorenia bol 5,5 mesiaca oproti 7,6 mesiaca, PR 0,64 (95 % IS 0,51 − 0,79) pri FP oproti FP + H v tomto poradí. Pri celkovom prežívaní bol PR 0,75
(IS 95 % 0,51 − 1,11) v skupine IHC 2+/FISH+ a v skupine IHC 3+/FISH bol PR 0,58 (IS 95 % 0,41
− 0,81).
V exploratívnej analýze podskupiny, ktorá sa uskutočnila v klinickom skúšaní ToGA (BO18255), sa nezistil zjavný benefit na celkové prežívanie pri pridaní Herceptinu do liečby pacientom s ECOG PS 2 pri zaradení do štúdie [HR 0,96 (95 % IS 0,51-1,79), s nemerateľným ochorením [HR 1,78 (95 % IS 0,87-3,66)] a lokálne pokročilým ochorením [HR 1,20 (95 % IS 0,29-4,97)].
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Herceptin
s ohľadom na všetky vekové podskupiny pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka a žalúdka (pozri
časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).
Farmakokinetika trastuzumabu sa hodnotila analýzou populačného farmakokinetického modelu za použitia skupiny údajov od 1582 subjektov, vrátane pacientov s HER2 pozitívnym MKP, VKP, MKŽ a iných typov karcinómov a zdravých dobrovoľníkov v 18 klinických skúšaniach fázy I, II a III
s Herceptinom i.v. Dvojkompartmentový model s paralelnou lineárnou a nelineárnou elimináciou
z centrálneho kompartmentu popísal profil trastuzumabu koncentrácia-čas. Pre nelineárnu elimináciu sa celkový klírens zvýšil pri znížených koncentráciách. Z toho dôvodu nemôže byť vyvodená hodnota konštanty biologického polčasu trastuzumabu. T1/2 sa znižuje so znižujúcimi sa koncentráciami v rámci dávkovacieho intervalu (pozri Tabuľku 16). Pacienti s MKP a VKP mali podobné farmakokinetické parametre (napr. klírens (CL), objem centrálneho kompartmentu (Vc)
a predpokladané populačné expozície v rovnovážnom stave (Cmin, Cmax a AUC). Lineárny klírens pre
MKP bol 0,136 l/deň; 0,112 l/deň pre VKP a 0,176 l/deň pre MKŽ. Nelineárne hodnoty parametrov eliminácie pre MKP, VKP a MKŽ pacientov boli 8,81 mg/deň pre maximálnu mieru eliminácie (Vmax) a 8,92 µg/ml pre konštantu Michaelis-Menten (Km). Objem centrálnych kompartmentov bol 2,62 l pre pacientov s MKP a VKP a 3,63 l pre pacientov s MKŽ. Vo finálnych populačných FK modeloch boli okrem primárneho typu karcinómu navyše identifikované, ako štatisticky signifikantné kovariáty ovplyvňujúce expozíciu trastuzumabu, telesná hmotnosť, sérová aspartát-aminotransferáza a albumín. Každopádne magnitúda účinku týchto kovariátov na expozíciu trastuzumabu poukazuje na to, že je nepravdepodobné, aby tieto kovariáty mali klinicky významný účinok na koncentrácie trastuzumabu.
Predpokladané populačné FK hodnoty expozície (stredná hodnota s 5. – 95. percentilami) a FK hodnoty parametrov pri klinicky relevantných koncentráciách (Cmax a Cmin) pre pacientov s MKP, VKP a MKŽ liečených schváleným dávkovacím režimom q1w a q3w sú zobrazené v Tabuľke 14 (Cyklus 1), Tabuľke 15 (rovnovážny stav), a Tabuľke 16 (FK parametre) nižšie.
Tabuľka 14 FK hodnoty expozície (stredná hodnota s 5. – 95. percentilami) pre Herceptin i.v. v
predpokladanom populačnom Cykle 1, dávkovací režim u pacientov s MKP, VKP a MKŽ
| Režim | Primárny typ karcinómu | N | Cmin (µg/ml) | Cmax (µg/ml) | AUC 0-21 dní(µg.deň/ml) |
| 8 mg/kg +6 mg/kg q3w | MKP | 805 | 28,7(2,9 – 46,3) | 182(134 - 280) | 1376(728 - 1998) |
| VKP | 390 | 30,9(18,7 – 45,5) | 176(127 - 227) | 1390(1039 - 1895) | |
| MKŽ | 274 | 23,1(6,1 – 50,3) | 132(84,2 – 225) | 1109(588 – 1938) | |
| 4 mg/kg +2 mg/kg qw | MKP | 805 | 37,4(8,7 – 58,9) | 76,5(49,4 - 114) | 1073(597 – 1584) |
| VKP | 390 | 38,9(25,3 – 58,8) | 76,0(54,7 - 104) | 1074(783 - 1502) |
Tabuľka 15 FK hodnoty expozície pre rovnovážny stav (stredná hodnota s 5. - 95. percentilami) pre Herceptin i.v, dávkovací režim u pacientov s MKP, VKP a MKŽ
| Režim | Primárny typ karcinómu | N | Cmin,ss* (µg/ml) | Cmax,ss** (µg/ml) | AUCss, 0-21 dní(µg.deň/ml) | Čas dorovnovážne-ho stavu***(týždeň) |
| MKP | 805 | 44,2 | 179 | 1736 | 12 | |
| (1,8 – 85,4) | (123 - 266) | (618 - 2756) | ||||
| 8 mg/kg +6 mg/kg q3w | VKP | 390 | 53,8(28,7 – 85,8) | 184(134 - 247) | 1927(1332 -2771) | 15 |
| MKŽ | 274 | 32,9 | 131 | 1338 | 9 | |
| (6,1 – 88,9) | (72,5 -251) | (557 - 2875) | ||||
| MKP | 805 | 63,1 | 107 | 1710 | 12 | |
| 4 mg/kg +2 mg/kg qw | (11,7 - 107) | (54,2 - 164) | (581 - 2715) | |||
| VKP | 390 | 72,6(46 - 109) | 115(82,6 - 160) | 1893(1309 -2734) | 14 |
*Cmin,ss – Cmin v rovnovážnom stave
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážnom stave
*** čas do 90% rovnovážneho stavu
Tabuľka 16 Predpokladané populačné FK hodnoty pri rovnovážnom stave Herceptinu i.v. dávkovací
režim u pacientov s MKP, VKP a MKŽ
| Režim | Primárny typ karcinómu | N | Celkové CL rozsah z Cmax,ss do Cmin,ss (l/deň) | Rozsah t1/2 z Cmax,ss do Cmin,ss(deň) |
| 8 mg/kg + 6mg/kg q3w | MKP | 805 | 0,183 – 0,302 | 15,1 – 23,3 |
| VKP | 390 | 0,158 – 0,253 | 17,5 – 26,6 | |
| MKŽ | 274 | 0,189 – 0,337 | 12,6 – 20,6 | |
| 4 mg/kg +2 mg/kg qw | MKP | 805 | 0,213 – 0,259 | 17,2 – 20,4 |
| VKP | 390 | 0,184 – 0,221 | 19,7 – 23,2 |
Vyplavenie účinku trastuzumabu (washout)
Vyplavenie účinku (washout) trastuzumabu sa hodnotilo po jeho intravenóznom podaní v q1w alebo q3w za použitia FK populačného modelu. Výsledky týchto simulácií naznačujú, že najmenej 95 % pacientov dosiahne koncentrácie <1 μg/ml (približne 3% z predpokladanej populácie Cmin,ss, alebo približne 97% washout) do 7 mesiacov.
HER2-ECD uvoľnený do obehu
Výskumné analýzy kovariátov s informáciou z podskupiny pacientov naznačujú, že pacienti s vyšším stupňom koncentrácie HER2-ECD dosiahli rýchlejší nelineárny klírens (nižší Km) (P < 0,001). Zistila sa súvislosť medzi koncentráciou antigénu a hladinou SGOT/AST, dopad koncentrácie antigénu na klírens môže byť čiastočne vysvetlený hladinami SGOT/AST.
Východiskové hladiny HER2-ECD pozorované u pacientov s MKŽ (metastatický karcinóm žalúdka) boli porovnateľné s hladinami u pacientov s MKP (metastatický karcinóm prsníka) a VKP (včasný karcinóm prsníka), nebol pozorovaný žiaden evidentný dopad na klírens trastuzumabu.
Farmaceutické informácie - Herceptin 150 mg
Histidínium-chlorid monohydrát Histidín
α,α-dihydrát trehalózy Polysorbát 20 (E432)
Tento liek sa nesmie miešať alebo riediť s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Liek sa nesmie riediť roztokom glukózy, pretože dochádza k vyzrážaniu bielkoviny.
Neotvorená liekovka 4 roky
Rekonštitúcia a zriedenie za aseptických podmienok:
Po rekonštitúcii sterilnou vodou na injekcie za aseptických podmienok bola preukázaná chemická a fyzická stabilita rekoštituovaného roztoku počas 48 hodín pri 2 °C – 8 °C.
Po zriedení za aseptických podmienok v polyvinylchloridových, polyetylénových alebo polypropylénových vakoch obsahujúcich 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného bola chemická a fyzikálna stabilita Herceptinu preukázaná až do 30 dní pri 2 °C – 8 °C a počas 24 hodín pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený roztok a infúzny roztok Herceptinu použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije okamžite, používateľ je zodpovedný za dĺžku a podmienky jeho uchovávania pred jeho použitím a čas nemá byť bežne dlhší než 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, iba za podmienky, že rekonštitúcia a zriedenie prebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C −8°C). Rekonštituovaný roztok nezmrazujte.
Podmienky uchovávania otvoreného lieku pozri v častiach 6.3 and 6.6.
Injekčná liekovka s Herceptinom:
Jedna injekčná liekovka z číreho skla typu I s obsahom 15 ml s butylovou gumovou zátkou, potiahnutá fluoro-živicovým filmom obsahujúca 150 mg trastuzumabu.
Každá krabička obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Infúzny roztok Herceptinu sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych liekovkách bez konzervačných
látok v liekovkách na jednorazové použitie.
Rekonštitúcia a riedenie majú prebiehať zapríslušných aseptických podmienok. Počas riedenia sa má s Herceptinom manipulovať s opatrnosťou, aby sa zabezpečilo, že roztok zostane sterilný. Kedže liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne ani bakteriostatické látky, musí byť pripravený za aseptických podmienok.
Príprava, rekonštitúcia a skladovanie za aseptických podmienok:
Príprava infúzie musí prebiehať za aseptických podmienok. Rekonštitúcia má byť :
-
vykonaná za aseptických podmienok vyškoleným zdravotníckym personálom v súlade so správnou klinickou praxou pre prípravu, zvlášť s ohľadom na aseptickú prípravu parenterálnych liekov.
-
pripravená laminárnym prúdením alebo v biologicky bezpečnom kabinete za použitia štandardných opatrení na bezpečnú prípravu liekov podávaných intravenózne.
-
následne primerane skladovaná, aby sa zaistilo skladovanie pripraveného roztoku na intravenóznu infúziu za aseptických podmienok.
Každá injekčná liekovka Herceptinu sa nariedi pomocou 7,2 ml sterilnej vody na injekcie (ktorá nie je
súčasťou balenia). Na nariedenie lieku sa nesmú použiť iné rozpúšťadlá.
Po nariedení získame 7,4 ml roztoku, ktorý slúži na jednorazové podanie. V 1 ml nariedeného roztoku sa nachádza približne 21 mg trastuzumabu, pH roztoku je približne 6,0. 4 % rezerva objemu umožňuje natiahnuť vyznačenú dávku 150 mg z každej injekčnej liekovky.
Počas riedenia sa má s Herceptinom manipulovať opatrne. Nadmerné spenenie počas riedenia alebo trasenie nariedeným roztokom môže spôsobiť ťažkosti s natiahnutím potrebného množstva lieku
z injekčnej liekovky.
Nariedený roztok nezmrazujte. Návod na aseptické nariedenie:
-
Pomocou sterilnej injekčnej striekačky pomaly vstreknite 7,2 ml sterilnej vody na injekcie do injekčnej liekovky obsahujúcej lyofilizovaný prášok Herceptinu. Prúd vody na injekcie nasmerujte na lyofilizovanú hrudku lieku.
-
Pri nariedení si môžete pomôcť jemným krúžením s injekčnou liekovkou. LIEKOVKOU
NETRASTE!
Po nariedení často dochádza k miernemu speneniu lieku. Injekčnú liekovku nechajte voľne stáť približne 5 minút. Nariedený roztok Herceptinu má číru až svetložltú farbu a nesmie obsahovať žiadne viditeľné čiastočky.
Návod na aseptické riedenie rekonštituovaného roztoku:
Potrebný objem roztoku sa vypočíta:
-
na základe úvodnej dávky 4 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti, alebo nasledujúcej týždennej dávky 2 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti pomocou nasledujúceho vzorca:
Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) x dávka (4 mg/kg – úvodná alebo 2 mg/kg - udržiavacia)
21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)
-
na základe úvodnej dávky 8 mg trastuzumabu/kg telesnej hmotnosti, alebo nasledujúcej dávky 6 mg/kg telesnej hmotnosti podanej každé tri týždne pomocou nasledujúceho vzorca:
-
Objem (ml) = telesná hmotnosť (kg) x dávka (8 mg/kg – úvodná alebo 6 mg/kg - udržiavacia)
21 (mg/ml, koncentrácia rekonštituovaného roztoku)
Príslušné množstvo roztoku sa má natiahnuť z injekčnej liekovky za použitia sterilnej ihly a injekčnej striekačky a pridať do infúzneho vaku s obsahom 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného.
Nepoužívajte roztoky s obsahom glukózy (pozri časť 6.2). Vak zľahka prevracajte, aby sa roztok
premiešal a nedošlo pritom k speneniu.
Parenterálne lieky sa majú pred podaním skontrolovať voľným okom, či neobsahujú nejaké čiastočky
a či nedošlo k zmene sfarbenia.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
Medzi Herceptinom a polyvinylchloridovými, polyetylénovými alebo polypropylénovými vakmi sa nepozorovali žiadne inkompatibility.
-