Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Caelyx 10 ml
Caelyx pegylated liposomal je indikovaný:
-
Ako monoterapia u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých je zvýšené kardiálne riziko.
-
Na liečbu pokročilého ovariálneho karcinómu u žien, u ktorých zlyhala liečba prvej línie
chemoterapie na báze platiny.
-
V kombinácii s bortezomibom na liečbu progresívneho mnohopočetného myelómu u pacientov, ktorým bola podaná aspoň jedna predchádzajúca liečba a ktorí už absolvovali transplantáciu kostnej drene alebo na ňu nie sú vhodní.
-
Na liečbu Kaposiho sarkómu (KS) súvisiaceho s AIDS u pacientov s nízkym počtom CD4
(< 200 CD4 lymfocytov/mm3) a extenzívnym mukokutánnym alebo viscerálnym ochorením.
Caelyx pegylated liposomal sa môže použiť ako systémová chemoterapia prvej línie alebo ako chemoterapia druhej línie u pacientov s AIDS-KS, ktorí neznášali alebo u ktorých došlo k progresii ochorenia po predchádzajúcej kombinovanej systémovej chemoterapii, ktorá obsahovala najmenej dve z nasledujúcich látok: alkaloidy rodu Vinca, bleomycín a štandardný doxorubicín (alebo iný antracyklín).
Caelyx pegylated liposomal sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného onkológa
špecializovaného na podávanie cytotoxických látok.
Caelyx pegylated liposomal má jedinečné farmakokinetické vlastnosti a nesmie sa pri používaní vymieňať s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.
Dávkovanie
Karcinóm prsníka/Karcinóm ovária
Caelyx pegylated liposomal sa podáva intravenózne v dávke 50 mg/m2 raz za každé 4 týždne tak dlho,
kým ochorenie nepostupuje a pacient liečbu naďalej toleruje.
Mnohopočetný myelóm
Caelyx pegylated liposomal sa podáva v dávke 30 mg/m² na 4. deň 3-týždňového liečebného režimu
s bortezomibom ako hodinová infúzia podávaná okamžite po infúzii bortezomibu. Dávkovacia schéma bortezomibu pozostáva z 1,3 mg/m² v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne. Dávka sa má opakovať, pokiaľ na ňu pacienti reagujú uspokojivo a znášajú liečbu. Na 4. deň sa môže dávkovanie obidvoch liekov posunúť až o 48 hodín, ak je to z medicínskeho hľadiska potrebné. Dávky bortezomibu sa musia podať v minimálnom rozmedzí 72 hodín.
Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS
Caelyx pegylated liposomal sa podáva intravenózne v dávke 20 mg/m2 každý druhý až tretí týždeň. Je potrebné vyhnúť sa intervalom kratším ako 10 dní, nakoľko inak nemožno vylúčiť kumuláciu lieku a zvýšenú toxicitu. Aby sa dosiahla terapeutická odpoveď, odporúča sa pacientov liečiť dva až tri mesiace. V liečbe pokračujte podľa potreby na udržanie terapeutickej odozvy.
Pre všetkých pacientov
Ak sa u pacienta objavia skoré príznaky alebo znaky reakcie spojenej s infúziou (pozri časti 4.4 a 4.8), okamžite zastavte infúziu, podajte vhodnú premedikáciu (antihistaminikum a/alebo krátkodobo účinkujúci kortikosteroid) a znova začnite podávať menšou rýchlosťou.
Návod na úpravu dávky Caelyxu pegylated liposomal
Aby sa zvládli nežiaduce účinky, ako sú palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE), stomatitída alebo hematologická toxicita, dávka sa môže redukovať alebo podať neskoršie. Návody na dodatočnú modifikáciu dávky Caelyxu pegylated liposomal po týchto nežiaducich účinkoch sú poskytnuté
v nižšie uvedených tabuľkách. Stupnica toxicity uvedená v týchto tabuľkách je založená na Všeobecných kritériách toxicity Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – NCI-CTC).
Tabuľky pre PPE (Tabuľka 1) a stomatitídu (Tabuľka 2) uvádzajú plán úpravy dávkovania, ktorý sa používal v klinických štúdiách v liečbe karcinómu prsníka alebo ovária (úprava odporúčaného
-
týždňového liečebného cyklu): ak sa tieto toxicity vyskytnú u pacientov s KS súvisiacim s AIDS,
odporúčaný 2 až 3 týždňový cyklus liečby sa môže modifikovať obdobným spôsobom.
Tabuľka pre hematologickú toxicitu (Tabuľka 3) uvádza plán úpravy dávkovania, ktorý sa používal v klinických štúdiách len v liečbe pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária. Modifikácia dávky u pacientov s AIDS-KS je uvedená za tabuľkou 4.
Tabuľka 1. Palmárno-plantárna erytrodyzestézia
Týždeň po predošlej dávke Caelyxu pegylated liposomal Stupeň toxicity priaktuálnom zhodnotení Týždeň 4 Týždeň 5 Týždeň 6 Stupeň 1 (mierny erytém, opuch alebo deskvamácia -neinterferujúces dennými aktivitami) Podajte ďalšiu dávku, pokiaľsa u pacienta predtým nevyskytla kožná toxicita stupňa 3 alebo 4; v tomto prípadepočkajte ďalší týždeň Podajte ďalšiu dávku, pokiaľsa u pacienta predtým nevyskytla kožná toxicita stupňa 3 alebo 4; v tomto prípadepočkajte ďalší týždeň Znížte dávku o 25 %; vráťte sa k intervalu podávania 4 týždne Stupeň 2(erytém, deskvamácia alebo opuch - interferujúce, aleneznemožňujúce Počkajte ďalší týždeň Počkajte ďalší týždeň Znížte dávku o 25 %; vráťte sa k intervalu podávania 4 týždne normálne fyzické aktivity; malé pľuzgieriky alebo vriedky s priemerommenej ako 2 cm) Stupeň 3 (pľuzgiere, vredy alebo opuch - interferujúces chôdzou alebo normálnou dennou aktivitou; pacient nemôže nosiť bežnýodev) Počkajte ďalší týždeň Počkajte ďalší týždeň Liečbu pacienta ukončite Stupeň 4 (difúzny alebo lokálny proces - spôsobujúci infekčné komplikáciealebo pripútanie naposteľ alebohospitalizáciu) Počkajte ďalší týždeň Počkajte ďalší týždeň Liečbu pacienta ukončite Tabuľka 2. Stomatitída
Týždeň po predošlej dávke Caelyxu pegylated liposomal Stupeň toxicity priaktuálnom zhodnotení Týždeň 4 Týždeň 5 Týždeň 6 Stupeň 1 (nebolestivé vredy, erytém alebo mierna bolestivosť) Podajte ďalšiu dávku, pokiaľsa u pacienta predtým nevyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4;v tomto prípadepočkajte ďalší týždeň Podajte ďalšiu dávku, pokiaľsa u pacienta predtým nevyskytla stomatitída stupňa 3 alebo 4;v tomto prípadepočkajte ďalší týždeň Znížte dávku o 25 %; vráťte sa k intervalu podávania 4 týždne alebo, podľa zhodnotenia lekárom, u pacienta liečbuukončite Stupeň 2(bolestivý erytém, opuch alebo vredy, ale pacient môže jesť) Počkajte ďalší týždeň Počkajte ďalší týždeň Znížte dávku o 25 %; vráťte sa k intervalu podávania 4 týždne alebo, podľa zhodnotenia lekárom, u pacienta liečbuukončite Stupeň 3(bolestivý erytém, opuch alebo vredy, alepacient nemôže jesť) Počkajte ďalší týždeň Počkajte ďalší týždeň U pacienta liečbu ukončite Stupeň 4(vyžaduje parenterálnualebo enterálnu podporu) Počkajte ďalší týždeň Počkajte ďalší týždeň U pacienta liečbu ukončite Tabuľka 3. Hematologická toxicita (absolútny počet neutrofilov [ANC] alebo počet
trombocytov) - Manažment pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária
STUPEŇ ANC TROMBOCYTY ÚPRAVA Stupeň 1 1 500 - 1 900 75 000 - 150 000 Pokračujte v liečbe bez redukciedávky. Stupeň 2 1 000 - < 1 500 50 000 - < 75 000 Počkajte, kým nie je ANC ≥ 1 500 atrombocyty ≥ 75 000; znovu podajte dávku bez jej redukcie. Stupeň 3 500 - < 1 000 25 000 - < 50 000 Počkajte, kým nie je ANC ≥ 1 500 atrombocyty ≥ 75 000; znovu podajte dávku bez jej redukcie. Stupeň 4 < 500 < 25 000 Počkajte, kým nie je ANC ≥ 1 500 a trombocyty ≥ 75 000; znížte dávku o 25 % alebo pokračujte celoudávkou s podporou rastových faktorov. Pre pacientov s mnohopočetným myelómom liečených Caelyxom pegylated liposomal v kombinácii s bortezomibom, u ktorých nastane PPE alebo stomatitída, dávka Caelyxu pegylated liposomal sa má upraviť tak, ako je opísané vo vyššie uvedených tabuľkách 1, resp. 2. Doleuvedená tabuľka 4 znázorňuje harmonogram po iných modifikáciách dávky v klinickom skúšaní pri liečbe pacientov
s viacnásobným myelómom, ktorí dostávajú kombinovanú terapiu Caelyx pegylated liposomal a bortezomib. Bližšie informácie o dávkovaní bortezomibu a úpravách dávkovania, pozri SPC bortezomibu.
Tabuľka 4. Úpravy dávkovania kombinovanej liečby Caelyx pegylated liposomal + bortezomib – pacienti s mnohopočetným myelómom
Stav pacienta Caelyx pegylated liposomal Bortezomib Horúčka ≥ 38○C a ANC < 1000/mm3 Neaplikujte tento dávkovací cyklus pred 4. dňom; po 4. dni znížte nasledujúcu dávkuo 25 %. Znížte nasledujúcu dávku o 25 %. V ktorýkoľvek deň podávania lieku po 1. dni každého cyklu: Počet trombocytov< 25000/mm3 Hemoglobín < 8 g/dl ANC < 500/mm3 Neaplikujte tento dávkovací cyklus pred 4. dňom; po 4. dni znížte nasledujúcu dávkuo 25 % v nasledujúcich cykloch, ak sa dávka bortezomibu znížila z dôvoduhematologickej toxicity.* Nepodávajte; ak v cykle nepodáte 2 alebo viac dávok, znížte dávku o 25 %v nasledovných cykloch. 3. alebo 4.stupeň nehematologickej toxicity súvisiacej s liekom Nepodávajte až do zotavenia po stupeň < 2 a znížte dávku o 25 % vo všetkýchnasledujúcich dávkach. Nepodávajte až do zotavenia po stupeň < 2 a znížte dávku o 25 % vo všetkýchnasledujúcich dávkach. Neuropatická bolesť aleboperiférna neuropatia Žiadne úpravy dávkovania. Pozri SPC bortezomibu. *bližšie informácie o dávkovaní a úprave dávkovania bortezomibu, pozri SPC bortezomibu
U pacientov s AIDS-KS liečených Caelyxom pegylated liposomal môže hematologická toxicita vyžadovať zníženie dávky alebo pozastavenie alebo oddialenie liečby. Dočasne pozastavte liečbu Caelyxom pegylated liposomal u pacientov, keď je počet ANC < 1 000/mm3 a/alebo počet trombocytov < 50 000/mm3. G-CSF (alebo GM CSF) sa môže v nasledujúcich cykloch podávať ako sprievodná liečba na podporu krvného obrazu, keď je počet ANC < 1 000/mm3.
Porucha fukcie pečene
Farmakokinetika Caelyxu pegylated liposomal, zisťovaná u malého počtu pacientov so zvýšenými hladinami celkového bilirubínu, sa nelíšila od farmakokinetiky u pacientov s normálnou hladinou celkového bilirubínu. Pokiaľ sa však nezískajú ďalšie skúsenosti, u pacientov so zhoršenou funkciou pečene sa má dávkovanie Caelyxu pegylated liposomal znížiť na základe skúseností z programu klinických štúdií s karcinómom prsníka a ovária, nasledovne: na začiatku liečby, ak je hodnota bilirubínu medzi 1,2 – 3 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 25 %. Ak je bilirubín > 3,0 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 50 %. Ak pacient toleruje prvú dávku bez vzostupu sérového bilirubínu alebo pečeňových enzýmov, dávka pre 2. cyklus sa môže zvýšiť na hodnotu nasledujúcej vyššej dávky, t. j. ak bola znížená o 25 % u prvej dávky, zvýši sa pre 2. cyklus na plnú dávku; ak bola prvá dávka znížená
o 50 %, zvýši sa pre 2. cyklus na 75 % plnej dávky. V nasledujúcich cykloch sa môže dávka zvýšiť na
plnú, ak ju pacient toleroval. Caelyx pegylated liposomal sa môže podávať pacientom s metastázami do pečene so súčasným zvýšením bilirubínu a pečeňových enzýmov až do 4-násobku hornej hranice ich normálneho rozmedzia. Pred podaním Caelyxu pegylated liposomal zhodnoťte funkciu pečene pomocou bežných laboratórnych testov, ako sú ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubín.
Porucha funkcie obličiek
Nakoľko sa doxorubicín metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou, úprava dávky by nemala byť potrebná. Údaje populačnej farmakokinetiky (v rozmedzí klírensu kreatinínu 30 – 156 ml/min) ukazujú, že klírens Caelyxu pegylated liposomal nie je ovplyvnený funkciou obličiek. Od pacientov s klírensom kreatinínu menším ako 30 ml/min nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje.
Pacienti s KS súvisiacim s AIDS po splenektómii
Nakoľko nie sú skúsenosti s použitím Caelyxu pegylated liposomal u pacientov po splenektómii,
liečba Caelyxom pegylated liposomal sa u nich neodporúča.
Pediatrická populácia
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené. Caelyx pegylated liposomal sa neodporúča u detí mladších ako 18 rokov.
Starší pacienti
Populačná analýza ukázala, že v testovanom rozmedzí (21 – 75 rokov) vek signifikantne nemení farmakokinetiku Caelyxu pegylated liposomal.
Spôsob podávania
Caelyx pegylated liposomal sa podáva ako intravenózna infúzia. Ďalšie informácie o príprave a špeciálnych opatreniach pri zaobchádzaní s liekom nájdete v časti 6.6.
Nepodávajte Caelyx pegylated liposomal ako bolus injekciu ani ako nezriedenú disperziu. Odporúča sa, aby bola infúzia Caelyxu pegylated liposomal napojená bočným vstupom na intravenóznu infúziu 5 % (50 mg/ml) glukózy, aby sa dosiahlo jej ďalšie zriedenie a minimalizovalo sa tak riziko vzniku trombózy a extravazácie. Infúzia sa môže podať periférnou vénou. Nepoužívajte s prietokovými filtrami. Caelyx pegylated liposomal sa nesmie podať intramuskulárne alebo subkutánne (pozri
časť 6.6).
Pre dávky < 90 mg: zrieďte Caelyx pegylated liposomal v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy.
Pre dávky ≥ 90 mg: zrieďte Caelyx pegylated liposomal v 500 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy.
Karcinóm prsníka/Karcinóm ovária/Mnohopočetný myelóm
Aby sa minimalizovalo riziko vzniku reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa podáva rýchlosťou nie väčšou ako 1 mg/min. Ak sa nepozoruje reakcia spojená s infúziou, nasledujúce infúzie Caelyxu pegylated liposomal sa môžu podať počas 60 minút.
U tých pacientov, u ktorých vznikne reakcia spojená s infúziou, sa spôsob infúzie má upraviť
nasledovne:
-
% celkovej dávky sa má pomaly podať počas prvých 15 minút. Ak sa to toleruje bez reakcie, rýchlosť podávania sa môže počas nasledujúcich 15 minút zdvojnásobiť. Ak sa to toleruje, infúzia sa môže dokončiť počas nasledujúcej hodiny, takže celkový čas podávania infúzie je 90 minút.
KS súvisiaci s AIDS
Dávka Caelyxu pegylated liposomal sa zriedi v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho roztoku glukózy a podáva sa ako intravenózna infúzia počas 30 minút.
Precitlivenosť na liečivo, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených
v časti 6.1.
Caelyx pegylated liposomal sa nesmie použiť na liečbu AIDS-KS pacientov, ktorí môžu byť účinne liečení lokálnou liečbou alebo systémovou liečbou alfa-interferónom.
Vzhľadom na rozdiely vo farmakokinetických profiloch a v režimoch dávkovania sa Caelyx pegylated liposomal nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.
Kardiálna toxicita
Odporúča sa, aby všetci pacienti, ktorí dostávajú Caelyx pegylated liposomal, pravidelne a často absolvovali EKG vyšetrenie. Prechodné zmeny EKG, ako sú sploštenie T-vlny, depresia S-T segmentu a benígna arytmia, sa nepovažujú za indikáciu na povinné dočasné prerušenie liečby Caelyxom pegylated liposomal. Zníženie QRS komplexu sa však považuje za viac poukazujúce na kardiálnu toxicitu. Ak k takejto zmene EKG dôjde, musí sa zvážiť uskutočnenie najvýpovednejšieho testu na poškodenie myokardu antracyklínom, t. j. endomyokardiálnej biopsie.
Špecifickejšími metódami na vyhodnotenie a monitorovanie kardiálnych funkcií ako EKG je meranie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) echokardiografickým vyšetrením alebo, radšej, angiograficky (Multigated Angiography – MUGA). Tieto vyšetrenia sa musia urobiť rutinne pred začatím liečby Caelyxom pegylated liposomal a periodicky opakovať počas nej. Vyhodnotenie ľavokomorovej funkcie sa považuje za povinné pred podaním každej ďalšej dávky Caelyxu pegylated liposomal, ktorá presiahne celoživotnú kumulatívnu dávku antracyklínov 450 mg/m2.
Horeuvedené testy a metódy na vyhodnocovanie monitorovania srdcového výkonu počas antracyklínovej liečby by sa mali použiť v nasledovnom poradí: monitorovanie EKG, meranie LVEF, endomyokardiálna biopsia. Ak výsledok niektorého testu naznačuje možnú poruchu srdca spojenú
s liečbou Caelyxom pegylated liposomal, musí sa pozorne zvážiť prínos pokračovania liečby oproti
riziku srdcového poškodenia.
Pacientom, ktorí majú kardiálne ochorenie vyžadujúce liečbu, podávajte Caelyx pegylated liposomal len vtedy, ak jeho prínos preváži riziko pre pacienta.
Postupujte opatrne u pacientov so zhoršenou funkciou srdca, ktorí dostávajú Caelyx pegylated liposomal.
Vždy, keď je podozrenie na kardiomyopatiu, t. j. keď LVEF podstatne klesla oproti hodnote pred liečbou a/alebo ak má LVEF hodnotu nižšiu, ako je hodnota prognosticky významná (napr. < 45 %), malo by sa zvážiť vykonanie endomyokardiálnej biopsie a musí sa pozorne vyhodnotiť prínos pokračovania liečby oproti riziku vzniku ireverzibilného poškodenia srdca.
Kongestívne zlyhanie srdca spôsobené kardiomyopatiou sa môže objaviť nečakane, bez toho, aby mu
predchádzali zmeny na EKG, a možno sa s ním stretnúť aj niekoľko týždňov po ukončení liečby.
Opatrne sa musí postupovať u pacientov, ktorí už dostali iné antracyklíny. Celková dávka doxorubicíniumchloridu musí zohľadňovať aj akúkoľvek predchádzajúcu (alebo sprievodnú) liečbu kardiotoxickými látkami, ako sú iné antracyklíny/antrachinóny alebo napr. 5-fluóruracil. Kardiálna toxicita sa môže vyskytnúť aj pri kumulatívnych dávkach antracyklínov nižších ako 450 mg/m2
u pacientov s predchádzajúcim ožiarením mediastína alebo u pacientov, ktorí súbežne dostávajú cyklofosfamidovú terapiu.
Kardiálny bezpečnostný profil na rozvrhnutie dávkovania, odporúčaný pre karcinóm prsníka aj ovária
(50 mg/m2), je podobný tomuto profilu pri dávke 20 mg/m2 u AIDS-KS pacientov (pozri časť 4.8).
Myelosupresia
Mnohí pacienti liečení Caelyxom pegylated liposomal majú už pred liečbou myelosupresiu, spôsobenú takými faktormi, ako je ich už existujúce HIV ochorenie alebo početné súbežne alebo predtým podávané lieky alebo nádory postihujúce kostnú dreň. V pivotnej štúdii bola myelosupresia
u pacientov s ovariálnym karcinómom liečených dávkou 50 mg/m2 všeobecne mierneho až stredne ťažkého stupňa, bola reverzibilná a nebola spojená s epizódami neutropenických infekcií alebo so sepsou. Navyše v kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej sa porovnával Caelyx pegylated liposomal s topotekanom, bola incidencia sepsy súvisiacej s liečbou podstatne nižšia u pacientov s karcinómom ovária liečených Caelyxom pegylated liposomal ako v skupine liečenej topotekanom. Podobne nízka
incidencia myelosupresie sa pozorovala aj v klinickej štúdii u pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí dostávali Caelyx pegylated liposomal v prvej línii. V protiklade so skúsenosťou
u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovária, u AIDS-KS pacientov sa zdá byť myelosupresia nežiaducou udalosťou, ktorá limituje dávku (pozri časť 4.8). Z dôvodu možnej supresie kostnej drene sa počas liečby Caelyxom pegylated liposomal musia pravidelne vykonávať časté vyšetrenia počtu krviniek, prinajmenšom vždy pred podaním každej dávky Caelyxu pegylated liposomal.
Pretrvávajúca závažná myelosupresia môže viesť k superinfekcii alebo hemorágii.
V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s AIDS-KS, v ktorých sa porovnával Caelyx pegylated liposomal oproti liečbe bleomycínom/vinkristínom, boli oportúnne infekcie zjavne častejšie pri liečbe Caelyxom pegylated liposomal. Pacienti a lekári si musia uvedomovať túto vyššiu incidenciu a musia urobiť potrebné opatrenia.
Sekundárne hematologické malignity
Podobne ako pri iných DNA-poškodzujúcich antineoplastických látkach boli u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu s doxorubicínom hlásené sekundárne akútne myeloidné leukémie a myelodysplázie. Preto má byť každý doxorubicínom liečený pacient pod hematologickým dohľadom.
Sekundárne nádory ústnej dutiny
Veľmi zriedkavé prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli hlásené u pacientov s dlhodobou (viac ako jeden rok) expozíciou Caelyxu pegylated liposomal alebo u tých, ktorí dostávali kumulatívne dávky Caelyxu pegylated liposomal vyššie ako 720 mg/m2. Prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli diagnostikované počas liečby Caelyxom pegylated liposomal, ako aj do 6 rokov od poslednej dávky. U pacientov sa má v pravidelných intervaloch vyšetrovať prítomnosť orálnych ulcerácií alebo akéhokoľvek orálneho diskomfortu, ktorý môže indikovať sekundárny nádor ústnej dutiny.
Reakcie súvisiace s infúziou
V priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie Caelyxu pegylated liposomal sa môžu vyskytnúť závažné a niekedy život ohrozujúce reakcie spojené s infúziou, ktoré sú charakterizované reakciami podobnými alergickým alebo anafylaktoidným, so symptómami zahŕňajúcimi astmu, sčervenanie, urtikariálnu kožnú vyrážku, bolesť na hrudníku, horúčku, hypertenziu, tachykardiu, svrbenie, potenie, dýchavicu, opuch tváre, zimnicu s triaškou, bolesť chrbta, zvieranie na hrudníku a v hrdle a/alebo hypotenziu. Veľmi zriedkavo sa v spojení s infúznymi reakciami pozorovali aj kŕče. Dočasné zastavenie infúzie zvyčajne vedie k vymiznutiu týchto príznakov bez ďalšej liečby. Napriek tomu musia byť dostupné na bezodkladné použitie lieky na liečbu týchto symptómov (napr. antihistaminiká, kortikosteroidy, adrenalín a antikonvulzíva), ako aj zariadenie pre urgentné situácie. U väčšiny pacientov možno po vymiznutí všetkých príznakov pokračovať v liečbe bez toho, aby sa stav vrátil.
Reakcie spojené s infúziou sa zriedkavo znovu objavujú po prvom liečebnom cykle. Aby sa minimalizovalo riziko reakcií spojených s infúziou, úvodná dávka sa nemá podávať rýchlejšie ako 1 ml/min (pozri časť 4.2).
Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE)
PPE je charakterizovaná bolestivými, škvrnito sčervenanými kožnými výsevmi. U pacientov,
u ktorých sa vyskytuje, je možné ju vo všeobecnosti pozorovať po dvoch alebo troch cykloch liečby. Zlepšenie sa zvyčajne dostaví za 1 – 2 týždne a v niektorých prípadoch dôjde k úplnému ústupu až o 4
týždne alebo neskôr. Na profylaxiu a liečbu PPE boli použité kortikosteroidy a pyridoxín v dávke 50 – 150 mg na deň, avšak tieto terapie neboli vyhodnotené v klinických štúdiách III. fázy. Iné stratégie na prevenciu a liečbu PPE zahŕňajú udržiavanie rúk a nôh v chlade tým, že sa vystavia
studenej vode (namáčanie, kúpele alebo plávanie), vyhýbanie sa prílišnému teplu (horúcej vode), ako aj udržiavanie rúk a nôh nezakrytými (žiadne ponožky, rukavice alebo tesné topánky). PPE sa javí byť primárne závislá od rozvrhu dávkovania a možno ju znížiť predĺžením intervalu podávania o 1 až 2 týždne (pozri časť 4.2). U niektorých pacientov však môže byť táto reakcia závažná a oslabujúca
a môže si vynútiť ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
Intersticiálne pľúcne ochorenie (ILD)
U pacientov dostávajúcich pegylovaný lipozomálny doxorubicín bolo pozorované intersticiálne pľúcne ochorenie, ktoré môže mať akútny nástup, vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Ak sa u pacientov prejaví zhoršenie respiračných príznakov, ako je dyspnoe, suchý kašeľ a horúčka, podávanie Caelyxu pegylated liposomal sa má prerušiť a pacient sa má okamžite vyšetriť. V prípade potvrdenia ILD sa má podávanie Caelyxu pegylated liposomal ukončiť a má sa začať príslušná liečba pacienta.
Extravazácia
Aj keď lokálna nekróza v dôsledku extravazácie bola hlásená veľmi zriedkavo, Caelyx pegylated liposomal sa považuje za iritujúcu látku. Štúdie na zvieratách ukazujú, že podávanie doxorubicíniumchloridu v lipozomálnej formulácii znižuje možnosť extravazálneho poškodenia. Ak sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky extravazácie (napr. pichanie, erytém), infúziu ihneď ukončite a v podávaní pokračujte do inej žily. Priloženie ľadu nad miesto extravazácie na asi 30 minút môže pomôcť zmierniť lokálnu reakciu. Caelyx pegylated liposomal sa nesmie podávať intramuskulárne alebo subkutánne.
Diabetickí pacienti
Uvedomte si, prosím, že každá injekčná liekovka Caelyxu pegylated liposomal obsahuje sacharózu a dávka sa podáva v 5 % (50 mg/ml) infúznom roztoku glukózy.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
O častých nežiaducich udalostiach, ktoré si vyžadujú úpravu alebo prerušenie dávkovania pozri časť 4.8.
Žiadne formálne interakčné štúdie s Caelyxom pegylated liposomal sa neuskutočnili, hoci boli
vykonané kombinované štúdie II. fázy s konvenčnými chemoterapeutikami u pacientov
s gynekologickými malignitami. Postupujte opatrne pri súbežnom používaní liekov, o ktorých je známe, že interagujú so štandardným doxorubicíniumchloridom. Caelyx pegylated liposomal, tak ako iné lieky s doxorubicíniumchloridom, môže potencovať toxicitu iných protirakovinových terapií.
Počas klinických štúdií u pacientov so solídnymi tumormi (zahŕňajúcimi aj karcinóm prsníka a ovária), ktorí súbežne dostávali cyklofosfamid alebo taxány, neboli zaznamenané žiadne ďalšie toxicity navyše. U pacientov s AIDS bola pri štandardnom doxorubicíniumchloride hlásená exacerbácia cyklofosfamidom vyvolanej hemoragickej cystitídy a zosilnenie hepatotoxicity
6-merkaptopurínu. Opatrne sa musí postupovať pri súbežnom podávaní každého iného cytotoxického liečiva, obzvlášť myelotoxických liečiv.
Gravidita
Doxorubicíniumchlorid spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity. Preto
Caelyx pegylated liposomal má byť používaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia pre mužov a pre ženy
Z dôvodu genotoxického potenciálu doxorubicíniumchloridu (pozri časť 5.3) musia ženy vo fertilnom veku počas liečby Caelyxom pegylated liposomal a 8 mesiacov po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu.
Mužom sa odporúča, aby počas používania Caelyxu pegylated liposomal a 6 mesiacov po ukončení liečby používali účinnú antikoncepciu a aby nesplodili dieťa.
Dojčenie
Nie je známe, či sa Caelyx pegylated liposomal vylučuje do materského mlieka. Pretože množstvo liekov, vrátane antracyklínu, sa vylučuje do materského mlieka a vzhľadom na možné závažné nežiaduce reakcie u dojčiat, musia matky predtým, než začnú Caelyx pegylated liposomal používať, dojčenie prerušiť. Aby sa predišlo prenosu HIV, zdravotnícki odborníci neodporúčajú matkám infikovaným HIV dojčiť svoje deti za žiadnych okolností.
Fertilita
Účinok doxorubicíniumchloridu na fertilitu u ľudí sa nevyhodnocoval (pozri časť 5.3).
Caelyx pegylated liposomal nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V doterajších klinických štúdiách však boli zriedkavo (< 5 %) s podávaním Caelyxu pegylated liposomal spojené závraty a ospalosť. Pacienti, ktorí trpia týmito účinkami, sa musia vyhýbať vedeniu vozidla a obsluhe strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli neutropénia, nauzea, leukopénia, anémia a únava.
Závažné nežiaduce reakcie (nežiaduce reakcie 3. alebo 4. stupňa vyskytujúce sa u ≥ 2 % pacientov) boli neutropénia, PPE, leukopénia, lymfopénia, anémia, trombocytopénia, stomatitída, únava, hnačka, vracanie, nauzea, pyrexia, dyspnoe a pneumónia. Menej často hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňali pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii, bolesť brucha, cytomegalovírusovú infekciu vrátane cytomegalovírusovej chorioretinitídy, asténiu, zastavenie srdca, srdcové zlyhanie, kongestívne zlyhanie srdca, pľúcnu embóliu, tromboflebitídu, venóznu trombózu, anafylaktickú reakciu, anafylaktoidnú reakciu, toxickú epidermálnu nekrolýzu a Stevensov-Johnsonov syndróm.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 5 sumarizuje nežiaduce reakcie na liek, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich Caelyx pegylated liposomal u 4 231 pacientov na liečbu karcinómu prsníka, karcinómu vaječníkov, mnohopočetného myelómu a KS súvisiaceho s AIDS. Zahrnuté sú aj postmarketingové nežiaduce reakcie, ktoré sú označené „b“. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených Caelyxom pegylated liposomal| Trieda orgánových systémov | Všetky stupne frekvencie | Nežiaduce reakcie na liek |
| Infekcie a nákazy | Časté | Sepsa |
| Pneumónia | ||
| Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii | ||
| Cytomegalovírusová infekcia vrátane cytomegalovírusovej chorioretinitídy | ||
| Infekcia komplexom Mycobacterium avium |
| Kandidóza | ||
| Herpes zoster | ||
| Infekcia močových ciest | ||
| Infekcia | ||
| Infekcia horných dýchacích ciest | ||
| Orálna kandidóza | ||
| Folikulitída | ||
| Faryngitída | ||
| Nazofaryngitída | ||
| Menej časté | Herpes simplex | |
| Mykotická infekcia | ||
| Zriedkavé | Oportúnna infekcia (vrátane Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus,Toxoplasma, Tuberculosis)a | |
| Benígne a malígne nálezy, vrátane nešpecifikova-ných novotvarov(cysty a polypy) | Neznáme | Akútna myeloidná leukémiab |
| Myelodysplastický syndrómb | ||
| Nádor ústnej dutinyb | ||
| Poruchy krvia lymfatického systému | Veľmi časté | Leukopénia |
| Neutropénia | ||
| Lymfopénia | ||
| Anémia (vrátane hypochrómnej) | ||
| Časté | Trombocytopénia | |
| Febrilná neutropénia | ||
| Menej časté | Pancytopénia | |
| Trombocytóza | ||
| Zriedkavé | Zlyhanie kostnej drene | |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť |
| Anafylaktická reakcia | ||
| Zriedkavé | Anafylaktoidná reakcia | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Veľmi časté | Znížená chuť do jedla |
| Časté | Kachexia | |
| Dehydratácia | ||
| Hypokaliémia | ||
| Hyponatriémia | ||
| Hypokalciémia | ||
| Menej časté | Hyperkaliémia | |
| Hypomagneziémia | ||
| Psychické poruchy | Časté | Zmätenosť |
| Úzkosť | ||
| Depresia | ||
| Nespavosť | ||
| Poruchy nervového systému | Časté | Periférna neuropatia |
| Periférna senzorická neuropatia | ||
| Neuralgia | ||
| Parestézia | ||
| Hypoestézia | ||
| Dysgeúzia | ||
| Bolesť hlavy | ||
| Letargia | ||
| Závrat | ||
| Menej časté | Polyneuropatia |
| Záchvaty | ||
| Synkopa | ||
| Dyzestézia | ||
| Somnolencia | ||
| Poruchy oka | Časté | Zápal spojiviek |
| Menej časté | Rozmazané videnie | |
| Zvýšená lakrimácia | ||
| Zriedkavé | Retinitída | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnostia | Časté | Tachykardia |
| Menej časté | Palpitácie | |
| Zastavenie srdca | ||
| Zlyhanie srdca | ||
| Kongestívne zlyhanie srdca | ||
| Kardiomyopatia | ||
| Kardiotoxicita | ||
| Zriedkavé | Ventrikulárna arytmia | |
| Blokáda pravého ramienka | ||
| Porucha vedenia vzruchu | ||
| Atrioventrikulárna blokáda | ||
| Cyanóza | ||
| Poruchy ciev | Časté | Hypertenzia |
| Hypotenzia | ||
| Návaly horúčavy | ||
| Menej časté | Pľúcna embólia | |
| Nekróza v mieste infúzie (vrátane nekrózy mäkkých tkanív a nekrózy kože) | ||
| Flebitída | ||
| Ortostatická hypotenzia | ||
| Zriedkavé | Tromboflebitída | |
| Venózna trombóza | ||
| Vazodilatácia | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Dyspnoe |
| Námahové dyspnoe | ||
| Epistaxa | ||
| Kašeľ | ||
| Menej časté | Astma | |
| Nepríjemný pocit na hrudi | ||
| Zriedkavé | Pocit zovretia hrdla | |
| Neznáme | Intersticiálne pľúcne ochorenie | |
| Poruchy gastrointestinál-neho traktu | Veľmi časté | Stomatitída |
| Nevoľnosť | ||
| Vracanie | ||
| Hnačka | ||
| Zápcha | ||
| Časté | Gastritída | |
| Aftózna stomatitída | ||
| Ulcerácia v ústnej dutine | ||
| Dyspepsia | ||
| Dysfágia | ||
| Ezofagitída | ||
| Bolesť brucha | ||
| Bolesť v hornej časti brucha | ||
| Bolesť v ústach | ||
| Sucho v ústach |
| Menej časté | Nadúvanie | |
| Gingivitída | ||
| Zriedkavé | Glositída | |
| Ulcerácia pier | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi časté | Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestéziea |
| Vyrážka (vrátane erytematóznej, makulopapulárnej a papulárnej) | ||
| Alopécia | ||
| Časté | Exfoliácia kože | |
| Pľuzgier | ||
| Suchá pokožka | ||
| Erytém | ||
| Pruritus | ||
| Hyperhidróza | ||
| Hyperpigmentácia kože | ||
| Menej časté | Dermatitída | |
| Exfoliatívna dermatitída | ||
| Akné | ||
| Kožný vred | ||
| Alergická dermatitída | ||
| Urtikária | ||
| Zmena sfarbenia kože | ||
| Petéchie | ||
| Porucha pigmentácie | ||
| Porucha nechtov | ||
| Zriedkavé | Toxická epidermálna nekrolýza | |
| Multiformný erytém | ||
| Bulózna dermatitída | ||
| Lichenoidná keratóza | ||
| Neznáme | Stevensov-Johnsonov syndrómb | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Veľmi časté | Muskuloskeletálna bolesť (vrátanemuskuloskeletálnej bolesti hrudníka, bolestichrbta, bolesti končatín) |
| Časté | Svalové kŕče | |
| Myalgia | ||
| Artralgia | ||
| Bolesť kostí | ||
| Menej časté | Svalová slabosť | |
| Poruchy obličiek a močovýchciest | Časté | Dyzúria |
| Neznáme | Trombotická mikroangiopatia obmedzená naobličky | |
| Poruchy reprodukčného systému aprsníkov | Menej časté | Bolesť prsníkov |
| Zriedkavé | Vaginálna infekcia | |
| Erytém skróta | ||
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | Veľmi časté | Horúčka |
| Únava | ||
| Časté | Reakcia súvisiaca s infúziou | |
| Bolesť | ||
| Bolesť na hrudníku | ||
| Ochorenie podobné chrípke | ||
| Zimnica | ||
| Zápal sliznice |
| Asténia | ||
| Malátnosť | ||
| Edém | ||
| Periférny edém | ||
| Menej časté | Extravazácia v mieste podania | |
| Reakcia v mieste podania | ||
| Edém tváre | ||
| Hypertermia | ||
| Zriedkavé | Poruchy sliznice | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Pokles hmotnosti |
| Menej časté | Znížená ejekčná frakcia | |
| Zriedkavé | Abnormálne výsledky pečeňových testov (vrátane zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy azvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy) | |
| Zvýšenie kreatinínu v krvi | ||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebnéhopostupu | Menej časté | Reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovaniaa |
a Pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií
b Postmarketingová nežiaduca reakcia
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Palmárno-plantárna erytrodyzestézia
Najčastejším nežiaducim účinkom hláseným v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu prsníkov/vaječníkov bola palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE). Celková incidencia hlásených prípadov PPE bola 41,3 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu vaječníkov
a 51,1 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu prsníkov. Tieto účinky boli väčšinou mierne, pričom závažné prípady (3. stupňa) boli hlásené u 16,3 %, resp. 19,6 % pacientov.
Hlásená incidencia život ohrozujúcich prípadov (4. stupňa) bola < 1 %. PPE zriedkavo viedla k trvalému ukončeniu liečby (1,9 %, resp. 10,8 %). PPE bola hlásená u 16 % pacientov
s mnohopočetným myelómom liečených kombinovanou liečbou Caelyxom pegylated liposomal plus bortezomib. PPE 3. stupňa bola hlásená u 5 % pacientov. Nebol hlásený žiadny prípad PPE 4. stupňa. Miera PPE bola podstatne nižšia v populácii s AIDS-KS (1,3 % PPE všetkých stupňov, 0,4 % PPE 3. stupňa, žiadne prípady PPE 4. stupňa). Pozri časť 4.4.
Oportúnne infekcie
V klinických štúdiách s Caelyxom pegylated liposomal sa často vyskytovali respiračné nežiaduce účinky a môžu súvisieť s oportúnnymi infekciami (OI) v populácii s AIDS. Oportúnne infekcie sa pozorujú u pacientov s KS po podaní Caelyxu pegylated liposomal a často sa pozorujú u pacientov s imunodeficienciou navodenou infekciou HIV. Najčastejšími OI, ktoré sa pozorovali počas
klinických štúdií, boli kandidóza, cytomegalovírusová infekcia, herpes simplex, pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii a infekcia komplexom Mycobacterium avium.
Kardiotoxicita
S terapiou doxorubicínom je spojený zvýšený výskyt kongestívneho zlyhania srdca pri kumulatívnych celoživotných dávkach > 450 mg/m2 alebo pri nižších dávkach u pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi. Endomyokardiálne biopsie deviatich z desiatich AIDS-KS pacientov, ktorí dostali kumulatívnu dávku Caelyxu pegylated liposomalväčšiu ako 460 mg/m2, neukazujú žiadny dôkaz antracyklínmi indukovanej kardiomyopatie. Odporúčaná dávka Caelyxu pegylated liposomal pre AIDS-KS pacientov je 20 mg/m2 každé dva až tri týždne. Kumulatívna dávka, pri ktorej by u týchto pacientov s AIDS-KS vznikla obava z kardiotoxicity (> 400 mg/m2), by si mohla vyžadovať viac ako 20 cyklov liečby Caelyxom pegylated liposomal počas 40 až 60 týždňov.
Okrem toho sa u 8 pacientov so solídnymi tumormi, ktorí dostali kumulatívne dávky antracyklínov 509 mg/m2 - 1 680 mg/m2, vykonali endomyokardiálne biopsie. Rozsah Billinghamovho skóre kardiotoxicity bol v stupňoch 0 - 1,5, čo zodpovedá žiadnej alebo miernej kardiálnej toxicite.
V pivotnej štúdii III. fázy, v ktorej sa porovnával Caelyx pegylated liposomal oproti doxorubicínu, spĺňalo protokolom definované kritériá kardiotoxicity, počas liečby a/alebo pri následnom sledovaní, 58 z 509 (11,4 %) randomizovaných pacientov (10 bolo liečených Caelyxom pegylated liposomal
v dávke 50 mg/m2 každé 4 týždne oproti 48 liečeným doxorubicínom v dávke 60 mg/m2 každé 3 týždne). Kardiálna toxicita bola definovaná ako zníženie LVEF o 20 bodov alebo viac oproti
východiskovej hodnote, ak kľudová LVEF zostala v normálnom rozmedzí, alebo zníženie o 10 bodov alebo viac, ak sa hodnota LVEF stala abnormálnou (menej ako dolný limit normy). U žiadneho
z 10 pacientov liečených Caelyxom pegylated liposomal, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEF kritérií, sa neprejavili znaky a symptómy CHF. Oproti tomu u 10 zo 48 jedincov liečených doxorubicínom, ktorí mali kardiálnu toxicitu podľa LVEF kritérií, sa prejavili aj znaky a symptómy CHF.
U pacientov so solídnymi tumormi, vrátane podskupiny pacientov s karcinómom prsníka a karcinómom ovária, liečených dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotnými kumulatívnymi dávkami antracyklínov až do 1 532 mg/m2, bola incidencia klinicky významnej kardiálnej dysfunkcie nízka. Zo 418 pacientov liečených Caelyxom pegylated liposomal v dávke 50 mg/m2/cyklus, ktorí majú meranie LVEF pred začiatkom liečby a najmenej jedno vyšetrenie počas sledovania vyhodnotené MUGA skenerom, dostalo 88 pacientov kumulatívnu dávku antracyklínov > 400 mg/m2, čo je expozičná hladina spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej toxicity konvenčného doxorubicínu. Len 13 z týchto 88 pacientov (15 %) malo aspoň jednu klinicky významnú zmenu LVEF, definovanú ako hodnota LVEF menej ako 45 % alebo pokles najmenej o 20 bodov oproti východiskovej hodnote. Okrem toho len 1 pacient (ktorý dostal kumulatívnu dávku 944 mg/m2) prerušil liečbu v rámci štúdie z dôvodu klinických príznakov kongestívneho srdcového zlyhania.
Reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania
Pri podaní Caelyxu pegylated liposomal sa zriedkavo vyskytli kožné reakcie vyvolané predchádzajúcou rádioterapiou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Akútne predávkovanie doxorubicíniumchloridom zhoršuje toxické účinky - mukozitídu, leukopéniu a trombocytopéniu. Liečba akútneho predávkovania u pacientov so závažnou myelosupresiou pozostáva z hospitalizácie, podania antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a v symptomatickej liečbe mukozitídy.
Farmakologické vlastnosti - Caelyx 10 ml
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum (antracyklíny a príbuzné látky), ATC kód: L01DB01.
Mechanizmus účinku
Aktívnou zložkou Caelyxu pegylated liposomal je doxorubicíniumchlorid, cytotoxické antracyklínové antibiotikum, získané zo Streptomyces peucetius, var. caesius. Presný mechanizmus protinádorového účinku doxorubicínu nie je známy. Všeobecne sa verí, že za väčšinu jeho cytotoxických účinkov je zodpovedná inhibícia syntézy DNA, RNA a proteínov. Je to pravdepodobne výsledkom vsunutia sa
antracyklínu medzi susediace páry báz dvojitej DNA špirály, čím sa zabraňuje jej rozvíjaniu a
schopnosti replikácie.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Vykonala sa randomizovaná štúdia III. fázy porovnávajúca Caelyx pegylated liposomal
s doxorubicínom u 509 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka. Dosiahol sa protokolom špecifikovaný cieľ - demonštrovať, že ani Caelyx pegylated liposomal ani doxorubicín nie je menej účinný ako ten druhý. Pomer rizík (hazard ratio – HR) prežívania bez progresie ochorenia (progression free survival - PFS) bol u týchto liekov 1,00 (95 % interval spoľahlivosti [confidence interval - CI] pre HR = 0,82 - 1,22). Ak sa pomer rizík PFS v liečenej populácii upravil na prognostické premenné, tak bol v súlade s PFS pre ITT (intent to treat) populáciu.
Primárna analýza kardiálnej toxicity ukázala, že riziko vzniku srdcovej príhody ako funkcie kumulatívnej dávky antracyklínov bolo pri Caelyxe pegylated liposomal signifikantne nižšie ako pri použití doxorubicínu (HR = 3,16, p < 0,001). Pri kumulatívnej dávke vyššej ako 450 mg/m2 sa nevyskytli pri použití Caelyxu pegylated liposomal srdcové príhody.
Bola vykonaná komparatívna štúdia III. fázy porovnávajúca Caelyx pegylated liposomal
s topotekanom u 474 pacientov s epiteliálnym karcinómom ovária po predchádzajúcom zlyhaní chemoterapie prvej línie na báze platiny. Ako ukazuje pomer rizík (hazard ratio – HR) s hodnotou 1,216 (95 % CI: 1,000; 1,478), p = 0,050; zaznamenal sa prínos v celkovom prežívaní (overall survival - OS) u pacientov liečených Caelyxom pegylated liposomal oproti pacientom liečeným topotekanom. Miera prežívania v 1. roku bola 56,3 %, v 2. roku 34,7 % a v 3. roku 20,2 % pre Caelyx pegylated liposomal, oproti 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pre topotekan.
V podskupine pacientov s ochorením odpovedajúcim na platinu bol rozdiel väčší: HR 1,432 (95 % CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Miera prežívania v 1. roku bola 74,1 %, v 2. roku 51,2 % a v 3. roku 28,4 % pre Caelyx pegylated liposomal, oproti 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pre topotekan.
Liečby boli podobné v podskupine pacientov s ochorením refraktérnym na platinu: HR 1,069 (95 % CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Miera prežívania v 1. roku bola 41,5 %, v 2. roku 21,1 % a v 3. roku 13,8 % pre Caelyx pegylated liposomal, oproti 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pre topotekan.
So 646 pacientmi sa vykonala randomizovaná, paralelná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy porovnávajúca bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby Caelyxom pegylated liposomal
a bortezomibom oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí boli predtým liečení aspoň jedným liečebným postupom a ktorí nevykazovali zlepšenie počas liečby na báze antracyklínov. U pacientov liečených kombinovanou liečbou Caelyxom pegylated liposomal a bortezomibom sa oproti pacientom liečeným monoterapiou bortezomibom pozorovalo významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa času do progresie (time to progression, TTP), ako ukazuje pokles rizika (RR) o 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, na základe 407 TTP udalostí.
Medián TTP bol 6,9 mesiaca pri monoterapii bortezomibom v porovnaní s 8,9 mesiacmi pri kombinovanej liečbe Caelyxom pegylated liposomal + bortezomibom. Protokolom zadefinovaná predbežná analýza (na základe 249 TTP udalostí) bola základom skorého ukončenia štúdie účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001.
Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov s monoterapiou bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi
u pacientov s kombinovanou liečbou Caelyxom pegylated liposomal + bortezomibom. Tieto výsledky,
hoci nie sú ešte definitívne, tvoria základ pre protokolom definovanú konečnú analýzu. Záverečná analýza celkového prežívania (OS) vykonaná po mediáne follow-up 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol
30,8 mesiacov (95 % CI: 25,2-36,5 mesiacov) u pacientov liečených bortezomibom v monoterapii
a 33,0 mesiacov (95 % CI: 28,9-37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou Caelyx pegylated liposomal plus bortezomib.
Caelyx pegylated liposomal je dlho cirkulujúca pegylovaná lipozomálna formulácia doxorubicíniumchloridu. Pegylované lipozómy obsahujú povrchovo naštiepené segmenty hydrofilného polyméru metoxypolyetylénglykolu (MPEG). Tieto lineárne skupiny MPEG sa vystierajú z lipozómového povrchu a vytvárajú tak ochranný povlak, ktorý redukuje interakcie medzi lipidovou dvojvrstvou membrány a zložkami plazmy. Toto umožňuje lipozómom Caelyxu pegylated liposomal cirkulovať dlhšiu dobu v krvnom obehu. Pegylované lipozómy sú dostatočne malé (stredný priemer je približne 100 nm) na to, aby neporušené prešli (extravazáciou) cez poškodené krvné cievy, ktoré zásobujú nádory. Dôkazy penetrácie pegylovaných lipozómov z krvných ciev a ich vstupu a akumulácie v nádoroch sa našli u myší s karcinómom hrubého čreva C-26 a u transgénnych myší
s léziami podobnými KS. Pegylované lipozómy majú tiež lipidovú matricu s nízkou permeabilitou a vnútorný vodný pufrovací systém, ktoré sa kombinujú tak, aby udržali doxorubicíniumchlorid enkapsulovaný počas času prítomnosti lipozómu v obehu.
Plazmatická farmakokinetika Caelyxu pegylated liposomal sa u ľudí významne líši od farmakokinetiky uvádzanej v literatúre o prípravkoch so štandardným doxorubicíniumchloridom. Pri nižších dávkach (10 mg/m2 - 20 mg/m2) Caelyx pegylated liposomal vykázal lineárnu farmakokinetiku. V rozmedzí dávok 10 mg/m2 - 60 mg/m2 Caelyx pegylated liposomal vykázal nelineárnu farmakokinetiku. Štandardný doxorubicíniumchlorid vykazuje rozsiahlu tkanivovú distribúciu (distribučný objem 700 až 1 100 l/m2) a rýchly eliminačný klírens (24 až 73 l/h/m2).
Naproti tomu farmakokinetický profil Caelyxu pegylated liposomal ukazuje, že Caelyx pegylated liposomal sa prevažne zdržuje v priestore vaskulárnej tekutiny a že klírens doxorubicínu z krvi je závislý na lipozómovom nosiči. Doxorubicín sa stane dostupný po tom, ako sa lipozómy dostanú mimo ciev a vstúpia do tkanivového kompartmentu.
Pri ekvivalentných dávkach plazmatická koncentrácia a hodnoty AUC Caelyxu pegylated liposomal, ktoré predstavujú zväčša pegylovaný lipozomálny doxorubicíniumchlorid (obsahujúci 90 % až 95 % meraného doxorubicínu), sú významne vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli so štandardnými prípravkami doxorubicíniumchloridu.
Caelyx pegylated liposomal sa nemá používať striedavo s inými formuláciami doxorubicíniumchloridu.
Populačná farmakokinetika
Farmakokinetika Caelyxu pegylated liposomal bola vyhodnotená u 120 pacientov z 10 rôznych klinických štúdií s použitím prístupu populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetika Caelyxu pegylated liposomal v rozmedzí dávok 10 mg/m2 až 60 mg/m2 bola najlepšie popísaná pomocou dvoj-kompartmentového nelineárneho modelu so vstupom nultého rádu a Michaelis-Mentenovej eliminácie. Priemerný vnútorný klírens Caelyxu pegylated liposomal bol 0,030 l/h/m2 (rozpätie 0,008 až
0,152 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,93 l/m2 (rozpätie 0,96 - 3,85 l/m2) blížiaci
sa objemu plazmy. Zjavný polčas sa pohyboval v rozmedzí 24 – 231 hodín s priemerom 73,9 hodín.
Pacienti s karcinómom prsníka
Farmakokinetika Caelyxu pegylated liposomal stanovená u 18 pacientov s karcinómom prsníka bola podobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vnútorný klírens bol 0,016 l/h/m2 (rozpätie 0,008 - 0,027 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,46 l/m2 (rozpätie 1,10 - 1,64 l/m2). Priemerný zjavný polčas bol 71,5 hodín (rozpätie 45,2 – 98,5 hodín).
Pacienti s ovariálnym karcinómom
Farmakokinetika Caelyxu pegylated liposomal stanovená u 11 pacientov s ovariálnym karcinómom bola podobná ako farmakokinetika stanovená vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vnútorný klírens bol 0,021 l/h/m2 (rozpätie 0,009 - 0,041 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,95 l/m2 (rozpätie 1,67 - 2,40 l/m2). Priemerný zjavný polčas bol 75,0 hodín (rozpätie 36,1 – 125 hodín).
Pacienti s KS súvisiacim s AIDS
Plazmatická farmakokinetika Caelyxu pegylated liposomal bola vyhodnotená u 23 pacientov s KS, ktorí dostali jednu dávku 20 mg/m2 podanú v 30 minútovej infúzii. V tabuľke 6 sú uvedené farmakokinetické parametre Caelyxu pegylated liposomal (predovšetkým predstavujúce pegylovaný lipozomálny doxorubicíniumchlorid a nízke hladiny neuzavretého doxorubicíniumchloridu), ktoré sa pozorovali po dávkach 20 mg/m2.
Tabuľka 6. Farmakokinetické parametre u pacientov s AIDS-KS liečených Caelyxom
pegylated liposomal
| Priemer ± štandardná odchýlka | |
| Parameter | 20 mg/m2 (n = 23) |
| Maximálna koncentrácia v plazme* (µg/ml) | 8,34 ± 0,49 |
| Plazmatický klírens (l/h/m2) | 0,041 ± 0,004 |
| Distribučný objem (l/m2) | 2,72 ± 0,120 |
| AUC (μg/ml.h) | 590,00 ± 58,7 |
| 1 polčas (hodiny)2 polčas (hodiny) | 5,2 ± 1,455,0 ± 4,8 |
* Merané na konci 30 minútovej infúzie
Farmaceutické informácie - Caelyx 10 ml
α-(2-[1,2-distearoyl-sn-glycero(3) fosfooxy] etylkarbamoyl)- - metoxypoly(oxyetylén)-40 sodná soľ; (MPEG-DSPE)
úplne hydrogenovaný sójový lecitín (HSPC) cholesterol
síran amónny sacharóza histidín
voda na injekciu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)
2 roky
Po zriedení:
-
Bolo preukázané, že liek má počas používania chemickú a fyzikálnu stabilitu 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
-
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa ihneď nepoužije, za dobu uchovávania a za podmienky tohto uchovania pred použitím lieku zodpovedá používateľ. Táto doba nemá prekročiť 24 hodín pri teplote od 2 ºC do 8 ºC.
-
Čiastočne použité injekčné liekovky sa musia zlikvidovať.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.
Injekčné liekovky zo skla typu I, každá so šedou silikónovanou bromobutylovou zátkou a hliníkovým tesnením. Z injekčnej liekovky možno odobrať objem 10 ml (20 mg) alebo 25 ml (50 mg).
Caelyx pegylated liposomal sa dodáva ako balenie s jednou alebo s desiatimi injekčnými liekovkami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
a iné zaobchádzanie s liekom
Nepoužívajte materiál, ktorý vykazuje známky vyzrážania alebo akékoľvek iné tuhé častice.
Pri manipulácii s disperziou Caelyxu pegylated liposomal sa musí postupovať obozretne. Vyžaduje sa použitie rukavíc. Ak príde Caelyx pegylated liposomal do styku s kožou alebo sliznicou, ihneď dôkladne umyte zasiahnuté miesto mydlom a vodou. S Caelyxom pegylated liposomal sa má manipulovať a likvidovať ho spôsobom, aký sa vyžaduje aj pre iné protirakovinové lieky v zhode
s miestnymi požiadavkami.
Určite dávku Caelyxu pegylated liposomal, ktorá sa má podať (na základe odporúčanej dávky a povrchu tela pacienta). Naberte príslušné množstvo Caelyxu pegylated liposomal do sterilnej injekčnej striekačky. Musí byť prísne dodržaný aseptický postup, nakoľko Caelyx pegylated liposomal neobsahuje žiadnu konzervačnú alebo bakteriostatickú látku. Príslušná dávka Caelyxu pegylated liposomal sa musí pred podaním zriediť 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy. Dávky Caelyxu pegylated liposomal < 90 mg zrieďte v 250 ml a dávky ≥ 90 mg zrieďte v 500 ml. Takto pripravený roztok sa môže podať počas 60 alebo 90 minút tak, ako je to podrobne uvedené v časti 4.2.
Riedenie akýmkoľvek iným roztokom ako 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy alebo prítomnosť akéhokoľvek bakteriostatického činidla, ako napr. benzylalkoholu, môže spôsobiť vyzrážanie Caelyxu pegylated liposomal.
Odporúča sa, aby bol prívod infúzie s Caelyxom pegylated liposomal napojený na intravenóznu infúziu 5 % (50 mg/ml) glukózy cez bočný port infúznej súpravy. Infúzia sa môže podať do periférnej žily. Nepoužívajte s prietokovými filtrami.