Roclanda 50 mikrogramov/ml + 200 mikrogramov/ml očné roztokové kvapky Očná roztoková instilácia
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Roclanda 2,5 ml/50 µg+200 µg
Liek Roclanda je indikovaný na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku (intraocular pressure, IOP) u dospelých pacientov s primárnym glaukómom s otvoreným uhlom alebo s očnou hypertenziou, u ktorých monoterapia prostagladínom alebo netarsudilom neposkytuje dostatočné zníženie IOP.
Liečbu liekom Roclanda má začať len oftalmológ alebo zdravotnícky pracovník kvalifikovaný v oblasti oftalmológie.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna kvapka do postihnutého oka (očí) raz denne podávaná večer. Pacienti nemajú kvapkať do postihnutého oka (postihnutých očí) viac ako jednu kvapku denne.
Ak sa jedna dávka vynechá, má sa v liečbe pokračovať nasledujúcou dávkou podanou večer.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Roclanda u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na podanie do oka.
Údaje o potenciálnych interakciách špecifických pre latanoprost + netarsudil sú opísané v časti 4.5. Ak sa bude latanoprost + netarsudil používať súbežne s inými topickými oftalmologickými liekmi, medzi podaním jednotlivých liekov má byť časový odstup aspoň päť minút. Vzhľadom na vazodilatačné
vlastnosti netarsudilu sa iné očné kvapky majú podávať pred latanoprostom + netarsudilom. Očné masti sa majú podávať ako posledné.
Pred podaním kvapiek latanoprostu + netarsudilu je potrebné vybrať kontaktné šošovky a znova ich možno vložiť 15 minút po podaní lieku (pozri časť 4.4).
Tak ako pri akýchkoľvek očných kvapkách sa odporúča stlačiť spojovkový vak v oblasti vnútorného kútika oka (punktuálna oklúzia) počas 1 minúty, aby sa znížila možná systémová absorpcia. To je potrebné urobiť ihneď po aplikácii každej kvapky.
Je potrebné vyhnúť sa kontaktu špičky dávkovača s okom, okolitými štruktúrami, prstami alebo s akýmkoľvek iným povrchom, aby sa predišlo kontaminácii roztoku. Použitie kontaminovaných roztokov môže spôsobiť závažné poškodenie oka a následnú stratu zraku.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pigmentácia dúhovky
Latanoprost môže postupne meniť farbu oka, pretože zvyšuje množstvo hnedého pigmentu v dúhovke. Pred začatím liečby je potrebné pacientov informovať o tom, že môže dôjsť k trvalej zmene farby oka. Liečba iba jedného oka môže mať za následok trvalú heterochrómiu.
Nepreukázalo sa, že by zvýšená pigmentácia dúhovky mala nejaký negatívny klinický následok
a liečba liekmi obsahujúcimi latanoprost môže pokračovať, aj keď pigmentácia dúhovky pretrváva. Pacientov je však nutné pravidelne monitorovať a ak to bude vyžadovať klinická situácia, je možné liečbu liekmi obsahujúcimi latanoprost ukončiť.
Herpetická keratitída
Lieky s obsahom latanoprostu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s herpetickou keratitídou
v anamnéze a je potrebné sa vyhnúť ich používaniu v prípadoch aktívnej keratitídy vyvolanej vírusom herpes simplex a u pacientov s opätovným výskytom herpetickej keratitídy v anamnéze, najmä
v súvislosti s analógmi prostaglandínov. Riziko makulárneho edému
V súvislosti s liekmi s obsahom latanoprostu sa vyskytli prípady makulárneho edému hlavne
u afakických pacientov, u pseudofakických pacientov s roztrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo prednými komorovými šošovkami, alebo tiež u pacientov so známymi rizikovými faktormi cystoidného makulárneho edému (napríklad diabetickou retinopatiou a oklúziou sietnicovej žily).
Lieky s obsahom latanoprostu je potrebné používať s opatrnosťou u afakických pacientov,
u pseudofakických pacientov s roztrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo prednými komorovými šošovkami, alebo tiež u pacientov so známymi rizikovými faktormi cystoidného makulárneho edému.
Riziko iritídy/uveitídy
U pacientov so známymi predispozičnými rizikovými faktormi iritídy/uveitídy sa lieky s obsahom latanoprostu majú používať s opatrnosťou.
Exacerbácia astmy
K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s použitím latanoprostu u pacientov s astmou, avšak
v postmarketingovom sledovaní bolo zaznamenaných niekoľko prípadov exacerbácie astmy a/alebo
dýchavičnosti. Pacientov s astmou je preto potrebné liečiť s opatrnosťou, kým nebudú získané dostatočné skúsenosti s kombináciou.
Periorbitálne sfarbenie kože
Počas liečby liekmi s obsahom latanoprostu boli pozorované prípady periorbitálneho sfarbenia kože, väčšina z nich u japonských pacientov. Na základe doterajších skúseností nie je periorbitálne sfarbenie kože trvalé a v niektorých prípadoch zmizlo ešte počas liečby latanoprostom.
Zmena očných rias
Liečba liekmi s obsahom latanoprostu môže postupne meniť rast rias na viečku liečeného oka
a chĺpkov okolo neho; medzi tieto zmeny patrí väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia, väčšie množstvo rias alebo chĺpkov a rast rias nezvyčajným smerom. Zmeny rastu rias sú po ukončení liečby reverzibilné.
Retikulárny edém epitelu rohovky
Po podaní liekov obsahujúcich netarsudil, najmä u pacientov s existujúcim edémom rohovky alebo predchádzajúcou operáciou oka, bol hlásený retikulárny edém epitelu rohovky (reticular epithelial corneal oedema, RECE). RECE zvyčajne ustúpi po vysadení lieku obsahujúceho netarsudil. Pacientov je potrebné poučiť, aby oznámili svojmu lekárovi, ak sa u nich po použití lieku Roclanda vyskytne zhoršené videnie alebo bolesť oka.
Účinnosť lieku Roclanda sa neskúmala dlhšie ako 12 mesiacov. Pomocná látka so známym účinkom
Benzalkónium-chlorid
Tento liek obsahuje benzalkónium-chlorid.
Bolo hlásené, že benzalkónium-chlorid spôsobuje podráždenie očí, príznaky suchých očí a môže ovplyvniť slzný film a povrch rohovky. Takisto je známe, že mení sfarbenie mäkkých kontaktných šošoviek. Liek sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so suchými očami a u pacientov, ktorí môžu mať poškodenú rohovku.
V prípade dlhodobého použitia musia byť pacienti monitorovaní.
Štúdie in vitro preukázali, že pri súbežnom podaní očných kvapiek s obsahom tiomersalu
s latanoprostom + netarsudilom može dojsť k zrážaniu. Iné očné kvapky aplikujte s odstupom aspoň piatich minút (pozri časť 4.2).
In vitro štúdie naznačujú, že netarsudil má potenciál inhibovať izoenzýmy CYP450 v rohovke, zatiaľ však nebol pozorovaný žiadny klinický dôkaz lokálnych farmakokinetických interakcií.
Pri súbežnej aplikácii dvoch analógov prostaglandínu do oka boli zaznamenané prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínu alebo derivátov prostaglandínu neodporúča.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití latanoprostu + netarsudilu u gravidných žien.
Počas gravidity sa neočakávajú žiadne nežiaduce účinky, keďže systémová expozícia netarsudilu je zanedbateľná (pozri časť 5.2). Štúdie na zvieratách, v ktorých sa netarsudil podával intravenózne
v klinicky relevantných expozíciách, nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Latanoprost má potenciálne škodlivé farmakologické účinky počas gravidity a/alebo na plod/novorodenca (pozri časť 5.3).
Preto sa latanoprost + netarsudil nemajú užívať počas gravidity. Dojčenie
Nie je známe, či sa netarsudil/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Aj keď sa neočakáva žiaden účinok u dojčených novorodencov/dojčiat, keďže sa predpokladá, že systémová expozícia netarsudilu u dojčiacich žien je zanedbateľná, nie sú k dispozícii relevantné klinické údaje (pozri časť 5.2).
Latanoprost a jeho metabolity môžu prechádzať do ľudského mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu liekom Roclanda sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch netarsudilu na mužskú alebo ženskú fertilitu. Nepredpokladajú sa však žiadne účinky, pretože systémová expozícia netarsudilu je zanedbateľná (pozri časť 5.2). V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny účinok latanoprostu na fertilitu samcov alebo samíc (pozri časť 5.3).
Liek Roclanda má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Ak sa po podaní instilácie vyskytne prechodné rozmazané videnie, pacient má pred vedením vozidla alebo obsluhovaním strojov počkať, kým sa mu zrak vyjasní.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach boli hyperémia spojoviek (46 % pacientov), bolesť v mieste podania kvapiek (14 %), cornea verticillata (12 %) a očný pruritus (7 %). Závažné nežiaduce reakcie neboli hlásené v klinických skúšaniach.
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií
Pri podávaní latanoprostu + netarsudilu raz denne a počas klinických štúdií a postmarketingového sledovania liekov s jednotlivými komponentmi latanoprostom a netarsudilom boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA.
V rámci každej triedy orgánových systémov sú reakcie klasifikované podľa frekvencie použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo neznáme (z dostupných údajov).
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | Zriedkavé | Herpetická keratitída2 |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť |
| Poruchy nervového systému | Menej časté | Bolesť hlavyMimovoľné svalové kontrakcie |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| ZávratPorucha zorného poľa3 | ||
| Poruchy oka | Veľmi časté | Hyperémia spojoviek1, Cornea verticillata1,Bolesť v mieste podania instilácie, Hyperpigmentácia dúhovky 2, Zmeny rastu rias na viečku liečeného oka a chĺpkov okolo neho (väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia,väčšie množstvo rias)2 |
| Časté | Hemorágia spojoviek, Rozmazané videnie, Zvýšené slzenie, Erytém očného viečka, Očný pruritus, Podráždenie oka,Znížená zraková ostrosť, Edém očného viečka, Bodkovitá keratitída, Porucha rohovky,Edém spojoviek,Alergická konjunktivitída,bolesť oka, Suché oko,Pocit cudzieho telieska v očiach, Krusty na okraji očného viečka, Blefaritída,Erytém v mieste podania instilácie, Nepríjemný pocit v mieste podania instilácie,Prítomné zafarbenie rohovky vitálnym farbivom | |
| Menej časté | Pruritus očných viečok, Porucha spojoviek Nepriehľadnosť rohovky, Výtok z oka,Korneálne depozity, Získaná dakryostenóza, Zápal oka,Parestézia oka, Folikuly na spojovke, Opuch oka,Dysfunkcia Meibomových žliazok, Pigmentácia rohovky,Diplopia,Neinfekčná konjunktivitída, Abnormálny pocit v oku, Keratitída,Refrakčná porucha,Žiara v prednej očnej komore, Podráždenie spojoviek, Konjunktivitída,Zvýšený vnútroočný tlak, Vyrážka na očnom viečku, Suchosť kože na očných viečkach, Rast očných rias,Porucha slzenia, |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Iritída, Porucha zraku,Dystrofia rohovky,Suchosť v mieste podania instilácie, Pruritus v mieste podania instilácie, Reakcie v mieste podania instilácie,Očné komplikácie súvisiace s nástrojom,Únava,Parestézia v mieste podania instilácie, Makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému2,Uveitída2Očná hyperémia Diabetická retinopatia3, Očná alergia3 Nepríjemný pocit v oku, Porucha očného viečka3, Ektropium3, Lentikulárne opacity3, Astenopia3,Episklerálna hyperémia3, Videnie s haló efektom3, Zápal prednej očnej komory3, Slepota3,Chalázia spojoviek,Ekzém na očných viečkach3, Glaukóm3,Adhézie dúhovky3, Iris bombata3, Očná hypertenzia3,Podráždenie v mieste podania instilácie3,Sklenené oči3,Edém v mieste podania instilácie3, Zafarbenie spojoviek3,Zvýšený pomer exkavácie/terča očného nervu3,Madaróza3Blefarálna pigmentácia Porucha oka Hemorágia sietniceFotofóbia | ||
| Zriedkavé | Edém rohovky2 Erózia rohovky2Edém okolo očných viečok2 Trichiáza2Distichiáza2Cysta na dúhovke2 Lokalizovaná kožná reakcia na očných viečkach2Tmavnutie kože na palpebrálnej časti očných viečok2Pseudopemfigoid očnej spojovky2 |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Veľmi zriedkavé | Periorbitálne zmeny a zmeny naočných viečkach vedúce k prehlbovaniu viečkovej ryhy2 | |
| Neznáme | Retikulárny edém epitelu rohovky3 | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Menej časté | Angina pectoris2, Palpitácie2 |
| Veľmizriedkavé | Nestabilná angina pectoris2 | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Menej časté | Epistaxa,Nazálna kongescia, Nepríjemný pocit v nose3, Rinalgia3Astma2 Dyspnoe2 |
| Zriedkavé | Exacerbácia astmy2 | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Menej časté | Nauzea, Vracanie |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Časté | Kontaktná dermatitída |
| Menej časté | Lichenifikácia, Suchá koža, Erytém,Kožné poruchy, Alergická dermatitída3 PetechieEkzém | |
| Zriedkavé | Pruritus2 | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Menej časté | Bolesť čeľuste, Myalgia2, Artralgia2, Polychondritída3 Svalová slabosťSjögrenov syndróm |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Menej časté | Bolesť na hrudi2 |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Menej časté | Exkoriácia3 |
1 Ďalšie informácie sú uvedené v Opise vybraných nežiaducich reakcií
2 Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované počas liečby latanoprostom v monoterapii
3 Ďalšie nežiaduce reakcie pozorované počas liečby netarsudilom v monoterapii
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Hyperémia spojoviek
V klinických skúšaniach bola najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s liečbou latanoprostom + netarsudilom hyperémia spojoviek, ktorá sa pripisuje vazodilatačnému účinku liečiv z triedy inhibítorov Rho kinázy. Hyperémia spojoviek bola zvyčajne mierne závažná a sporadická. Pomerne malý podiel účastníkov so stredne závažnou alebo závažnou hyperémiou však ukončil liečbu kvôli tejto nežiaducej reakcii (5 % v klinických štúdiách vo fáze III).
Cornea verticillata
Cornea verticillata sa vyskytovala v kontrolovaných klinických štúdiách vo fáze III približne u 13 % pacientov. Cornea verticillata pozorovaná u pacientov liečených latanoprostom + netarsudilom sa prvý raz zaznamenala po 4 týždňoch denného podávania lieku. Táto reakcia neviedla u pacientov k zjavným funkčným zmenám vo videní. Väčšina prípadov cornea verticillata odznela po ukončení liečby. Výskyt cornea verticillata bol vyšší v určitých subpopuláciách: u starších pacientov (≥ 65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi (18,8 % oproti 11,5 %); u mužov v porovnaní so ženami (18,8 % oproti 13 %) a u belochov v porovnaní s inými rasami (21,7 % oproti 2,5 %).
Pigmentácia dúhovky
Roclanda obsahuje latanoprost, čo je analóg prostaglandínu F2α. Väčšina nežiaducich reakcií spájaných s latanoprostom je okulárnej povahy. V 5-ročnej štúdii bezpečnosti s latanoprostom sa u 33 % pacientov vyskytla pigmentácia dúhovky (časť 4.4).
Táto zmena farby oka bola pozorovaná prevažne u pacientov, ktorí majú zmiešanú farbu dúhovky,
t.j. modrohnedú, sivohnedú, žltohnedú a zelenohnedú. V štúdiách skúmajúcich latanoprost sa začiatok zmeny pozoroval zvyčajne počas prvých 8 mesiacov liečby, zriedka počas druhého alebo tretieho roka liečby a po štvrtom roku liečby sa zmena nezaznamenala. Miera progresie pigmentácie dúhovky sa časom znižuje a počas piatich rokov je stabilná. Účinok zvýšenej pigmentácie v čase dlhšom než päť rokov sa nehodnotil. Vo väčšine prípadov je zmena farby dúhovky nepatrná a často klinicky nepozorovaná. Miera výskytu u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky sa pohybuje od 7 do 85 %, pričom najvyšší výskyt je u pacientov so žltohnedou dúhovkou. U pacientov s homogénnou modrou farbou očí sa nepozorovali žiadne zmeny a u pacientov s homogénnou sivou, zelenou alebo hnedou farbou dúhovky došlo k zmene iba zriedka.
K zmene farby dochádza z dôvodu vyššieho obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky a nie z dôvodu zvýšenia množstva melanocytov. Zvyčajne sa hnedá pigmentácia okolo zornice
v postihnutom oku koncentricky rozptýli smerom k okraju, ale viac zhnednúť môže celá dúhovka alebo iba jej časť. Po ukončení liečby sa ďalšie zvýšenie pigmentácie hnedej farby dúhovky nepozorovalo. V klinických štúdiách nebolo doteraz spojené so žiadnym symptómom, ani patologickými zmenami.
Liečba nemá vplyv na névy, ani na škvrny dúhovky. V klinických štúdiách nebolo pozorované nahromadenie pigmentu v trabekulárnej sieti, ani inde v prednej komore.
Ďalšie osobitné populácie
Staršie osoby
S výnimkou cornea verticillata (pozri vyššie) sa nepozoroval žiadny rozdiel v profile bezpečnosti latanoprostu + netarsudilu u účastníkov klinického skúšania vo veku < 65 rokov alebo ≥ 65 rokov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Systémová expozícia netarsudilovej zložky latanoprostu + netarsudilu po topickej očnej aplikácii bola zanedbateľná.
Okrem podráždenia očí a hyperémie spojovky nie sú v prípade predávkovania latanoprostom známe žiadne iné očné vedľajšie účinky.
Ak dôjde k neúmyselnému prehltnutiu latanoprostu, môžu byť užitočné nasledujúce informácie: Jedna fľaša obsahuje 125 mikrogramov latanoprostu. Viac ako 90 % sa metabolizuje počas prvého prechodu (first-pass) pečeňou. Intravenózna infúzia 3 mikrogramy/kg u zdravých jedincov nevyvolala žiadne príznaky, avšak dávka 5,5 – 10 mikrogramov/kg vyvolala nevoľnosť, bolesť brucha, závrat, únavu, návaly tepla a potenie. U opíc bol latanoprost podávaný intravenózne v dávkach do
500 mikrogramov/kg bez závažnejších účinkov na kardiovaskulárnu sústavu.
Intravenózne podávanie latanoprostu opiciam bolo spojené s prechodnou bronchokonstrikciou.
U pacientov so stredne ťažkou prieduškovou astmou však nebola bronchokonstrikcia pri lokálnej aplikácii latanoprostu do očí v dávke sedemkrát vyššej než klinická dávka latanoprostu indukovaná.
V prípade predávkovania latanoprostom + netarsudilom po lokálnej aplikácii sa majú oči prepláchnuť prúdom tečúcej vody. Liečba predávkovania má zahŕňať podpornú a symptomatickú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - Roclanda 2,5 ml/50 µg+200 µg
Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, antiglaukomatiká a miotiká, ATC kód: S01EE51 Mechanizmus účinku
Roclanda obsahuje dve liečivá: latanoprost a netarsudil. Tieto dve zložky znižujú IOP tým, že zvyšujú prietok komorového moku. Hoci latanoprost a netarsudil oba znižujú IOP tým, že zvyšujú prietok komorového moku, mechanizmy ich účinku sú rozdielne.
Zo štúdií na zvieratách a u ľudí vyplýva, že hlavným mechanizmom účinku netarsudilu, inhibítora Rho kinázy, je zvýšenie trabekulárneho odtoku. Z týchto štúdií takisto vyplýva, že netarsudil znižuje IOP znížením episklerálneho venózneho tlaku.
Štúdie na zvieratách a u ľudí naznačujú, že hlavným mechanizmom účinku latanoprostu, analógu prostaglandínu F2α, je zvýšenie uveosklerálneho odtoku, hoci u človeka sa pozorovalo pomerne malé zvýšenie odtoku (pokles rezistencie odtoku).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Liek Roclanda bol hodnotený v 3 randomizovaných dvojito zaslepených, multicentrických klinických štúdiách fázy III s 1 686 pacientmi s glaukómom s otvoreným uhlom a očnou hypertenziou. Štúdie 301 a 302 zahŕňali osoby s IOP < 36 mmHg a porovnávali účinok latanoprostu + netarsudilu podávaný raz denne so samostatne podávaným netarsudilom 0,02 % raz denne a latanoprostom 0,005 % raz denne na zníženie IOP. Doba trvania liečby bola 12 mesiacov v štúdii 301 a 3 mesiace v štúdii 302.
Medián veku účastníkov štúdie bol 66 rokov (rozmedzie 18 až 99 rokov). V štúdii 303 sa hodnotila očná hypotenzná účinnosť latanoprostu + netarsudilu v porovnaní s bimatoprostom 0,03 %/timololom 0,5 %. Trvanie liečby bolo 6 mesiacov.
Štúdie 301 a 302 boli navrhnuté tak, aby preukázali superioritu latanoprostu + netarsudilu pri podaní raz denne večer nad jednotlivými komponentmi netarsudilom 0,02 % raz denne
a latanoprostom 0,005 % raz denne. Meradlom primárneho parametru účinnosti bol priemerný IOP stanovený metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) v každom z 9 meraných časových bodov v 08:00, 10:00 a v 16:00 na 15., 43. a 90. deň. Priemerný účinok latanoprostu + netarsudilu na zníženie IOP bol o 1 až 3 mmHg vyšší ako pri monoterapii s netarsudilom 0,02 % alebo latanoprostom 0,005 % počas 3 mesiacov (obrázky 1 a 2). V štúdii 301 sa zníženia IOP udržali, čo štatisticky ukazuje na superioritu latanoprostu + netarsudilu počas 12-mesačného obdobia. Vo všetkých prípadoch boli rozdiely medzi LS priemermi IOP klinicky relevantné a štatisticky významné (p < 0,0001) až do
3. mesiaca. Približne 30 % účastníkov štúdie fázy III malo počiatočnú hodnotu IOP ≥ 27 mmHg (132, 136 a 143 v skupinách s latanoprostom + netarsudilom, latanoprostom a netarsudilom, v danom poradí). V týchto skupinách bol latanoprost + netarsudil vo všetkých časových bodoch z hľadiska účinnosti znižovania IOP štatisticky významne superiorný nad jednotlivými komponentmi. V oboch štúdiách kombinovaný produkt v porovnaní so samotným latanoprostom znížil IOP o ďalších
1,7 mmHg až 3,7 mmHg a v porovnaní so samotným netarsudilom o ďalších 3,4 mmHg až 5,9 mmHg.
Obrázok 1: Štúdia 301 priemerov IOP (mmHg) podľa liečebných skupín a rozdiel v liečbe priemerov IOP| Roclanda Netarsudilu Latanoprostu23Východiskový bod Východiskový bod Východiskový bod22 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:0024,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,4212019 19,1 19,318,6 18,418 17,817,917,7 18,117,6 17,617 17,4 17,217,1 17,0 16,917,417,2 16.716 16,0 16,115,6 15,215,3 15,415 14,9 14,815,21415. deň 15. deň 15. deň 43. deň 43. deň 43. deň 90. deň 90. deň 90. deň(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) | |||||||||
| latanoprost + netarsudil oproti netarsudilu95 % CI | 3,0(2,5; 3,6) | 3,0(2,4; 3,6) | 2,4(1,9; 3,0) | 3,2(2,6; 3,8) | 2,9(2,3; 3,5) | 2,3(1,7; 2,8) | 3,1(2,5; 3,8) | 3,2(2,5; 3,8) | 2,0(1,4; 2,6) |
| latanoprost + netarsudil oproti latanoprostu95 % CI | 2,3(1,7; 2,8) | 2,6(2,0; 3,2) | 2,3(1,8; 2,9) | 1,7(1,1; 2,4) | 1,9(1,3; 2,5) | 1,7(1,1; 2,2) | 1,5(0,9; 2,1) | 1,7(1,1; 2,3) | 1,3(0,7; 1,9) |
LS priemery IOP v každom časovom bode od začiatku liečby boli odvodené pomocou analýzy kovariátov upravené podľa počiatočnej hodnoty IOP a založené na pozorovaných údajoch všetkých randomizovaných subjektov (238 v skupine s latanoprostom + netarsudilom, 244 v skupine s netarsudilom, 236 v skupine s latanoprostom).
Obrázok 2: Štúdia 302 priemerov IOP (mmHg) podľa liečebných skupín a rozdiel v liečbe priemerov IOP
| 23 Roclanda Netarsudilu Latanoprostu22 Východiskový bod Východiskový bod Východiskový bod 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:0021 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,620 20,019,4 19,61918,4 18,418,118 18,0 17,9 17,917,918,017,5 17,4 17,517 17,7 17,1 17,1 17,116,4 16,416 16,115,5 15,61515,3 15,2 15,5 15,61415. deň 15. deň 15. deň 43. deň 43. deň 43. deň 90. deň 90. deň 90. deň(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) | |||||||||
| latanoprost + netarsudil oproti netarsudilu95 % CI | 3,4(2,8; 3,9) | 2,7(2,2; 3,2) | 2,2(1,7; 2,8) | 3,2(2,6; 3,8) | 2,9(2,3; 3,4) | 2,3(1,8; 2,9) | 3,6(3,0; 4,2) | 2,8(2,3; 3,4) | 2,4(1,9; 2,9) |
| latanoprost + netarsudil oproti latanoprostu95 % CI | 2,0(1,5; 2,6) | 2,4(1,9; 2,9) | 1,9(1,3; 2,4) | 1,5(0,9; 2,1) | 1,9(1,3; 2,4) | 1,6(1,0; 2,1) | 1,5(0,9; 2,2) | 2,0(1,4; 2,5) | 1,5(1,0; 2,1) |
LS priemery IOP v každom časovom bode od začiatku liečby boli odvodené pomocou analýzy kovariátov upravené podľa počiatočnej hodnoty IOP a založené na pozorovaných údajoch všetkých randomizovaných subjektov (245 v skupine s latanoprostom + netarsudilom, 255 v skupine s netarsudilom, 250 v skupine s latanoprostom).
Približne 67 % účastníkov zaradených do skupín liečených latanoprostom + netarsudilom v štúdiách fázy III boli belosi a 30 % boli černosi alebo afroameričania. Vyše polovica účastníkov bola vo veku
≥ 65 rokov. S výnimkou výskytu cornea verticillata (pozri časť 4.8) sa nepozoroval žiadny iný rozdiel v bezpečnostnom profile medzi rasami alebo vekovými skupinami.
Miery dokončenia liečby v štúdiách 301 a 302 boli nižšie v skupinách liečených latanoprostom + netarsudilom a samotným netarsudilom, ako v skupine liečenej samotným latanoprostom. Miery ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií v 3. mesiaci boli 8,7 %
v súhrnnej skupine liečenej latanoprostom + netarsudilom v porovnaní so 7,6 % v súhrnnej skupine liečenej netarsudilom a 1 % v súhrnnej skupine liečenej latanoprostom. Miera ukončenia podávania kvôli nežiaducim účinkom v 12. mesiaci v štúdii 301 bola 19,7 % v skupine liečenej
latanoprostom + netarsudilom oproti 21,7 % v skupine s netarsudilom a 1,7 % v skupine
s latanoprostom. Väčšina prípadov ukončení bola spojená s očnými udalosťami. Najčastejšie hlásenou nežiaducou udalosťou spojenou s ukončením liečby v skupine s latanoprostom + netarsudilom bola konjunktiválna hyperémia (7,6 % v 12. mesiaci). Väčšina očných udalostí hlásených
s latanoprostom + netarsudilom mala miernu intenzitu.
Štúdia 303 bola prospektívna, dvojito maskovaná, randomizovaná, multicentrická, aktívne kontrolovaná, 6-mesačná štúdia s paralelnými skupinami, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a očná hypotenzná účinnosť latanoprostu + netarsudilu v porovnaní s bimatoprostom + timololom u 430
účastníkov so zvýšeným vnútroočným tlakom. Účastníci boli náhodne zaradení do plánovaného liečebného režimu s fixnou dávkou latanoprostu + netarsudilu v jednej kvapke (218 účastníkov) raz denne (QD) každý večer do oboch očí (OU) alebo do porovnávacieho režimu s bimatoprostom + timololom (212 účastníkov) v jednej kvapke QD každý večer OU počas približne 180 dní po eliminácii lieku z tela.
Primárnym výsledkom účinnosti bolo porovnanie latanoprostu + netarsudilu s bimatoprostom + timololom, pokiaľ ide o priemerný IOP v stanovených časových bodoch v 2. týždni, 6. týždni a 3. mesiaci. Primárna analýza sa vykonala na populácii ITT s imputáciou metódou Markov Chain Monte Carlo (MCMC). Táto analýza preukázala klinickú non-inferioritu latanoprostu + netarsudilu očného roztoku v porovnaní s bimatoprostom + timololom dávkovaným QD v populácii ITT s hornou hranicou 95 % IS okolo rozdielu (latanoprost + netarsudil – bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg vo všetkých 9 časových bodoch a ≤ 1,0 mmHg vo väčšine (6 z 9) časových bodov od 2. týždňa do 3. mesiaca, čo spĺňa kritériá úspešnosti. Hranica klinickej non-inferiority latanoprostu + netarsudilu QD oproti bimatoprostu + timololu QD (rozdiel medzi skupinami ≤ 1,5 mmHg) bola v populácii PP preukázaná v 8 z 9 časových bodov (8:00, 10:00 a 16:00) v 2. týždni až do 3. mesiaca pomocou metódy MCMC. Klinická non-inferiorita však nebola celkovo splnená, pretože v časovom bode 6. týždeň 8:00 bola horná hranica 95 % IS 1,55. Celkovo došlo k podobnému priemernému zníženiu IOP počas dňa o približne 9,5 mmHg v oboch liečebných skupinách latanoprost + netarsudil a bimatoprost
+ timolol.
Celková miera prerušenia skúšanej liečby v dôsledku TEAE bola 11,2 %. Viac účastníkov v skupine s latanoprostom + netarsudilom QD prerušilo skúšanú liečbu v dôsledku TEAE (20,2 %) v porovnaní so skupinou s bimatoprostom + timololom QD (1,9 %) a väčšina TEAE vedúcich k prerušeniu liečby boli očné TEAE. V žiadnej liečebnej skupine neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou a bezpečnostný profil zostáva v súlade so známym profilom pre latanoprost + netarsudil a/alebo samotný latanoprost alebo netarsudil.
Účinnosť a bezpečnosť latanoprostu + netarsudilu u účastníkov s poškodeným epitelom rohovky alebo so súbežne existujúcimi očnými patológiami, ako je napr. pseudoexfoliácia a syndróm pigmentovej disperzie, neboli stanovené.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Roclanda vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku
u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom alebo s očnou hypertenziou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Systémová expozícia netarsudilu a jeho aktívnemu metabolitu AR-13503 sa hodnotila u 18 zdravých účastníkov po topickom očnom podávaní netarsudilu raz denne v dávke 200 mikrogramov/ml (jedna kvapka do obidvoch očí podávaná ráno) počas 8 dní. Po podaní dávky v 1. deň a 8. deň neboli plazmatické koncentrácie netarsudilu kvantifikovateľné (nižší limit kvantifikácie (LLOQ)
0,100 ng/ml). Len u jedného účastníka sa pozorovala jedna plazmatická koncentrácia 0,11 ng/ml aktívneho metabolitu na 8. deň 8 hodín po podaní dávky.
Latanoprost (s molekulárnou hmotnosťou 432,58) je proliečivo izopropylesteru, ktoré je ako také neaktívne, ale po hydrolýze na kyselinu latanoprostu se stane biologicky aktívnym. Proliečivo je dobre absorbované rohovkou a všetko liečivo, ktoré vstupuje do komorového moku, je hydrolyzované počas priechodu rohovkou. Štúdie u ľudí naznačujú, že vrcholová koncentrácia v komorovom moku sa dosiahne približne 2 hodiny po topickom podaní. Po topickom podaní opiciam sa latanoprost distribuoval primárne v prednom segmente, v spojovkách a v blízkosti očných viečok. Iba minimálne množstvo latanoprostu dosiahne zadný segment.
Biotransformácia
Po topickom očnom podaní sa netarsudil metabolizuje esterázami v oku na aktívny metabolit AR-13503.
V oku prakticky neprebieha metabolizmus kyseliny latanoprostu. Hlavný metabolizmus sa odohráva v pečeni. U človeka je polčas v plazme 17 minút. V štúdiách na zvieratách nevykazovali hlavné metabolity, 1,2-dinor and 1,2,3,4-tetranor žiadnu alebo vykazovali iba slabú biologickú aktivitu
a vylučujú sa primárne do moču.
