Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

Trametinib
I

Inhibítory mitogénom aktivovanej Inhibítory proteínkinázy

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

I - liek, ktorému nie je určený osobitný spôsob úhrady lieku; plne uhrádzaný na základe verejného zdravotného poistenia.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Špecializácia predpisujúceho lekára

Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia

Indikačné obmedzenie úhrady

Hradená liečba sa môže indikovať
a) v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
b) v kombinácii s dabrafenibom u dospelých pacientov na adjuvantnú liečbu melanómu v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF, po kompletnej resekcii. Adjuvantná liečba je hradená do rekurencie ochorenia alebo do objavenia nezvládnuteľnej toxicity, maximálne však po dobu 12 mesiacov. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.

Ďalšie informácie

Meno LP

Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Filmom obalená tableta

Držiteľ registrácie

Novartis Europharm Limited

Posledná aktualizácia SmPC

22. 5. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Mekinist 2 mg

Terapeutické indikácie

Melanóm

Trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na liečbu dospelých

a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s

mutáciou V600 génu BRAF (pozri časti 4.4 a 5.1).

Klinický účinok trametinibu v monoterapii sa nepreukázal u pacientov, u ktorých došlo k progresii

ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF (pozri časť 5.1).

Adjuvantná liečba melanómu

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na adjuvantnú liečbu dospelých

a dospievajúcich vo veku 12 rokov a starších s melanómom v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF, po kompletnej resekcii.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC)

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na liečbu dospelých s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s mutáciou V600 génu BRAF.

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (differentiated thyroid cancer, DTC)

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s lokálne

pokročilým alebo metastatickým diferencovaným karcinómom štítnej žľazy

s mutáciou V600E génu BRAF, refraktérnym alebo nevhodným na rádioaktívny jód (RAI), u ktorých došlo k progresii ochorenia počas alebo po predchádzajúcej systémovej liečbe (pre selekciu pacienta založenú na biomarkeroch, pozri časť 4.2).

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu trametinibom má začať a viesť len lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním protinádorových liekov.

Selekcia pacientov

Pred začatím užívania trametinibu sa musí u pacientov potvrdiť prítomnosť mutácie V600 génu BRAF v nádorových bunkách pomocou in vitro diagnostickej (IVD) zdravotníckej pomôcky s označením CE na zodpovedajúci určený účel. Ak nie je k dispozícii žiadna IVD s označením CE, má sa použiť alternatívny validovaný test.

Dávkovanie

U dospelých je odporúčaná dávka trametinibu je 2 mg jedenkrát denne bez ohľadu na telesnú hmotnosť.

U dospievajúcich (vo veku 12 až < 18 rokov) s melanómom je odporúčaná dávka trametinibu

stanovená na základe telesnej hmotnosti (pozri tiež Tabuľku 1):

1 mg trametinibu dvakrát denne pri telesnej hmotnosti 26 až 37 kg
1,5 mg trametinibu u dvakrát denne pri telesnej hmotnosti 38 až 50 kg
2 mg trametinibu dvakrát denne pri telesnej hmotnosti 51 kg alebo viac

Odporúčaná dávka filmom obalených tabliet trametinibu pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou

ako 26 kg nebola stanovená.

Informácie o odporúčanej dávke dabrafenibu pri použití v kombinácii s trametinibom nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC) pre dabrafenib.

Dĺžka liečby

Odporúča sa, aby pacienti pokračovali v liečbe trametinibom, pokým sa nezistí, že pre pacientov už viac nie je prospešná, alebo že došlo k vzniku neprijateľnej toxicity (pozri tabuľku 2). Pri

adjuvantnej liečbe melanómu majú byť pacienti liečení po dobu 12 mesiacov okrem prípadov návratu ochorenia alebo vzniku neprijateľnej toxicity.

Vynechané dávky

Ak sa dávka trametinibu vynechá, má sa užiť len vtedy, ak do užitia ďalšej plánovanej dávky zostáva

viac ako 12 hodín.

Ak sa vynechá dávka dabrafenibu, keď sa užíva trametinib v kombinácii s dabrafenibom, dávka dabrafenibu sa má užiť iba vtedy, ak ostáva do užitia ďalšej dávky viac ako 6 hodín.

Úprava dávky

Zvládnutie nežiaducich reakcií si môže vyžiadať zníženie dávky, prerušenie liečby alebo ukončenie liečby (pozri tabuľky 1 a 2).

Úpravy dávky sa neodporúčajú v prípade nežiaducich reakcií, akými sú skvamocelulárny karcinóm kože (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) alebo nový primárny melanóm (ďalšie podrobnosti pozri v SmPC dabrafenibu).

Tabuľka 1 Odporúčané zníženia veľkosti dávky

Úroveň dávky	Dospelí	Dospievajúci
Úroveň dávky	Dospelí	Telesná hmotnosť 26 až 37 kg	Telesná hmotnosť 38 až 50 kg	Telesná hmotnosť≥ 51 kg
Odporúčaná začiatočná dávka	2 mg jedenkrát denne	1 mg jedenkrát denne	1,5 mg jedenkrát denne	2 mg jedenkrát denne
1. úroveň zníženiadávky	1,5 mg jedenkrát denne	0,5 mg jedenkrát denne	1 mg jedenkrát denne	1,5 mg jedenkrát denne
2. úroveň zníženiadávky	1 mg jedenkrát denne	NA	0,5 mg jedenkrát denne	1 mg jedenkrát denne
NA = NeaplikovateľnéÚprava dávky trametinibu pod 1 mg jedenkrát denne sa neodporúča pre dospelých a dospievajúcich s telesnouhmotnosťou ≥ 51 kg.

Tabuľka 2 Schéma úpravy dávky podľa stupňa akejkoľvek nežiaducej reakcie (okrem pyrexie)

Stupeň závažnosti(CTCAE)*	Odporúčaná úprava dávky trametinibuV monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom
1. stupeň alebo 2. stupeň (tolerovateľný)	Pokračujte v liečbe a pacienta sledujte tak, ako je to klinicky indikované.
2. stupeň (netolerovateľný)alebo 3. stupeň	Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. - 1. stupeň a pri obnoveníliečby pristúpte k prvému zníženiu dávky.
4. stupeň	Liečbu natrvalo ukončite, alebo prerušte liečbu až do úpravy toxicityna 0. až 1. stupeň a pri obnovení liečby pristúpte k prvému zníženiudávky.
* Intenzita klinických nežiaducich reakcií je odstupňovaná podľa Všeobecných terminologických kritériípre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

Keď budú nežiaduce reakcie pacienta efektívne zvládnuté, môže sa uvažovať o opätovnom zvýšení dávky, pričom sa dodržiavajú rovnaké dávkovacie kroky ako pri znižovaní dávky. Dávka trametinibu nemá prekročiť odporúčanú začiatočnú dávku uvedenú v Tabuľke 1.

Pyrexia

Ak je teplota pacienta ≥38°C, je potrebné liečbu prerušiť (trametinib, ak sa používa ako monoterapia, a trametinib aj dabrafenib, ak sa používajú v kombinácii). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie a podľa potreby sa majú liečiť v súlade s miestnymi postupmi (pozri časť 4.4). Trametinib alebo trametinib aj dabrafenib, ak sa používajú v kombinácii, sa majú znovu nasadiť, ak je pacient bez príznakov najmenej 24 hodín, buď (1) pri rovnakej dávke alebo (2) pri zníženej dávke o jeden stupeň, ak je pyrexia recidivujúca a/alebo bola sprevádzaná ďalšími závažnými príznakmi vrátane dehydratácie, hypotenzie alebo zlyhania obličiek.

Ak dôjde k výskytu toxicity súvisiacej s liečbou, keď sa trametinib užíva v kombinácii

s dabrafenibom, potom je potrebné pri oboch liečbach simultánne zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby. Výnimky, v prípade ktorých sú potrebné úpravy dávky len pre jednu liečbu z dvoch, sú podrobne popísané nižšie pre uveitídu, pozitívne nekožné malignity s mutáciami RAS (najmä

v súvislosti s dabrafenibom), zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK), oklúziu žily sietnice (RVO), odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED) a intersticiálnu chorobu pľúc (ILD)/pneumonitídu (najmä v súvislosti s trametinibom).

Výnimky úpravy dávky (kde je znížená dávka len pre jednu liečbu z dvoch) pri vybraných nežiaducich

reakciách

Uveitída

V prípade uveitídy nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, pokiaľ je možné účinnou lokálnou liečbou kontrolovať očný zápal. Ak uveitída neodpovedá na lokálnu očnú liečbu, dabrafenib sa má vysadiť až do vyliečenia očného zápalu a potom sa má liečba dabrafenibom opäť začať prvou zníženou dávkou. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.4).

Pozitívne nekožné malignity s mutáciami RAS

Pred pokračovaním liečby dabrafenibom u pacienov s nekožnými malignitami, ktoré majú mutácie

RAS, sa musia zvážiť prínosy a riziká. Úprava dávky trametinibu nie je potrebná, ak sa užíva

v kombinácii s dabrafenibom.

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)/dysfunkcia ľavej komory

Podávanie trametinibu sa má prerušiť u pacientov, u ktorých dôjde k asymptomatickému, absolútnemu poklesu hodnoty EFĽK o > 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou a ktorí majú hodnotu ejekčnej frakcie pod dolnou hranicou referenčného rozpätia (lower limit of normal, LLN) pracoviska (pozri časť 4.4). Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, ak sa trametinib užíva v kombinácii

s dabrafenibom. Ak sa hodnota EFĽK upraví, liečba trametinibom sa môže znovu začať, ale musí sa pristúpiť k prvému zníženiu dávky pri starostlivom sledovaní pacienta (pozri časť 4.4).

Liečba trametinibom sa má natrvalo ukončiť u pacientov s dysfunkciou ľavej komory srdca

3. alebo 4. stupňa alebo pri klinicky významnom znížení hodnoty EFĽK, ak sa neupraví do 4 týždňov (pozri časť 4.4).

Oklúzia žily sietnice (retinal vein occlusion, RVO) a odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED)

Ak pacienti ohlásia novo vzniknuté poruchy zraku akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu liečby trametinibom, odporúča sa promptné oftalmologické vyšetrenie. U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje RVO, sa má liečba trametinibom, keď sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafinibom, natrvalo ukončiť. Úprava dávky dabrafenibu nie je potrebná, ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom. Ak sa diagnostikuje RPED, treba sa riadiť schémou úpravy dávky trametinibu uvedenou v nasledujúcej tabuľke 3 (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3 Odporúčané úpravy dávky trametinibu pri RPED

RPED 1. stupňa	Pokračujte v liečbe a vyšetrujte sietnicu každý mesiac aždo úpravy jej stavu. Ak sa RPED zhorší, riaďte sa pokynmi uvedenými nižšie a liečbu trametinibomprerušte až na 3 týždne.
RPED 2. - 3. stupňa	Prerušte liečbu trametinibom až na 3 týždne.
RPED 2. - 3. stupňa, ktoré sav priebehu 3 týždňov zmierni na 0. - 1. stupeň	Liečbu trametinibom znovu začnite nižšou dávkou(zníženou o 0,5 mg) alebo liečbu trametinibom ukončiteu pacientov užívajúcich trametinib v dávke 1 mg denne.
RPED 2. - 3. stupňa, ktoré sav priebehu 3 týždňov nezmierni aspoňna 1. stupeň	Liečbu trametinibom natrvalo ukončite.

Intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída

Liečba trametinibom sa musí dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novo vzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky

a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. Liečba trametinibom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou. V prípade ILD alebo pneumonitídy nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava

dávkovania (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje o trametinibe podávanom pacientom

s ťažkou poruchou funkcie obličiek; preto nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy počiatočnej dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má trametinib používať obozretne, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Dostupné údaje z klinickej farmakologickej štúdie ukazujú obmedzený vplyv stredne ťažkej až ťažkej poruchy funkcie pečene na expozíciu trametinibu (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib používať obozretne, ak sa užíva v monoterapii alebo

v kombinácii s dabrafenibom.

Rasa

Získali sa obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti trametinibu u pacientov nebelošského pôvodu. V populačnej farmakokinetickej analýze sa nepreukázal žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike trametinibu medzi pacientami ázijského pôvodu a belochmi. U pacientov ázijského pôvodu nie je potrebná úprava dávky trametinibu.

Staršie osoby

U pacientov vo veku > 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky.

U pacientov vo veku > 65 rokov môžu byť potrebné častejšie úpravy dávky (pozri tabuľku 1 a tabuľku 2 uvedené vyššie) (pozri časť 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť filmom obalených tabliet trametinibu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli stanovené s výnimkou dospievajúcich s melanómom vo veku 12 rokov a starších. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Štúdie na juvenilných zvieratách preukázali nežiaduce účinky trametinibu, ktoré neboli pozorované u dospelých zvierat (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Trametinib sa má užívať perorálne a zapiť plným pohárom vody. Tablety trametinibu sa nemajú žuť, ani drviť a majú sa užívať bez jedla, aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.

Odporúča sa užívať dávku trametinibu každý deň v približne rovnakom čase. Keď sa trametinib a dabrafenib užívajú v kombinácii, dávka trametinibu jedenkrát denne sa má užívať každý deň v rovnakom čase buď s rannou, alebo s večernou dávkou dabrafenibu.

Ak bude pacient po užití trametinibu vracať, nemá dávku znovu užiť a má užiť až ďalšiu plánovanú

dávku.

Ak sa dabrafenib užíva v kombinácii s trametinibom, informácie o spôsobe podávania pozri v SmPC dabrafenibu.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, pred začatím liečby je potrebné pozrieť si SmPC dabrafenibu. Ďalšie informácie o upozorneniach a opatreniach súvisiacich s liečbou dabrafenibom pozri v SmPC dabrafenibu.

Testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu sa nehodnotili u pacientov, ktorých melanóm mal testom preukázanú negativitu na mutáciu V600 génu BRAF.

Trametinib v monoterapii v porovnaní s inhibítormi BRAF

Trametinib v monoterapii nebol porovnaný s inhibítorom BRAF v klinickej štúdii s pacientmi

s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom pozitívnym na mutáciu V600 génu BRAF.

Na základe porovnaní naprieč štúdiami sa zdá, že údaje o celkovom prežívaní a o prežívaní

bez príznakov progresie ochorenia ukazujú podobnú účinnosť medzi trametinibom a inhibítormi BRAF; výskyt celkovej odpovede na liečbu bol však nižší u pacientov liečených trametinibom ako výskyt celkovej odpovede na liečbu hlásený u pacientov liečených inhibítormi BRAF.

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom u pacientov s melanómom, u ktorých došlo k progresii počas liečby inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov užívajúcich kombináciu trametinibu s dabrafenibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF. Tieto údaje ukazujú, že účinnosť kombinácie bude u týchto pacientov nižšia (pozri časť 5.1). Preto sa pred liečbou kombináciou majú zvážiť ďalšie možnosti liečby populácie liečenej predtým inhibítorom BRAF. Poradie liečby, ktorá nasledovala po progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF, nebolo stanovené.

Nové malignity

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, môžu sa vyskytnúť nové malignity, kožné

a nekožné.

Kožné malignity

Skvamocelulárny karcinóm kože (cuSCC)

U pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené prípady cuSCC (vrátane keratoakantómu). Prípady cuSCC sa môžu riešiť excíziou a nevyžadujú si úpravu liečby. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Nový primárny melanóm

U pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené nové primárne melanómy. Prípady nových primárnych melanómov sa môžu riešiť excíziou a nevyžadujú si úpravu liečby. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Nekožné malignity

Na základe svojho mechanizmu účinku dabrafenib môže zvýšiť riziko nekožných malignít, keď sú prítomné mutácie RAS. Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4). V prípade pozitívnych malignít s mutáciami RAS nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Krvácanie

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní (pozri časť 4.8). Možnosť vzniku týchto príhod u pacientov s nízkym počtom krvných doštičiek (< 75 000) nebola stanovená, keďže takýto pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. Riziko krvácania môže byť zvýšené pri súbežnom použití antitrombocytárnej alebo antikoagulačnej liečby. Ak sa vyskytne krvácanie, pacienti sa majú liečiť tak, ako je to klinicky indikované.

Zníženie EFĽK/dysfunkcia ľavej komory

Hlásilo sa, že trametinib znižuje EFĽK, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.8). V klinických štúdiách bol medián času do prvého prejavenia sa dysfunkcie ľavej komory, srdcového zlyhávania alebo do poklesu hodnoty EFĽK medzi 2 a 5 mesiacmi.

U pacientov s poruchou funkcie ľavej komory sa má trametinib používať obozretne. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s dysfunkciou ľavej komory, so srdcovým zlyhávaním triedy II, III alebo IV podľa New York Heart Association, s akútnym koronárnym syndrómom v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov, s klinicky významnými nekontrolovanými arytmiami

a s nekontrolovanou hypertenziou; bezpečnosť použitia v tejto populácii je preto neznáma. EFĽK sa má vyšetriť u všetkých pacientov pred začiatkom liečby trametinibom, jeden mesiac po začatí liečby a potom približne v 3-mesačných intervaloch počas liečby (pozri časť 4.2, údaje týkajúce sa úpravy dávky).

U pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom boli príležitostné hlásenia akútnej závažnej dysfunkcie ľavej komory spôsobenej myokarditídou. Úplné zotavenie bolo pozorované po ukončení liečby. Lekári by mali dávať pozor na možnosť myokarditídy u pacientov, u ktorých vzniknú alebo sa zhoršia kardiálne prejavy alebo symptómy.

Pyrexia

V klinických štúdiách s trametinibom v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená horúčka (pozri časť 4.8). Incidencia a závažnosť pyrexie sa zvyšuje kombinovanou liečbou (pozri SmPC dabrafenibu, časť 4.4). U pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii s dabrafenibom môže byť pyrexia sprevádzaná silnou zimnicou, dehydratáciou a hypotenziou, ktorá v niektorých prípadoch môže viesť k akútnej renálnej insuficiencii.

Liečba (trametinib, ak sa používa ako monoterapia a trametinib aj dabrafenib, ak sa používajú v kombinácii) sa má prerušiť, ak je teplota pacienta ≥38 °C (pozri časť 5.1). V prípade recidívy možno liečbu prerušiť aj pri prvom príznaku pyrexie. Je potrebné zahájiť liečbu antipyretikami, ako je ibuprofén alebo acetaminofén/paracetamol. O použití perorálnych kortikosteroidov sa má uvažovať v prípadoch, keď sú antipyretiká nedostatočné. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky infekcie. Liečbu je možné znovu zahájiť, akonáhle horúčka ustúpi. Ak je horúčka spojená s inými závažnými prejavmi alebo príznakmi, liečba sa má znovu zahájiť zníženou dávkou, hneď ako horúčka ustúpi, a ak je to klinicky vhodné (pozri časť 4.2).

Hypertenzia

U pacientov s už existujúcou hypertenziou alebo bez nej boli v súvislosti s liečbou trametinibom

v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom hlásené vzostupy krvného tlaku (pozri časť 4.8). Krvný tlak sa má odmerať pred začiatkom liečby trametinibom a kontrolovať počas liečby trametinibom, pričom hypertenzia sa má udržiavať pod kontrolou náležitou štandardnou liečbou.

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída

V štúdiách fázy III vznikla u 2,4 % (5/211) pacientov liečených trametinibom v monoterapii ILD alebo pneumonitída; u všetkých piatich pacientov bola potrebná hospitalizácia. Medián času do prvého prejavenia sa ILD alebo pneumonitídy bol 160 dní (rozmedzie: 60 až 172 dní). V štúdiách MEK115306 a MEK116513 sa u < 1 % (2/209) a 1 % (4/350) pacientov, v uvedenom poradí, liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom objavila pneumonitída alebo ILD (pozri

časť 4.8).

Liečba trametinibom sa má dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novo vzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky

a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. Liečba trametinibom sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou (pozri časť 4.2). Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, potom môže liečba dabrafenibom pokračovať v rovnakej dávke.

Porucha zraku

Pri liečbe trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom sa môžu vyskytnúť ochorenia súvisiace s poruchou zraku vrátane RPED a RVO. V klinických štúdiách s trametinibom boli hlásené príznaky akými sú rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť a iné zrakové fenomény (pozri

časť 4.8). V klinických štúdiách boli tiež hlásené uveitída a iridocyklitída u pacientov liečených

trametinibom v kombinácii s dabrafenibom.

U pacientov s RVO v anamnéze sa trametinib neodporúča. Bezpečnosť trametinibu u osôb s predispozičnými faktormi vzniku RVO, vrátane nekontrolovaného glaukómu alebo očnej

hypertenzie, nekontrolovanej hypertenzie, nekontrolovaného diabetes mellitus alebo syndrómu hyperviskozity alebo syndrómu hyperkoagulability v anamnéze, nebola stanovená.

Ak pacienti ohlásia novo vzniknuté poruchy zraku akými sú znížené centrálne videnie, rozmazané videnie alebo strata zraku kedykoľvek v priebehu liečby trametinibom, odporúča sa promptné oftalmologické vyšetrenie. Ak sa diagnostikuje RPED, je potrebné sa riadiť schémou úpravy dávky uvedenou v tabuľke 3 (pozri časť 4.2); ak je diagnostikovaná uveitída, pozri SmPC dabrafenibu, časť 4.4. U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje RVO, sa má liečba trametinibom natrvalo ukončiť. Po diagnostikovaní RVO alebo RPED nie je potrebná žiadna úprava dávky dabrafenibu, ak sa užíva v kombinácii s trametinibom. Po diagnostikovaní uveitídy nie je potrebná žiadna úprava dávky trametinibu, ak sa užíva v kombinácii s dabrafenibom.

Vyrážka

Vyrážka sa pozorovala približne u 60 % pacientov liečených trametinibom v monoterapii a u 27 % pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 4.8). Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovala prerušenie podávania dávky alebo zníženie dávky.

Rabdomyolýza

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená rabdomyolýza (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch pacienti mohli pokračovať v užívaní trametinibu. V závažnejších prípadoch bola potrebná hospitalizácia, prerušenie alebo trvalé ukončenie liečby trametinibom alebo kombináciou trametinibu a dabrafenibu. Prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy vyžadujú vhodné klinické vyšetrenie a liečbu, ak je indikovaná.

Zlyhanie obličiek

V klinických štúdiách sa zistilo zlyhanie obličiek u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Pankreatitída

V klinických štúdiách bola hlásená pankreatitída u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Pozri SmPC dabrafenibu (časť 4.4).

Hepatálne udalosti

V klinických štúdiách s trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené

hepatálne nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8). U pacientov podstupujúcich liečbu trametinibom

v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom sa odporúča kontrolovať funkciu pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov po začatí liečby trametinibom. V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované.

Porucha funkcie pečene

Keďže metabolizmus a biliárna exkrécia sú hlavné cesty eliminácie trametinibu, pacientom so stredne

ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib podávať obozretne (pozri časti 4.2 a 5.2). Hĺbková žilová trombóza (DVT, deep vein thrombosis)/pľúcna embólia (PE, pulmonary embolism)

Pľúcna embólia alebo hĺbková žilová trombóza sa môže vyskytnúť, ak sa trametinib užíva

v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom. Ak sa u pacientov objavia príznaky pľúcnej embólie alebo hĺbkovej žilovej trombózy, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch ruky alebo nohy, okamžite majú vyhľadať lekársku pomoc. V prípade život ohrozujúcej pľúcnej embólie natrvalo ukončite liečbu trametinibom a dabrafenibom.

Závažné kožné nežiaduce účinky

Počas liečby kombinovanou terapiou dabrafenibom / trametinibom boli hlásené prípady závažných kožných nežiaducich účinkov, vrátane Stevensovho Johnsonovho syndrómu a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi, ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Pred zahájením liečby majú byť pacienti informovaní o prejavoch a príznakoch a starostlivo sledovaní na kožné reakcie. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce závažné kožné nežiaduce účinky, dabrafenib a trametinib sa majú vysadiť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená kolitída a gastrointestinálne perforácie, vrátane smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Liečba trametinibom v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom sa má u pacientov s rizikovými faktormi pre gastrointestinálnu perforáciu, vrátane anamnézy divertikulitídy, metastáz do gastrointestinálneho traktu a súčasného užívania liekov so známym rizikom gastrointestinálnej perforácie používať s opatrnosťou.

Sarkoidóza

Prípady sarkoidózy boli hlásené u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom a väčšinou sa týkali kože, pľúc, očí a lymfatických uzlín. Vo väčšine prípadov sa v liečbe s trametibinom a debrafenibom pokračovalo. V prípade diagnózy sarkoidózy, je potrebné zvážiť príslušnú liečbu. Je dôležité, aby sarkoidóza nebola nesprávne posúdená ako progresia ochorenia.

Hemofagocytová lymfohistiocytóza

V praxi po uvedení lieku na trh bola pozorovaná hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH) u pacientov liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Pri podávaní trametinibu v kombinácii s dabrafenibom treba postupovať opatrne. Ak sa HLH potvrdí, podávanie trametinibu a dabrafenibu sa má ukončiť a má sa začať liečba HLH.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome, TLS)

S používaním trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa spája výskyt TLS, ktorý môže byť fatálny (pozri časť 4.8). Medzi rizikové faktory TLS patrí vysoká nádorová záťaž, už existujúca chronická renálna insuficiencia, oligúria, dehydratácia, hypotenzia a acidúria. Pacienti s rizikovými faktormi pre TLS majú byť pozorne sledovaní a má sa zvážiť profylaktická hydratácia. TLS sa má okamžite, ako je klinicky indikovaný, liečiť.

Zosilnenie toxicity zo žiarenia

U pacientov liečených rádioterapiou pred, počas, alebo po liečbe trametinibom podávaným v kombinácii s dabrafenibom, boli hlásené prípady radiačného „recall“ efektu a radiačnej senzibilizácie. Vo väčšine prípadov išlo o kožné reakcie, avšak v niektorých prípadoch boli zasiahnuté aj iné miesta vrátane miechy (pozri časti 4.5 a 4.8). Trametinib v kombinácii s dabrafenibom sa má používať s opatrnosťou, ak sa podáva súbežne alebo sekvenčne s rádioterapiou.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Účinok iných liekov na trametinib

Keďže trametinib sa metabolizuje predovšetkým deacetyláciou sprostredkovanou hydrolytickými enzýmami (napr. karboxylesterázy), jeho farmakokinetika pravdepodobne nebude ovplyvnená inými látkami prostredníctvom metabolických interakcií (pozri časť 5.2). Liekové interakcie sprostredkované týmito hydrolytickými enzýmami nemožno vylúčiť a mohli by ovlyvniť expozíciu trametinibu.

In vitro je trametinib substrátom pre efluxný transportér P-gp. Keďže pri podávaní trametinibu spolu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín, ritonavír, chinidín, itrakonazol), nemožno vylúčiť zvýšenie hladín trametinibu spôsobené silnou inhibíciou hepatálneho

P-gp, odporúča sa opatrnosť.

Účinok trametinibu na iné lieky

Na základe údajov získaných in vitro a in vivo je nepravdepodobné, že by trametinib významne ovplyvnil farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom interakcie s enzýmami CYP

alebo transportérmi (pozri časť 5.2). Trametinib môže spôsobiť dočasnú inhibíciu substrátov pre BCRP (napr. pitavastatínu) v čreve, ktorú je možné minimalizovať časovým rozvrhnutím podávania (s 2-hodinovým časovým odstupom) týchto látok a trametinibu.

Na základe klinických údajov sa pri súbežnom podávaní s trametinibom v monoterapii neočakáva strata účinnosti hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 5.2).

Kombinácia s dabrafenibom

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, interakcie pozri v SmPC dabrafenibu, časti 4.4 a 4.5.

Rádioterapia

U pacientov užívajúcich trametinib v kombinácii s dabrafenibom bolo hlásené z toxicity zo žiarenia (pozri časti 4.4 a 4.8).

Vplyv jedla na trametinib

Pacienti majú užívať trametinib v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom aspoň jednu hodinu

pred jedlom alebo dve hodiny po jedle kvôli vplyvu jedla na absorpciu trametinibu (pozri

časti 4.2 a 5.2).

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien

Ženám vo fertilnom veku je nutné odporučiť, aby používali účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby trametinibom a 16 týždňov po ukončení liečby.

Používanie s dabrafenibom môže spôsobiť, že hormonálna antikoncepcia bude menej účinná, a preto

sa má používať alternatívny spôsob antikoncepcie, ako je bariérová metóda, ak sa trametinib užíva

v kombinácii s dabrafenibom. Ďalšie informácie pozri v SmPC dabrafenibu. Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie trametinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Trametinib sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa trametinib používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania trametinibu, je potrebné informovať pacientku o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa trametinib vylučuje do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje

do ľudského mlieka, riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Trametinib sa nemá podávať dojčiacim matkám. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu trametinibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve trametinibu v monoterapii alebo v kombinácii

s dabrafenibom na fertilitu ľudí. Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách, ale pozorovali sa nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samíc (pozri časť 5.3). Trametinib môže narušiť fertilitu ľudí.

Muži, ktorí užívajú trametinib v kombinácii s dabrafenibom

Účinky na spermatogenézu boli pozorované na zvieratách, ktorým sa podával dabrafenib. Pacienti

mužského pohlavia užívajúci trametinib v kombinácii s dabrafenibom majú byť informovaní

o potenciálnom riziku poškodenia spermatogenézy, ktoré môže byť nezvratné. Ďalšie informácie pozri

SmPC dabrafenibu.

Schopnosť

Trametinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické a kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií. Pacientov treba upozorniť na možnosť vzniku únavy, závratov a problémov so zrakom, ktoré môžu tieto činnosti ovplyvniť.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť trametinibu v monoterapii sa hodnotila v integrovanej populácii pre analýzu bezpečnosti pozostávajúcej z 329 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF liečených trametinibom v dávke 2 mg jedenkrát denne v štúdiách MEK114267,

MEK113583 a MEK111054. Z týchto pacientov bolo 211 liečených trametinibom na melanóm

s mutáciou V600 génu BRAF v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III MEK114267 (METRIC) (pozri časť 5.1). Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 20 %) pri trametinibe boli vyrážka, hnačka, únava, periférny edém, nauzea a akneiformná dermatitída.

Bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila z integrovaných údajov o bezpečnosti z populácie 1 188 dospelých pacientov s mutáciou V600 génu BRAF, s

neresekovateľným alebo metastatickým melanómom, s melanómom v III. štádiu s mutáciou V600 génu BRAF po kompletnej resekcii (adjuvantná liečba), pokročilým NSCLC a pokročilým DTC liečených 2 mg trametinibu raz denne a 150 mg dabrafenibu dvakrát denne. Priemerná dĺžka liečby bola 16 mesiacov (pozri časť 5.1).

Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 20 %) pri trametinibe v kombinácii s dabrafenibom boli: pyrexia, únava, nauzea, vyrážka, triaška, hnačka, bolesť hlavy, artralgia, vracanie, kašeľ, krvácanie a periférny edém.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie súvisiace s trametinibom zaznamenané v rámci klinických štúdií a dohľadu po uvedení na trh sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách pre trametinib v monoterapii (tabuľka 4) a trametinib v kombinácii s dabrafenibom (tabuľka 5).

Nežiaduce reakcie sú ďalej uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:

Veľmi časté ≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10 Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 Veľmi zriedkavé < 1/10 000

Neznáme (z dostupných údajov)

Kategórie boli priradené na základe absolútnych frekvencií uvedených v údajoch získaných

v klinických štúdiách. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej

závažnosti.

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie pre trametinib v monoterapii

Trieda orgánových systémov	Frekvencia (všetky stupne závažnosti)	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Časté	Folikulitída
		Paronychia
		Celulitída
		Pustulózna vyrážka
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	Anémia
Poruchy imunitného systému	Časté	Precitlivenosť^a
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Dehydratácia
Poruchy nervového systému	Časté	Periférna neuropatia (vrátane senzorickej a motorickej neuropatie)
Poruchy oka	Časté	Rozmazané videnie
		Periorbitálny edém
		Porucha zraku
	Menej časté	Chorioretinopatia
		Opuch papily
		Odlúpenie sietnice
		Oklúzia žily sietnice
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Dysfunkcia ľavej komory
		Znížená ejekčná frakcia
		Bradykardia
	Menej časté	Srdcové zlyhanie
	Neznáme	Atrioventrikulárna blokáda^b
Poruchy ciev	Veľmi časté	Hypertenzia
	Veľmi časté	Krvácanie^c
	Časté	Lymfedém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Kašeľ
	Veľmi časté	Dyspnoe
	Časté	Pneumonitída
	Menej časté	Intersticiálna choroba pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Hnačka
		Nauzea
		Vracanie
		Zápcha
		Bolesť brucha
		Suchosť v ústach
	Časté	Stomatitída
	Menej časté	Gastrointestinálna perforácia
	Menej časté	Kolitída
Poruchy kože a podkožnéhotkaniva	Veľmi časté	Vyrážka
		Akneiformná dermatitída
		Suchosť kože
		Pruritus
		Alopécia
	Časté	Erytém
		Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
		Trhliny kože
		Popraskaná koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Rabdomyolýza
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava
		Periférny edém
		Pyrexia
	Časté	Edém tváre
		Zápal slizníc
		Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	Zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy
	Časté	Zvýšená hladinaalanínaminotransferázy
		Zvýšená hladina alkalickej fosfatázyv krvi
		Zvýšená hladina kreatínfosfokinázyv krvi
a Môže sa prejavovať príznakmi akými sú horúčka, vyrážka, zvýšené hodnoty hepatálnych transamináza poruchami zraku.b Vrátane úplnej atrioventrikulárnej blokády.c Udalosti zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na: epistaxu, hematochéziu, krvácanie z ďasien, hematúriu a rektálne, hemoroidálne, gastrické, vaginálne, spojovkové, intrakraniálne a pozákrokové krvácanie.

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie pre trametinib v kombinácii s dabrafenibom

Trieda orgánových systémov	Frekvencia (všetky stupne závažnosti)	Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Nazofaryngitída
		Infekcie močových ciest
	Časté	Celulitída
		Folikulitída
		Paronychia
		Pustulárna vyrážka
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Časté	Skvamocelulárny karcinóm kože^a
		Papilóm^b
		Seboroická keratóza
	Menej časté	Nový primárny melanóm^c
		Fibroepitelový polyp (kožné výrastky)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Neutropénia
		Anémia
	Časté	Trombocytopénia
		Leukopénia
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Precitlivenosť^d
		Sarkoidóza
	Zriedkavé	Hemofagocytová lymfohistiocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
	Časté	Dehydratácia
		Hyponatriémia
		Hypofosfatémia
		Hyperglykémia
	Neznáme	Syndróm z rozpadu nádoru (TLS)
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
		Závraty
	Časté	Periférna neuropatia (vrátane senzorickej a motorickej neuropatie)
Poruchy oka	Časté	Rozmazané videnie
		Poruchy videnia
		Uveitída
	Menej časté	Chorioretinopatia
		Odlúpenie sietnice
		Periorbitálny edém
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Zníženie ejekčnej frakcie
		Bradykardia
	Menej časté	Srdcové zlyhanie
		Dysfunkcia ľavej komory
		Atrioventrikulárna blokáda^e
	Neznáme	Myokarditída
Poruchy ciev	Veľmi časté	Hypertenzia
		Krvácanie^f
	Časté	Hypotenzia
		Lymfedém

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Kašeľ
	Časté	Pneumonitída
	Časté	Dyspnoe
	Zriedkavé	Intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Bolesť brucha^g
		Zápcha
		Hnačka
		Nauzea
		Vracanie
	Časté	Suchosť v ústach
	Časté	Stomatitída
	Menej časté	Gastrointestinálna perforácia
		Pankreatitída
		Kolitída
Poruchy kože a podkožnéhotkaniva	Veľmi časté	Suchosť kože
		Pruritus
		Vyrážka
		Erytém
		Akneiformná dermatitída
	Časté	Generalizovaná exfoliatívna dermatitída^h
		Aktinická keratóza
		Nočné potenie
		Hyperkeratóza
		Alopécia
		Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
		Kožná lézia
		Hyperhidróza
		Panikulitída
		Kožné fisúry
		Fotosenzitivita
	Menej časté	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza
	Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm
		Reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi
		Kožné reakcie súvisiace s tetovaním
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Artralgia
		Myalgia
		Bolesť v končatine
		Svalové kŕčeⁱ
	Menej časté	Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Zlyhanie obličiek, akútne poškodenie obličiek
Poruchy obličiek a močových ciest	Zriedkavé	Nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava
		Triaška
		Asténia
		Periférny edém
		Pyrexia
		Zvýšenie telesnej hmotnosti(abnormálny nárast hmotnosti)^j
		Ochorenie podobné chrípke
	Časté	Zápal slizníc
	Časté	Edém tváre

Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	Zvýšená hladinaalanínaminotransferázy
		Zvýšená hladinaaspartátaminotransferázy
	Časté	Zvýšená hladina alkalickej fosfatázyv krvi
		Zvýšená hladinagamaglutamyltransferázy
		Zvýšená hladina kreatínfosfokinázyv krvi
Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu	Časté	Zosilnenie toxicity zo žiarenia
^a Skvamocelulárny karcinóm kože (cuSCC): SCC, SCC kože, SCC in situ (Bowenova choroba) a keratoakantómb Papilóm, kožný papilómc Maligný melanóm a povrchovo sa šíriaci melanóm v nešpecifikovanom štádiud Vrátane precitlivenosti na lieke Vrátane úplnej atrioventrikulárnej blokádyf Krvácanie z rôznych miest vrátane intrakraniálneho krvácania a fatálneho krvácaniag Vrátane bolesti v hornej a dolnej časti bruchah Zahŕňa exfoliáciu pokožkyji Svalové kŕče, muskuloskeletálna stuhnutosťj Zvýšenie telesnej hmotnosti (abnormálny nárast hmotnosti) bolo hlásený len v pediatrickej populácii

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nové malignity

Ak sa trametinib užíva v kombinácii s dabrafenibom, môžu sa vyskytnúť nové malignity, kožné

a nekožné. Pozri SmPC dabrafenibu.

Krvácanie

U pacientov užívajúcich trametinib v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom sa vyskytli krvácavé príhody vrátane závažných krvácavých príhod a fatálnych krvácaní. Väčšina krvácavých príhod bola mierna. Fatálne intrakraniálne krvácania sa vyskytli v integrovaných údajoch o bezpečnosti v populácii liečenej kombináciou trametinibu s dabrafenibom u < 1 % pacientov. Medián časového intervalu do prvého výskytu krvácavých príhod pri kombinácii trametinibu a dabrafenibu bol 94 dní

v štúdiách fázy III s melanómom a 75 dní v štúdi s NSCLC u pacientov, ktorí boli predtým liečení protinádorovou liečbou.

Riziko krvácania môže byť zvýšené pri súbežnom použití antitrombocytárnej alebo antikoagulačnej liečby. Ak sa vyskytne krvácanie, pacienti sa majú liečiť tak, ako je to klinicky indikované (pozri časť 4.4).

Zníženie EFĽK/dysfunkcia ľavej komory

Hlásilo sa, že trametinib znižuje EFĽK, ak sa užíva v monoterapii alebo v kombinácii s dabrafenibom. V klinických štúdiách bol medián času do prvého prejavenia sa dysfunkcie ľavej komory, srdcového zlyhávania alebo do poklesu hodnoty EFĽK medzi 2 až 5 mesiacmi. Z integrovaných údajov

o bezpečnosti v populácii liečenej trametinibom v kombinácii s dabrafenibom bolo hlásené znížnie EFĽK u 8 % pacientov. Väčšina prípadov bola asymptomatická a reverzibilná. Pacienti s EFĽK menšou ako inštitucionálna dolná hranica referenčného rozpätia neboli zaradení do klinických štúdií s trametinibom. U pacientov s ochoreniami, ktoré by mohli poškodiť funkciu ľavej komory, sa má trametinib používať obozretne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pyrexia

V klinických štúdiách s trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená pyrexia; incidencia a závažnosť pyrexie sa však zvyšuje kombinovanou liečbou. Pozri SmPC dabrafenibu, časti 4.4 a 4.8.

Hepatálne udalosti

V klinických štúdiách s trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom boli hlásené hepatálne nežiaduce reakcie. Najčastejšími udalosťami z hepatálnych nežiaducich reakcií boli zvýšené hladiny ALT a AST a väčšina z nich bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti. Pri liečbe trametinibom

v monoterapii sa viac ako 90 % týchto hepatálnych udalostí vyskytlo v priebehu prvých 6 mesiacov liečby. V klinických štúdiách boli hepatálne udalosti zistené pri kontrolovaní funkcie pečene každé štyri týždne. U pacientov podstupujúcich liečbu trametinibom v monoterapii alebo v kombinácii

s dabrafenibom sa odporúča kontrolovať funkciu pečene každé štyri týždne počas 6 mesiacov.

V kontrolovaní funkcie pečene sa potom môže pokračovať tak, ako je to klinicky indikované (pozri časť 4.4).

Hypertenzia

U pacientov s už existujúcou hypertenziou alebo bez nej boli v súvislosti s liečbou trametinibom v monoterapii a v kombinácii s dabrafenibom hlásené vzostupy krvného tlaku. Krvný tlak sa má odmerať pred začiatkom liečby trametinibom a kontrolovať počas liečby trametinibom, pričom hypertenzia sa má udržiavať pod kontrolou náležitou štandardnou liečbou (pozri časť 4.4).

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída

U pacientov liečených trametinibom alebo kombináciou s dabrafenibom môže vzniknúť ILD alebo pneumonitída. Liečba trametinibom sa má dočasne prerušiť u pacientov so suspektnou ILD alebo pneumonitídou, vrátane pacientov, u ktorých sú prítomné novo vzniknuté alebo zhoršujúce sa pľúcne príznaky a nálezy zahŕňajúce kašeľ, dyspnoe, hypoxiu, pleurálny výpotok alebo infiltráty, až pokým nepodstúpia klinické vyšetrenia. U pacientov, u ktorých sa diagnostikuje ILD alebo pneumonitída, ktoré súvisia s liečbou, sa má liečba trametinibom natrvalo ukončiť (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha zraku

Pri liečbe trametinibom sa pozorovali ochorenia súvisiace s poruchou zraku vrátane RPED a RVO. V klinických štúdiách s trametinibom boli hlásené príznaky akými sú rozmazané videnie, znížená zraková ostrosť a iné poruchy zraku (pozri časti 4.2 a 4.4).

Vyrážka

Vyrážka sa pozorovala približne u 60 % pacientov, ak sa trametinib užíval v monoterapii a približne u 27 % pacientov z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii liečenej kombináciou trametinibu a dabrafenibu. Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovala prerušenie podávania dávky alebo zníženie dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Rabdomyolýza

U pacientov užívajúcich samotný trametinib alebo v kombinácii s dabrafenibom bola hlásená rabdomyolýza. Prejavy alebo príznaky rabdomyolýzy vyžadujú vhodné klinické vyšetrenie a liečbu, ak je indikovaná (pozri časť 4.4).

Pankreatitída

Pankreatitída bola hlásená pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom. Pozri SmPC dabrafenibu.

Zlyhanie obličiek

Zlyhanie obličiek bolo hlásené pri dabrafenibe v kombinácii s trametinibom. Pozri SmPC dabrafenibu. Pediatrická populácia

Bezpečnosť filmom obalených tabliet trametinibu nebola hodnotená v prospektívnych klinických štúdiách u dospievajúcich pacientov s melanómom. V publikovanej retrospektívnej talianskej štúdii 6 pediatrických účastníkov s pokročilým melanómom s pozitívnou mutáciou BRAF V600 liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom (pozri časť 5.1) boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami horúčka a zvýšená kreatínfosfokináza. U dvoch dospievajúcich pacientov sa vyskytlo asymptomatické zníženie EFĽK o viac ako 10 %, ktoré ustúpilo po dočasnom prerušení podávania trametinibu, a obaja pacienti pokračovali v podávaní trametinibu v zníženej dávke bez ďalšej kardiálnej toxicity.

V klinických štúdiách v iných indikáciách bol bezpečnostný profil trametinibu v kombinácii s dabrafenibom u pediatrických pacientov do značnej miery konzistentný s bezpečnostným profilom, ktorý bol predtým stanovený u dospelých pacientov. Zvýšenie telesnej hmotnosti (abnormálny prírastok hmotnosti) bolo hlásené len v pediatrickej populácii. Bolo hlásené ako nežiaduca reakcia u 15 % dospievajúcich pacientov vrátane prípadov 3. stupňa u 4 % pacientov.

Iné osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

V štúdii fázy IIII s trametinibom u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom (n = 211) bolo 49 pacientov (23 %) vo veku ≥ 65 rokov a 9 pacientov (4 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov. Percento osôb, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie (adverse reactions, AR) a závažné nežiaduce reakcie (serious adverse reactions, SAR), bolo u osôb vo veku < 65 rokov a u osôb vo

veku ≥ 65 rokov podobné. Pacienti vo veku ≥ 65 rokov boli v porovnaní s pacientmi vo

veku < 65 rokov náchylnejší na AR, ktoré viedli k trvalému ukončeniu podávania lieku, k zníženiu

dávky alebo k prerušeniu podávania dávky.

Z integrovaných údajov o bezpečnosti v populácii liečenej trametinibom v kombinácii s dabrafenibom (n = 1 188) bolo 27 % pacientov vo veku ≥ 65 rokov, a 6 % pacientov vo veku ≥ 75 rokov. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli AR, bol u pacientov vo veku < 65 rokov a u pacientov vo veku

≥ 65 rokov podobný vo všetkých štúdiách. Pacienti vo veku ≥ 65 rokov boli v porovnaní s pacientmi vo veku < 65 rokov náchylnejší na SAR a AR, ktoré viedli k trvalému ukončeniu podávania lieku,

k zníženiu dávky alebo k prerušeniu podávania dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má trametinib používať obozretne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má trametinib používať obozretne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom u pacientov s metastázami v mozgu

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie trametinibu a dabrafenibu sa hodnotila v multikohortnej, otvorenej štúdii fázy II u pacientov s mutáciou V600 génu BRAF s metastázami v mozgu. Bezpečnostný profil pozorovaný u týchto pacientov sa javí byť konzistentný s integrovaným bezpečnostným profilom tejto kombinácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

V klinických štúdiách s trametinibom v monoterapii bol hlásený jeden prípad náhodného predávkovania; jednorazovou 4 mg dávkou. Po tomto prípade predávkovania trametinibom neboli hlásené žiadne AE. V klinických štúdiách s kombináciou trametinibu a dabrafenibu 11 pacientov hlásilo predávkovanie trametinibom (4 mg); neboli hlásené žiadne SAE. Neexistuje špecifická liečba predávkovania. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.

Farmakologické vlastnosti - Mekinist 2 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítor proteínkináz, inhibítory mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MEK), ATC kód: L01EE01

Mechanizmus účinku

Trametinib je reverzibilný, vysoko selektívny, alosterický inhibítor aktivácie mitogénom aktivovanej kinázy 1 regulovanej extracelulárnym signálom (MEK1) a MEK2 a kinázovej aktivity. MEK proteíny sú súčasťou dráhy kinázy regulovanej extracelulárnym signálom (ERK). Pri melanóme a iných karcinómoch je táto dráha často aktivovaná zmutovanými formami génu BRAF, ktorý aktivuje MEK. Trametinib inhibuje aktiváciu MEK génom BRAF a inhibuje kinázovú aktivitu MEK. Trametinib inhibuje rast buniek v melanómových bunkových líniách s mutáciou V600 génu BRAF a vykazuje protinádorové účinky u zvieracích modelov melanómu s mutáciou V600 génu BRAF.

Kombinácia s dabrafenibom

Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii

RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Tak trametinib a dabrafenib inhibujú dve kinázy v tejto dráhe, MEK a RAF, a preto kombinácia poskytuje súbežnú inhibíciu dráhy. Kombinácia trametinibu

s dabrafenibom preukázala protinádorovú účinnosť v melanómových bunkových líniách pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF in vitro a odďaľuje vznik rezistencie in vivo v melanómových xenograftoch pozitívnych na mutáciu V600 génu BRAF.

Určenie stavu mutácie BRAF

Pred začatím užívania trametinibu alebo kombinácie s dabrafenibom sa musí u pacientov validovaným

testom potvrdiť nádor s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF.

V klinických štúdiách s melanómom bolo vykonané centrálne testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF pomocou testu mutácií v géne BRAF vykonanom na poslednej vzorke nádoru, ktorá bola k dispozícii. Primárny nádor alebo nádor z metastatického ložiska bol testovaný pomocou

validovaného testu polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) vyvinutom spoločnosťou Response Genetics Inc. Tento test bol špecificky vyvinutý na to, aby rozlišoval mutácie V600E a V600K. Iba pacienti s nádormi pozitívnymi na mutáciu V600E alebo V600K génu BRAF boli vhodní pre účasť na štúdii.

Následne boli vzorky od všetkých pacientov opakovane testované pomocou validovaného testu

bioMerieux (bMx) THxID BRAF, ktorý má označenie CE. Test bMx THxID BRAF je

alelovo-špecifická PCR vykonaná na DNA extrahovanej z nádorového tkaniva FFPE (formalin-fixed paraffin-embedded, t.j. fixovaného formalínom a zaliateho v parafínových blokoch). Tento test bol vyvinutý tak, aby s vysokou senzitivitou (citlivosťou) detegoval mutácie V600E a V600K génu BRAF (až do 5 % sekvencie V600E a V600K na pozadí sekvencie divokého typu s použitím DNA extrahovanej z tkaniva FFPE). Predklinické a klinické štúdie s retrospektívnymi analýzami obojsmerného sekvenovania podľa Sangera preukázali, že tento test s nižšou senzitivitou deteguje

aj menej častú mutáciu V600D a mutáciu V600E/K601E génu BRAF. Na základe vzoriek

z predklinických a klinických štúdií (n = 876), ktoré boli podľa testu THxID BRAF pozitívne na mutáciu a následne boli sekvenované s použitím referenčnej metódy, sa určilo, že špecificita (výlučnosť) testu bola 94 %.

Farmakodynamické účinky

Trametinib znížil hladiny fosforylácie ERK v nádorových bunkových líniách melanómu s mutáciou génu BRAF a v xenograftových modeloch melanómu.

U pacientov s melanómom pozitívnym na mutáciu génu BRAF a génu NRAS viedlo podávanie trametinibu k dávkovo závislým zmenám nádorových biomarkerov vrátane inhibície fosforylácie ERK, inhibície Ki67 (marker bunkovej proliferácie) a zvýšenia p27 (marker apoptózy). Priemerné koncentrácie trametinibu pozorované po opakovanom podávaní dávky 2 mg jedenkrát denne prekračujú predklinickú cieľovú koncentráciu počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu, a teda poskytujú pretrvávajúcu inhibíciu dráhy MEK.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Neresekovateľný alebo metastatický melanóm

V klinických štúdiách sa sledovali len pacienti s melanómom kože. U pacientov s melanómom oka

alebo so slizničným melanómom sa účinnosť nehodnotila.

Trametinib v kombinácii s dabrafenibom

Pacienti bez predchádzajúcej liečby

Účinnosť a bezpečnosť odporúčanej dávky trametinibu (2 mg jedenkrát denne) v kombinácii

s dabrafenibom (150 mg dvakrát denne) v liečbe dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF bola sledovaná v dvoch štúdiách fázy III a jednej podpornej štúdii fázy I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

Štúdia MEK115306 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III porovnávajúca kombináciu dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibom a placebom v prvej línii liečby u osôb s neresekovateľným (v štádiu IIIC) alebo metastatickým (v štádiu IV) kožným melanómom s pozitivitou mutácie V600E/K génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS, progression free survival), s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom celkového prežívania (OS, overall survival). Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K).

Celkovo 423 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu (N = 211), alebo dabrafenib

(N = 212). Väčšina osôb boli belosi (> 99 %) a muži (53 %) s mediánom veku 56 rokov (28 % bolo

≥ 65 rokov). Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (67 %). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (65 %), výkonnostný stav 0 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (72 %) a viscerálne ochorenie (73 %). Väčšina osôb mala mutáciu V600E génu BRAF (85 %). Osoby

s metastázami v mozgu neboli zaradené do štúdie.

Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 6. Medián OS z analýzy OS po 5 rokoch bol pre skupinu s kombináciou približne o 7 mesiacov dlhší ako pre monoterapiu dabrafenibom (25,8 mesiacov oproti 18,7 mesiacom) s 5 ročnou mierou prežívania 32 % pri kombinácii oproti 27 % pri monoterapii dabrafenibom (tabuľka 6,

obrázok 1). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 1). 5-ročná miera celkového prežívania bola 40 % (95% IS: 31,2; 48,4) pre skupinu s kombináciou oproti 33 % (95% IS: 25,0; 41,0) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95% IS: 8,4; 26,0) v skupine s kombináciou oproti 14 % (95% IS: 6,8; 23,1) v skupine s monoterapiou dabrafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy.

Tabuľka 6 Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK115306 (COMBI-d)

Analýza OS

(ukončenie zberu údajov: 12.1.2015)

5-ročná analýza OS

(ukončenie zberu údajov: 10.12.2018)

Počet pacientov

Dabrafenib + trametinib (n=211)

Dabrafenib + placebo (n=212)

Dabrafenib + trametinib (n=211)

Dabrafenib + placebo (n=212)

Úmrtie (udalosť), n (%)

99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)

Odhad pre OS (mesiace)

Medián (95% IS) ^25,1

(19,2; NR)

Pomer rizík (95%

0,71

18,7

(15,2; 23,7)

25,8

(19,2; 38,2)

0,80

18,7

(15,2; 23,1)

IS)

(0,55; 0,92)

(0,63; 1,01)

p-hodnota 0,011 NA

Odhad celkového prežívania, % (95% IS)

Dabrafenib + Trametinib (n=211)

Dabrafenib + Placebo (n=212)

Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Po 2 rokoch	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Po 3 rokoch	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Po 4 rokoch	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Po 5 rokoch	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)

NR = Nedosiahnuté, NA = Neaplikovateľné

Obrázok 1 Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania pre štúdiu MEK115306 (ITT

populácia)

Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + placebo

1,0

Funkcia odhadu prežívania

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Čas od randomizácie (mesiace)

Dabrafenib + trametinib

Dabrafenib + placebo

Pacienti v riziku:

211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0

212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

Zlepšenia pre primárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní

s monoterapiou dabrafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou dabrafenibom sa tiež pozorovali pre celkovú mieru odpovede na liečbu (overall response rate, ORR) a dlhšie trvanie odpovede (duration of response, DoR) (tabuľka 7).

Tabuľka 7 Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK115306 (COMBI-d)

	Primárna analýza (ukončenie zberu údajov: 26.8.2013)		Aktualizovaná analýza (ukončenie zberu údajov: 12.1.2015)		5-ročná analýza (ukončenie zberu údajov: 10.12.2018)
Cieľový ukazovateľ	Dabrafenib+trametinib (n=211)	Dabrafenib+placebo (n=212)	Dabrafenib+trametinib (n=211)	Dabrafenib+placebo (n=212)	Dabrafenib+trametinib (n=211)	Dabrafenib+placebo (n=212)
PFSa
Progresívne ochorenie alebo úmrtie, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Medián PFS (mesiace) (95 % IS)	9,3(7,7; 11,1)	8,8(5,9; 10,9)	11,0(8,0; 13,9)	8,8(5,9; 9,3)	10,2(8,1; 12,8)	8,8(5,9; 9,3)
Pomer rizík (95 % IS)	0,75(0,57; 0,99)		0,67(0,53; 0,84)		0,73(0,59; 0,91)
P hodnota	0,035		< 0,001		NA
ORRb% (95 % IS)	67(59,9; 73,0)	51(44,5; 58,4)	69(61,8; 74,8)	53(46,3; 60,2)	69(62,5; 75,4)	54(46,8; 60,6)
Rozdiel ORR (95 % IS)	15^e (5,9; 24,5)		15^e (6,0; 24,5)		NA
P hodnota	0,0015		0,0014^f		NA
DoRc (mesiace) Medián(95 % IS)	9,2^d (7,4; NR)	10,2^d (7,5; NR)	12,9(9,4; 19,5)	10,6(9,1; 13,8)	12,9(9,3; 18,4)	10,2(8,3; 13,8)
a - Prežívanie bez progresie ochorenia (hodnotené skúšajúcimi)b - Celková miera odpovede na liečbu = kompletná odpoveď + čiastočná odpoveďc – Trvanie odpoveded – V čase hlásenia väčšina (≥ 59 %) odpovedí hodnotených skúšajúcimi stále prebiehalae – Rozdiel ORR vypočítaný na základe nezaokrúhleného výsledku ORRf – Aktualizovaná analýza nebola plánovaná a p-hodnota nebola upravená pre viacnásobné testovanie NR = NedosiahnutéNA = Neaplikovateľné

MEK116513 (COMBI-v):

Štúdia MEK116513 bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy III s dvoma skupinami porovnávajúca kombinovanú liečbu dabrafenibom a trametinibom s vemurafenibom v monoterapii neresekovateľného alebo metastatického melanómu s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo OS s kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom PFS. Osoby boli rozdelené podľa hladín laktátdehydrogenázy (LDH) (> horná hranica referenčného rozpätia (ULN) oproti ≤ ULN) a mutácie génu BRAF (V600E oproti V600K).

Celkovo 704 osôb bolo randomizovaných 1:1 buď na kombináciu, alebo vemurafenib. Väčšina osôb boli belosi (> 96 %) a muži (55 %) s mediánom veku 55 rokov (24 % bolo ≥ 65 rokov). Väčšina osôb mala ochorenie v štádiu IV M1c (celkovo 61 %). Väčšina osôb mala na začiatku LDH ≤ ULN (67 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (70 %) a viscerálne ochorenie (78 %). Celkovo 54 % osôb malo na začiatku ochorenie na < 3 miestach. Väčšina osôb mala melanóm s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF (89 %). Osoby s metastázami v mozgu neboli zaradené do štúdie.

Medián OS a odhadovaná miera prežívania po 1 roku, 2 rokoch, 3 rokoch, 4 rokoch a 5 rokoch sú uvedené v tabuľke 8. Z analýzy OS po 5 rokoch bol medián OS pre skupinu s kombináciou o približne 8 mesiacov dlhšie ako medián OS pre monoterapiu vemurafenibom (26,0 mesiacov oproti

17,8 mesiacov) s 5-ročnou mierou prežívania 36 % pri kombinácii oproti 23 % pre monoterapiu vemurafenibom (tabuľka 8, obrázok 2). Kaplanova-Meierova krivka OS sa javí byť stabilizovaná od 3 do 5 rokov (pozri obrázok 2). 5-ročná miera celkového prežívania bola 46 % (95 % IS: 38,8; 52,0) v skupine s kombináciou oproti 28 % (95 % IS: 22,5; 34,6) v monoterapii vemurafenibom u pacientov,

ktorí mali pri vstupe do štúdie normálnu hladinu laktátdehydrogenázy, a 16 % (95 % IS 9,3; 23,3) v skupine s kombináciou oproti 10 % (95 % IS: 5,1; 17,4) v skupine s monoterapiou vemurafenibom u pacientov, ktorí mali pri vstupe do štúdie zvýšenú hladinu laktátdehydrogenázy.

Tabuľka 8 Výsledky celkového prežívania v štúdii MEK116513 (COMBI-v)

Analýza OS 5-ročná analýza OS

(ukončenie zberu údajov: 13.3.2015) (ukončenie zberu údajov: 08.10.2018)

Počet pacientov

Dabrafenib + trametinib (n=352)

Vemurafenib (n=352)

Dabrafenib + trametinib (n=352)

Vemurafenib (n=352)

Úmrtie (udalosť),

n (%)

155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)

Odhad pre OS (mesiace)

Medián (95% IS) ^25,6

(22,6; NR)

Upravený pomer

0,66

18,0

(15,6; 20,7)

26,0

(22,1; 33,8)

0,70

17,8

(15,6; 20,7)

rizík (95% IS)

(0,53; 0,81)

(0,58; 0,84)

p-hodnota <0,001 NA

Odhad celkovéhoprežívania, %(95% IS)	Dabrafenib + trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)	65 (59, 70)
Po 2 rokoch	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
Po 3 rokoch	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
Po 4 rokoch	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
Po 5 rokoch	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)

NR = Nedosiahnuté, NA = Neaplikovateľné

Obrázok 2 Kaplanove-Meierove krivky aktualizovanej analýzy OS pre štúdiu MEK116513

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib

Funkcia odhadu prežívania

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Čas od randomizácie (mesiace)

Pacienti v riziku:

Dabrafenib + Trametinib 352	311	246	201	171	151	140	130	118	109	104	49	4	0
Vemurafenib ³⁵²	287	201	154	120	104	94	86	78	72	65	30	1	0

Zlepšenia pre sekundárny cieľový ukazovateľ PFS sa v skupine s kombináciou v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom udržali počas 5 rokov. Zlepšenia v skupine s kombináciou

v porovnaní s monoterapiou vemurafenibom sa tiež pozorovali pre ORR a dlhšie DoR (tabuľka 9).

Tabuľka 9 Výsledky účinnosti pre štúdiu MEK116513 (COMBI-v)

	Primárna analýza(ukončenie zberu údajov:17.4.2014)		5-ročná analýza (ukončenie zberu údajov:08.10.2018)
Cieľový ukazovateľ	Dabrafenib + trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)	Dabrafenib + trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)
PFSa
Progresívne ochorenie alebo úmrtie,n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Medián PFS (mesiace)(95 % IS)	11,4(9,9; 14,9)	7,3(5,8; 7,8)	12,1(9,7; 14,7)	7,3(6,0; 8,1)
Pomer rizík (95 % IS)	0,56(0,46; 0,69)		0,62(0,52; 0,74)
Hodnota P	< 0,001		NA
ORRb %(95 % IS)	64(59,1; 69,4)	51(46,1; 56,8)	67(62,2; 72,2)	53(47,2; 57,9)
Rozdiel ORR (95 % IS)	13(5,7; 20,2)		NA
P hodnota	0,0005		NA
DoRc (mesiace)Medián (95 % IS)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8(11,3; 18,6)	8,5(7,4; 9,3)
a - Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (hodnotené skúšajúcimi)b – Miera celkovej odpovede na liečbu = kompletná odpoveď + čiastočná odpoveďc – Trvanie odpoveded – V čase hlásenia väčšina (59 % pre dabrafenib+trametinib a 42 % pre vemurafenib) odpovedí hodnotenýchskúšajúcimi stále prebiehalaNR = NedosiahnutéNA = Neaplikovateľné

Predchádzajúca liečba inhibítorom BRAF

K dispozícii sú len obmedzené údaje u pacientov užívajúcich kombináciu trametinibu s dabrafenibom, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF.

Časť B štúdie BRF113220 zahŕňala kohortu 26 pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF. Kombinácia trametinib 2 mg jedenkrát denne a dabrafenib 150 mg dvakrát denne preukázala obmedzenú klinickú aktivitu u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby inhibítorom BRAF (pozri časť 4.4). Potvrdený výskyt odpovede hodnotený skúšajúcimi bol 15 % (95 % IS: 4,4; 34,9) a medián PFS bol 3,6 mesiacov (95 % IS: 1,9; 5,2). Podobné výsledky sa pozorovali u 45 pacientov, ktorí prešli z dabrafenibu v monoterapii na kombináciu trametinib 2 mg jedenkrát denne a dabrafenib 150 mg dvakrát denne v časti C tejto štúdie. U týchto pacientov sa pozoroval 13 % (95 % IS: 5,0; 27,0) potvrdený výskyt odpovede s mediánom PFS 3,6 mesiacov (95 %

IS: 2; 4).

Pacienti s metastázami v mozgu

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom u pacientov s melanómom s pozitivitou mutácie génu BRAF, ktorý metastázoval do mozgu, bola študovaná v nerandomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy II (štúdia COMBI-MB). Celkovo bolo 125 pacientov zaradených do jednej zo štyroch kohort:

kohorta A: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
kohorta B: pacienti s melanómom s mutáciou V600E génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s predošlou lokálnou liečbou mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.
kohorta C: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF s asymptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1.

kohorta D: pacienti s melanómom s mutáciou V600D/K/R génu BRAF so symptomatickými metastázami v mozgu s alebo bez predošlej lokálnej liečby mozgu a výkonnostným stavom ECOG 0 alebo 1 alebo 2.

Primárnym koncovým bodom štúdie bola intrakraniálna odpoveď v kohorte A definovaná ako percento pacientov s potvrdenou intrakraniálnou odpoveďou hodnotenou skúšajúcim lekárom podľa upravených kritérií Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), verzia 1.1.

Intrakraniálne odpovede hodnotené podľa skúšajúceho lekára v kohortách B, C a D boli sekundárnym koncovým bodom štúdie. Kvôli malej veľkosti vzorky odzrkadlenej v širokom 95% IS je potrebné interpretovať výsledky v kohortách B, C, a D s opatrnosťou. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10 Údaje o účinnosti podľa hodnotenia skúšajúceho zo štúdie COMBI-MB

	Celá populácia liečených pacientov
Koncové body/ hodnotenie	kohorta A N=76	kohorta B N=16	kohorta C N=16	kohorta D N=17
Miera intrakraniálnej odpovede, % (95% IS)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	59%(32,9; 81,6)
Trvanie intrakraniálnej odpovede, medián, mesiace (95% IS)
	6,5(4,9; 8,6)	7,3(3,6; 12,6)	8,3(1,3; 15,0)	4,5(2,8; 5,9)
Celková miera odpovede, % (95% IS)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	65%(38,3; 85,8)
Prežívanie bez progresie, medián, mesiace (95% IS)
	5,7(5,3; 7,3)	7,2(4,7; 14,6)	3,7(1,7; 6,5)	5,5(3,7; 11,6)
Celkové prežívanie, medián, mesiace (95% IS)
	10,8(8,7; 17,9)	24,3(7,9; NR)	10,1(4,6; 17,6)	11,5(6,8; 22,4)
IS = Interval spoľahlivostiNR = Nedosiahnuté

Trametinib v monoterapii

Pacienti bez predchádzajúcej liečby

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom s mutáciou génu BRAF (V600E a V600K) sa hodnotili v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy IIII (MEK114267 [METRIC]).Vyžadovalo sa, aby mali pacienti určený stav mutácie V600 génu BRAF.

Pacienti (N = 322), ktorí boli bez predchádzajúcej liečby alebo ktorí mohli podstúpiť jednu predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu metastatického ochorenia [Intent to Treat (ITT) populácia,], boli randomizovaní 2:1 na podávanie trametinibu v dávke 2 mg jedenkrát denne, alebo chemoterapie (dakarbazín v dávke 1 000 mg/m² každé 3 týždne alebo paklitaxel v dávke 175 mg/m² každé 3 týždne). U všetkých pacientov liečba pokračovala až do progresie ochorenia, úmrtia alebo predčasného ukončenia štúdie.

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť trametinibu v porovnaní s chemoterapiou v zmysle PFS u pacientov s pokročilým/metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600E/K génu BRAF a bez metastáz v mozgu v predchádzajúcej anamnéze (N = 273), ktorí sa považovali za

populáciu pacientov pre primárnu analýzu účinnosti. Sekundárne cieľové ukazovatele boli PFS v ITT populácii a OS, ORR a DoR v populácii pre primárnu analýzu účinnosti a v ITT populácii. Pacienti

v skupine s chemoterapiou mohli prejsť do skupiny s trametinibom po nezávislom potvrdení progresie ochorenia. Na liečbu trametinibom prešlo celkovo 51 (47 %) pacientov spomedzi pacientov

s potvrdenou progresiou ochorenia v skupine s chemoterapiou.

V populácii pre primárnu analýzu účinnosti a v ITT populácii boli východiskové charakteristiky medzi liečebnými skupinami vyvážené. V ITT populácii bolo 54 % pacientov mužského pohlavia a všetci boli belosi. Medián veku bol 54 rokov (22 % bolo vo veku ≥ 65 rokov); všetci pacienti mali skóre výkonnostného stavu podľa ECOG 0 alebo 1; a 3 % mali metastázy v mozgu v anamnéze. Väčšina pacientov (87 %) v ITT populácii mala mutáciu V600E génu BRAF a 12 % pacientov malo mutáciu V600K génu BRAF. Väčšina pacientov (66 %) nepodstúpila žiadnu predchádzajúcu chemoterapeutickú liečbu pokročilého alebo metastatického ochorenia.

Výsledky účinnosti v populácii pre primárnu analýzu účinnosti sa zhodovali s výsledkami v ITT populácii; preto sú v tabuľke 11 uvedené len údaje o účinnosti v ITT populácii. Na obrázku 3 sú zobrazené Kaplanove-Meierove krivky OS hodnoteného skúšajúcimi lekármi (post-hoc analýza vykonaná 20. mája 2013).

Tabuľka 11 Výsledky účinnosti hodnotené skúšajúcimi lekármi (ITT populácia)

Cieľový ukazovateľ	Trametinib	Chemoterapiaa
Prežívanie bez príznakovprogresie ochorenia	(N = 214)	(N = 108)
Medián PFS (mesiace) (95 % IS)	4,8(4,3; 4,9)	1,5(1,4; 2,7)
Pomer rizík(95 % IS)P hodnota	0,45(0,33; 0,63)< 0,0001
Výskyt celkovej odpovede na liečbu (%)	22	8
ITT = Intent to Treat (populácia všetkých randomizovaných pacientov); PFS = prežívanie bez príznakovprogresie ochorenia; IS = interval spoľahlivosti.a Chemoterapia sa týkala pacientov liečených dakarbazínom (DTIC) v dávke 1 000 mg/m2 každé3 týždne alebo paklitaxelom v dávke 175 mg/m² každé 3 týždne.

Výsledok PFS v podskupine pacientov s melanómom pozitívnym na mutáciu V600K bol zhodný (pomer rizík = 0,50; [95 % IS: 0,18; 1,35], p = 0,0788).

Vykonala sa ďalšia analýza OS pri uzávierke údajov 20. mája 2013, pozri tabuľku 12.

K októbru 2011 prešlo na liečbu trametinibom 47 % osôb, zatiaľ čo k máju 2013 prešlo na liečbu

trametinibom 65 % osôb.

Tabuľka 12 Údaje o prežívaní z primárnej analýzy a z post-hoc analýzy

Dátum uzávierky údajov	Liečba	Počet úmrtí (%)	Medián OS v mesiacoch (95 % IS)	Pomer rizík (95 % IS)	Percentuálneprežívaniepo 12 mesiacoch(95 % IS)
26. október	Chemoterapia	29 (27)	NR		NR
2011	(n = 108)			0,54 (0,32;
	Trametinib	35 (16)	NR	0,92)	NR
	(n = 214)
20. máj	Chemoterapia	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)		50 (39, 59)
2013	(n = 108)			0,78 (0,57;
	Trametinib	137 (64)	15,6 (14,0;	1,06)	61 (54, 67)
	(n = 214)		17,4)
NR=nedosiahnuté

1,0

Trametinib Chemotherapia

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Počet pacientov v riziku

Trametinib Chemotherapi

Čas od randomizácie (mesiace)

Podiel prežívania

Obrázok 3 Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (OS - ad hoc analýza vykonaná 20. mája 2013)

Predchádzajúca liečba inhibítorom BRAF

Do štúdie fázy II s jednou skupinou, ktorá bola zameraná na vyhodnotenie výskytu objektívnej odpovede na liečbu, bezpečnosti a farmakokinetiky po podávaní trametinibu v dávke 2 mg jedenkrát denne u pacientov s metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600E, V600K alebo V600D génu BRAF (MEK113583), boli zaradené dve samostatné kohorty: kohorta A: pacienti

po predchádzajúcej liečbe inhibítorom BRAF v kombinácii s ďalšou predchádzajúcou liečbou alebo bez nej, kohorta B: pacienti aspoň po 1 predchádzajúcej chemoterapii alebo imunoterapii, bez predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF.

V kohorte A tejto štúdie sa nepreukázal klinický účinok trametinibu u pacientov, u ktorých došlo

k progresii ochorenia počas predchádzajúcej liečby inhibítorom BRAF.

Adjuvantná liečba melanómu v III. štádiu

BRF115532 (COMBI-AD)

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila v štúdii fázy III, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s melanómom v III. štádiu (štádium IIIA [metastázy lymfatických uzlín > 1 mm], IIIB alebo IIIC) s mutáciou V600 E/K génu BRAF, po kompletnej resekcii.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali kombinovanú liečbu (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne) alebo dve placebá po dobu 12 mesiacov. Nábor si vyžadoval kompletnú resekciu melanómu s úplnou lymfadenektómiou počas 12 týždňov pred randomizáciou. Akákoľvek predošlá systémová liečba proti rakovine, vrátane ožarovania, nebola povolená. Pacienti s anamnézou predchádzajúcej malignity, ak boli bez príznakov ochorenia počas posledných 5 rokov, mohli byť zaradení. Pacienti s malignitami s potvrdenou aktiváciou mutácií RAS nemohli byť zaradení. Pacienti boli stratifikovaní podľa typu mutácie (V600E verzus V600K) a štádia ochorenia pred chirurgickým zákrokom podľa 7. vydania systému štádií melanómu Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (podľa podstupňa

III. štádia, indikujúceho rôznu úroveň postihnutia lymfatických uzlín a veľkosti primárneho tumoru a ulcerácie). Primárnym koncovým bodom bolo prežívanie bez relapsu podľa hodnotenia skúšajúceho lekára (relapse free survival, RFS), definované ako čas od randomizácie do návratu ochorenia alebo smrti z akejkoľvek príčiny. Rádiologické hodnotenie nádoru sa vykonalo každé 3 mesiace počas prvých 2 rokov a následne každých 6 mesiacov, až kým sa zaznamenal prvý relaps. Sekundárne koncové body zahŕňali celkové prežívanie (overall survival, OS; hlavný sekundárny koncový bod), neprítomnosť relapsu (freedom from relapse, FFR) a prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS).

Celkovo 870 pacientov bolo randomizovaných do ramien s kombinovanou liečbou (n=438) a placebom (n=432). Väčšina pacientov bola kaukazskej rasy (99 %) a mužského pohlavia (55 %), s mediánom veku 51 rokov (18 % malo ≥ 65 rokov). Štúdia zahŕňala pacientov vo všetkých podstupňoch III. štádia ochorenia pred resekciou; 18 % z týchto pacientov malo postihnutie lymfatických uzlín identifikovateľné iba mikroskopicky, bez primárnej nádorovej ulcerácie. Väčšina pacientov mala mutáciu V600 génu BRAF (91 %).

Medián trvania ďalšieho sledovania v čase primárnej analýzy bol 2,83 roka v ramene s kombináciou dabrafenibu a trametinibu a 2,75 roka v ramene s placebom.

Výsledky primárnej analýzy pre RFS sú uvedené v tabuľke 13. Štúdia preukázala medzi ramenami štatisticky významný rozdiel pre primárny koncový ukazovateľ hodnotený skúšajúcimi RFS, medián RFS bol 16,6 mesiacov v ramene s placebom a pre rameno s kombinovanou liečbou ešte nebol dosiahnutý (HR: 0,7; 95% interval spoľahlivosti: (0,39; 0,58); p=1,53×10^-14). Zaznamenaný prínos RFS sa konzistentne preukázal vo všetkých podskupinách pacientov vrátane veku, pohlavia a rasy. Výsledky boli tiež jednotné naprieč stratifikačnými faktormi pre štádium ochorenia a mutáciu V600 génu BRAF.

Tabuľka 13 Výsledky RFS podľa hodnotenia skúšajúceho lekára pre štúdiu BRF115532 (COMBI-AD, primárna analýza)

	Dabrafenib + Trametinib	Placebo
RFS parameter	N=438	N=432
Počet udalostí, n (%)	166 (38 %)	248 (57 %)
Rekurencia	163 (37 %)	247 (57 %)
Relaps so vzdialenou metastázou	103 (24 %)	133 (31 %)
Smrť	3 (<1 %)	1 (<1 %)
Medián (mesiace)	NE	16,6
(95% IS)Pomer rizík^[1]	(44,5; NE)0,47	(12,7; 22,1)
(95% IS)p-hodnota^[2]	(0,39; 0,58)1,53×10^-14
1-ročná miera (95% IS)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51; 0,61)
2-ročná miera (95% IS)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40; 0,49)
3-ročná miera (95% IS)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,5; 0,44)

[1] Pomer rizík sa vypočítal podľa stratifikovaného Pikeovho modelu.

[2] P-hodnota sa vypočítala podľa obojstranného stratifikovaného logrank testu (stratifikačné faktory boli štádium ochorenia – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typ mutácie V600 génu BRAF – V600E vs. V600K) NE = neodhadnuteľné

Podľa aktualizovaných údajov počas ďalších 29 mesiacov následného sledovania bol v porovnaní s primárnou analýzou (minimálne obdobie následného sledovania 59 mesiacov) benefit RFS zachovaný s odhadovaným pomerom rizík 0,51 (95 % IS: 0,42; 0,61) (obrázok 4). Podiel 5-ročného RFS bol

52 % (95 % IS: 48, 58) v ramene s kombinovanou liečbou v porovnaní s 36 % (95 % IS: 32, 41) v ramene s placebom.

Obrázok 4 Kaplanove-Meierove krivky RFS pre štúdiu BRF115532 (ITT populácia, aktualizované výsledky)

Rameno N Udalosti Medián, mesiace (95% IS) Dabrafenib + trametinib 438 190 NA (47,9; NA)

Placebo 432 262 16,6 (12,7; 22,1)

HR pre opätovný výskyt = 0,51 95% IS (0,42; 0,61)

1,0

0,9

Podiel prežívania a bez relapsu

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80

Pacienti v riziku

Čas od randomizácie (mesiace)

Dabrafenib+ Trametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69

80 45 38

56 35 26

17 8 6 2 0

13 1 1 2 0

V čase záverečnej analýzy OS bol medián trvania sledovania 8,3 roka v ramene s kombinovanou liečbou a 6,9 roka v ramene s placebom. Pozorovaný rozdiel v OS nebol štatisticky významný (HR: 0,80; 95 % CI: 0,62, 1,01) so 125 udalosťami (29 %) v ramene s kombinovanou liečbou a 136

udalosťami (31 %) v ramene s placebom. Odhadovaná miera 5-ročného OS bola 79 % v ramene s kombinovanou liečbou a 70% v ramene s placebom a odhadovaná 10-ročná miera OS bola 66 % v ramene s kombinovanou liečbou a 63 % v ramene s placebom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Štúdia BRF113928

Účinnosť a bezpečnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom sa hodnotila v štúdii fázy II, trojkohortnej, multicentrickej, nerandomizovanej a otvorenej štúdii, do ktorej boli zahrnutí pacienti s NSCLC v štádiu IV s mutáciou V600E génu BRAF. Primárny cieľový ukazovateľ bol ORR podľa hodnotenia RECIST 1.1, hodnotené podľa skúšajúceho lekára. Sekundárne cieľové ukazovatele

zahŕňali DoR, PFS, OS, bezpečnosť a populačnú farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS boli pre analýzu citlivosti hodnotené aj nezávislou posudkovou komisiou (Independent Review Committee, IRC).

Kohorty boli zaradené sekvenčne:

Kohorta A: Monoterapia (dabrafenib 150 mg dvakrát denne), zaradených 84 pacientov. 78 pacientov malo predošlú systémovú liečbu metastázujúceho ochorenia.
Kohorta B: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), zaradených 59 pacientov. 57 pacientov malo 1-3 línie predošlej systémovej liečby metastázujúceho ochorenia. 2 pacienti nemali žiadnu predchádzajúcu systémovú liečbu a boli zahrnutí do analýzy pacientov zaradených do kohorty C.
Kohorta C: Kombinovaná liečba (dabrafenib 150 mg dvakrát denne a trametinib 2 mg raz denne), 34 pacientov. Všetci pacienti dostali skúšaný liek ako prvolíniovú liečbu metastázujúceho ochorenia.

Z celkového počtu 93 pacientov, ktorí boli zaradení na kombinovanú liečbu v kohortách B a C, bola väčšina kaukazskej rasy (> 90 %), s porovnateľným zastúpením ženského a mužského pohlavia (54 % oproti 46 %), s mediánom veku 64 rokov u pacientov v druhej alebo vyššej línii a 68 rokov u pacientov v prvej línii. Väčšina pacientov (94 %) zaradená v kohortách s kombinovanou liečbou mala skóre výkonnostného stavu 0 alebo 1 podľa ECOG. 26 pacientov (28 %) nikdy predtým nefajčilo.

Väčšina pacientov mala histológiu neskvamózneho charakteru. V predtým liečenej populácii dostalo

38 pacientov (67 %) jednu líniu systémovej protinádorovej liečby metastázujúceho ochorenia.

V čase primárnej analýzy bola hodnota primárneho cieľového ukazovateľa ORR podľa hodnotenia skúšajúceho lekára v populácii liečenej v prvej línii bola 61,1 % (95 % IS, 43,5 %, 76,9 %) a v predtým liečenej populácii bola 66,7 % (95 % IS; 52,9 %, 78,6 %). Tieto hodnoty dosiahli hladinu štatistickej významnosti pre zamietnutie nulovej hypotézy, podľa ktorej bola ORR dabrafenibu

v kombinácii s trametinibom pri uvedenej populácii s NSCLC menej alebo rovná hodnote 30 %. Hodnotenie výsledkov ORR nezávislou posudkovou komisiou bolo v súlade s hodnotením skúšajúceho lekára. Záverečná analýza účinnosti vykonaná 5 rokov po prvej dávke poslednému subjektu je uvedená v tabuľke 14.

Tabuľka 14 Súhrnné výsledky účinnosti v kohortách s kombinovanou liečbou podľa

hodnotenia skúšajúceho lekára a nezávislého posudku rádiológa

Cieľový ukazovateľ	Analýza	Kombinácia v 1. línii N = 361	Kombinácia v 2. línii Plus N = 571
Celková potvrdená	Podľa skúšajúceho	23 (63,9%)	39 (68,4%)
odpoveď n (%)	lekára	(46,2; 79,2)	(54,8; 80,1)
(95% IS)	Podľa IRC	23 (63,9%)	36 (63,2%)
		(46,2; 79,2)	(49,3; 75,6)
Medián DoR	Podľa skúšajúceho	10,2 (8,3; 15,2)	9,8 (6,9; 18,3)
	lekára
Mesiace (95% IS)	Podľa IRC	15,2 (7,8; 23,5)	12,6 (5,8; 26,2)
Medián PFS	Podľa skúšajúceho	10,8 (7,0; 14,5)	10,2 (6,9; 16,7)
	lekára
Mesiace (95% IS)	Podľa IRC	14,6 (7,0; 22,1)	8,6 (5,2; 16,8)
Medián OS Mesiace (95% IS)	-	17,3 (12,3; 40,2)	18,2 (14,3; 28,6)
1 ukončenie zberu údajov: 7. január 2021

Diferencovaný karcinóm štítnej žľazy (DTC)

Štúdia CDRB436J12301 (J12301)

Bezpečnosť a účinnosť trametinibu v kombinácii s dabrafenibom (D+T) bola hodnotená v štúdii J12301, randomizovanej (2:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii fázy III u dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým, na rádioaktívny jód refraktérnym diferencovaným karcinómom štítnej žľazy s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF, ktorý progredoval po maximálne dvoch predchádzajúcich cielených VEGFR terapiách (vrátane, ale nie výlučne, lenvatinibu alebo sorafenibu). Prítomnosť mutácie V600E génu BRAF bola centrálne potvrdená pomocou testu Cobas^® 4800.

153 pacientov bolo randomizovaných na perorálne užívanie trametinibu 2 mg perorálne jedenkrát denne v kombinácii s dabrafenibom perorálne 150 mg dvakrát denne (N=101) alebo placebom (N=52). Pacienti s nádorom s pozitívnou RET fúziou boli vylúčení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúceho užívania lenvatinibu (áno verzus nie) a počtu predchádzajúcich cielených terapií VEGFR (1 verzus 2). Vhodní pacienti, ktorí boli randomizovaní na placebo, mohli prejsť na D+T po potvrdení progresie ochorenia zaslepenou nezávislou hodnotiacou komisiou pre rádiológiu (BIRC).

Pacienti pokračovali v zaslepenej liečbe v štúdii, pokiaľ pociťovali klinický prínos alebo kým sa neobjavila neprijateľná toxicita. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez príznakov progresie (PFS) hodnotené pomocou BIRC. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli celková miera odpovede (ORR) hodnotená pomocou BIRC a celkové prežívanie (OS).

Medián veku bol 64 rokov (rozsah 36 až 82 rokov), pričom 12 (8 %) pacientov malo ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov bola ázijského pôvodu (86 %) a 52 % tvorili ženy. Všetci pacienti mali potvrdenú diagnózu papilárneho karcinómu štítnej žľazy. Do štúdie neboli zahrnutí žiadni pacienti s folikulárnym karcinómom štítnej žľazy. Predchádzajúce užívanie lenvatinibu bolo hlásené u 31 % pacientov a väčšina (78 %) dostala jednu predchádzajúcu cielenú VEGFR liečbu. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 (50 %), 1 (47 %) alebo 2 (3 %). Medián trvania liečby bol 14,5 mesiaca v skupine D+T a 5,5 mesiaca v skupine s placebom.

Výsledky primárnej analýzy (s dátumom ukončenia 22. januára 2025 a mediánom sledovania 17 mesiacov) sú uvedené v tabuľke 15 a na obrázku 5. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS aj ORR.

Tabuľka 15 Výsledky účinnosti v DTC (primárna analýza štúdie J12301, ITT)

	Dabrafenib + trametinib N=101	Placebo N=52
Prežívanie bez príznakov progresie* (PFS) pomocou BIRC
Počet udalostí (%)	54 (53,5 %)	43 (82,7 %)
Medián PFS v mesiacoch (95 % IS)^a	12,8 (10,2; 21,2)	3,7 (2,3; 7,5)
Pomer rizík (95% IS)^b	0,38 (0,25; 0,57)
p-hodnota (jednostranná)^c	<0,001
Potvrdená najlepšia celková miera odpovede pomocou BIRC
Potvrdené ORR, n (%)	58 (57,4 %)	2 (3,8 %)
(95 % IS)^d	(47,2; 67,2)	(0,5; 13,2)
p-hodnota (jednostranná)^e	<0,001
Celkové prežívanie (OS)f
Úmrtia, n (%)	27 (26,7 %)	19 (36,5 %)
Pomer rizík (95 % IS)^b	0,66 (0,36; 1,19)
* Primárna analýza PFS zahŕňala cenzurovanie nových protirakovinových liečebných postupov. Výsledky PFS s cenzurovaním nových protirakovinových liečebných postupov a bez neho boli konzistentné.IS: interval spoľahlivosti, ORR=celková miera odpovede na liečbu (CR+PR); PR a CR sú potvrdené opakovanými hodnoteniami vykonanými najneskôr 4 týždne po prvom splnení kritérií pre odpoveď.a Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu.b Na základe Coxovho regresného modelu stratifikovaného podľa predchádzajúcej liečby lenvatinibom (áno vs. nie) a počtu predchádzajúcich cielených VEGFR terapií (1 vs. 2).c Na základe log rank testu stratifikovaného podľa predchádzajúcej liečby lenvatinibom (áno vs. nie) a počtupredchádzajúcich cielených VEGFR terapií (1 vs. 2).d Clopperov a Pearsonov presný binomický systém s 95 % ISe Na základe Cochran-Mantel-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa predchádzajúcej liečby lenvatinibom (áno vs. nie) a počtu predchádzajúcich cielených VEGFR terapií (1 vs. 2).f Zlepšenie celkového prežívania (OS) nebolo štatisticky významné (v čase primárnej analýzy už 30 pacientov[57,7 %] prešlo z placebovej skupiny do skupiny D+T).

D+T – 54/101 (53,5%)

Placebo – 43/52 (82,7%)

Počet pacientov s rizikom Čas (mesiace)

D+T Placebo

D+T

Placebo

Pravdepodobnosť (%)

Obrázok 5 Kaplanove-Meierove PFS krivky pre štúdiu J12301 (primárna analýza)

Iné štúdie - analýza kontroly pyrexie

Štúdia CPDR001F2301 (COMBI-i) a štúdia CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

Pyrexia sa pozoruje u pacientov liečených kombinovanou liečbou dabrafenibom a trametinibom. Počiatočné registračné štúdie pre kombinovanú liečbu neresekovateľného alebo metastatického melanómu (COMBI-d a COMBI-v; celkovo N=559) a adjuvantnú liečbu melanómu (COMBI-AD, N=435) odporúčali v prípade pyrexie (horúčka ≥38,5 °C) prerušiť iba liečbu dabrafenibom. V dvoch

nasledujúcich štúdiách s neresekovateľným alebo metastatickým melanómom (kontrolné rameno COMBI-i, N=264) a s adjuvantnou liečbou melanómu (COMBI-Aplus, N=552) bolo odporúčané prerušenie liečby obidvomi liekmi, keď je teplota pacienta ≥38°C (COMBI- Aplus), alebo pri prvom príznaku pyrexie (COMBI-i; COMBI-Aplus pre rekurentnú pyrexiu). V štúdiách COMBI-i a COMBI-Aplus bol nižší výskyt pyrexie stupňa 3/4, komplikovanej pyrexie, hospitalizácie z dôvodu závažných nežiaducich udalostí pyrexie vyžadujúcich si osobitnú pozornosť (adverse events of special interest - AESI), doby trvania AESI pyrexie a trvalého prerušenia liečby obidvomi liekmi z dôvodu AESI pyrexie (iba v prípade adjuvantnej liečby) v porovnaní s COMBI-d, COMBI-v a COMBI-AD. Štúdia COMBI-Aplus splnila svoj primárny cieľový ukazovateľ so zloženou mierou výskytu 8,0 % (95% IS: 5,9; 10,6) pri pyrexii stupňa 3/4, hospitalizácii kvôli pyrexii alebo trvalom ukončení liečby kvôli pyrexii v porovnaní s 20,0 % (95 % IS: 16,3; 24,1) pre historickú kontrolu (COMBI-AD).

Pediatrická populácia

Údaje z klinických štúdií u dospievajúcich pacientov s melanómom sú veľmi obmedzené a na stanovenie účinnosti sa použila extrapolácia údajov od dospelých. V publikovanej retrospektívnej talianskej štúdii bolo opísaných 6 pediatrických účastníkov s pokročilým melanómom s pozitívnou mutáciou V600 génu BRAF liečených trametinibom v kombinácii s dabrafenibom. Medián veku v čase diagnózy bol 15 rokov a začiatočné dávky sa pohybovali od 125 mg do 150 mg dvakrát denne pre dabrafenib a od 1,5 mg do 2 mg raz denne pre trametinib. U 4 pacientov v adjuvantnom nastavení sa po mediáne sledovania 22 mesiacov nezaznamenala žiadna recidíva ochorenia. V metastatickom nastavení bol hlásený jeden prípad kompletnej odpovede a jeden prípad progresívneho ochorenia.

Farmakokinetika

Absorpcia

Trametinib sa po perorálnom podaní absorbuje s mediánom času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie 1,5 hodiny po podaní dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovej 2 mg dávke vo forme tablety je 72 % v porovnaní s intravenóznou (i.v.) mikrodávkou.

Po opakovanom podávaní bolo zvýšenie expozície (Cmax a AUC) úmerné dávke. Po podávaní 2 mg jedenkrát denne bol geometrický priemer Cmax, AUC(0-τ) ^{a koncentrácie pred podaním dávky}

v rovnovážnom stave 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml a 12,1 ng/ml, v uvedenom poradí, s nízkym pomerom

medzi maximálnou a minimálnou hodnotou (1,8). Interindividuálna variabilita v rovnovážnom stave

bola nízka (< 28 %).

Pri opakovanom každodennom podávaní sa trametinib kumuluje s priemerným pomerom kumulácie 6,0 pri dávke 2 mg jedenkrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahol do 15. dňa.

Podanie jednorazovej dávky trametinibu s jedlom s vysokým obsahom tuku a vysokým obsahom kalórií viedlo k 70 % poklesu Cmax a k 10 % poklesu AUC v porovnaní s podaním nalačno (pozri časti 4.2 a 4.5).

Distribúcia

Väzba trametinibu na ľudské plazmatické bielkoviny je 97,4 %. Trametinib má distribučný objem približne 1 200 l, čo sa stanovilo po podaní 5 µg intravenóznej mikrodávky.

Biotransformácia

In vitro a in vivo štúdie preukázali, že trametinib sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom samotnej deacetylácie alebo v kombinácii s monooxygenáciou. Deacetylovaný metabolit sa ďalej metabolizuje glukuronidáciou. Oxidácia prostredníctvom CYP3A4 sa považuje za vedľajšiu cestu metabolizmu. Deacetylácia je sprostredkovaná karboxylesterázami (1b, 1c a 2 s možným zapojením iných hydrolytických enzýmov.

Po jednorazovej dávke a po opakovaných dávkach trametinibu je hlavnou cirkulujúcou zložkou

v plazme trametinib vo forme pôvodnej zlúčeniny. Eliminácia

Po podaní jednorazovej dávky je priemerný konečný polčas 127 hodín (5,3 dňa). Plazmatický klírens po i.v. podaní trametinibu je 3,21 l/h.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky izotopom značeného trametinibu vo forme roztoku bolo celkové množstvo zachytenej dávky po 10-dňovom období odberu vzoriek nízke (< 50 %) kvôli dlhému eliminačnému polčasu. Metabolity liečiva sa eliminovali prevažne stolicou (> 80 % zachytenej rádioaktivity) a v malej miere močom (≤ 19 %). V moči sa vo forme pôvodnej zlúčeniny zachytilo menej ako 0,1 % vylúčenej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Populačné farmakokinetické analýzy a údaje z klinickej farmakologickej štúdie u pacientov s normálnou funkciou pečene alebo s miernym, stredne ťažkým alebo ťažkým zvýšením bilirubínu a/alebo AST (na základe klasifikácie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny [National Cancer Institute, NCI]) ukazujú, že funkcia pečene významne neovplyvňuje klírens perorálne podaného trametinibu.

Porucha funkcie obličiek

Porucha funkcie obličiek pravdepodobne nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku trametinibu vzhľadom na nízku renálnu exkréciu trametinibu. Farmakokinetika trametinibu bola charakterizovaná pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy u 223 pacientov zaradených

v klinických štúdiách s trametinibom, ktorí mali miernu poruchu funkcie obličiek a 35 pacientov

so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Mierna a stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemala žiaden vplyv na expozíciu trametinibu (< 6 % v oboch skupinách). K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy (rozmedzie 19 až 92 rokov) sa zistilo, že vek nemá

významný klinický vplyv na farmakokinetiku trametinibu. Údaje o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sú obmedzené (pozri časť 4.8).

Rasa

V populačnej farmakokinetickej analýze sa nepreukázal žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike trametinibu medzi pacientami ázijského pôvodu a belochmi. K dispozícii nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné zhodnotiť potenciálny vplyv iných rás na farmakokinetiku trametinibu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické expozície trametinibu pri dávkovaní upravenom podľa hmotnosti u dospievajúcich

pacientov boli v rozmedzí hodnôt pozorovaných u dospelých.

Telesná hmotnosť a pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že pohlavie a telesná hmotnosť ovplyvňujú klírens perorálne podaného trametinibu. Hoci sa predpokladá, že u žien s nižšou telesnou hmotnosťou sa dosiahne vyššia expozícia ako u mužov s vyššou telesnou hmotnosťou, tieto rozdiely pravdepodobne nie sú klinicky významné a nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Liekové interakcie

Účinok trametinibu na enzýmy metabolizujúce lieky a na transportéry: údaje získané in vitro a in vivo

poukazujú na to, že trametinib pravdepodobne neovplyvňuje farmakokinetiku iných liekov.

Na základe in vitro štúdií sa zistilo, že trametinib nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Zistilo sa, že trametinib je v podmienkach in vitro inhibítorom CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, induktorom CYP3A4 a inhibítorom transportérov OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp a BCRP. Na základe nízkej dávky a nízkej klinickej systémovej expozície v porovnaní s hodnotou, pri ktorej sa dosahuje účinnosť inhibície alebo indukcie

v podmienkach in vitro, sa však trametinib nepovažuje za inhibítora alebo induktora týchto enzýmov alebo transportérov v podmienkach in vivo, hoci môže dôjsť k dočasnej inhibícii substrátov pre BCRP v čreve (pozri časť 4.5).

Účinok iných liekov na trametinib: údaje získané in vivo a in vitro poukazujú na to, že farmakokinetiku trametinibu pravdepodobne neovplyvňujú iné lieky. Trametinib nie je substrátom pre enzýmy CYP ani transportérov BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, a MATE1. In vitro je trametinib substrátom BSEP a efluxného transportéta P-gp. Hoci je nepravdepodobné, že by expozícia trametinibu mohla byť ovplyvnená inhibíciou BSEP, zvýšenie hladín trametinibu v následku silnej inhibície hepatálneho P-gp nemožno vylúčiť (pozri časť 4.5).

Účinky trametinibu na iné lieky: vplyv opakovanej dávky trametinibu na farmakokinetiku kombinovaných perorálnych kontraceptív, noretindrónu a etinylestradiolu v rovnovážnom stave bol hodnotený v klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 19 pacientok so solídnymi nádormi. Expozícia noretindrónu sa zvýšila o 20 % a expozícia etinylestradiolu bola pri súbežnom podávaní

s trametinibom podobná. Na základe týchto výsledkov sa neočakáva pri súbežnom podávaní s

trametinibom v monoterapii strata účinnosti hormonálnej antikoncepcie.

Farmaceutické informácie - Mekinist 2 mg

Zoznam pomocných látok

Mekinist 0,5 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Manitol (E421)

Mikrokryštalická celulóza (E460) Hypromelóza (E464)

Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Magnéziumstearát (E470b) Nátriumlaurylsulfát

Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmový obal tablety Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol

Žltý oxid železitý (E172)

Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

Jadro tablety

Manitol (E421)

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Hypromelóza (E464)

Sodná soľ kroskarmelózy (E468) Magnéziumstearát (E470b) Nátriumlaurylsulfát

Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmový obal tablety Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol

Polysorbát 80 (E433)

Červený oxid železitý (E172)

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Čas použiteľnosti

Neotvorená fľaška

3 roky

Otvorená fľaška

Po otvorení uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C a spotrebujte do 30 dní.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3

Druh obalu a obsah balenia

Fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom. Fľaška obsahuje vysúšadlo.

Veľkosti balenia: Jedna fľaška obsahuje buď 7 alebo 30 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.

PDF dokumenty

Súhrn údajov o prípravku

Balenie a cena

tbl flm 30x2 mg (fľ.HDPE) [Kód 0781B]

Cena

3 516,30 €

Doplatok

0,00 €

Spôsob úhrady

I - liek, ktorému nie je určený osobitný …

Viacej…

tbl flm 7x2 mg (fľ.HDPE) [Kód 0780B]

Cena

Doplatok

Spôsob úhrady

Balenie nie je v zozname.

Zdroje

Zobraziť informácie o originálnom lieku

Štátny ústav pre kontrolu liečiv (ŠÚKL)

Európska agentúra pre lieky (EMA)

Podobné l.

ATC

L: Cytostatiká a imunomodulátory

ATC

L01: Cytostatiká

ATC

L01E: Inhibítory proteínkinázy

ATC

L01EE: Inhibítory mitogénom aktivovanej

Mekinist 2 mg filmom obalené tablety

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

Spôsob úhrady

Režim výdaja

Špecializácia predpisujúceho lekára

Indikačné obmedzenie úhrady

Ďalšie informácie

Meno LP

Zloženie

Lieková forma

Držiteľ registrácie

Posledná aktualizácia SmPC

Použiť aplikáciu Mediately

Použiť aplikáciu Mediately

SPC - Mekinist 2 mg

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Kontraindikácie

Zvláštne upozornenie

Interakcie

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Schopnosť

Nežiaduce účinky

Predávkovanie

Farmakologické vlastnosti - Mekinist 2 mg

Farmakodynamika

Farmakokinetika

Farmaceutické informácie - Mekinist 2 mg

Zoznam pomocných látok

Inkompatibility

Čas použiteľnosti

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Druh obalu a obsah balenia

Špeciálne opatrenia na likvidáciu

PDF dokumenty

Balenie a cena

Spôsob úhrady

Spôsob úhrady

Zdroje

Podobné l.

Rýchle odkazy

Použiť aplikáciu Mediately

Použiť aplikáciu Mediately

Získajte viac ako len informácie o liekoch s verziou PRO