Retsevmo 40 mg filmom obalené tablety

Retsevmo v monoterapii je indikované na liečbu dospelých:

• s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitívnym na RET-fúzie predtým neliečených RET inhibítormi. Pre informácie o výbere pacientov na základe biomarkerov pozri časť 4.2.

  Retsevmo v monoterapii je indikované na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku 2 rokov a starších:

• s pokročilým karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na RET-fúzie, ktorí sú refraktérni voči rádioaktívnemu jódu (ak je rádioaktívny jód vhodný). Pre informácie o výbere pacientov na základe biomarkerov pozri časť 4.2.

• s pokročilým RET-mutantným medulárnym karcinómom štítnej žľazy (medullary thyroid cancer, MTC). Pre informácie o výbere pacientov na základe biomarkerov pozri časť 4.2.

• s pokročilým solídnym tumorom pozitívnym na RET-fúzie, keď možnosti liečby, ktoré nie sú zamerané na RET, poskytujú obmedzený klinický prínos alebo boli vyčerpané (pozri časti 4.4 a 5.1). Pre informácie o výbere pacientov na základe biomarkerov pozri časť 4.2.

Liečba Retsevmom sa má začať a má byť kontrolovaná lekármi, ktorí majú skúsenosti

s protirakovinovou liečbou.

Výber pacientov

Pred začatím liečby Retsevmom sa má prítomnosť RET mutácie (MTC) alebo RET-fúzie génu (všetky ostatné typy tumorov) potvrdiť platným IVD testom (In Vitro Diagnostic) s označením CE

s príslušným určeným účelom použitia. Ak IVD s označením CE nie je dostupné, má sa použiť

alternatívny validovaný test. Dávkovanie

Odporúčaná dávka Retsevma pre pacientov vo veku 12 rokov a starších, v závislosti od telesnej hmotnosti je:

• menej ako 50 kg: 120 mg dvakrát denne.

• 50 kg alebo viac: 160 mg dvakrát denne.

Odporúčaná dávka Retsevma pre pediatrických pacientov vo veku od 2 do menej ako 12 rokov sa stanovuje na základe nasledujúcich kategórií telesného povrchu (body surface area, BSA) (tabuľka č. 1):

Tabuľka č. 1 Odporúčaná dávka pre pediatrických pacientov vo veku od 2 do menej ako 12 rokov

Retsevmo sa neodporúča pre pediatrických pacientov s BSA menším ako 0,45 m².

Ak pacient vyvracia alebo vynechá jednu dávku, je potrebné ho poučiť, aby ďalšiu dávku užil

v stanovenom čase; náhradná dávka sa užiť nemá.

V liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Aktuálna dávka selperkatinibu sa má znížiť o 50 % vtedy, ak sa užíva súbežne so silným inhibítorom CYP3A. Ak dôjde k ukončeniu liečby inhibítorom CYP3A, dávka selperkatinibu sa má zvýšiť

(po 3-5 polčasoch inhibítora) na dávku, ktorá sa užívala pred začiatkom liečby inhibítorom.

Úprava dávky

Zvládanie niektorých nežiaducich účinkov môže vyžadovať prerušenie užívania a/alebo zníženie dávky. Úpravy dávky Retsevma sú zhrnuté v tabuľke č. 2 a tabuľke č. 3.

Tabuľka č. 2 Odporúčané úpravy dávok Retsevma v závislosti od telesnej hmotnosti a BSA pri

nežiaducich účinkoch

* Liečba selperkatinibom sa má natrvalo ukončiť u pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať tri zníženia dávky.

Úpravy dávky u pediatrických pacientov v prípade nežiaducich reakcií sa majú stanoviť na základe aktuálnej dávky a postupného prístupu k úpravám úrovne dávky, ako je opísané pre dospelých pri nižšie uvedených nežiaducich reakciách (tabuľka č. 3), pokiaľ nie je uvedené inak.

Tabuľka č. 3 Odporúčaná úprava dávky pri nežiaducich účinkoch

• Prerušte podávanie dávky dovtedy, kým toxicita neustúpi na východiskové hodnoty (pozri časti 4.4 a 4.8). Pokračujte s dávkou zníženou

  • 2 stupne.

• Ak bude najmenej po 2 nasledujúce týždne selperkatinib tolerovaný bez opakovaného nárastu ALT alebo AST, zvýšte dávkovanie

  • 1 dávkovací stupeň.

• Ak bude selperkatinib tolerovaný bez opakovaného výskytu nežiaducich účinkov najmenej po 4 nasledujúce týždne, zvýšte užívanie na dávku, ktorá sa užívala pred začiatkom zvýšenia AST alebo ALT na stupeň 3 alebo 4.

• Natrvalo ukončite podávanie selperkatinibu

• Prerušte podávanie dávky lieku dovtedy, kým toxicita neustúpi a začnite podávať kortikosteroidy v dávke 1 mg/kg (pozri časti 4.4 a 4.8). Pokračujte v liečbe selperkatinibom v dávke 40 mg dvakrát denne počas ďalšej liečby steroidmi. Pri opakovanom výskyte precitlivenosti užívanie selperkatinibu ukončite.

• Ak bude najmenej po 7 dní selperkatinib tolerovaný bez opakovaného výskytu precitlivenosti, postupne dávku selperkatinibu zvyšujte každý týždeň o 1 dávkovací stupeň dovtedy, kým nedosiahnete dávku podávanú pred vznikom precitlivenosti. Ak bude finálna dávka selperkatinibu tolerovaná najmenej 7 dní, začnite

• Pri QTcF intervaloch > 500 ms prerušte podávanie dávky dovtedy, kým sa QTcF nevráti na < 470 ms (alebo ≤ 440 ms u pacientov mladších ako 12 rokov) alebo na východiskové hodnoty (pozri časť 4.4).

• Pokračujte v podávaní selperkatinibu

• Natrvalo ukončite podávanie selperkatinibu vtedy, ak predĺženie QT ostane po dvoch zníženiach dávky nekontrolované alebo ak má pacient prejavy či príznaky závažnej arytmie.

• Pred začiatkom liečby má byť pacientov krvný

• Podávanie selperkatinibu sa má dočasne prerušiť pri klinicky závažnej hypertenzii dovtedy, kým nebude kontrolovaná antihypertenzívnou liečbou. Podávanie lieku na najbližšej nižšej dávke sa má obnoviť vtedy, ak to bude klinicky indikované

• Podávanie selperkatinibu sa má natrvalo ukončiť vtedy, ak sa klinicky závažná hypertenzia nedá

• Podávanie selperkatinibu sa má prerušiť až

• Ak sa po úprave dávky opäť objavia reakcie stupňa 3, podávanie selperkatinibu natrvalo

• Podávanie selperkatinibu natrvalo ukončite

• Prerušte liečbu selperkatinibom až do odznenia

• Pokračujte v redukovanej dávke.

• Ukončite liečbu selperkatinibom ak sa

• Ukončite liečbu selperkatinibom.

• Podávanie selperkatinibu sa má prerušiť až

• Ak sa po úprave dávky opäť objavia reakcie stupňa 4, podávanie selperkatinibu natrvalo ukončite.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Na základe veku nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

U pacientov neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v nežiaducich udalostiach vznikajúcich pri liečbe alebo v účinnosti selperkatinibu medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími. Obmedzené údaje máme k dispozícii u pacientov vo veku ≥ 75 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou, stredne závažnou ani závažnou poruchou funkcie obličiek. Nemáme k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s konečným štádiom ochorenia obličiek ani o pacientoch na dialýze (časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Dôležité je dôkladné sledovanie pacientov s poruchou funkcie pečene. Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou (Child-Pughova trieda A) alebo stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene. Dospelým pacientom so závažnou (Child-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene sa má podávať dávka 80 mg selperkatinibu dvakrát denne (časť 5.2). Použitie selperkatinibu nebolo skúmané u pacientov mladších ako 18 rokov s poruchou funkcie pečene. Liečba u pacientov mladších ako 18 rokov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať s opatrnosťou a úpravy dávky majú vychádzať z klinického posúdenia a individuálnej tolerancie pacienta.

U pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov so závažnou poruchou funkcie pečene je odporúčaná začiatočná dávka uvedená v tabuľke č. 4

Tabuľka č. 4 Odporúčaná začiatočná dávka pre pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov so závažnou poruchou funkcie pečene

Pediatrická populácia

Retsevmo nemajú užívať deti mladšie ako 2 roky, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje. Retsevmo je určené na užívanie pri liečbe pacientov od 2 rokov a starších s RET-mutantným MTC, karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na RET-fúzie a so solídnymi nádormi pozitívnymi na RET-fúzie (pozri časť 4.4. a 5.1). Pacientom vo veku 12 rokov a starším sa má podávať dávka

v závislosti od ich telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2). Pacientom vo veku od 2 do menej ako 12 rokov sa má podávať dávka v závislosti od ich povrchu tela (pozri časť 4.2). Na základe výsledkov

z predklinickej štúdie (pozri časť 5.3) sa majú u dospievajúcich pacientov sledovať otvorené rastové platničky. Prerušenie alebo ukončenie podávania sa má zvážiť na základe závažnosti akýchkoľvek abnormalít rastových platničiek a individuálneho posúdenia rizika a prínosu.

Spôsob podávania

Retsevmo je určené na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehĺtať vcelku, aby sa zabezpečil rovnomerný účinok (pacienti nemajú tabletu pred prehltnutím drviť, žuvať ani deliť), a môžu sa užívať s jedlom aj bez jedla. V prípade ťažkostí s prehĺtaním väčších tabliet vcelku môžu pacienti zvážiť užívanie viacerých menších tabliet na dosiahnutie požadovanej dávky.

Pacienti majú užívať dávku každý deň v približne rovnakom čase.

Retsevmo sa musí užívať spolu s jedlom vtedy, ak je podávané súbežne s inhibítorom protónovej

pumpy (pozri časť 4.5).

Retsevmo sa má podávať 2 hodiny pred alebo 10 hodín po antagonistoch H2 receptora (pozri časť 4.5).

Precitlivenosť na selperkatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Účinnosť naprieč typmi nádorov

Prínos selperkatinibu bol stanovený v jednoramenných skúšaniach zahŕňajúcich relatívne malú vzorku pacientov, ktorých nádory vykazujú RET-fúzie génu. Priaznivé účinky selperkatinibu sa preukázali

na základe objektívnej miery odpovede a trvania odpovede u obmedzeného počtu typov nádorov. Účinok sa môže kvantitatívne líšiť v závislosti od typu nádoru, rovnako aj od sprievodných genómových zmien (pozri časť 5.1). Z týchto dôvodov sa selperkatinib má používať len vtedy, ak neexistujú žiadne liečebné možnosti s preukázaným klinickým prínosom, alebo tam, kde takéto liečebné možnosti boli vyčerpané (t.j. žiadne uspokojivé možnosti liečby).

Intersticiálna choroba pľúc (ILD) / pneumonitída

U pacientov liečených selperkatinibom boli hlásené závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné prípady ILD/pneumonitídy (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť monitorovaní na pľúcne symptómy indikujúce ILD/pneumonitídu. Podávanie selperkatinibu sa má prerušiť a pacientov je potrebné urýchlene vyšetriť na ILD, či sa u nich prejavia akútne alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy, ktoré môžu naznačovať ILD (napr. dýchavičnosť, kašeľ a horúčka), a liečiť tak, ako je to medicínsky vhodné. Na základe

závažnosti ILD/pneumonitídy sa má dávka selperkatinibu prerušiť, znížiť alebo natrvalo vysadiť (pozri časť 4.2).

Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (ALT) /aspartátaminotransferázy (AST)

U pacientov užívajúcich selperkatinib boli hlásené zvýšenia ALT stupňa ≥ 3 a zvýšenia AST stupňa

≥ 3 (pozri časť 4.8). ALT a AST sa majú sledovať pred začiatkom liečby selperkatinibom, každé

2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby, raz mesačne v priebehu ďalších 3 mesiacov liečby a okrem toho podľa klinickej indikácie. Na základe úrovne zvýšenia ALT alebo AST môže podávanie selperkatinibu vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.2).

Hypertenzia

U pacientov užívajúcich selperkatinib bola hlásená hypertenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak pacienta má byť kontrolovaný pred začiatkom liečby selperkatinibom, sledovaný v priebehu liečby selperkatinibom a liečený podľa potreby štandardnou antihypertenzívnou liečbou. Podľa hladiny zvýšeného krvného tlaku môže selperkatinib vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.2). Podávanie selperkatinibu sa má natrvalo ukončiť vtedy, ak sa klinicky závažná hypertenzia nedá kontrolovať antihypertenzívnou liečbou.

Predĺženie QT intervalu

U pacientov užívajúcich selperkatinib bolo hlásené predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). Selperkatinib sa má u pacientov s takými ochoreniami, ako je napríklad vrodený syndróm dlhého QT či získaný syndróm dlhého QT alebo s inými klinickými stavmi, ktoré sú predispozíciou pre arytmie, používať s opatrnosťou.

Pred začiatkom liečby selperkatinibom majú pacienti mať QTcF interval ≤470 ms (≤ 440 ms

u pacientov mladších ako 12 rokov) a sérové elektrolyty majú byť v normálnom rozsahu. U všetkých pacientov sa má po 1 týždni liečby selperkatinibom sledovať elektrokardiogram a sérové elektrolyty najmenej raz mesačne počas prvých 6 mesiacov a okrem toho podľa klinickej indikácie, s úpravou frekvencie na základe rizikových faktorov vrátane hnačky, vracania a/alebo nevoľnosti. Pred začiatkom liečby selperkatinibom a počas liečby sa má upraviť hypokalémia, hypomagneziémia aj hypokalcémia. Častejšie sledujte QT interval s EKG u pacientov, ktorí vyžadujú liečbu súbežne

s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.

Selperkatinib môže vyžadovať prerušenie alebo úpravu dávkovania (pozri časť 4.2).

Hypotyreóza

U pacientov užívajúcich selperkatinib bola hlásená hypotyreóza (pozri časť 4.8). U všetkých pacientov sa na začiatku odporúča laboratórne meranie funkcie štítnej žľazy. Pacienti s už existujúcou hypotyreózou majú byť liečení podľa štandardnej lekárskej praxe pred začatím liečby selperkatinibom. Počas liečby selperkatinibom majú byť všetci pacienti pozorne sledovaní kvôli prejavom a príznakom dysfunkcie štítnej žľazy. Funkcia štítnej žľazy sa má počas liečby selperkatinibom pravidelne monitorovať. Pacienti, u ktorých sa rozvinie dysfunkcia štítnej žľazy, sa majú liečiť podľa štandardnej lekárskej praxe, avšak pacienti môžu mať nedostatočnú odpoveď na substitúciu levotyroxínom (T4), pretože selperkatinib môže inhibovať konverziu levotyroxínu na trijódotyronín (T3) a môže byť potrebná suplementácia liotyronínu (pozri časť 4.5).

Silné induktory CYP3A4

Je potrebné vyvarovať sa súbežného podávania silných induktorov CYP3A4 kvôli riziku zníženia účinnosti selperkatinibu (pozri časť 4.5).

Ženy v reprodukčnom veku/ženská a mužská antikoncepcia

Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke selperkatinibu používať vysoko účinnú antikoncepciu. Muži s partnerkami v reprodukčnom veku

musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke selperkatinibu (pozri časť 4.6).

Fertilita

Na základe predklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti môže byť mužská a ženská fertilita liečbou Retsevmom narušená (pozri časti 4.6 a 5.3). Muži i ženy by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo týkajúce sa zachovania fertility.

Precitlivenosť

U pacientov užívajúcich selperkatinib bola hlásená precitlivenosť, kde väčšina udalostí bola pozorovaná u pacientov s NSCLC, ktorí boli predtým liečení anti PD-1/PD-L1 imunoterapiou (pozri časť 4.8). K prejavom a príznakom precitlivenosti patrí horúčka, vyrážka a artralgia či myalgia

so súbežným poklesom množstva krvných doštičiek alebo zvýšenou hladinou aminotransferáz. Ak sa objaví precitlivenosť, prerušte podávanie selperkatinibu a nasaďte kortikosteroidovú liečbu.

Podľa stupňa reakcií z precitlivenosti môže selperkatinib vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.2).

S podávaním steroidov sa má pokračovať dovtedy, kým pacient nedosiahne cieľovú dávku a potom sa má ich dávka postupne znižovať. V prípade opakovaného výskytu precitlivenosti, ukončite podávanie selperkatinibu natrvalo.

Krvácania

U pacientov, ktorým bol podávaný selperkatinib, boli hlásené prípady závažného krvácania, vrátane fatálnych hemoragických príhod (pozri časť4.8).

U pacientov s život ohrozujúcim alebo opakujúcim sa závažným krvácaním ukončite podávanie selperkatinibu natrvalo (pozri časť 4.2).

Syndróm rozpadu nádoru (TLS, tumour lysis syndrome)

U pacientov liečených selperkatinibom boli pozorované prípady TLS. Rizikové faktory pre TLS zahŕňajú vysokú nádorovú záťaž, už existujúcu chronickú renálnu nedostatočnosť, oligúriu, dehydratáciu, hypotenziu a kyslý moč. Títo pacienti majú byť pozorne sledovaní a liečení podľa klinickej indikácie a má sa zvážiť vhodná profylaxia vrátane hydratácie.

Epifyzeolýza hlavy femuru u pediatrických pacientov

Epifyzeolýza hlavy femuru bola hlásená u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) užívajúcich selperkatinib (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať príznaky svedčiace o epifyzeolýze hlavy femuru a má sa liečiť tak, ako je to medicínsky a chirurgicky vhodné.

Závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), ktorý môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný, bol hlásený v súvislosti s liečbou selperkatinibom (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení o prejavoch závažných kožných nežiaducich reakcií a majú okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak spozorujú akékoľvek indikujúce prejavy alebo symptómy. Ak sa objavia prejavy a symptómy naznačujúce tieto reakcie, liečba selperkatinibom sa musí okamžite ukončiť a zvážiť alternatívna liečba (podľa potreby). Ak sa u pacienta pri použití selperkatinibu vyvinula závažná kožná nežiaduce reakcia, ako je SJS, liečba selperkatinibom sa u tohto pacienta nesmie nikdy znovu začať.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, čo predstavuje zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinky iných liekov na farmakokinetiku selperkatinibu

Metabolizmus selperkatinibu sa uskutočňuje prostredníctvom CYP3A4. Preto môžu lieky, ktoré majú vplyv na aktivitu enzýmu CYP3A4, pozmeniť farmakokinetiku selperkatinibu.

Selperkatinib je substrát P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie u rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) in vitro, avšak nezdá sa, že tieto transportéry obmedzujú perorálnu absorpciu selperkatinibu, keďže jeho perorálna biologická dostupnosť je 73 % a jeho expozícia sa súbežným podávaním rifampicínu, inhibítora P-gp, zvýšila len minimálne (AUC0-24 zvýšenie o približne 6,5 % a 19 % pre Cmax selperkatinibu ).

Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie selperkatinibu

Súbežné podanie jednorazovej 160 mg dávky selperkatinibu s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zvýšilo Cmax selperkatinibu o 30 % a AUC o 130 %, v porovnaní s podaním samotného selperkatinibu. Ak sa musia súbežne podávať silné inhibítory CYP3A a/alebo inhibítory P-gp vrátane, ale nielen ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, saquinaviru, telitromycínu, posakonazolu a nefazodonu, dávka selperkatinibu by sa mala znížiť (pozri časť 4.2).

Látky, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie selperkatinibu

Súbežné podávanie rifampicínu, silného induktora CYP3A4, malo za následok zníženie o približne ^{87 % v AUC a o 70 % v C}max ^{selperkatinibu, v porovnaní s podaním samotného selperkatinibu, preto} je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 vrátane, ale nielen karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifabutínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum).

Účinky selperkatinibu na farmakokinetiku iných liekov (nárast plazmatických koncentrácií)

Senzitívne substráty CYP2C8

Selperkatinib zvyšoval Cmax repaglinidu (substrát CYP2C8) približne o 91 % a jeho AUC o 188 %. Preto je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu lieku so senzitívnymi substrátmi CYP2C8 (napr. amodiachínom, cerivastatínom, enzalutamidom, paklitaxelom, repaglinidom, torasemidom, sorafenibom, rosiglitazónom, buprenorfínom, selexipagom, dasabuvirom a montelukastom).

Senzitívne substráty CYP3A4

Selperkatinib zvyšoval Cmax midazolamu (substrát CYP3A4) o približne 39 % a AUC midazolamu

o približne 54 %. Preto je potrebné sa vyhnúť súbežnému užívaniu senzitívnych substrátov CYP3A4 (napr. alfentanilu, avanafilu, buspironu, konivaptanu, darifenacínu, darunaviru, ebastínu, lomitapidu, lovastatínu, midazolamu, naloxegolu, nisoldipínu, saquinaviru, simvastatínu, tipranaviru, triazolamu, vardenafilu).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré ovplyvňujú pH žalúdka

Selperkatinib má od pH závislú rozpustnosť a zníženú rozpustnosť pri vyššom pH. Ak bol ^{selperkatinib súbežne podávaný s viacnásobnými dennými dávkami ranitidínu (antagonista H}2 receptora) podávanými 2 hodiny po užití dávky selperkatinibu, neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike selperkatinibu.

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú inhibítormi protónovej pumpy

Súbežné podávanie s viacnásobnými dennými dávkami omeprazolu (inhibítor protónovej pumpy) znižovalo AUC0-INF selperkatinibu a jeho Cmax vtedy, ak bol selperkatinib podávaný nalačno. Súbežné

užívanie s viacnásobnými dennými dávkami omeprazolu významne nezmenilo AUC0-INF

selperkatinibu ani jeho Cmax vtedy, ak sa Retsevmo podávalo s jedlom.

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú substrátmi transportérov

Selperkatinib inhibuje renálne transportéry proteínu 1 extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). Môžu sa objaviť interakcie in vivo selperkatinibu s klinicky významnými substrátmi MATE1, ako napríklad s kreatinínom (pozri časť 5.2).

Selperkatinib je inhibítor P-gp a BCRP in vitro. Selperkatinib in vivo zvyšoval Cmax a AUC dabigatranu o 43 % a P-gp substrátu o 38 %. Preto pri používaní senzitívnych substrátov P-gp (napr. fexofenadín, dabigatran etexilát, kolchicín, saxagliptín) a najmä tých s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín) je preto potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2). Selperkatinib in vivo zvyšoval Cmax a AUC rosuvastatínu, substrátu BCRP, o 71 %, respektíve o 80 %. Pri súbežnom užívaní substrátu BCRP (napr. rosuvastatín, prazosín) sa má postupovať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Lieky, ktoré môžu byť menej účinné, keď sa podávajú so selperkatinibom

Selperkatinib by mohol inhibovať D2 dejodinázu a tým znížiť konverziu levotyroxínu (T4) na trijódotyronín (T3). Pacienti preto môžu mať nedostatočnú odpoveď na substitúciu levotyroxínom a môže byť potrebná suplementácia liotyronínu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili iba u dospelých.

Ženy v reprodukčnom veku/ženská a mužská antikoncepcia

Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby a ešte najmenej jeden týždeň po poslednej dávke selperkatinibu používať vysoko účinnú antikoncepciu. Muži s partnerkami v reprodukčnom veku majú počas liečby a ešte najmenej jeden týždeň po poslednej dávke selperkatinibu používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o užívaní selperkatinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Retsevmo sa neodporúča počas gravidity ani u tých žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Počas gravidity sa má užívať iba

v prípade, ak potenciálny prínos prevýši nad potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa selperkatinib vylučuje do ľudského materského mlieka. Nemožno vylúčiť riziko pre dojčených novorodencov/dojčatá. Počas liečby Retsevmom a ešte najmenej jeden týždeň po podaní poslednej dávky sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku selperkatinibu na ľudskú fertilitu. Na základe zistení zo štúdií na zvieratách môže liečba Retsevmom ohrozovať mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3). Muži aj ženy by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo týkajúce sa zachovania plodnosti.

Retsevmo môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti počas liečby Retsevmom pociťujú únavu alebo závrat, je potrebné upozorniť ich, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.8).

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Zhrnuté boli integrované frekvencie nežiaducich reakcií lieku (ADR) hlásené u pacientov liečených selperkatinibom v otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 1/2 s eskaláciou dávky (LIBRETTO-001)

a v dvoch otvorených, multicentrických, randomizovaných komparatívnych štúdiách fázy 3 (LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531). Najčastejšími (≥ 1,0 %) závažnými nežiaducimi reakciami (ADR) sú pneumónia (5,3 %), hemorágia (2,4 %), bolesť brucha (2,1 %), pokles sodíka v krvi (2,0 %), hnačka (1,5 %), precitlivenosť (1,4 %), vracanie (1,3 %), zvýšená hladina kreatinínu v krvi (1,3 %), pyrexia (1,3 %), infekcia močových ciest (1,3 %), zvýšené hladiny ALT (1,0 %) a AST (1,0 %).

Trvalé prerušenie liečby Retsevmom kvôli nežiaducim príhodám vzniknutým v priebehu liečby, bez ohľadu na súvislosť s liečbou, sa vyskytlo u 8,8 % pacientov. Najčastejšími ADR vedúcimi k trvalému ukončeniu liečby (u 3 alebo viac pacientov) boli zvýšené ALT (0,7 %), únava (0,5 %), zvýšené AST (0,4 %), zvýšená hladina bilirubínu v krvi (0,3 %), pneumónia (0,3%), trombocytopénia (0,3 %), hemorágia (0,3 %) a precitlivenosť (0,3 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií lieku

Integrovaná frekvencia a závažnosť ADR hlásené u pacientov liečených selperkatinibom v štúdii LIBRETTO-001, v štúdii LIBRETTO-431 a štúdii LIBRETTO-531 sú uvedené v tabuľke č. 3.

ADR sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie.

Frekvenčné skupiny sú definované podľa tejto konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až

< 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé

(< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Medián času liečby selperkatinibom bol 30,09 mesiaca (LIBRETTO-001), 16,7 mesiaca (LIBRETTO-431) a 14,9 mesiaca (LIBRETTO-531).

Tabuľka č. 5 Nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich selperkatinib (N = 1188)

a Infekcie močových ciest zahŕňajú infekciu močových ciest, cystitídu, urosepsu, infekciu močových ciest spôsobenú escherichiou , pyelonefritídu spôsobenú escherichiou , infekciu obličiek, prítomnosť dusitanov

v moči, pyelonefritídu, uretritídu, bakteriálnu infekciu močových ciest a mykotickú infekciu urogenitálneho systému.

b Pneumónia zahŕňa pneumóniu, pľúcnu infekciu, aspiračnú pneumóniu, empyém, konsolidáciu pľúc, pleurálnu infekciu, bakteriálnu pneumóniu, stafylokokovú pneumóniu, atypickú pneumóniu, pľúcny absces, pneumóniu spôsobenú pneumocystis jirovecii, pneumokokovú pneumóniu, respiračnú syncyciálnu vírusovú pneumóniu, infekčný pleurálny výpotok a vírusový zápal pľúc.

c Reakcie z precitlivenosti boli charakterizované makulopapulárnou vyrážkou, ktorej často predchádzala horúčka s pridruženými artralgiami/myalgiami v priebehu prvého cyklu liečby pacienta (obvykle medzi 7.-21. dňom).

d Hypersenzitivita zahŕňa precitlivenosť na liek a precitlivenosť

e Bolesť hlavy zahŕňa bolesť hlavy, bolesť dutín a tenznú bolesť hlavy.

f Závrat zahŕňa závrat, vertigo, presynkopu a posturálny závrat.

g Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme zahŕňa predĺženie QT intervalu a abnormálny QT interval.

h Hypertenzia zahŕňa hypertenziu a zvýšený krvný tlak.

i Krvácanie zahŕňa epistaxu, hemoptýzu, pomliaždenie, hematúriu, rektálne krvácanie, vaginálne krvácanie, krvácanie do mozgu, traumatický hematóm, prítomnosť krvi v moči, spojivkové krvácanie, ekchymózu, krvácanie z ďasien, hematochéziu, petechie, krvavé pľuzgiere, spontánny hematóm, hematóm brušnej steny, análne krvácanie, angina bullosa haemorrhagica, diseminovaná intravaskulárna koagulácia, krvácanie do oka, krvácanie do žalúdka, gastrointestinálne krvácanie, intrakraniálne krvácanie, podkožné krvácanie, hemoroidálne krvácanie, pečeňový hematóm, vnútrobrušné krvácanie, krvácanie v ústach, ezofageálne krvácanie, panvový hematóm, periorbitálny hematóm, periorbitálne krvácanie, krvácanie z hltana, pľúcna kontúzia, purpura, retroperitoneálny hematóm, kožné krvácanie, subarachnoidálne krvácanie, divertikulárne črevné krvácanie, očný hematóm, hemateméza, krvácanie, hemoragická mŕtvica, pečeňové krvácanie, laryngeálne krvácanie, krvácanie v spodnej časti gastrointestinálneho traktu, meléna, menorágia, pozitívne okultné krvácanie, krvácanie po zákroku, postmenopauzálne krvácanie, sietnicové krvácanie, sklerálne krvácanie, subdurálne krvácanie, traumatický hemotorax, nádorové krvácanie, krvácanie do hornej časti gastrointestinálneho traktu, maternicové krvácanie, hematóm v mieste vpichu pri cievnej punkcii, hemartróza a hematóm.

j Intersticiálna choroba pľúc/pneumonitída zahŕňa intersticiálnu chorobu pľúc, pneumonitídu, radiačnú pneumonitídu, reštriktívnu chorobu pľúc, syndróm akútnej respiračnej tiesne, alveolitídu, bronchiolitídu, histiocytózu z Langerhansových buniek, pľúcne radiačné poškodenie, cystickú chorobu pľúc, infiltráciu pľúc a zákal pľúc.

k Hnačka zahŕňa hnačku, análnu inkontinenciu, nutkanie na defekáciu, časté črevné pohyby a hypermotilitu gastrointestinálneho traktu.

l Sucho v ústach zahŕňa sucho v ústach a suchosť slizníc.

m Bolesť brucha zahŕňa bolesť brucha, bolesť hornej časti brucha, abdominálny diskomfort, bolesť v dolnej časti

brucha a gastrointestinálnu bolesť.

n Vracanie zahŕňa vracanie, napínanie na vracanie a regurgitáciu

o Stomatitída zahŕňa stomatitídu, ulceráciu v ústach, zápal sliznice úst a pľuzgiere na ústnej sliznici.

p Chylózny ascites zahŕňa chylózny ascites a ascites chylózny (MedDRA LLT)

q Vyrážka zahŕňa vyrážku, makulo-papulóznu vyrážku, dermatitídu, kožnú exfoliáciu, makulárnu vyrážku, erytematóznu vyrážku, urtikáriu, alergickú dermatitídu, exfoliatívnu vyrážku, papulóznu vyrážku, morbiliformnú vyrážku, svrbivú vyrážku, vezikulárnu vyrážku, motýľovú vyrážku, folikulárnu vyrážku, generalizovanú vyrážku, vredovitú vyrážku a kožnú reakciu.

r Z údajov po uvedení lieku na trh.

s Epifyzeolýza hlavy femuru sa pozorovala často (6,4 %) u pediatrických pacientov (vo veku < 18 rokov) liečených selperkatinibom (n = 47)

t V klinických skúšaniach (n = 986) sa erektilná disfunkcia pozorovala často (12,4 %) u mužov liečených

selperkatinibom.

u Edém zahŕňa periférny edém, tvárový edém, periorbitálny edém, opuch tváre, lokalizovaný edém, periférny opuch, generalizovaný edém, edém očných viečok, opuch očí, lymfedém, edém genitálií, opuch mieška, angioedém, očný edém, edém, edém mieška, kožný edém, opuch, orbitálny edém, testikulárny opuch, vulvovaginálny opuch, opuch očnice, edém penisu, periorbitálny opuch a opuch očného viečka.

v Únava zahŕňa únavu, asténiu a malátnosť.

w Na základe laboratórnych vyšetrení. Percento sa vypočíta na základe počtu pacientov s východiskovou

hodnotou a aspoň jedným výsledkom po východiskovej hodnote ako menovateľom.

Opis vybraných nežiaducich reakcií u pacientov, ktorým bol podávaný selperkatinib

Zvýšenie hladiny aminotransferáz (zvýšená AST / ALT)

Na základe laboratórnych vyšetrení, boli hlásené zvýšené ALT u 59,4 % pacientov a AST

u 61 % pacientov. Zvýšenie ALT alebo AST stupňa 3 alebo 4 boli hlásené u 14,1 % pacientov a u 9,5 % pacientov.

Medián času do prvého výskytu bol: zvýšená AST 4,7 týždňa (rozsah: 0,7; 227,9), zvýšená ALT 4,4 týždňa (rozsah: 0,9; 186,1) v LIBRETTO-001, zvýšená AST 5,1 týždňa (rozsah: 0,7; 88,1), zvýšená ALT 5,1 týždňa (rozsah: 0,7; 110,9) v LIBRETTO-431 a zvýšená AST 6,1 týždňa (rozsah: 0,1; 85,1), zvýšená ALT 6,1 týždňa (rozsah: 0,1; 85,1) v LIBRETTO-531.

Úprava dávky sa odporúča pacientom, u ktorých sa vyvinie zvýšenie ALT či AST stupňa 3 alebo 4 (pozri časť 4.2).

Predĺženie QT intervalu

Pri 837 pacientoch v štúdii LIBRETTO-001 s vyšetrenými EKG, kontrola údajov z EKG ukázala, že u 8,1 % pacientov bola najvyššia hodnota QTcF po začiatku liečby > 500 msec a u 21,6 % pacientov bol najvyšší nárast QTcF intervalov od počiatočnej hodnoty > 60 msec. U 156 pacientov

z LIBRETTO-431, ktorým robili EKG, malo 5,1 % pacientov maximálnu hodnotu QTcF po vstupnej hodnote > 500 msec a 16,7 % pacientov malo maximálne zvýšenie intervalov QTcF oproti vstupnej hodnote > 60 msec. U 191 pacientov z LIBRETTO-531, ktorým robili EKG, malo 3,7 % pacientov maximálnu hodnotu QTcF po vstupnej hodnote > 500 msec a 17,8 % pacientov malo maximálne zvýšenie intervalov QTcF oproti vstupnej hodnote > 60 msec.

V štúdiách LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531 neboli hlásené žiadne polymorfné komorové tachykardie (torsades de pointes), udalosti stupňa ≥ 3 alebo klinicky významné arytmie súvisiace s liečbou, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia ani ventrikulárny flutter. Fatálne prípady náhleho úmrtia a zástavy srdca boli hlásené u pacientov s významnou srdcovou anamnézou.

Vo všetkých štúdiách, dvaja pacienti (0,2 %) prerušili liečbu selperkatinibom z dôvodu predĺženia QT intervalu. Retsevmo môže vyžadovať prerušenie podávania lieku alebo úpravu dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hypertenzia

U 837 pacientov, ktorým merali tlak v štúdii LIBRETTO-001, bol stredný maximálny nárast systolického krvného tlaku od východiskových hodnôt 32 mm Hg (rozsah: -15, +100). Výsledky diastolického krvného tlaku boli podobné, ale zvýšenia boli menšieho rozsahu. V Štúdii LIBRETTO-001 iba 10,3 % pacientov si počas liečby zachovalo svoj počiatočný stupeň, u 40,7 %

pacientov došlo k nárastu o 1 stupeň, u 38,5 % o 2 stupne a u 9,8 % o 3 stupne. Hypertenzia, ktorá sa objavila počas liečby, bola hlásená u 44,8 % pacientov s hypertenziou v anamnéze (28,2 % so stupňom 3, 4) a u 41,7 % pacientov bez hypertenzie v anamnéze (14,1 % so stupňom 3, 4).

Zo 154 pacientov liečených selperkatinibom, ktorým merali krvný tlak v Štúdii LIBRETTO-431, 23,4 % pacientov liečených selperkatinibom si počas liečby udržalo svoj východiskový stupeň,

u 49,4 % bolo pozorované zvýšenie o 1 stupeň, u 22,7 % zvýšenie o 2 stupne a u 3,3 % zvýšenie o 3 stupne.

Zo 192 pacientov liečených selperkatinibom, ktorým merali krvný tlak v LIBRETTO-531, si 20,8 % pacientov liečených selperkatinibom počas liečby zachovalo svoj východiskový stupeň, 43,8 % sa zvýšil o 1 stupeň, 27,6 % sa zvýšil o 2 stupne a 6,8 % sa zvýšil o 3 stupne.

V súhrne celkovo 19,8 % pacientov v LIBRETTO-001 a v LIBRETTO-431 celkovo 20,3 % pacientov z LIBRETTO-431 a 19,2 % pacientov z LIBRETTO-531 vykazovalo hypertenziu stupňa 3 (definovanú ako maximálny systolický krvný tlak vyšší ako 160 mm Hg) súvisiacu s liečbou.

Hypertenzia 4. stupňa vzniknutá počas liečby bola hlásená u 0,1 % pacientov v LIBRETTO-001

a žiadne hlásenia neboli z LIBTRETTO-431 ani z LIBRETTO-531.

Dvaja pacienti (0,2 %) ukončili natrvalo liečbu z dôvodu hypertenzie v LIBRETTO-001, a žiadny pacient v LIBRETTO-431 ani v LIBRETTO-531. Úprava dávky sa odporúča pacientom, u ktorých sa vyvinula hypertenzia (pozri časť 4.2). Podávanie selperkatinibu sa má natrvalo ukončiť vtedy, ak sa klinicky závažná hypertenzia nedá kontrolovať antihypertenzívnou liečbou (pozri časť 4.4).

Precitlivenosť

K prejavom a príznakom precitlivenosti patrí horúčka, vyrážka a artralgie či myalgie so súčasne zníženým počtom krvných doštičiek alebo zvýšením aminotransferáz.

V štúdii LIBRETTO-001 dostávalo pred liečbou selperkatinibom 24,0 % (201/837) pacientov anti PD-1/PD-L1 imunoterapiu. Precitlivenosť sa vyskytla celkovo u 5,7 % (48/837) pacientov užívajúcich selperkatinib, vrátane precitlivenosti stupňa 3 u 1, 9 % (16/837) pacientov.

Zo 48 pacientov s precitlivenosťou malo v LIBRETTO-001 54,2 % (26/48) NSCLC a predtým dostalo anti PD-1/PD-L1 imunoterapiu.

Precitlivenosť stupňa 3 sa vyskytla u 3,5 % (7/201) pacientov po predchádzajúcej anti PD-1/PD-L1

imunoterapii v LIBRETTO-001.

V LIBRETTO-001, medián času do nástupu bol 1,9 týždňov (rozmedzie: 0,7 až 203,9 týždňov): 1,7 týždňov u pacientov s predchádzajúcou anti PD-1/PD-L1 imunoterapiou a 4,4 týždňov u pacientov bez predchádzajúcej anti PD-1/PD-L1 imunoterapie.

Do Štúdie LIBRETTO-431 boli zaradení pacienti s pokročilým alebo metastatickým NSCLC. Precitlivenosť sa vyskytla celkovo u 1,9 % (3/158) pacientov užívajúcich selperkatinib vrátane precitlivenosti 3. stupňa u 0,6 % (1/158) pacientov. V integrovanej analýze pacientov s NSCLC užívajúcich selperkatinib, ktorí boli predtým liečení anti-PD-1/PD-L1 terapiou na základe výsledkov štúdií LIBRETTO-001 a LIBRETTO-431 (N = 205), sa precitlivenosť vyskytla u 16,6 % pacientov, vrátane precitlivenosti ≥ stupňa 3 u 5,9 % pacientov.

Do štúdie LIBRETTO-531 boli zaradení pacienti s pokročilým alebo metastatickým MTC. Precitlivenosť sa vyskytla u 1 pacienta (0,5 % [1/193]), ktorý dostával selperkatinib. U tohto 1 pacienta sa vyskytla precitlivenosť stupňa 3.

Liečba Retsevmom môže vyžadovať prerušenie alebo úpravu dávky (pozri časť 4.2).

Krvácania

Hemoragické príhody stupňa ≥ 3 sa objavili u 2,5 % pacientov liečených selperkatinibom v štúdiách LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 a LIBRETTO-531. V Štúdii LIBRETTO-001 tieto zahŕňali

4 (0,5 %) pacientov s fatálnymi hemoragickými príhodami, po dvoch prípadoch krvácania do mozgu, jedno krvácanie v mieste tracheostómie a jedna hemoptýza. V LIBRETTO-431 ani v LIBRETTO-531 neboli hlásené žiadne smrteľné prípady hemorágie u pacientov liečených selperkatinibom. Medián času do nástupu bol 34,1 týždňa (rozpätie: 0,1 týždňa až 234,6 týždňov) v LIBRETTO-001, 16,8 týždňa (rozsah 1,1 až 94,1 týždňa) v LIBRETTO-431 a 10,7 týždňa (rozsah 1,0 až 124,1 týždňa)

v LIBRETTO-531.

Liečba selperkatinibom sa má u pacientov s život ohrozujúcim alebo opakujúcim sa závažným krvácaním natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Ďalšie informácie o osobitných skupinách pacientov

Pediatrickí pacienti

V štúdii LIBRETTO-001 boli 3 pacienti vo veku < 18 rokov (rozsah: 15-17) s RET-mutantným MTC. V štúdii LIBRETTO-121 bolo 11 pacientov vo veku < 18 rokov (rozsah: 2-17) s RET-mutantným MTC, 13 pacientov vo veku < 18 rokov (rozsah: 6-17) s karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na RET-fúzie a 6 pacientov vo veku < 18 rokov (rozsah: 5-15) so solídnymi nádormi s alteráciou RET, pričom 3 z týchto pacientov mali solídne nádory s pozitivitou RET-fúzie. V LIBRETTO-531 bol

1 pacient vo veku 12 rokov s RET-mutantným MTC. Prípady epifyzeolýzy hlavy femuru boli hlásené u pacientov vo veku < 18 rokov liečených selperkatinibom (pozri časť 4.4). U detí mladších ako

18 rokov neboli identifikované žiadne iné jedinečné bezpečnostné zistenia.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcii v štúdii LIBRETTO‑121

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcii hlásených u pacientov vo veku ≤ 21 rokov liečených selperkatinibom v štúdii LIBRETTO‑121 sú uvedené v tabuľke č. 6.

Nežiaduce reakcie (adverse drug reactions, ADRs) sú klasifikované podľa tried orgánových systémov databázy MedDRA a podľa frekvencie výskytu. Kategórie frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Medián trvania liečby selperkatinibom bol 30,26 mesiaca.

Tabuľka č. 6 Nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich selperkatinibom v štúdii LIBRETTO‑121 (n = 36)

# Spomedzi 36 pacientov v štúdii LIBRETTO‑121 bolo 31 pacientov mladších ako 18 rokov a 5 pacientov bolo vo veku od 18 do 21 rokov.

a Infekcia močových ciest zahŕňa infekciu močových ciest a cystitídu.

b Pneumónia zahŕňa pneumóniu a pneumóniu spôsobenú respiračným syncyciálnym vírusom.

c Reakcie z precitlivenosti boli charakterizované makulopapulárnou vyrážkou, ktorej často predchádzala horúčka s pridruženými artralgiami/myalgiami v priebehu prvého cyklu liečby pacienta (obvykle medzi 7.-21. dňom).

d Hypersenzitivita zahŕňa precitlivenosť na liek a precitlivenosť.

e Hypotyreóza zahŕňa hypotyreózu, zvýšenú hladinu tyreotropného hormónu (TSH) v krvi a zvýšenú hladinu

tyreoglobulínu.

f Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme zahŕňa predĺženie QT intervalu a predĺžený komplex QRS na

elektrokardiograme.

g Krvácanie zahŕňa epistaxu, hematúriu, predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, análne krvácanie, prítomnosť krvi v moči, hemoptýzu, menorágiu a krvácanie v ústach.

h Hnačka zahŕňa hnačku, análnu inkontinenciu.

i Bolesť brucha zahŕňa bolesť brucha, bolesť hornej časti brucha, abdominálny diskomfort.

j Vyrážka zahŕňa makulo-papulóznu vyrážku, vyrážku, erytematóznu vyrážku, urtikáriu.

k Muskuloskeletálna bolesť zahŕňa artralgie, bolesť končatín, bolesť chrbta, nekardiálnu bolesť na hrudníku, bolesť kostí, muskuloskeletálnu bolesť na hrudníku, muskuloskeletálnu bolesť a bolesť krku.

l Erektilná dysfunkcia u mužských pacientov liečených selperkatinibom. Menovateľ bol upravený z dôvodu pohlavne špecifickej udalosti u mužov (n = 19).

m Únava zahŕňa únavu, asténiu a malátnosť.

n Edém zahŕňa, tvárový edém, periférny edém, periorbitálny edém, generalizovaný edém, lokalizovaný edém a opuch.

o Na základe laboratórnych vyšetrení. Percento sa vypočíta, tak že v menovateli sa uvedie počet pacientov s východiskovou hodnotou a aspoň jednou hodnotou po východiskovej hodnote.

Starší pacienti

Z pacientov užívajúcich selperkatinib bolo 24,7 % vo veku ≥65-74 rokov, 8,6 % vo veku 75-84 rokov a 1,0 % vo veku ≥ 85 rokov v štúdii LIBRETTO-001. V štúdii LIBRETTO-431 26,6 % pacientov užívajúcich selperkatinib bolo vo veku ≥ 65-74 rokov, 9,5 % bolo vo veku 75-84 rokov a 1,3 % bolo vo veku ≥ 85 rokov. V štúdii LIBRETTO-531, 20,2 % pacientov užívajúcich selperkatinib bolo vo veku ≥ 65-74 rokov, 5,2 % bolo vo veku 75-84 rokov a žiadny pacient vo veku ≥ 85 rokov. Frekvencia hlásených závažných nežiaducich príhod bola vyššia u pacientov vo veku ≥ 65-74 rokov (58,0 %),

75-84 rokov (62,5 %) a vo veku ≥ 85 rokov (100,0 %) než u pacientov vo veku < 65 rokov (46,7 %)

v LIBRETTO-001 a LIBRETTO-431 vo veku ≥ 65-74 rokov (38,1 %), 75-84 rokov (46,7 %),

≥ 85 rokov (50,0%), než u pacientov < 65 rokov (31,3%). V LIBRETTO-531 bola frekvencia hlásených závažných nežiaducich príhod vyššia u pacientov vo veku 75-84 rokov (50 %) než u pacientov < 65 rokov (20,8 %) a 65-74 rokov (17,9 %).

V štúdii LIBRETTO-001 frekvencia nežiadúcich udalostí (adverse events, AE) vedúcich k prerušeniu liečby selperkatinibom bola vyššia u pacientov vo veku ≥ 65-74 rokov (10,1 %), 75-84 rokov (19,4 %) a vo veku ≥ 85 rokov (37,5 %) než u pacientov vo veku < 65 rokov (7,6 %). V štúdii LIBRETTO-431, bola frekvencia AE vedúcich k prerušeniu liečby selperkatinibom vyššia u pacientov vo veku

≥ 65-74 rokov (14,3 %), 75-84 rokov (20,0 %) než u pacientov vo veku < 65 rokov (7,1%). Žiadny pacient vo veku ≥ 85 rokov neprerušil liečbu selperkatinibom kvôli AE. V LIBRETTO-531 bola frekvencia AE vedúcich k prerušeniu liečby selperkatinibom vyššia u pacientov vo veku 75-84 rokov (10 %) a ≥ 65-74 rokov (7,7 %), než u pacientov vo veku < 65 rokov (3,5 %)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky predávkovania neboli stanovené. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť podporná starostlivosť.